J Addict Med. 2009 maart; 3 (1): 8-18.doi: 10.1097 / ADM.0b013e31819a86f7
VOLLEDIGE STUDIE: Beeldvorming van Brain Dopamine Pathways: implicaties voor het begrip van obesitas
Abstract
Obesitas wordt meestal geassocieerd met abnormaal eetgedrag. Hersenbeeldstudies bij mensen impliceren de betrokkenheid van dopamine (DA) gemoduleerde circuits in pathologisch eetgedrag (en). Voedingscues verhogen de striatale extracellulaire DA en leveren bewijs voor de betrokkenheid van DA bij de niet-aangeboren motiverende eigenschappen van voedsel. Voedselsignalen verhogen ook het metabolisme in de orbitofrontale cortex, wat de associatie van deze regio met de motivatie voor voedselconsumptie aangeeft. Net als drugsverslaafden is de striatale DA D2-receptorbeschikbaarheid verminderd bij obese proefpersonen, die zwaarlijvige personen vatbaar kunnen maken voor het opzoeken van voedsel als een middel om tijdelijk ondergeschikte beloningscircuits te compenseren. Verminderde DA D2-receptoren bij obese personen zijn ook geassocieerd met een verminderd metabolisme in prefrontale gebieden die betrokken zijn bij remmende controle, wat ten grondslag kan liggen aan hun onvermogen om de voedselinname te beheersen. Maagstimulatie bij obese personen activeert corticale en limbische regio's die te maken hebben met zelfcontrole, motivatie en geheugen. Deze hersenregio's worden ook geactiveerd tijdens het hunkeren naar drugs bij drugsverslaafden. Obese proefpersonen hebben een verhoogd metabolisme in de somatosensorische cortex, wat duidt op een verhoogde gevoeligheid voor de sensorische eigenschappen van voedsel. De verlaging van de DA D2-receptoren bij obese personen in combinatie met de verhoogde gevoeligheid voor de eetbaarheid van voedingsmiddelen zou voedsel hun meest opvallende versteviger kunnen maken, waardoor ze het risico lopen op dwangmatig eten en obesitas. De resultaten van deze studies suggereren dat meerdere maar vergelijkbare hersencircuits verstoord zijn bij obesitas en drugsverslaving en suggereren dat strategieën gericht op het verbeteren van de DA-functie nuttig kunnen zijn bij de behandeling en preventie van obesitas.
De prevalentie van obesitas neemt wereldwijd toe, wat opmerkelijk varieert over etnische groepen en culturen, en over leeftijdsgroepen heen. In de Verenigde Staten zijn ongeveer 90 miljoen Amerikanen zwaarlijvig. De laatste tijd neemt de prevalentie van obesitas af bij vrouwen, maar neemt deze toe bij mannen, kinderen en adolescenten.1 Obesitas gaat gepaard met een verhoogd risico op morbiditeit en mortaliteit door alle oorzaken, waardoor een gevoel van urgentie ontstaat om de processen te begrijpen die hebben bijgedragen aan deze epidemie. Obesitas vertegenwoordigt het bovenste uiteinde van een lichaamsgewichtcontinuüm, in plaats van een kwalitatief verschillende toestand. Obesitas kan verschillende oorzaken hebben (dwz, genetisch, cultuur, voedingsinname, fysieke activiteit).2 Met name obesitas komt vaker voor (10 keer vaker) bij personen van wie de ouders, broers of zussen zwaarlijvig zijn. Studies in identieke tweelingen hebben duidelijk aangetoond dat genetica een belangrijke rol speelt.3 Bijvoorbeeld, niet-identieke tweelingen die samen waren opgeheven, waren minder vergelijkbaar in gewicht dan identieke tweelingen die apart waren opgeheven. Ondanks het belang van genetica is het echter waarschijnlijk dat de veranderingen in de omgeving de belangrijkste bijdragen zijn aan de snelle escalatie en omvang van de obesitas-epidemie in de afgelopen decennia. De aard en opvoeding die geassocieerd zijn met obesitas worden verondersteld na de bevruchting plaats te vinden, maar vóór de geboorte. Maternale voedingsonbalans en metabole stoornissen tijdens de zwangerschap kunnen genexpressie beïnvloeden en bijdragen aan de ontwikkeling van obesitas en diabetes mellitus van nakomelingen op latere leeftijd.4 Recente experimenten hebben aangetoond dat blootstelling aan voeding, stress of ziektetoestand na de geboorte ook kan resulteren in levenslange verbouwing van genexpressie.5
Van bijzonder belang is de omgeving, waardoor voedsel niet alleen breed beschikbaar is, maar ook steeds gevarieerder en smakelijker. Het netto-effect van overgewicht en obesitas op morbiditeit en mortaliteit is echter moeilijk te kwantificeren. Het is waarschijnlijk dat een gen-omgevingsinteractie (s), waarbij genetisch gevoelige individuen reageren op een omgeving met een verhoogde beschikbaarheid van eetbare energierijke voedingsmiddelen en verminderde mogelijkheden voor energieverbruik, bijdraagt aan de huidige hoge prevalentie van obesitas.6
