Opmerkingen: De ratten gaven de voorkeur aan de intense zoetheid van zowel suiker als saccharine boven cocaïne. Deze voorkeur bleef bestaan, zelfs wanneer de dosis cocaïne werd verhoogd en wanneer de ratten harder moesten werken om hun zoete beloning te ontvangen. Het voordeel is dat de ratten de voorkeur gaven aan een natuurlijke versterker (suiker) boven een verslavend medicijn. Internetporno is een superstimulerend alternatief voor een natuurlijke versterker (echte seks), ongeveer zoals sacharine een substituut is voor suiker.
SAMENVATTING
Achtergrond
Geraffineerde suikers (bijv. Sucrose, fructose) waren tot voor kort niet aanwezig in de voeding van de meeste mensen in de menselijke geschiedenis. Tegenwoordig draagt overconsumptie van diëten rijk aan suikers samen met andere factoren bij aan de huidige obesitasepidemie. Overconsumptie van suikerhoudend voedsel of dranken wordt in eerste instantie gemotiveerd door het plezier van zoete smaak en wordt vaak vergeleken met drugsverslaving. Hoewel er veel biologische overeenkomsten zijn tussen gezoete diëten en misbruiktegenmiddelen, is het verslavende potentieel van de eerstgenoemden ten opzichte van de laatste momenteel onbekend.
Methodologie / voornaamste bevindingen
Hier vermelden we dat wanneer ratten de keuze hadden om onderling exclusief te kiezen tussen water dat gezoet was met sacharine - een intens calorievrije zoetstof - en intraveneuze cocaïne - een zeer verslavende en schadelijke stof - de grote meerderheid van de dieren (94%) de voorkeur gaf aan de zoete smaak van sacharine. De voorkeur voor sacharine was niet toe te schrijven aan het onnatuurlijke vermogen zoetheid zonder calorieën te induceren omdat dezelfde voorkeur ook werd waargenomen met sucrose, een natuurlijke suiker. Ten slotte was de voorkeur voor sacharine niet te overwinnen door het verhogen van de dosis cocaïne en werd waargenomen, ondanks cocaïne-intoxicatie, sensibilisatie of inname-escalatie - de laatste vormde een kenmerk van drugsverslaving.
Conclusies
Onze bevindingen tonen duidelijk aan dat intense zoetheid de cocaïnebelofte kan overtreffen, zelfs bij drugsverslaafden en -verklaarde personen. We speculeren dat het verslavende potentieel van intense zoetheid het gevolg is van een aangeboren overgevoeligheid voor zoete smaakstoffen. Bij de meeste zoogdieren, inclusief ratten en mensen, evolueerden zoete receptoren in voorouderlijke omgevingen arm aan suikers en zijn dus niet aangepast aan hoge concentraties van zoete smaakstoffen. De supranormale stimulatie van deze receptoren door suikerrijke diëten, zoals die nu algemeen verkrijgbaar zijn in moderne samenlevingen, zou een supranormaal beloningssignaal in de hersenen genereren, met het potentieel om zelfcontrolemechanismen te vervangen en zo tot verslaving te leiden.
Financiering: dit werk werd ondersteund door subsidies van de Université Victor-Segalen Bordeaux 2, de Franse Onderzoeksraad (CNRS), de Conseil Régional Aquitaine, de National Research Agency (ANR) en de Fondation pour la Recherche Médicale (FRM).
Academische editor: Bernhard Baune, James Cook University, Australië
Aanbeveling: Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH (2007) Intense zoetheid overtreft cocaïnespons. PLoS ONE 2 (8): e698. doi: 10.1371 / journal.pone.0000698
Zoete smaakbeleving is een aangeboren capaciteit die afhankelijk is van twee aan G-eiwit gekoppelde subeenheidreceptoren, T1R2 en T1R3, die zich op de tong [1], [2] bevinden. De stimulatie van deze receptoren door diëten die rijk zijn aan zoete smaakstoffen, zoals bijvoorbeeld suikerzoete dranken (frisdranken, cola's, fruitdranken), wekt de indruk dat de meeste mensen en andere zoogdieren, inclusief knaagdieren, veel voldoening vinden [3 ] - [6]. Eens gereserveerd voor een kleine elite, is de consumptie van zeer gezoete voeding nu zeer gangbaar in ontwikkelde landen en escaleert elders [7], [8]. Hoewel moeilijk in te schatten, zijn zoete sensaties opgewekt door suikerzoet voedsel en drankjes waarschijnlijk een van de meest vroegrijpe, frequente en intense zintuiglijke geneugten van moderne mensen [7], [9]. Het huidige streven naar zoete sensaties overtreft echter verreweg de metabole behoeften en wordt geacht bij te dragen, samen met verschillende andere factoren [10] - [13], om de huidige obesitas-epidemie [7], [14] aan te drijven.
De passieve overconsumptie van met suiker gezoete diëten is vaak vergeleken met drugsverslaving, hoewel deze parallelle tot voor kort meer gebaseerd was op anekdotisch bewijs dan op solide wetenschappelijke gronden. Meer recent heeft het toenemende bewijs van experimenteel onderzoek bij dieren, vooral ratten, diepe overeenkomsten blootgelegd tussen overconsumptie van suikers en drugsverslaving [15] - [17]. Ten eerste stimuleren zowel zoete smaakmiddelen [18], [19] als drugs met misbruik [20], [21] dopamine-signalering in het ventrale striatum, een hersensignaleringsroute die kritisch betrokken is bij beloningsverwerking en leren [22], [23]. Ten tweede zijn zowel kruistolerantie [24], [25] en onderlinge afhankelijkheid [26] - [28] waargenomen tussen suikers en drugs van misbruik. Dieren met een lange geschiedenis van sucroseconsumptie worden bijvoorbeeld tolerant voor de analgetische effecten van morfine [25]. Daarnaast precipiteert naloxon-een opiaatantagonist bij ratten met suikeroverconsumptie enkele van de gedrags- en neurochemische tekenen van opiaatonttrekking [28]. Deze laatste observatie is belangrijk omdat het laat zien dat overconsumptie van met suiker gezoete dranken een afhankelijkheidsachtige toestand kan veroorzaken. Eindelijk, recente neuroimaging [29], [30].
