Voorste voeding. 2016; 3: 6.
Online gepubliceerd 2016 Feb 15. doi: 10.3389 / fnut.2016.00006
PMCID: PMC4753312
Introductie
Nu de mondiale obesitascrisis zijn tol blijft eisen, is de vraag naar oplossingen toegenomen. De discussie over natuur vs. opvoeding en biologie versus psychologie heeft culminerend geleid tot het verklaren van obesitas als een ziekte door sommige medische organisaties. Omgevingsfactoren en genetische aanleg, in plaats van persoonlijke verantwoordelijkheid zijn de schuld, zoals voor elke andere ziekte. Deze opvatting impliceert dat de biologische processen die het lichaamsgewicht reguleren in wezen werken op het onbewuste gebied. Hoewel dit al lang is geaccepteerd voor de zogenaamde homeostatische regulatie van energiebalans, is het minder duidelijk voor de hedonische controles. Hier evalueren we kritisch de belangrijke vraag hoe knaagdiermodellen kunnen helpen de bijdrage te begrijpen van hedonische neurale processen tot regulering van het lichaamsgewicht. Wanneer we kijken naar de concepten beloning, versterking, motivatie, plezierverslaving en hun neurale mechanismen, in de context van eten en bewegen, komt het nieuwe inzicht naar voren dat homeostatische en hedonische controles nauw met elkaar samenhangen en vaak op uni bereik biologisch adaptieve reacties. Hoewel de discussie over een instellingspunt van het lichaamsgewicht de afgelopen jaren is verwaarloosd, wordt dit onderwerp dringender als een belangrijk aspect voor een effectieve behandeling van obesitas.
Hedonische mechanismen overheersen homeostatische regulatie
Wanneer het lichaamsgewicht van dieren en mensen wordt verstoord door perioden van onder- of overvoeding, keert het onmiddellijk terug naar pre-perturbatieniveaus door middel van een proces dat homeostatische regulatie wordt genoemd en waarbij zowel de energie-inname als het energieverbruik worden gecontroleerd (1, 2). De basale hypothalamische circuits die aan deze verordening ten grondslag liggen, zijn al lang bekend (3) en was veel verfijnd, vooral tijdens de laatste 20-jaren na de ontdekking van leptine. In het kort fungeren twee verschillende neurale populaties in de mediobasale hypothalamus als primaire energiesensoren en schakelen een complex netwerk van effectorcircuits in die zowel energie-in- als energie-uit regelen op een biologisch adaptieve manier [voor beoordeling, zie Ref. (4-7)].
Hoewel de meesten het eens zijn met dergelijke fundamentele homeostatische regulering, is er veel discussie geweest over het exacte niveau van verdedigd lichaamsgewicht en de mechanismen die daarbij betrokken zijn (8-13). Het is duidelijk dat er geen vaste richtwaarde is waarrond zoogdiersoorten hun lichaamsgewicht reguleren. Integendeel, het is flexibel, afhankelijk van zowel interne als externe omstandigheden, waaronder genetische en epigenetische predispositie, voedselbeschikbaarheid, smakelijkheid van voedsel en andere omgevingsfactoren (10). Dit wordt het best geïllustreerd door het seizoensgebonden variabele en homeostatisch verdedigde lichaamsgewicht-instelpunt van overwinteraars (14).
Eén factor waarvan algemeen wordt aangenomen dat deze erg belangrijk is voor het beïnvloeden van het individuele lichaamsgewichtsetpoint, is voedsel-hedonisme, in het bijzonder de verschuiving naar een hoger lichaamsgewicht door zeer smakelijk voedsel dat rijk is aan calorieën (Figuur (Figure1A) .1EEN). Het duidelijkste voorbeeld van deze verschuiving in verdedigd lichaamsgewicht is de door cafetaria, door het dieet geïnduceerde zwaarlijvige rat en muis (15). Hoewel vermoed wordt dat de toegenomen beschikbaarheid van zeer smakelijke, energierijke voedingsmiddelen ook grotendeels verantwoordelijk is voor de huidige zwaarlijvigheidsepidemie, is het veel moeilijker om te bewijzen, vanwege problemen om de energiebalans en omgevingscondities bij mensen gedurende langere perioden van tijd zoals het mogelijk is in diermodellen. Een algemeen aanvaarde opvatting is dat de obesogene voedselomgeving bij genetisch en / of epigenetisch gevoelige individuen in staat is om een nieuw, hoger lichaamsgewicht-instelpunt vast te stellen dat op dezelfde manier wordt verdedigd tegen gedwongen vasten en overvoeren als bij personen met een normaal gewicht (11). Daarom is een van de belangrijkste problemen bij het begrijpen van de regulering van het lichaamsgewicht de neurologische verklaring voor deze verschuiving in het verdedigde lichaamsgewicht. Wat zijn de neurale mechanismen die beschikbaarheid en smakelijkheid van energierijk voedsel mogelijk maken om het fundamentele homeostatische afweersysteem te overmeesteren? Het begrijpen van deze mechanismen zou kunnen leiden tot de ontwikkeling van meer specifieke medicijnen of gedragsinterventies in de strijd tegen obesitas.