PERIFHERALE EN CENTRALE SIGNALEN BIJ HET ETEN VAN GEDRAG
Voedselopname wordt gemoduleerd door zowel perifere als centrale signalen. De hypothalamus en zijn verschillende circuits, waaronder orexine en melanine die hormoonproducerende neuronen in de laterale hypothalamus concentreren, alsook neuropeptide Y / agouti-verwante proteïne en alpha-melanocytaanstimulerend hormoonproducerende neuronen in de arctische nucleus worden beschouwd als de belangrijkste homeostatische hersenregio's die verantwoordelijk zijn voor de regulering van het lichaamsgewicht (Fig. 1A).7 Perifere hormoonsignalen (dwz ghreline, peptide YY3-36, leptine) die afkomstig zijn uit de darm en de vetcellen voortdurend de hersenen informeren over de status van acute honger en verzadiging.8 Het honger-peptide, ghreline, neemt normaal gesproken toe tijdens het vasten en daalt na een maaltijd.9 Ghreline verhoogt de voedselinname en het lichaamsgewicht door neuronen in de hypothalamus te stimuleren. De ghrelinegehalte bij vasten is lager bij personen met obesitas en weigert na een maaltijd af te nemen en dit kan bijdragen aan hun overeten.10 Zwaarlijvige personen hebben vaak vergrote adipocyten met een verminderde buffercapaciteit voor vetopslag. De disfunctie van vetweefsel (met name buikvet) speelt een belangrijke rol bij de ontwikkeling van insulineresistentie. Adipocyten moduleren de influx van voedingsvet en scheiden een aantal verschillende hormonen af (dat wil zeggen leptine). Leptine signaleert de hersenen het niveau van lichaamsvetopslag en veroorzaakt gewichtsverlies door de voedselinname te onderdrukken en de stofwisseling te stimuleren.11 Het is ook betrokken bij de neuro-endocriene reactie op uithongering, energieverbruik en voortplanting (initiatie van menselijke puberteit).12 Veelvoorkomende vormen van obesitas bij mensen zijn geassocieerd met een falen voor hoge leptinespiegels om het eten te onderdrukken en gewichtsverlies te mediëren, wat wordt gedefinieerd als leptine-resistentie.11,13 Leptine-resistentie in de hypothalamus roept de hongerroute op en bevordert de voedselinname. Insuline deelt een gemeenschappelijke centrale signaleringsroute met leptine die de homeostase van energie reguleert via de hypothalamus. Insulinegehalten weerspiegelen kortetermijnveranderingen in energie-inname, terwijl leptine-niveaus de energiebalans over een langere tijdsperiode weerspiegelen.14 Insuline werkt ook als een endogene leptine-antagonist. Onderdrukking van insuline verbetert de leptine-resistentie. Chronisch verhinderen stijgingen in insuline (dat wil zeggen insulineresistentie) signaaltransductie van leptine en propageren obesitas.
Het mesencefalische dopamine (DA) -systeem reguleert aangename en motiverende reacties op voedselinname en stimuli,15,16 die gedragscomponenten van energiehomeostase beïnvloedt en wijzigt. Het mesencefale DA-systeem kan reageren op voedselprikkels, zelfs in de aanwezigheid van postprandiale verzadigingsfactoren.17 Wanneer dat gebeurt, kan de regulatie van het eetgedrag worden geschakeld van een homeostatische naar een hedonische corticolimbische toestand. Bovendien moduleren andere mechanismen eetgedrag, zoals stress, waardoor de consumptie van voedsel met hoge energiedichtheid toeneemt,18 ook bijdragen aan obesitas.19 Het huidige artikel bespreekt de rol die DA-routes kunnen spelen in obesitas.
NEUROBIOLOGIE VAN EETEND GEDRAG
Gedragsstudies vertonen overeenkomsten tussen bepaalde patronen van overmatig eten en ander excessief gedrag, zoals het drinken van te veel alcohol en dwangmatig gokken. Dit gedrag activeert het hersencircuit met beloning, motivatie, besluitvorming, leren en geheugen. Sommige ingrediënten in smakelijke voeding (suiker, maïsolie) kunnen onderhevig zijn aan dwangmatige consumptie, die we misbruik noemen en kunnen leiden tot een natuurlijke vorm van verlies van controle over hun inname, vergelijkbaar met wat wordt waargenomen bij verslaving.20,21 Inderdaad, inname van suiker induceert hersenafgifte van opioïden en DA, die neurotransmitters zijn die traditioneel geassocieerd worden met de belonende effecten van drugs of misbruik. Onder bepaalde omstandigheden (bijv. Intermitterende, overmatige suikerinname) kunnen ratten gedrags- en neurochemische veranderingen vertonen die lijken op die waargenomen in diermodellen van drugsverslaving.22 Vanuit een evolutionair perspectief zouden dieren baat hebben bij een neuraal mechanisme (schakeling) dat het vermogen van een dier ondersteunt om natuurlijke beloningen na te streven (voedsel, water, seks). Deze schakelingen zijn echter soms disfunctioneel leidend tot verschillende soorten stoornissen.