Over het algemeen zijn er veel gedrags- en biologische overeenkomsten tussen met suiker gezoete dranken en drugsmisbruik. Het verslavende potentieel van de eerstgenoemden ten opzichte van de laatste is echter veel minder duidelijk. Eerder onderzoek heeft aangetoond dat gelijktijdige toegang tot sterk gezoet water (sacharine plus glucose) de zelftoediening van lage doses cocaïne in niet-afhankelijke ratten [31], [32] kan verminderen, wat suggereert dat gezoet water de cocaïnebelofte kan overtreffen-een van de meest verslavende en schadelijke stof die momenteel bekend is [33]. Of dit effect het gevolg is van een echte voorkeur voor intense zoetheid of andere factoren (bijvoorbeeld het gebruik van een suboptimale dosis cocaïne en / of een gebrek aan cocaïneverslaving) is nog niet vastgesteld. De huidige serie experimenten is ontworpen om deze vraag direct aan te pakken. We hebben een discrete-trials-keuzeprocedure ontwikkeld om de beloningswaarde van een intense zoete smaak ten opzichte van intraveneuze cocaïne te meten. Deze procedure werd eerst getest bij niet-beperkte, naïeve ratten om te bepalen hoe dieren zonder enige eerdere ervaring met cocaïne of intense zoetheid beide soorten beloningen differentieel waarderen. Vervolgens werd dezelfde procedure toegepast op ratten na een uitgebreide toegang tot zelf-toediening van cocaïne. Eerder onderzoek toonde aan dat bij langdurige toegang tot cocaïne de meeste ratten de belangrijkste tekenen van verslaving ontwikkelen, waaronder escalatie van de inname van geneesmiddelen [34], gecompromitteerde verwerking van hersenbeloningen [35] en problemen om het zoeken naar drugs ondanks negatieve gevolgen [36] te stoppen.
Resultaten
Geneesmiddel-naïeve ratten zonder eerdere ervaring met geraffineerde suiker of kunstmatige zoetstof mochten 8 keer per dag kiezen tussen twee elkaar uitsluitende hendels (Fig. 1a): reageren op één hendel (hendel C) werd beloond met een gedragsmatige effectieve dosis cocaïne (0.25 mg, iv) tijdens het reageren op de andere hendel (hendel S) werd beloond met de toegang van 20 tot water dat gezoet was met sacharine (0.2%) (zie Materialen en methoden). Belangrijk is dat elke dag voordat ratten hun keuzes konden maken, ratten als alternatief elke hendel 2 keerden om hun respectieve beloningswaarde te leren (Fig. 1a). Verschillende groepen dieren werden getest onder beloningsvoorwaarden van 3. Onder de S- / C + -toestand (N = 30) werd alleen reageren op hendel C beloond (+) door levering van cocaïne; reageren op hendel S werd niet beloond (-). Onder de S + / C-voorwaarde (N = 9) werd alleen reageren op hendel S beloond door sacharine-toegang; reageren op hendel C werd niet beloond. Uiteindelijk werden onder de S + / C + -conditie (N = 43) beide hendels beloond met hun overeenkomstige beloningen. Er waren meer ratten in de S- / C + - of S + / C + -toestand dan in de S + / C- aandoening omdat er meer experimenten werden uitgevoerd in deze eerdere omstandigheden om de determinanten van de keuze tussen saccharine en cocaïne vast te stellen (dosis, vertraging, inspanning, omkering , calorie-inbreng, dorst).
Op dag 1 en wat de beloningscondities ook waren, waren ratten onverschillig voor beide hefbomen, wat aantoont dat er geen bestaande vooringenomenheid of voorkeur in onze omgeving waren. Zoals verwacht, echter, hadden de beloningsvoorwaarden bij herhaald testen een aanzienlijke invloed op de evolutie van de hefboomkeuze [Conditie × Dag: F (28,1106) = 8.71, P <0.01] (figuur 1b). Onder de S- / C + -conditie vertoonden ratten geen voorkeur tot dag 9, toen ze overschakelden naar de preferente hefboom C. Deze voorkeur werd statistisch betrouwbaar op dag 11. Evenzo kregen ratten onder de S + / C- toestand snel een voorkeur voor hefboom C. S die statistisch betrouwbaar werd op dag 7. Meer verrassend was dat ratten onder de S + / C + -conditie onmiddellijk een sterke en stabiele voorkeur ontwikkelden voor hefboom S, die statistisch significant werd op dag 2. Deze voorkeur was niet te onderscheiden van die van ratten in de S + / C-conditie [F (14,700) = 0.41, NS] (Fig. 1b). Bovendien, na stabilisatie van het gedrag, was de latentie om hendel S te selecteren in de S + / C + -conditie (14.5 ± 5.0 s, betekent ± SEM van de laatste 3 stabiele dagen) vergelijkbaar met die in de S + / C- conditie (6.5 ± 2.4 s) [t (50) <1], wat aantoont dat ratten zonder aarzelen sacharine boven cocaïne kozen, alsof hendel C niet werd beloond met cocaïne.
De sterke voorkeur voor sacharine onder de S + / C + -conditie was niet te wijten aan het niet leren van de waarde van hefboom C.Inderdaad, vanaf dag 7 bemonsterde ratten bijna maximaal hefboom C, hoewel iets minder dan hefboom S, voordat ze maak hun keuzes (Fig. 1c). Dus, ondanks bijna maximale cocaïne-bemonstering, kregen ratten onder de S + / C + -conditie net zo snel een voorkeur voor lever S als ratten onder de S + / C- -conditie. Deze bevinding laat ook zien dat cocaïne geen positieve of negatieve invloed had op de acceptatie en / of voorkeur van sacharine in de huidige keuzeomgeving. Ten slotte, na stabilisatie van het gedrag, was de latentie tot monsterhendel C (48.5 ± 10.2 s, betekent ± SEM van de laatste 3 stabiele dagen) significant groter dan de latentie tot monsterhendel S (5.6 ± 1.7 s) [F (1,42, 17.44) = 0.01, P <XNUMX]. Dit verschil laat zien dat dieren effectief hebben geleerd dat elke hefboom met een ander resultaat is geassocieerd.