Hedonic Processing is een integraal onderdeel van het Homeostatic Regulatory System
De opvatting dat de hedonistische en homeostatische neurale circuits niet gescheiden zijn maar deel uitmaken van hetzelfde regulerende systeem wint snel aan grip. Dit is gebaseerd op bewijs voor bidirectionele modulatie van corticolimbische hersengebieden door interoceptieve signalen, en van de hypothalamus door exteroceptieve signalen en hun cognitieve en emotionele correlaten (figuur (Figure11B).
Bottom-up modulatie van corticolimbische circuits van cognitie en motivatie door interoceptieve signalen van beschikbaarheid van nutriënten
De bottom-up controle van hedonistische en cognitieve processen door interne signalen is geen nieuw inzicht. Gezien het cruciale belang van voedingsstoffen voor overleving, is het een fundamenteel kenmerk van de uitdrukking van honger en gaat terug tot het begin van de evolutie van het zenuwstelsel. In het bijzonder wordt de hongerige staat gekenmerkt door een verhoogde incentive saillantie attributie (het mechanisme waardoor een doelobject zoals voedsel steeds meer gewenst en gewenst wordt - een gedragsmagneet), die neurologisch tot uiting komt door verhoogde activiteit van het mesolimbische dopaminesysteem (16-18). Wat nieuw is, zijn enkele van de boodschappers en neurale mechanismen waarvan is aangetoond dat ze erbij betrokken zijn. Het is bijvoorbeeld nu duidelijk dat een van de meest eminente homeostatische regulatoren van het lichaamsgewicht - leptine - de eetlust moduleert door niet alleen op de hypothalamus in te werken, maar ook op componenten van het mesolimbische dopaminesysteem (19-22) en op geur- en smaakzintuiglijke verwerking (23-25). Evenzo werken veel andere interne signalen van beschikbaarheid van voedingsstoffen, zoals ghreline, GLP-1 en PYY in de ingewanden, en insuline, evenals glucose en vet, deels op corticolimbische structuren die betrokken zijn bij de cognitieve en belonende aspecten van de beheersing van voedselinname (26-36). Effecten op cognitieve functies door deze hormonen zijn interessant in de context van humane studies die stoornissen van zowel cognitieve als metabolische functies bij obese patiënten aantonen (37-39). Hoewel de gemeenschappelijke link nog niet bekend is, suggereert een leidende hypothese dat darmdysbiose het gevolg is van een interactie tussen suboptimale voeding, darmmicrobiotica en het aangeboren immuunsysteem met daaropvolgende veranderingen in de darm-naar-hersen signalering en de integriteit van de bloed-hersen barrière. zijn belangrijk (40-43).
Top-down modulatie van de klassieke hypothalamus regulator door sensorische, cognitieve en motivationele signalen
De andere aanjager van deze geïntegreerde visie is nieuw inzicht in de top-down modulatie van klassieke homeostatische circuits door cognitieve en emotionele verwerking in corticolimbische systemen (44). Cue-geïnduceerde, geconditioneerde voedselinname wordt verondersteld een belangrijk mechanisme te zijn bij overeten door mensen in een obesogene omgeving (45, 46) en is al geruime tijd bestudeerd bij knaagdieren (47). Sommige van de relevante pathways die betrokken zijn bij deze cognitie-afhankelijke voedselinname zijn bij de rat geïdentificeerd door afhankelijkheid van amygdala en prefrontale cortex-tot-laterale hypothalamusprojecties aan te tonen (48, 49). Recentelijk werd bewijs gepresenteerd voor top-down modulatie van AGRP-neuronen in de mediobasale hypothalamus, het epicentrum van klassieke homeostatische regulatie. Van deze krachtige neuronen is gedacht dat ze voornamelijk worden gereguleerd door circulerende hormonen en metabolieten op een relatief langzame manier om in de was te gaan en af te nemen, in overeenstemming met de nuchtere en gevoede toestanden. Met behulp van moderne, genetisch gebaseerde neuron-specifieke technologie, werd aangetoond dat de activiteit van AGRP-neuronen ook op een tweede-per-seconde-basis wordt gecontroleerd door de geconditioneerde verwachting van onmiddellijke inname van voedsel (50, 51). Deze acute externe sensorische en cognitieve controle over de AGRP-neuronvuursnelheid wordt waarschijnlijk bereikt door directe of indirecte input van een aantal corticale en subcorticale gebieden zoals aangetoond door neuron-specifieke retrograde virale tracering (52).