Endogene opioïden worden door het gehele limbische systeem tot expressie gebracht en dragen bij aan de verwerking van versterkingssignalen, en eetbare voedingsmiddelen verhogen de endogene opioïde genexpressie.23 Bovendien versterkt injectie van mu-opioïde agonisten in de nucleus accumbens inname van smakelijk voedsel.24 Opioïde antagonisten, aan de andere kant, verminderen voedselbeoordelingen van plezierigheid zonder de honger te beïnvloeden.25 Het is waarschijnlijk dat het opioïde systeem betrokken is bij de aangename en aangename reacties op voedsel die de opname van zeer smakelijk voedsel zoals die geconsumeerd in een vet- en suikerdieet zouden kunnen verhogen.26
DA is een neurotransmitter waarvan bekend is dat het een belangrijke rol speelt bij motivatie die betrokken is bij beloning en voorspelling van beloning. Het mesocorticolimbische DA-systeem projecteert van het ventrale tegmentale gebied naar de nucleus accumbens (NAc), met inbreng van verschillende componenten van het limbisch systeem, waaronder de amygdala, hippocampus, hypothalamus, striatum, orbitofrontale cortex (OFC) en de prefrontale cortex. Van NAc DA is aangetoond dat het de versterkende effecten van natuurlijke beloningen medieert (dwz sucrose).27 DA-trajecten maken voedsel sterker en worden ook geassocieerd met de versterkende reacties op drugs van misbruik (dwz alcohol, methamfetamine, cocaïne, heroïne).28 Andere neurotransmitters (bijvoorbeeld acetylcholine, GABA en glutamine) die DA-routes moduleren, zijn ook betrokken bij eetgedrag.29
BRAIN DA SYSTEEM EN EAGEN GEDRAG
DA reguleert voedselinname via het mesolimbische circuit blijkbaar door het moduleren van appetitive motivationele processen.30 Er zijn projecties van het NAc tot de hypothalamus die de voeding direct regelen.31 Andere DA-projecten van voorhersenen zijn ook betrokken. DAnergische paden zijn cruciaal om te overleven omdat ze de fundamentele drang naar eten helpen beïnvloeden. Brain DA-systemen zijn nodig om incentives te willen, wat een duidelijk onderdeel is van motivatie en versterking.32 Het is een van de natuurlijke versterkende mechanismen die een dier motiveren om te presteren en een bepaald gedrag te zoeken. Het mesolimbische DA-systeem bemiddelt stimulerende leer- en versterkingsmechanismen geassocieerd met een positieve beloning zoals smakelijk voedsel bij een hongerig dier.32
DAergische neurotransmissie wordt gemedieerd door 5-verschillende receptorsubtypen, die zijn geclassificeerd in 2-hoofdklassen van receptoren genaamd D1-achtig (D1 en D5) en D2-achtig (D2, D3 en D4). De locatie en functie van deze receptorsubtypen zijn vermeld in Tabel 1. In het geval van zelf-toediening van geneesmiddelen is aangetoond dat activering van D2-achtige receptoren de stimulans is om verdere cocaïne-versterking bij dieren te zoeken. D1-achtige receptoren daarentegen bemiddelen een vermindering van het streven naar verdere cocaïne-versterking.33 Zowel de D1- als D2-achtige receptoren werken synergistisch bij het reguleren van het voedingsgedrag. Niettemin is de precieze betrokkenheid van DA-receptorsubtypen bij het bemiddelen van eetgedrag nog steeds niet duidelijk. DA D1-achtige receptoren spelen een rol bij motivatie om te werken aan beloningsgerelateerd leren en de vertaling van nieuwe beloning naar actie.34,35 Geen enkele humane beeldvormingsstudie heeft de betrokkenheid van D1-receptoren bij eetgedrag geëvalueerd. Dierstudies toonden aan dat infusie van DA D1-receptorantagonisten in het NAc-shell-verzwakte associatieve smaak (dwz smaak) leren en de belonende effecten van smakelijk voedsel stompte.36 Selectieve D1-receptoragonisten kunnen de voorkeur van voedingsmiddelen met hoge eetbaarheid ten opzichte van een regelmatig onderhoudsdieet verhogen.37 De rol van DA D5-receptoren op eetgedrag is niet vastgesteld vanwege het gebrek aan selectieve ligand die onderscheid kan maken tussen D1- en D5-receptoren.
De D2-receptoren zijn geassocieerd met voedende en verslavende gedragingen in dier- en mensstudies. D2-receptoren spelen een rol bij beloningzoeken, voorspelling, verwachting en motivatie.30 Voedsel zoeken wordt geïnitieerd door honger; het zijn echter voorspellende aanwijzingen voor het activeren en motiveren van dieren. Veel van de dierstudies werden geëvalueerd met behulp van gemengde D2 / D3-receptorantagonisten of -agonisten.38 D2-receptorantagonisten blokkeren voedselzoekgedrag dat afhankelijk is van de associatie van de geschiedenis (versterking) tussen de signalen en de beloning die zij voorspellen, evenals op eetbaar voedsel dat zij lekker vinden.39 Wanneer voedsel niet langer priming en beloning is voor een dier, kunnen D2-agonisten worden gebruikt om gedoofd beloningsgedrag te herstellen.40 Humane beeldvormingsstudies van eetgedrag hebben voornamelijk positron emissie tomografie (PET) studies met [11C] raclopride, een reversibel DA D2 / D3-receptorradioligand, dat bindt aan D2- en D3-receptoren met vergelijkbare affiniteit. Een menselijke PET-studie met [11C] raclopride die DA-afgifte in het striatum gemeten na consumptie van een favoriet voedsel liet zien dat de hoeveelheid DA-afgifte correleerde met de beoordelingen van maaltijdplezier.41 Voedseldeprivatie versterkt de belonende effecten van voedsel.42 Tijdens het vasten, is de rol van DA niet selectief voor voedsel, maar signaleert eerder de saillantie voor een verscheidenheid van potentiële biologische beloningen en aanwijzingen die beloningen voorspellen.43 Chronische voedselontbering versterkt ook de lonende effecten van de meeste verslavende middelen.44 Het striatum, OFC en amygdala, hersenregio's die DA-projecties ontvangen, worden geactiveerd tijdens de verwachting van voedsel.45 In feite gebruiken PET en [11C] raclopride voor het evalueren van veranderingen in extracellulair DA in striatum in respons op voedsel-aanwijzingen (presentatie van smakelijk voedsel) bij mensen die van voedsel zijn beroofd, we vertoonden significante verhogingen van extracellulair DA in het dorsale striatum maar niet in het ventrale striatum (waar het NAc bevindt zich).46 De DA-verhogingen waren significant gecorreleerd met de toename van zelfrapportages over honger en verlangen naar voedsel. Deze resultaten leverden bewijs voor geconditioneerde cue-reactie in het dorsale striatum. De betrokkenheid van DA in het dorsale striatum lijkt cruciaal te zijn voor het mogelijk maken van de motivatie die nodig is om het voedsel te consumeren dat nodig is om te overleven.47,48 Het verschilt van de activering in het NAc, die mogelijk meer te maken heeft met motivatie in verband met de eetbaarheid van voedingsmiddelen.30,49
Er is verondersteld dat D3-receptoren mogelijk betrokken zijn bij drugsverslaving en verslaving.50 Onlangs zijn verschillende selectieve D3-receptorantagonisten ontwikkeld. Deze antagonisten hebben een hogere selectiviteit voor de D3-receptor vergeleken met andere DA-receptoren.50 Toediening van een selectieve D3-receptorantagonist voorkwam een door nicotine teweeggebrachte terugval naar nicotineachtig gedrag.51 Het verzwakte ook het sucrose-zoekgedrag veroorzaakt door sucrose-geassocieerde cue-herintroductie in het knaagdier.52 We hebben ook aangetoond dat D3-receptorantagonisten de voedselinname bij ratten verminderen.53 Verschillende selectieve D3-receptor PET radioliganden zijn ontwikkeld54-56 maar geen van onze kennis is gebruikt om eetgedrag en obesitas bij mensen te onderzoeken. De D4-receptoren bevinden zich voornamelijk in corticale regio's in zowel piramidale als GABAergische cellen,57 in striatale neuronen en in hypothalamus.58 Er wordt aangenomen dat het werkt als een remmende postsynaptische receptor die de neuronen van de frontale cortex en het striatum controleert.59 Deze receptoren kunnen een rol spelen die de verzadiging beïnvloedt.60
DOPAMINE EN DE SENSORISCHE ERVARING VAN VOEDSEL
Sensorische verwerking van voedsel- en voedingsgerelateerde signalen speelt een belangrijke rol bij de motivatie voor voedsel en is vooral belangrijk bij de selectie van een gevarieerd dieet. Sensorische inputs van smaak, zicht, reukvermogen, temperatuur en textuur worden eerst naar de primaire sensorische cortices gestuurd (dwz insula, primaire visuele cortex, pyriform, primaire somatosensorische cortex) en vervolgens naar de OFC en amygdala.61 De hedonische beloningswaarde van voedsel hangt nauw samen met de sensorische waarneming van het voedsel. De relatie van DA in deze hersengebieden tijdens sensorische waarneming van voedsel zal worden besproken.