Het is belangrijk op te merken dat de voorkeur voor sacharine niet op zichzelf te wijten was aan dorst of drinkgedrag, omdat ratten cocaïne prefereerden boven louter water (Fig. 2). Ten slotte was de voorkeur voor sacharine niet het gevolg van het onnatuurlijke vermogen zoetheid zonder calorieën te induceren, omdat dezelfde voorkeur ook werd waargenomen bij een equipotente concentratie van sucrose (4%) (Fig. 2).
Om de gedragseffectiviteit van cocaïne direct te beoordelen in de keuzeprocedure voor discrete proeven, hebben we het vermogen gemeten van de eerste zelfinjectie van cocaïne van de dag om voortbeweging op dag 1, 5 en 15 te induceren. Zoals verwacht, bij ratten die een voorkeur kregen. voor hendel C onder de S- / C + -conditie induceerde cocaïne een snelle toename van de voortbeweging die 1 minuut na injectie een piek bereikte en vervolgens geleidelijk terugkeerde naar de basislijn binnen het interval van 10 minuten tussen de proeven (figuur 3a). Dit psychomotorische effect nam nog verder toe na herhaalde blootstelling aan cocaïne [Dag × Intervallen: F (40,1160) = 5.06, P <0.01], een bekend fenomeen dat gedragssensibilisatie wordt genoemd.
Sensibilisatie voor cocaïne was maximaal op dag 5 en bleef stabiel tot het einde van het experiment, ondanks extra blootstelling aan cocaïne (Fig. 3a). Belangrijk is dat een gedragssensibilisatie van vergelijkbare grootte ook werd waargenomen bij ratten die een sterke voorkeur kregen voor hefboom S onder de S + / C + -conditie [Dag × Intervallen: F (40,1680) = 6.57, P <0.01] (Fig. 3b) ). Om de specifieke bijdrage van sacharineconsumptie aan de inductie van sensibilisatie in de S + / C + -conditie te testen, werden ratten die aanvankelijk onder de S + / C- -conditie waren getest onder de S + / C + -conditie op dag 16 getest. Deze ratten waren veel minder gevoelig voor cocaïne dan ratten die aanvankelijk werden getraind onder de S + / C + -conditie [Groep x intervallen: F (20, 1000) = 1.66, P <0.05] (Fig. 3c). Deze waarneming toont duidelijk aan dat het gebruik van sacharine op zich weinig invloed heeft op de sensibilisatie onder de S + / C + -conditie en dus dat de zeer weinige doses cocaïne die in de S + / C + -conditie werden geconsumeerd (meestal tijdens bemonstering) op zichzelf voldoende waren om een gesensibiliseerde reactie te induceren. Ratten gaven dus de voorkeur aan sacharine boven cocaïne, ondanks dat ze volledig ontvankelijk waren voor en gevoelig waren voor (en door) cocaïne.
Het is mogelijk dat, hoewel effectief bij het induceren van motoriek en sensibilisatie, de dosis cocaïne niettemin te laag was om de belonende effecten van sacharine te overtreffen. Om deze vraag te beantwoorden, werd een subgroep van ratten (N = 11) getraind onder de S + / C + -conditie getest met toenemende iv doses cocaïne (0.25-1.5 mg). De hoogste dosis was bijna maar lager dan de krampachtige dosis (dwz 3 mg) onder onze omstandigheden. Zoals verwacht veroorzaakte het verhogen van de dosis cocaïne een dosisafhankelijke toename van de voortbeweging, zoals gemeten gedurende 10 minuten na de eerste zelfinjectie van cocaïne op de eerste dag van elke dosisvervanging [F (2,20) = 18.77, P <0.01 ] (Afb. 4a). Ongeacht de beschikbare dosis bleven ratten echter de voorkeur geven aan hefboom S boven hefboom C [F (2,20) = 0.07, NS] (Fig. 4b). Daarom gaven ratten de voorkeur aan sacharine ondanks een bijna maximaal niveau van cocaïnestimulatie. Hoewel de intraveneuze toedieningsroute snelle en intense drugseffecten mogelijk maakt - wat verklaart waarom deze route vaak wordt gekozen door zware drugsgebruikers - is er toch een korte, onsamendrukbare vertraging tussen het indrukken van de hendel en het begin van de cocaïne-effecten. Deze vertraging van actie werd geschat op 6.2 ± 0.2 s in de huidige studie (zie Materialen en methoden). Evenzo pieken de neurochemische effecten van cocaïne tussen 4 en 20 seconden na het begin van een intraveneuze injectie [37]. Daarentegen was de vertraging tussen de respons en het begin van het drinken van sacharine minder dan 2 seconden. Dit verschil in vertraging, hoewel klein, zou niettemin de voorkeur kunnen verklaren voor sacharine, waarvan de belonende effecten directer zijn dan die van cocaïne. Om de bijdrage van deze factor te testen, werd de afgifte van sacharine systematisch vertraagd na selectie van hefboom S (0-18 s) in een subgroep van ratten (N = 11), terwijl de vertraging van de afgifte van cocaïne constant bleef. Het vergroten van de vertraging van de afgifte van sacharine leidde tot een lichte afname van de selectie van hefboom S [F (3,30) = 6.58, P <0.01] (Fig. 4c). Deze toename was echter niet voldoende om de voorkeur voor hefboom S ten gunste van hefboom C om te keren. Ratten gaven dus de voorkeur aan sacharine, zelfs als de vertraging ervan gelijk was aan of groter dan de vertraging van de cocaïne-effecten. Ten slotte hebben we in een andere subgroep van ratten (N = 10) de effecten van de beloningsprijs (dwz het aantal keren dat de hendel moet worden ingedrukt om een beloning te verkrijgen) op de keuze beoordeeld. In sommige gevallen kan een stijgende beloningsprijs leiden tot een verschuiving van de voorkeur [38]. Het verhogen van de beloningsprijs van 2 naar 8 reacties / beloning keerde echter niet om, maar verhoogde in plaats daarvan de voorkeur voor hefboom S [F (2,18) = 8.04, P <0.01] (figuur 4d). Dus, ongeacht de prijs, gaven ratten de voorkeur aan sacharine boven cocaïne.