Beheersing van de voedselinname en regeling van de energiebalans is overwegend onderbewust
Het is duidelijk dat het klassieke hypothalamische neurale circuit dat verantwoordelijk is voor de homeostatische regulering van energiebalans en lichaamsgewicht, vergelijkbaar met homeostatische regulatie van andere lichaamsfuncties, zoals bloedglucose of bloeddruk, grotendeels buiten bewustzijn opereert, op onbewust niveau. Bovendien en zoals hierboven besproken, is het stimuleringssensibilisatiemechanisme waardoor interoceptieve signalen van energiedepletie, zoals lage leptine, "willen" door het mesolimbische dopaminesysteem (16, 18, 53) werkt ook grotendeels buiten het bewustzijn, zoals aangetoond in menselijke neuroimaging-onderzoeken (54-56). Zelfs bij afwezigheid van metabolische honger en bijbehorende interoceptieve sensibiliseringssignalen lijkt een bewust besef van de keu niet nodig. Dit is aangetoond bij ratten met cue-geïnduceerde geconditioneerde voedselinname (47, 48). Bovendien kunnen de menselijke hersenen de waarde van monetaire beloningen leren en deze gebruiken voor besluitvorming zonder bewuste verwerking van contextuele signalen (57). Hoewel optimale besluitvorming zelfbeheersing vereist, weergegeven in de dorsolaterale prefrontale cortex (58, 59), is de transformatie van op beloningen gebaseerde gedragsmatige actie niet onder de verplichte controle van dit hersengebied en vaak beperkt het de vrije wil om te handelen (60). Ten slotte kan neurale activiteit in bepaalde hersengebieden al geruime tijd plaatsvinden voordat mensen zich bewust worden van hun eigen beslissing (61, 62), wat suggereert dat veel van de processen die tot een beslissing leiden, plaatsvinden op het onbewuste niveau.
Het insektengedrag bij zowel mensen als knaagdieren lijkt bijzonder resistent te worden tegen cognitieve controles wanneer het zeer gewoon is (63, 64). Onder normale omstandigheden is informatie over mogelijke uitkomsten belangrijk voor cue-geïnduceerde doelgerichte acties die dergelijke acties gevoelig maken voor devaluatie. Gewoonlijk gedrag is echter niet langer afhankelijk van aangeleerde beloningsverwachtingen en is dus grotendeels ongevoelig voor mechanismen van beloningsdevaluatie (64, 65). De neurale circuits die niet-gewoontegedrag bepalen, zijn anders georganiseerd dan die voor gewoon of automatisch gedrag. Niet-gewoontegedrag is sterk afhankelijk van het ventrale striatum (nucleus accumbens) en de ventromediale prefrontale cortex, terwijl gewoontegedrag meer afhangt van het dorsolaterale striatum (65, 66). De geheugenopslag- en terugroepmechanismen zijn ook verschillend voor gewoonte vs. niet-gebruikelijke handelingen en gedragingen. In tegenstelling tot declaratieve herinneringen die een bewuste geest vereisen, opereren procedurele herinneringen grotendeels onder het bewustzijnsniveau en wordt opslag meer verspreid (67-69). Als gevolg daarvan zijn procedurele herinneringen en het gebruikelijke ingestie gedrag dat zij begeleiden relatief resistent tegen remmende cognitieve controle en uitvoerende functies.
Conclusie
Diermodellen zijn cruciaal geweest voor het ontleden van de complexe mechanismen die ten grondslag liggen aan de aanleg voor obesitas. Gezien het feit dat de overgrote meerderheid van genetische loci gelinkt aan menselijke obesitas geassocieerd zijn met neurale functies (70), het is niet verrassend dat de neurale controles van voedselinname en regulatie van de energiebalans een hoofdcomponent van deze mechanismen zijn. Hoewel functionele neuroimaging bij mensen ook een belangrijke bijdrage begint te leveren, hebben alleen de meer invasieve benaderingen bij knaagdieren mechanische verklaringen kunnen geven. Als een resultaat beschrijft de traditionele dichotomie tussen homeostatische en niet-homeostatische / hedonische systemen die verantwoordelijk zijn voor de beheersing van de eetlust en regulering van het lichaamsgewicht, hoewel heuristisch nog steeds nuttig, niet langer adequaat de uitgebreide anatomische en functionele interacties tussen de twee systemen. Bovendien gaat veel van de uitvoer van dit grotere interactieve systeem voorbij aan het bewustzijn. De implicaties van deze nieuwe inzichten zijn verreikend omdat ze niet alleen toekomstig onderzoek zullen begeleiden, maar ook het ontwerp van farmacologische en gedragstherapieën voor obesitas en eetstoornissen.
Bijdragen van auteurs
HM en CM hielpen de mening op te vatten, de literatuur door te nemen, delen van het manuscript te schrijven en de voorfinitieve versie van het manuscript te bewerken. EQ-C en SY waren betrokken bij discussies over het oorspronkelijke idee, evalueerden delen van de literatuur, schreven delen van het manuscript en bewerkten het pre-finale manuscript. H-RB bedacht het oorspronkelijke idee voor de mening, besprak verschillende conceptversies van het manuscript met alle co-auteurs, onderzocht de literatuur en schreef het laatste manuscript.
Belangenconflict verklaring
De auteurs verklaren dat het onderzoek is uitgevoerd in afwezigheid van commerciële of financiële relaties die kunnen worden beschouwd als een potentieel belangenconflict.
Financiering
Dit werk werd ondersteund door de National Institutes of Health Grant DK047348 (H-RB), DK092587 (HM) en DK081563 (CM).
Referenties
;