De insulaire cortex is betrokken bij de interceptieve zin van het lichaam en bij het emotionele bewustzijn.62 Ons beeldvormend onderzoek waarin we de ballonverlenging gebruikten om de maaguitzetting na te bootsen die optreedt tijdens de normale voedselinname, toonde activering van de achterste insula, wat zijn rol in het bewustzijn van de lichaamstoestand impliceert.63 Inderdaad, bij rokers onderbreekt schade aan de insula hun fysiologische drang om te roken.64 De insula is het belangrijkste smaakgebied, dat deelneemt aan vele aspecten van eetgedrag, zoals smaak. DA speelt een belangrijke rol bij het proeven van smakelijk voedsel, dat wordt gemedieerd door de insula.65 Dierstudies hebben aangetoond dat het proeven van sucrose de DA-afgifte in het NAc verhoogt.66 Laesies in het ventrale tegmentale gebied verminderden de consumptie van een sucrose-oplossing die de voorkeur had.67 Onderzoek naar humane beeldvorming heeft aangetoond dat het proeven van smakelijke voedingsmiddelen de gebieden met de insula en de middenhersenen activeerde.68,69 Het menselijk brein kan echter het calorieëngehalte van de zoete oplossing onbewust onderscheiden. Toen normaal gewicht vrouwen smaakten met zoetstof met calorieën (sucrose), werden zowel de insula- als de DAnergic-knaagbekken geactiveerd, terwijl ze bij het proeven van zoetstof zonder calorieën (sucralose) alleen de insula activeerden.69 Obese proefpersonen hebben een grotere activering in de insula dan normale controles bij het proeven van een vloeibare maaltijd die bestaat uit suiker en vet.68 Daarentegen vertonen proefpersonen die hersteld zijn van anorexia nervosa minder activatie in de insula bij het proeven van sucrose en geen associatie van gevoelens van aangenaamheid met insulaire activatie zoals waargenomen bij de normale controles.70 Het is waarschijnlijk dat ontregeling van de insula als reactie op de smaak mogelijk betrokken is bij stoornissen in de regulatie van eetlust.
Er is beperkte literatuur over de rol van de primaire somatosensorische cortex bij voedselinname en obesitas. Activatie van de somatosensorische cortex werd gerapporteerd in een beeldvormend onderzoek van vrouwen met een normaal gewicht tijdens het bekijken van beelden van laagcalorisch voedsel.71 Met behulp van PET en [18F] fluor-deoxyglucose (FDG) om regionaal hersenglucosemetabolisme (marker van hersenfunctie) te meten, toonden we aan dat morbide obese personen een hoger baseline metabolisme hadden in de somatosensorische cortex (Fig 2).72 Er zijn aanwijzingen dat de somatosensorische cortex de DA-activiteit van de hersenen beïnvloedt73,74 inclusief regulerende door amfetamine geïnduceerde striatale DA-afgifte.75 DA moduleert ook de somatosensorische cortex in het menselijk brein.76 Bovendien toonden we onlangs een verband tussen de beschikbaarheid van striatale D2-receptoren en het glucosemetabolisme in de somatosensorische cortex van obese personen.77 Aangezien DA-stimulatie oplettendheid signaleert en conditionering vergemakkelijkt,78 DA's modulatie van de somatosensorische cortex tot voedselstimuli zou hun oplettendheid kunnen versterken, wat waarschijnlijk een rol zal spelen in de vorming van geconditioneerde associaties tussen voedsel en voedselgerelateerde omgevingsfactoren.