Bij de vorige reeks experimenten waren aanvankelijk drugsnaïeve personen betrokken zonder voorgeschiedenis van zelftoediening door cocaïne. Om te bepalen of de geschiedenis van het geneesmiddel de keuze tussen sacharine en cocaïne beïnvloedt, werd een subgroep van ratten (N = 24) die een stabiele voorkeur hadden voor lever C onder de S- / C + -conditie, vervolgens gedurende 10 dagen getest onder de S + / C +. Ondanks een aanvankelijke, stabiele voorkeur voor hefboom C, keerden ratten hun voorkeur snel terug ten gunste van hefboom S toen beide hefbomen werden beloond (figuur 5a). Het percentage ratten dat de voorkeur gaf aan hefboom C (dwz gemiddelde selectie van hefboom C van de afgelopen 3 dagen> 60%) na omkering van de voorkeur verschilde niet significant van het percentage dat werd geregistreerd bij aanvankelijk geneesmiddelnaïeve ratten (8.3 versus 2.3%, z <1.96 ). Bovendien ontwikkelde de voorkeur voor sacharine zich zelfs bij ratten (N = 11) met een lange geschiedenis van zelftoediening van cocaïne (6 uur per dag, gedurende 3 weken). In de huidige studie, ondanks 3 weken uitgebreide toegang tot zelftoediening van cocaïne en een grote escalatie van het cocaïnegebruik [van 7.34 ± 2.50 naar 26.04 ± 1.21 mg / dag; F (16,160) = 15.98, P <0.01], kregen ratten snel een sterke en stabiele voorkeur voor hefboom S boven hefboom C (Fig. 5b). Het percentage ratten met langdurige toegang tot cocaïne dat de voorkeur gaf aan hendel C na 10 dagen keuze, verschilde niet van het percentage dat werd geregistreerd bij aanvankelijk geneesmiddelnaïeve ratten (0.0 versus 2.3%, z <1.96). Ondanks een kleine afname in de selectie van hendel S bij de hoogste dosis, was de voorkeur voor hendel S bij ratten die vooraf waren blootgesteld aan langdurige zelftoediening door cocaïne niet te overwinnen door het verhogen van de doses cocaïne (figuur 5b, insert). Ten slotte was de voorkeur voor lever S zo sterk dat deze tijdens de keuze ook onder invloed van cocaïne naar voren kwam bij ratten (N = 10). In dit experiment hadden ratten continu toegang tot hendel C alleen gedurende 3 uur per dag. Na verwerving van het indrukken van de hendel (> 20 reacties / sessie), werden ze getest op een aangepaste discrete-keuze-procedure die bestond uit een continue toegang tot hendel C alleen gedurende 1 uur, gevolgd door 8 discrete keuze-proeven onder de S + / C + -conditie. Hoewel ratten elke dag reageerden op hendel C om zichzelf cocaïne toe te dienen gedurende het uur voorafgaand aan de keuze (Fig. 5c), kregen ze niettemin snel een sterke voorkeur voor hendel S (Fig. 5d). Zoals aangetoond bij 3 representatieve personen, was er tijdens de keuze een abrupte verschuiving binnen de sessie van hendel C naar hendel S (figuur 5e).
Discussie
Vrijwel alle ratten geven de voorkeur aan sacharine via intraveneuze cocaïne, een zeer verslavend medicijn. De voorkeur voor saccharine is niet toe te schrijven aan zijn onnatuurlijk vermogen om zoetheid te induceren zonder daaropvolgende calorie-inbreng omdat dezelfde voorkeur ook werd waargenomen met een equipotente concentratie van sucrose, een natuurlijke suiker. Belangrijk is dat de voorkeur voor de zoete smaak van sacharine niet te overwinnen was door het verhogen van de cocaïnedosis en werd waargenomen ondanks cocaïnoxicatie, sensibilisatie of inname-escalatie - de laatste is een kenmerk van drugsverslaving [22], [34].
Bovendien ontstond in verschillende gevallen de voorkeur voor sacharine bij ratten die oorspronkelijk een sterke voorkeur hadden ontwikkeld voor de met cocaïne beloonde hefboom.
Zulke omkeringen van voorkeur laten duidelijk zien dat dieren in onze omgeving niet vastzitten aan hun oorspronkelijke voorkeuren en ze kunnen veranderen aan de hand van nieuwe beloningscondities. Ten slotte werd de voorkeur voor sacharine gehandhaafd in het licht van de toenemende prijs of de hogere kosten, wat suggereert dat ratten niet alleen de voorkeur gaven aan sacharine boven cocaïne ('lust'), maar dat ze ook eerder bereid waren er voor te werken dan voor cocaïne ('willen') ). Als geheel breiden deze bevindingen het eerdere onderzoek [31], [32] uit door te laten zien dat een intens gevoel van zoetheid de maximale cocaïnestimulatie overtreft, zelfs bij drugsgevoelige en -gericteerde gebruikers. De absolute voorkeur voor smaakzoetheid kan leiden tot een herschikking in de hiërarchie van potentieel verslavende stimuli, waarbij gezoete diëten (dat wil zeggen, bevattende natuurlijke suikers of kunstmatige zoetstoffen) voorrang hebben op cocaïne en mogelijk andere drugs van misbruik.
Hoewel zeer uitgesproken, was de voorkeur voor sacharine in de S + / C + -toestand niet exclusief. Gemiddeld selecteerden ratten hendel C op ongeveer 15.6% van de gelegenheden (bereik tussen experimenten: 7 tot 23%) die, samen met de monsternamedoses, een totaal van 3 intraveneuze cocaïnedoses per dag vertegenwoordigen. Deze dagelijkse hoeveelheid cocaïne zelftoediening is erg laag in vergelijking met wat ratten spontaan zelf zullen toedienen gedurende dezelfde periode (dat wil zeggen, ongeveer 30-doses). Interessant genoeg was deze zeer lage hoeveelheid cocaïne-inname op zich al voldoende om een snelle en sterke sensibilisatie van het geneesmiddel te induceren (zie hieronder). Zelfs in de S + / C-toestand reageerden ratten af en toe op hendel C (8.3% van de tijd), die in deze situatie niet door cocaïne werd beloond. Dit resterende niveau van reageren op hendel C is niet verrassend en wordt voorspeld door de koppelingswet die verwijst naar de goed gedocumenteerde neiging van dieren of mensen om hun gedrag te verdelen in verhouding tot de beloningswaarde van beschikbare opties [39]. Deze interpretatie suggereert dat zelfs in de S + / C-toestand, het reageren op hendel C enige, hoewel relatief zwakke, beloningswaarde heeft. In het huidige onderzoek is de beloningswaarde van hendel C in de S + / C- toestand waarschijnlijk het gevolg van een gedeeltelijke prikkelalgoritmen tussen hendel S en hendel C, terwijl deze waarschijnlijk in de S + / C + -toestand grotendeels het gevolg is van cocaïne zelf. Ongeacht deze resterende neiging om hendel C te kiezen, toont het huidige onderzoek niettemin duidelijk aan dat ratten grotendeels de voorkeur geven aan hendel S wanneer het wordt beloond met smaakzoetheid.
Op het eerste gezicht is de ontdekking dat intense zoetheid intraveneuze cocaïne overtreft, moeilijk te verzoenen met eerder empirisch en theoretisch onderzoek naar cocaïneverslaving. Ten eerste lijken onze bevindingen haaks te staan op baanbrekend onderzoek bij apen, wat aantoont dat de overgrote meerderheid van de mensen hoge doses van intraveneuze cocaïne boven droog voedsel prefereert, ongeacht de beschikbare hoeveelheid voedsel [40], [41] en zelfs ondanks ernstig gewichtsverlies [42]. In de meeste eerdere onderzoeken, met uitzondering van één [43], bevatte de voedseloptie geen of slechts bescheiden concentraties van zoete smaakstoffen, wat waarschijnlijk verklaart waarom deze werd verwaarloosd ten gunste van hoge doses cocaïne. Bovendien was in die studies die licht gezoete voedselpellets gebruikten [41], de hoeveelheid inspanning die vereist was om de voedseloptie te verkrijgen tien keer hoger dan om cocaïne te verkrijgen, waardoor de keuze van geneesmiddelen werd bevorderd. In één keuzestudie hadden alle apen duidelijk de voorkeur, ceteris paribus, de hoogste dosis cocaïne boven een 1-g sucrosepelletje [43]. De discrepantie tussen deze laatste studie en de huidige studie kan erop wijzen dat gezoete dranken meer voldoening geven dan gezoete droge voedingsmiddelen (die naast een beloning ook dorst kunnen veroorzaken) en / of dat een 1-g sucrosekorrel niet voldoende is om de belonen effecten van de hoogste doses cocaïne. Ten slotte kan niet worden uitgesloten dat deze discrepantie ook een interspecifieke kloof tussen knaagdieren en primaten kan weerspiegelen, waarbij de laatste hypothetisch gevoeliger is voor cocaïnebeloning dan de eerste. Toekomstig onderzoek is nodig om deze verschillende hypothesen uit elkaar te houden. Desalniettemin laat de huidige studie duidelijk zien dat bij ratten een diersoort die gemakkelijk zelf-cocaïne toedient en die de meeste tekenen van verslaving ontwikkelt na uitgebreide toegang tot geneesmiddelen [34] - [36] - dat de beloningswaarde van cocaïne wordt begrensd en de zoetheid van de smaak niet overtreffen-een beloning die op zintuigen is gebaseerd.
Onze bevindingen zijn ook moeilijk te voorspellen uit de huidige theorie over de neurobiologie van cocaïneverslaving. Ondanks aanzienlijke verschillen stellen de meest invloedrijke theorieën van cocaïneverslaving (waaronder recente neurocomputationele modellen [44], [45]) dat cocaïne aanvankelijk verslavend is door zijn directe en supranormale stimulatie van dopamine-signalering in het ventrale striatum [15], [22], [46] - [49]. De herhaling van deze supranormale activering met herhaald cocaïnegebruik zou de waarde van cocaïne verder verhogen dan die van andere beloningen, ongeacht hun initiële waarde, waardoor de besluitvorming richting buitensporige cocaïnekeuze wordt beïnvloed. Deze voorspelling wordt blijkbaar door de huidige studie tegengesproken. Een meta-analyse van de literatuur (zie Materiaal en Methoden) toonde aan dat intraveneuze cocaïne zelf toediening veel potenter was dan sucrose of saccharine consumptie bij het induceren van dopamine niveaus in het ventrale striatum bij ratten (Figuur 6). Ondanks zijn veel grotere neurochemische potentie, vonden we echter dat cocaïnevergoeding verbleekte in vergelijking met zoete beloning. Bovendien ontwikkelde de voorkeur voor sacharine zich ondanks een snelle en sterke sensibilisatie voor de stimulerende effecten van cocaïne - een goed gedocumenteerd gedragsfenomeen dat gepaard gaat met langdurige veranderingen in striatale dopamine-signalering [46], [47]. Dus het vermogen van cocaïne om de dopamineneuronen van de middenhersenen direct te stimuleren en om ze duurzaam te sensibiliseren, is blijkbaar niet voldoende om cocaïne onweerstaanbaar te maken. Deze conclusie kan op de een of andere manier leiden tot een herziening van enkele van de basisaannames die ten grondslag liggen aan de huidige neurobiologische modellen van cocaïneverslaving.