De OFC, die gedeeltelijk wordt gereguleerd door DA-activiteit, is een belangrijk hersengebied voor het beheersen van gedrag en voor opvoedingstoeschrijving inclusief de waarde van voedsel.79,80 Als zodanig bepaalt het de aangenaamheid en smakelijkheid van voedsel als een functie van zijn context. Met behulp van PET en FDG bij mensen met een normaal gewicht toonden we aan dat blootstelling aan voedsel-aanwijzingen (hetzelfde paradigma als waarmee we die aanwijzingen verergeren DA in dorsale striatum verhogen) het metabolisme in OFC verhoogde en dat deze toenamen verband hielden met de perceptie van honger en het verlangen naar voedsel.81 De verhoogde OFC-activering door de voedselstimulering zal waarschijnlijk stroomafwaarts DAergische effecten weerspiegelen en zal waarschijnlijk bijdragen aan de betrokkenheid van DA bij het streven naar voedselconsumptie. De OFC neemt deel aan het leren van stimuleringsversterkende associaties en conditionering.82,83 Het neemt ook deel aan geconditioneerde aanwijzingen die voeding veroorzaken.84 Dus de activering secundair aan door voedsel geïnduceerde DA-stimulatie kan resulteren in een intense motivatie om voedsel te consumeren. Een disfunctie van de OFC wordt geassocieerd met dwangmatig gedrag, waaronder te veel eten.85 Dit is relevant omdat voedselgeïnduceerde geconditioneerde responsen waarschijnlijk bijdragen aan te veel eten, ongeacht hongersignalen.86
De amygdala is een ander hersengebied dat betrokken is bij eetgedrag. Meer specifiek is er bewijs dat het betrokken is bij het leren en herkennen van de biologische betekenis van objecten tijdens voedselinkoop.87 Extracellulaire DA-spiegels in de amygdala waren verhoogd in een preklinisch onderzoek van voedselinname na een korte periode van vasten.88 Functionele neuroimaging-onderzoeken met PET en functionele magnetische resonantie beeldvorming (fMRI) hebben de activatie van de amygdala aangetoond met voedselgerelateerde stimuli, smaken en geuren.89-91 De amygdala is ook betrokken bij de emotionele component van voedselinname. Door stress geïnduceerde amygdala-activering kan worden getemperd door de inname van energierijk voedsel.18 De amygdala ontvangt interoceptieve signalen van de viscerale organen. In een onderzoek waarin we met fMRI de respons op hersenactivering op maaguitzetting evalueerden, toonden we een verband tussen activering in de amygdala en subjectieve gevoelens van volheid.63 We vonden ook dat de proefpersonen met een hogere body mass index (BMI) minder activatie hadden in de amygdala tijdens maaguitzetting. Waarschijnlijk kan de perceptie die wordt gemedieerd door de amygdala invloed hebben op de inhoud en volumes van voedsel dat wordt geconsumeerd in een bepaalde maaltijd.
INTERACTIE TUSSEN PERIFERE METABOLISCHE SIGNALEN EN BRAIN DA-SYSTEEM
Veel perifere metabole signalen werken direct of indirect samen met DA-routes. Sterk verteerbare voedingsmiddelen kunnen de interne homeostatische mechanismen teniet doen door actie op de DA-paden van de hersenen en leiden tot overeten en obesitas.17 Eenvoudige koolhydraten zoals suiker zijn een belangrijke voedingsbron en dragen bij tot ongeveer een vierde van de totale energie-inname. Dierstudies hebben aangetoond dat glucose DA-neuronale activiteit in het ventrale tegmentale gebied en sub-stantia nigra rechtstreeks moduleert. De DA-neuronen in de middenhersenen werken ook in op insuline, leptine en ghreline.11,92,93 Ghreline activeert DA-neuronen; terwijl leptine en insuline ze remmen (Fig. 1B). Voedselbeperking verhoogt de circulerende ghrelin die uit de maag vrijkomt en activeert het mesolimbische systeem dat de DA-afgifte in het NAc verhoogt.93 Een fMRI-onderzoek toonde aan dat infusie van ghrelin aan gezonde proefpersonen de activering van voedingsstoffen in hersenregio's die betrokken zijn bij hedonistische en stimulerende reacties verbeterde.94 Insuline stimuleert het glucosemetabolisme direct, werkt als een neurotransmitter of stimuleert de indirecte opname van neurale glucose. Er zijn aanwijzingen dat herseninsuline een rol speelt in voedingsgedrag, sensorische verwerking en cognitieve functie.95-97 Laboratoriumdieren met verstoring van de insulinereceptoren van de hersenen vertonen verbeterde voeding.98 Een recente menselijke studie met PET-FDG toonde aan dat insulineresistentie bij de hersenen samengaat met patiënten met perifere insulineresistentie, vooral in het striatum en de insula (regio's die verband houden met eetlust en beloning).99 Insulineresistentie in deze hersengebieden bij proefpersonen met insulineresistentie kan een veel hogere insulinespiegel vereisen om de beloning en de interoceptieve gewaarwordingen van eten te ervaren. Leptine speelt ook een rol bij het reguleren van eetgedrag, deels door regulatie van de DA-route (maar ook het cannabinoïdesysteem). Een fMRI-studie toonde aan dat leptine de voedselbeloning zou kunnen verminderen en de respons op verzadigingssignalen gegenereerd tijdens voedselconsumptie zou kunnen verbeteren door de modulatie van neuronale activiteit in het striatum bij mensen met leptinedeficiëntie.100 Aldus kunnen insuline en leptine complementair werken om de DA-route te modificeren en eetgedrag te veranderen. Leptine en insulineresistentie in DA-pathways van de hersenen maakt voedselinname een krachtigere beloning en bevordert een smakelijke voedselinname.101
HERSENEN DA EN ZWAARLIJVIGHEID
De betrokkenheid van DA bij overeten en obesitas is ook gemeld bij knaagdiermodellen van obesitas.102-105 Behandeling met DA-agonisten bij obese knaagdieren induceerde gewichtsverlies, vermoedelijk door DA D2- en DA D1-achtige receptoractiveringen.106 Mensen, chronisch behandeld met antipsychotica (D2R-antagonisten) lopen een groter risico op gewichtstoename en obesitas, wat gedeeltelijk wordt gemedieerd door blokkade van D2R.30 Toediening van DA-agonisten in obese muizen normaliseert hun hyperfagie.105 Onze PET-onderzoeken met [11C] raclopride heeft een vermindering in de striatale beschikbaarheid van D2 / D3-receptor bij obese personen gedocumenteerd.107 De BMI van de obese proefpersonen was tussen 42 en 60 (lichaamsgewicht: 274-416 lb) en hun lichaamsgewicht bleef stabiel vóór de studie. De scans werden gedaan na onderwerpen die vasten voor 17-19 uur en in rustomstandigheden (geen stimulatie, ogen open, minimale blootstelling aan lawaai). Bij obese personen, maar niet bij controles, was de beschikbaarheid van de D2 / D3-receptor omgekeerd evenredig met de BMI (Fig 3). Om te beoordelen of lage D2 / D3-receptoren bij obesitas de gevolgen van overconsumptie van voedsel weerspiegelden in tegenstelling tot een kwetsbaarheid die aan obesitas voorafging, hebben we het effect van voedselinname op D2 / D3-receptor in Zucker-ratten (een genetisch leptine-deficiënt knaagdiermodel van obesitas) met behulp van autoradiografie.108 De dieren hadden gedurende 3 maanden gratis voedsel kunnen beoordelen en de D2 / D3-receptorniveaus werden op 4 maanden oud geëvalueerd. De resultaten toonden aan dat Zucker obese (fa / fa) ratten lagere D2 / D3-receptorniveaus hadden dan de magere (Fa / Fa of Fa / fa) ratten en dat voedselrestrictie verhoogde D2 / D3-receptoren verhoogde, zowel bij de magere als de zwaarlijvige ratten, wat aangeeft dat low D2 / D3 weerspiegelt gedeeltelijk de gevolgen van overconsumptie van voedsel. Vergelijkbaar met de menselijke studie vonden we ook een omgekeerde correlatie van D2 / D3-receptorniveaus en lichaamsgewicht bij deze zwaarlijvige ratten. De relatie tussen BMI- en hersen DA-transporter (DAT) -niveaus is ook onderzocht. Onderzoek naar knaagdieren toonde significante dalingen in DAT-dichtheden in het striatum van obese muizen.104,109 Bij de mens is een recent onderzoek met enkelvoudige fotonemissietomografie en [99mTc] TRODAT-1 om 50 Aziaten (BMI: 18.7-30.6) in rusttoestand te bestuderen, toonde aan dat BMI omgekeerd geassocieerd was met striatale DAT-beschikbaarheid.110 Deze studies suggereren de betrokkenheid van een onderdrukt DA-systeem bij overmatige gewichtstoename. Omdat de DA-routes betrokken zijn bij beloning (voorspellen van beloning) en motivatie, suggereren deze studies dat deficiëntie in DA-routes kan leiden tot pathologisch eten als een middel om een onderbelicht beloningssysteem te compenseren.
INHIBITOIRE CONTROLE EN ZWAARLIJVIGHEID
Naast de hedonische beloningsresponsen speelt DA ook een belangrijke rol bij remmende controle. Verstoring van remmende controle kan bijdragen aan gedragsstoornissen zoals verslaving. Er zijn verschillende genen gerelateerd aan DA-transmissie die een belangrijke rol spelen bij de beloning van geneesmiddelen en de remmende controle.111 Bijvoorbeeld, polymorfismen in het D2-receptorgen bij gezonde personen zijn geassocieerd met gedragsmaten van remmende controle. Individuen met de genvariant die is gekoppeld aan lagere D2-receptor-expressie hadden een lagere remmende controle dan individuen met de genvariant die is geassocieerd met hogere D2-receptor-expressie.112 Deze gedragsreacties zijn geassocieerd met verschillen in activering van de cingulate gyrus en dorsolaterale prefrontale cortex, hersenregio's die betrokken zijn bij verschillende componenten van remmende controle.113 Prefrontale regio's nemen ook deel aan de remming van tendensen voor ongepaste gedragsreacties.114 De significante associatie tussen beschikbaarheid en metabolisme van D2R in prefrontale gebieden wordt waargenomen in onze studies met drugsverslaafde personen (cocaïne, methamfetamine en alcohol).115-117 We vonden dat de vermindering van de beschikbaarheid van D2R bij deze patiënten geassocieerd was met een verminderd metabolisme in prefrontale corticale regio's,118 die betrokken zijn bij het reguleren van impulscontrole, zelfcontrole en doelgericht gedrag.119,120 Een vergelijkbare observatie werd gedocumenteerd bij individuen met een hoog familiaal risico op alcoholisme.121 Deze gedragingen kunnen van invloed zijn op het vermogen van een persoon om zijn / haar eetgedrag zelfregulerend te maken. Eerder werk met PET met [11C] raclopride, [11C] d-threo-methylfenidaat (om DAT-beschikbaarheid te meten) en FDG om de associatie tussen DA-activiteit en hersenmetabolisme bij morbide obese proefpersonen te evalueren (BMI> 40 kg / mXNUMX2)77 ontdekte dat de D2 / D3-receptor, maar niet DAT, geassocieerd was met het glucosemetabolisme in dorsolaterale prefrontale, orbitofrontale en cingulate cortices. De bevindingen suggereerden dat D2 / D3 receptor-gemedieerde ontregeling van regio's die betrokken zijn bij remmende controle bij obese personen ten grondslag ligt aan hun onvermogen om voedselinname te beheersen, ondanks hun bewuste pogingen om dit te doen. Dit deed ons nadenken over de mogelijkheid dat de lage D2 / D3-receptormodulatie van het risico van overeten bij obese personen ook zou kunnen worden aangestuurd door de regulatie van de prefrontale cortex.