Ten eerste kan onze studie suggereren dat, hoewel veel minder effectief in het induceren van presynaptische dopaminegehalten in het ventrale striatum, zoete consumptie desondanks een algeheel postsynaptisch dopaminesignaal kan produceren dat intenser is dan cocaïne. De postsynaptische effecten van supranormale niveaus van door cocaïne geïnduceerde dopamine worden inderdaad waarschijnlijk beperkt door kortetermijnreceptorsensensibilisatie en / of inter- of intracellulaire tegenstanderprocessen [15], [22]. Dus absolute niveaus van striatale dopamine als reactie op verschillende soorten beloning voorspellen mogelijk niet goed hun verslavende potentieel. Meer directe metingen van postsynaptische dopamine-signalering zullen in de toekomst nodig zijn om deze hypothese te testen. Als alternatief kan de absolute voorkeur voor intense zoetheid ook wijzen op het bestaan van hersensignaleringsroutes die krachtiger zijn dan de mesostriatale dopamineroute bij het controleren van beloningsgericht gedrag en dat zoetheid van smaak sterker zou activeren dan cocaïne. Striatale opioïde peptiden zijn momenteel de beste kandidaten om deze functie uit te voeren. Striatale genexpressie van opioïde peptiden wordt gemoduleerd door overconsumptie van gezoet water [50], [51] en farmacologische activering van ventrale striatale opioïde receptoren, vooral van mu-receptoren, verhoogt de inname en smakelijkheid van gezoet water [52], [53]. Wat op dit moment minder duidelijk is, is echter of activering van striatale opioïde signalering de dopamine-signalering in de controle van gedrag kan opheffen. Een manier om deze vraag aan te pakken zou zijn om ratten de keuze te laten tussen cocaïne en een medicijnmanipulatie die op selectieve wijze striatale opioïde signalering versterkt. Een algemenere benadering zou zijn om hersenscantechnieken te gebruiken om te zoeken naar regio's of netwerken die meer reageren op zoetheid dan op intraveneuze cocaïne. Ten slotte is het ook mogelijk dat smaakzoetheid cocaïne overstijgt simpelweg omdat de laatste meer negatieve neveneffecten heeft en dus meer conflictueel of ambivalent is dan de eerste [54]. Inderdaad activeert cocaïne, naast het activeren van striatale dopamine-signalering, ook hersenstressroutes, zoals de extra-hypothalamische corticotropine-afgevende factorroutes die een cruciale rol spelen in angst en angst [55]. De gelijktijdige activering van hersenstressroutes door cocaïne zou kunnen verklaren waarom aanvankelijk medicijnnaïeve ratten aarzelend waren bij het bemonsteren van de met cocaïne beloonde hefboom dan de met saccharine beloonde hefboom in de onderhavige studie. Bovendien kunnen de ambivalente effecten van cocaïne ook bijdragen aan de verklaring waarom ratten in de S + / C + -toestand een betrouwbare voorkeur voor hendel S sneller ontwikkelden dan ratten in de S + / C-toestand (dag 2 versus dag 7).
Wat de mechanismen ook zijn, de ontdekking dat intense zoetheid prevaleert boven cocaïne, een van de meest verslavende en schadelijke stoffen die momenteel bekend is [33], suggereert dat sterk gezoete dranken, zoals die welke algemeen verkrijgbaar zijn in moderne menselijke samenlevingen, kunnen functioneren als supernormale stimuli [56]. Per definitie is een supernormale stimulus effectiever dan van nature voorkomende stimuli bij het beheersen van gedrag en kan daarom normaal gedrag onderdrukken (bijv. Gastvogel-ouders die bezwijken voor de supernormale bedelarij van een onverzadigbare nestvogel-koekoek ten nadele van hun eigen nageslacht [57] ). De smaak van zoete smaak hangt af van twee aan G-eiwit gekoppelde subeenheidreceptoren, T1R2 en T1R3 [1], [2]. Bij de meeste zoogdieren, inclusief knaagdieren en primaten, hebben deze receptoren zich ontwikkeld in voorouderlijke omgevingen die arm zijn aan suikers en zijn dus niet aangepast aan hoge concentraties van zoete smaakstoffen [1], [2]. We speculeren dat de supranormale stimulatie van deze receptoren door sterk gezoete diëten een supranormale beloning genereert, met het potentieel om zowel homeostatische als zelfcontrolemechanismen te vervangen en zo tot verslaving [58] te leiden. Ten slotte kan de huidige studie ook suggereren dat de huidige, wijdverspreide beschikbaarheid van suikerrijke diëten in moderne menselijke samenlevingen een onvermoede, hoewel zeer kostbare bescherming biedt tegen de verdere verspreiding van drugsverslaving. Toekomstig onderzoek naar dieren die worden gehouden in met suiker verrijkte omgevingen, om de moderne toestand van de mens beter te kunnen benaderen, kan belangrijke aanwijzingen geven om deze belangrijke kwestie aan te pakken.
Materialen en methoden
vakken
Naïef, jongvolwassen (221-276 g), mannelijk, Wistar-ratten (N = 132) werden gebruikt in de huidige studie (Charles River, Frankrijk). Ratten werden gehuisvest in groepen van twee of drie en werden gehouden in een lichte- (12-h omgekeerde licht-donkercyclus) en temperatuurgecontroleerd vivarium (22 ° C). Alle gedragstesten vonden plaats tijdens de donkere fase van de licht-donkercyclus. Voedsel en water waren vrij verkrijgbaar in de huiskooien. Voedsel bestond uit standaard rattenvoer A04 (SAFE, Scientific Animal Food en Engineering, Augy, Frankrijk) met 60% koolhydraten (grotendeels maïszetmeel), 16% eiwitten, 12% water, 5% mineralen, 3% van vet en 4% cellulose. Er werd geen synthetische of geraffineerde suiker toegevoegd. Alle experimenten werden uitgevoerd in overeenstemming met institutionele en internationale zorgstandaarden en het gebruik van proefdieren [Wet dierenwet in het Verenigd Koninkrijk, 1986; en bijbehorende richtlijnen; de Richtlijnen van de Europese Gemeenschappen (86 / 609 / EEC, 24 November 1986) en de Franse richtlijnen betreffende het gebruik van proefdieren (décret 87-848, 19 October 1987)].