GEHEUGEN EN ZWAARLIJVIGHEID
De gevoeligheid om aan te komen is deels te wijten aan de variabiliteit in individuele reacties op omgevingsintriggers, zoals het calorische gehalte van voedsel. Het intense verlangen om een specifieke eet- of voedselhonger te eten is een belangrijke factor die de eetlustbeheersing beïnvloedt. Voedsel hunkeren is een aangeleerde trek naar energie door de versterkende effecten van het eten van een specifiek voedsel wanneer ze honger hebben.79 Het is een veel voorkomende gebeurtenis die vaak wordt gerapporteerd in alle leeftijden. Desalniettemin kan hunkering naar voedsel ook worden geïnduceerd door voedselaanwijzingen en sensorische stimulatie, ongeacht de staat van verzadiging, wat aangeeft dat conditionering onafhankelijk is van de metabolische behoefte aan voedsel.122 Functionele hersenafbeeldingsstudies hebben aangetoond dat de wens om een specifiek voedingsmiddel te eten verband hield met de activatie van de hippocampus, die waarschijnlijk de betrokkenheid van de hippocampus bij het opslaan en ophalen van de herinneringen voor het gewenste voedsel weerspiegelt.123,124 De hippocampus is verbonden met hersengebieden die betrokken zijn bij verzadigings- en hongersignalen, waaronder de hypothalamus en insula. In onze onderzoeken met maagstimulatie en maaguitzetting toonden we activatie van de hippocampus vermoedelijk van stroomafwaartse stimulatie van de nervus vagus en de solitaire kern.63,125 In deze studies toonden we aan dat de activatie van de hippocampus geassocieerd was met een gevoel van volheid. Deze bevindingen suggereren een functionele verbinding tussen de hippocampus en perifere organen zoals de maag bij de regulatie van voedselinname. De hippocampus moduleert ook de heiligheid van stimuli door regulatie van DA-afgifte in het NAc126 en is betrokken bij stimuleringsmotivatie.127 Het reguleert ook de activiteit in prefrontale gebieden die betrokken zijn bij remmende controle.128 Een beeldvormend onderzoek toonde aan dat het proeven van een vloeibare maaltijd resulteerde in verminderde activiteit in de achterste hippocampus bij obese en eerder obese maar niet bij magere proefpersonen. Persistentie van abnormale neuronale respons in de hippocampus bij de voorheen obese was geassocieerd met hun gevoeligheid voor terugval. Deze bevindingen impliceren de hippocampus in de neurobiologie van obesitas.129 Zwaarlijvige proefpersonen zijn naar verluidt hunkeren naar energie-dichte voedingsmiddelen die ze gevoelig maken om aan te komen.130
IMPLICATIES VOOR BEHANDELING
Aangezien de ontwikkeling van obesitas meerdere hersencircuits omvat (dwz beloning, motivatie, leren, geheugen, remmende controle),15 de preventie en behandeling van obesitas moet alomvattend zijn en een multimodale aanpak gebruiken. Modificatie van de levensstijl (bijv. Voorlichting over voeding, aerobe oefeningen, effectieve stressvermindering) moet worden gestart in de vroege kinderjaren en idealiter moeten preventieadventies tijdens de zwangerschap worden gestart. Chronische verminderde voedselinname heeft gezondheidsvoordelen opgeleverd, waaronder het moduleren van het hersen-DA-systeem. Onze recente studie met Zucker-ratten die gedurende 3-maanden chronisch voedselbeperkingen hadden, had hogere D2 / D3-receptorniveaus dan de ratten met onbeperkte voedseltoegang. Chronische voedselrestrictie kan ook het door de leeftijd veroorzaakte verlies van de D2 / D3-receptor verminderen.108 Deze bevindingen komen overeen met preklinische studies die aangeven dat chronische voedselbeperking gedrag, motoriek, beloning beïnvloedt en het verouderingsproces vertraagt.43,131,132 Dieetaanpassingen die de energie-inname verminderen blijven centraal staan in elke strategie voor gewichtsverlies. Een onderzoek dat de effectiviteit van populaire dieetprogramma's op de markt vergeleek, vond een trend van het gebruik van laag koolhydraat, laag verzadigd vet, matig onverzadigd vet en hoog eiwit als een effectieve dieetstrategie.133,134 Veel mensen verliezen aanvankelijk echter gewicht, maar beginnen aan te komen na een periode van gewichtsverlies.135 De voedingsmiddelenindustrie moet worden gestimuleerd om caloriearme voedingsmiddelen te ontwikkelen die aantrekkelijker, smakelijker en betaalbaarder zijn, zodat mensen zich lange tijd kunnen houden aan dieetprogramma's.136 Dieetstrategieën die de nadruk leggen op sociale steun en counseling op basis van familie zijn ook belangrijk om een succesvol programma voor gewichtsbehoud te hebben.137
Verhoogde fysieke activiteit, zelfs met minimale impactoefening, heeft aangetoond een meetbare verbetering in fitheid te produceren. Oefening genereert een aantal metabole, hormonale en neuronale signalen die de hersenen bereiken. Een hoge mate van fitheid wordt geassocieerd met afname van alle oorzaken van mortaliteit bij zowel personen met een normaal gewicht als bij obese personen. Oefening op een loopband verhoogt de DA-afgifte in het striatum van de rat aanzienlijk.138 Laboratoriumdieren ondergingen duurtraining (lopende loopband, 1 uur per dag, 5 dagen per week gedurende 12 weken) verhogen DA-metabolisme en DA D2-receptorniveaus in het striatum.139 Dieren die gedurende 10 dagen vrijwillig in hun kooien werden uitgeoefend met een hardloopwiel, vertoonden verbeterde neurogenese in de hippocampus.140 De effecten van lichaamsbeweging op de menselijke hersenfunctie werden gerapporteerd in een hersen-MRI-onderzoek waarin het hersenvolume vergeleken werd met een groep gezonde maar sedentaire oudere personen (60-79 jaar oud) na 6 maanden van aërobe training.141 De interventie verbeterde hun cardiorespiratoire conditie. Het verhoogde ook het hersenvolume in zowel