Apparaat
Twaalf identieke operatiekamers (30 40 x 36 cm) werden gebruikt voor alle gedragstherapie en testen (Imétronic, Frankrijk). Alle kamers bevonden zich ver van de koloniekamer in een slecht verlichte kamer. Ze werden individueel ingesloten in houten hokjes uitgerust met een luidspreker met witte ruis (45 ± 6 dB) voor geluidsdemping en een afzuigventilator voor ventilatie. Elke kamer had een roestvrijstalen roostervloer die het verzamelen van afval mogelijk maakte in een verwijderbare bak met maïszaagsel. Elke kamer bestond uit twee ondoorzichtige operante panelen aan de rechter- en linkerzijde en twee heldere plexiglaswanden aan de achter- en voorzijden (de voorzijde correspondeert met de invoer / uitvoer van de kamer). Elk operant-paneel bevatte een automatisch oprolbare hendel, gemonteerd op de middellijn en 7 cm boven het raster. Het linker operante paneel was ook uitgerust met een intrekbare, cilindervormige drinktuit, 9.5 cm aan de linkerkant van de hendel en 6 cm boven het rooster. Een lickometer-circuit maakte monitoring en registratie van likken mogelijk. Een witte lichtdiode (1.2 cm OD) werd 8.5 cm boven elke hefboom gemonteerd (vanuit het midden van de diode). Elke kamer was ook uitgerust met twee spuitpompen die buiten aan de bovenkant van de kast waren geplaatst. Eén spuitpomp werd geregeld door de linkerhefboom en leverde water of saccharine (of sucrose) oplossing in de drinktuit via een silastic buis (Dow Corning Corporation, Michigan, VS). De andere pomp werd geregeld door de rechter hendel en leverde medicijnoplossing via een Tygon-slang (Cole Parmer) verbonden via een enkelkanaals vloeibare wartel (Lomir biomedical inc., Quebec, Canada) met een canulekoppeling (Plastics One, Roanoke, VA ) op de rug van het dier. De Tygon-slang werd beschermd door een roestvrijstalen veer (0.3 cm ID, 0.5 cm OD) (Aquitaine Ressort, Frankrijk) die in het midden van de kamer aan de zwenkbare tetherconnector was opgehangen. Verticale bewegingen van het dier werden gecompenseerd door middel van een tegenwichtende gewicht-poelie-inrichting.
Chirurgie
Verdoofde ratten (Chloral hydraat, 500 mg / kg IP) (JT Baker, Nederland) werden bereid met silastische katheters (Dow Corning Corporation, Michigan, VS) in de rechter halsader die de huid in het midden van de rug verlieten over 2 cm onder de scapulae. Na de operatie werden de katheters dagelijks gespoeld met 0.15 ml van een steriele antibiotische oplossing die gehepariniseerde zoutoplossing (280 IU / ml) (Sanofi-Synthelabo, Frankrijk) en ampicilline (Panpharma, Frankrijk) bevatte. Indien nodig werd de doorgankelijkheid van de katheter gecontroleerd door het toedienen van 0.15 ml van het kortwerkende niet-barbituraat anestheticumetomidaat door de katheter (Braun Medical, Frankrijk). Gedragstesten begonnen 7-10 dagen na de operatie.
Discrete-trials keuzeprocedure
Elke dag mochten ratten kiezen tussen een met cocaïne gepaard gaande hefboom (hefboom C) en een met sacharine gepaard gaande hefboom (hefboom S) op een discrete-proefkeuzeprocedure. De beloning van cocaïne bestond uit één iv dosis 0.25 mg die werd toegediend via 4 s. Deze dosis wordt veel gebruikt bij ratten en werd gebruikt in al onze eerdere studies met zelftoediening [34], [35]. Saccharine-beloning bestond uit de toegang van een 20 tot een drinktuit die afzonderlijke volumes (0.02 ml) van een oplossing van natriumsacharine afleverde bij een vrijwel optimale concentratie van 0.2% [59], [60]. De eerste 3-volumes werden vrij tijdens de eerste 3-s geleverd om de drinktuit te vullen; daaropvolgende volumes werden verkregen door likken (1-volume per 10-licks in ongeveer 1.4 s). Tijdens de toegang van 20 tot sacharine-oplossing konden dus maximaal 15-volumes worden verkregen die overeenkomen met 0.3 ml. In de eerste testweek leerde Rats dit maximale bedrag per toegang te drinken.
Elke keuzesessie bestond uit 12-afzonderlijke proeven, op een onderlinge afstand van 10 min, en verdeeld in twee opeenvolgende fasen, bemonstering (4-proeven) en keuze (8-proeven). Tijdens de bemonstering begon elke proef met de presentatie van één enkele hendel in deze alternatieve volgorde: C-S-C-S. Hendel C werd als eerste gepresenteerd om een eventuele medicamenteuze conditionering van smaakaversie of negatieve affectieve contrasteffecten te voorkomen. Als ratten binnen 5 min op de beschikbare hendel reageerden, werden ze beloond met de bijbehorende beloning. Beloningslevering werd gesignaleerd door het intrekken van de hendel en een 40-s verlichting van het cue-light boven deze hendel. Als ratten niet binnen 5 min. Reageerden, werd de hendel ingetrokken en werd geen cue-light of beloning afgegeven. Tijdens de bemonstering mochten ratten afzonderlijk elke hendel associëren met de bijbehorende beloning (hendel C met cocaïne, hendel S met sacharine) alvorens hun keuze te maken. Tijdens de keuze begon elke proef met de gelijktijdige presentatie van beide hendels S en C. Rats moest een van de twee hendels selecteren. Tijdens de keuze werd de beloningstoediening gesignaleerd door het intrekken van beide hendels en een 40-s verlichting van het cue-light boven de geselecteerde hendel. Als ratten niet binnen 5 min op een van beide hendels reageerden, haalden beide hendels zich terug en werd er geen cue-light of beloning afgegeven.