grijze als witte stofgebieden. De deelnemers met de grotere dagelijkse aërobe fitnesstoestand hadden grotere volumes in prefrontale cortices die meestal een aanzienlijke ouderdomsverval vertoonden. Deze veranderingen werden niet waargenomen bij de controlepersonen die deelnamen aan niet-aerobe oefening (dwz rekken, toning). Het is waarschijnlijk dat aerobe fitnessactiviteit DA-functie en cognitie ten goede komt. Studies bij oudere personen hebben inderdaad aangetoond dat fysieke activiteit de cognitieve functie verbeterde.142-145 Fitnesstraining heeft selectieve effecten op de cognitieve functie die het grootst zijn bij executieve controleprocessen (dwz planning, werkgeheugen, remmende controle), die gewoonlijk met de leeftijd afneemt.146 Veel obese personen die met succes gewichtsverlies op de lange termijn handhaven, melden dat ze actief betrokken zijn bij fysieke activiteit.147 Hun slagingspercentage kan deels te wijten zijn aan het feit dat lichaamsbeweging de vermindering van het metabolisme voorkomt, wat meestal gepaard gaat met chronisch gewichtsverlies.148 Een goed ontworpen aerobicsprogramma kan de motivatie moduleren, psychologische stress verminderen en de cognitieve functie verbeteren, wat een persoon kan helpen om de gewichtscontrole te behouden.149
Medicamenteuze therapieën worden, naast veranderingen in de levensstijl, ontwikkeld om te helpen bij gewichtsverlies in combinatie met lifestyle management om het onderhoud van het gewichtsverlies te verbeteren en om obesitas gerelateerde medische gevolgen te verminderen. Er zijn een aantal doelen voor medicamenteuze therapieën. Van veel kleine moleculen en peptiden die zich richten op de hypothalamus is gemeld dat ze de verzadiging vergroten, de voedselinname verminderen en de energiehomeostase in knaagdiermodellen in evenwicht houden.150,151 Sommige van deze moleculen die tijdens klinische onderzoeken werden getest, konden echter geen zinvol gewichtsverlies vertonen.152 Peptide YY3-36 (PYY), een fysiologisch van de darm afgeleid verzadigingssignaal heeft veelbelovende resultaten getoond bij het verhogen van de verzadiging en het verminderen van voedselinname bij mensen.153 Een beeldvormend onderzoek toonde aan dat infusie van PYY neurale activiteit moduleert in corticolimbische, cognitieve en homeostatische hersenregio's.17 In deze studie werden de nuchtere deelnemers geïnfuseerd met PYY of zoutoplossing gedurende 90 minuten fMRI-scanning. De fMRI-signaalveranderingen in de hypothalamus en OFC geëxtraheerd uit tijdreeksgegevens werden vergeleken met daaropvolgende calorie-inname voor elk individu op de PYY- en zoutdagen. Op de dag van de zoutoplossing werden de proefpersonen gevast en hadden ze lagere plasmaspiegels van PYY, de verandering in de hypothalamus correleerde met de daaropvolgende calorie-inname. In tegenstelling tot de PYY-dag voorspelden de hoge plasmaspiegels van PYY-nagebootste gevoede toestand de veranderingen in de OFC de calorie-inname onafhankelijk van maaltijdgerelateerde sensorische ervaring; overwegende dat veranderingen in het signaal van de hypothalamus dat niet deden. Dus, de regulatie van eetgedrag kan gemakkelijk worden overgeschakeld van een homeostatische naar een hedonische corticolimbische staat. Daarom moet de strategie om obesitas te behandelen ook middelen omvatten die de hedonistische staat van voedselinname moduleren. In feite zijn naar verluidt verschillende medicijnen met eigenschappen van DA-heropnameremmer (dat wil zeggen Bupropion), opioïde antagonist (dwz Naltrexon) of een combinatie van andere geneesmiddelen die DA-activiteit moduleren (dwz Zonisamide, Topiramaat) gewichtsverlies bij obesitas bevorderen onderwerpen.154-156 De werkzaamheid van deze medicijnen voor langdurig gewichtsonderhoud moet verder worden geëvalueerd.
CONCLUSIE
Obesitas weerspiegelt een disbalans tussen energie-inname en -uitgaven die wordt gemedieerd door de interactie van energiehomeostase en hedonisch voedselinname-gedrag. DA speelt een belangrijke rol in circuits (dwz motivatie, beloning, leren, inhibitiecontrole) die abnormaal eetgedrag reguleren. Onderzoek naar hersenkraker toont aan dat obese personen significant lagere D2 / D3-receptorniveaus hebben, waardoor ze minder gevoelig zijn voor beloningsstimuli, waardoor ze op hun beurt kwetsbaarder worden voor voedselinname als een middel om dit tekort tijdelijk te compenseren. De verlaagde D2 / D3-receptorniveaus zijn ook geassocieerd met een verlaagd metabolisme in hersengebieden die betrokken zijn bij remmende controle en het verwerken van de eetbaarheid van voedingsmiddelen. Dit kan ten grondslag liggen aan het onvermogen om de voedselinname bij obese personen te beheersen terwijl ze worden geconfronteerd met incentive salience, zoals blootstelling aan zeer smakelijk voedsel. De resultaten van deze studies hebben implicaties voor de behandeling van obesitas omdat ze suggereren dat strategieën gericht op het verbeteren van de functie van de hersenen-DA gunstig kunnen zijn bij de behandeling en preventie van obesitas.
Dankwoord
De auteurs danken ook de wetenschappelijke en technische staf van het Brookhaven Center for Translational Neuroimaging voor hun steun aan deze onderzoeksstudies en de mensen die zich vrijwillig hebben aangemeld voor deze onderzoeken.
Gedeeltelijk ondersteund door subsidies van het Amerikaanse ministerie van Energie OBER (DE-ACO2-76CH00016), het National Institute on Drug Abuse (5RO1DA006891-14, 5RO1DA6278-16, 5R21, DA018457-2), het National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (RO1AA9481-11 & Y1AA3009), en door het General Clinical Research Center van het Stony Brook University Hospital (NIH MO1RR 10710).
;