Verwerving van hefboomvoorkeur
Om de verwerving van een voorkeur voor een van beide hendels te beoordelen, werden naïeve, niet-beperkte dieren getest gedurende 15 opeenvolgende dagen onder de 3-beloningsvoorwaarden die zijn beschreven in de hoofdtekst (één groep ratten per aandoening). Onder elke beloningstoestand was de responsvereiste van elke beloning in eerste instantie ingesteld op 1-respons (eerste 10-dagen) en vervolgens verhoogd tot 2 opeenvolgende responsen om uiteindelijke toevallige keuze (resterende dagen) te voorkomen. Wanneer de antwoordvereiste 2 was, werd door een reactie op beide hendels de responsvereiste op de andere hendel opnieuw ingesteld. Het resetten van de respons trad echter zeer zelden op.
Effecten van cocaïne op de motoriek
Elke zelftoedieningskamer was ook uitgerust met twee paar infraroodstralen 2 cm boven de roostervloer (Imétronic, Frankrijk). Beide paren kruisten de kamer op zijn lengteas en werden van elkaar gescheiden door 16 cm, en van de rechter- of linkermuur met 12 cm. Met deze plaatsing kon men het aantal horizontale verplaatsingen van het dier tellen om heen en weer te gaan tussen de twee uiteinden van de lengteas (kooi-overgangen).
Effecten van cocaïnedoses op de keuze
Na gedragsstabilisatie onder de S + / C + -toestand (geen toenemende of afnemende trends gedurende 3 opeenvolgende dagen), werd een subgroep van ratten (N = 11) getest met toenemende iv doses cocaïne (0.25, 0.75 en 1.5 mg). Elke dosis werd verkregen door de geneesmiddelconcentratie te verhogen en werd intraveneus toegediend via 4 s. Tijdens continue cocaïne-zelftoediening neemt het spontane interinjectie-interval - dat de duur van cocaïnewerkingen weerspiegelt - niet-lineair toe met de eenheidsdosis die beschikbaar is. Onder onze omstandigheden was het interinjectie-interval gemiddeld 4.3, 10.7 en 17.4 min voor 0.25, 0.75 en 1.5 mg respectievelijk [61]. Om dus dezelfde voorkeursvoorwaarden te behouden voor alle doses (dwz dezelfde vertraging tussen het einde van de geneesmiddeleffecten en de volgende keuze) en om accumulatie van geneesmiddelen te voorkomen, werd het interval tussen proeven verlengd met de dosis: 10 (4.3 + 5.7), 16.4 (10.7 + 5.7) en 23.1 (17.4 + 5.7) min voor respectievelijk 0.25, 0.75 en 1.5 mg. Elke dosis was gedurende minstens 5 opeenvolgende dagen van kracht. Het gemiddelde gedrag bij elke dosis werd als stabiel beschouwd wanneer er geen stijgende of dalende trends waren gedurende 3 opeenvolgende dagen.
Schatting van de vertraging bij het optreden van cocaïne-effecten
Hoewel de intraveneuze route van toediening snelle medicamenteuze werking mogelijk maakt, is er toch een korte en onsamendrukbare vertraging tussen de respons en het begin van de geneesmiddeleffecten. Deze vertraging werd hier geschat door de timing van de eerste waarneembare gedragsreactie op cocaïne na het begin van de medicijnafgifte. Elke rat reageert op een zeer kenmerkende manier op iv-cocaïne: hij loopt razend rond de kooi terwijl hij snel zijn vibrissae borstelt met zijn voorpoten, het hoofd en de nek naar de grond zakken (Ahmed, ongepubliceerde waarnemingen). Deze waarneming werd uitgevoerd in een subgroep van ratten (N = 12) voor en na testen onder de S + / C + -toestand. In beide gevallen was de gemiddelde vertraging bij het optreden van cocaïne-effecten 6.2 ± 0.2 s.
Effecten van vertraging van saccharinebeloning op de keuze
Na gedragsstabilisatie onder de S + / C + -toestand (geen toenemende of afnemende trends gedurende 3 opeenvolgende dagen), werd een subgroep van ratten (N = 11) getest met toenemende vertragingen tussen gedrag en toediening van saccharine (0, 6, 12 en 18 s) . De 6-s vertraging komt overeen met de vertraging van het begin van cocaïne-effecten, zoals gemeten door directe observatie (zie hieronder). Elke vertraging was van kracht gedurende minstens 5 opeenvolgende dagen. Het gemiddelde gedrag bij elke vertraging werd als stabiel beschouwd wanneer er geen stijgende of dalende trends waren gedurende 3 opeenvolgende dagen.
Effecten van beloningsprijs op keuze
Na gedragsstabilisatie onder de S + / C + -voorwaarde (geen toenemende of afnemende trends gedurende 3 opeenvolgende dagen), werd een subgroep van ratten (N = 10) getest met toenemende beloningsprijzen of responsvereisten (opeenvolgende antwoorden van 2, 4 en 8). Elke responsvereiste werd getest voor minstens 5 opeenvolgende dagen. Bij elke vereiste wordt door een reactie op beide hendels de responsvereiste op de andere hendel opnieuw ingesteld. Het gemiddelde gedrag bij elke prijs werd als stabiel beschouwd wanneer er geen stijgende of dalende trends waren gedurende 3 opeenvolgende dagen.
Inductie van escalatie van cocaïne-inname
Ratten (N = 11) hadden langdurige toegang tot cocaïne zelftoediening (dwz 6 h per dag gedurende 18 dagen) voordat ze mochten kiezen tussen cocaïne en sacharine. Dagelijkse toegang tot cocaïne was afhankelijk van een time-out 40s-schema met vaste verhoudingen, dat wil zeggen dat een vast aantal responsen (zie hieronder) nodig was om een eenheidsdosis te verdienen met een minimuminter-dosisinterval van 40s. De eenheidsdosis cocaïne was 0.25 mg gedurende het eerste uur en 0.75 mg tijdens de laatste 5-uren. De toename van de eenheidsdosis cocaïne tijdens de laatste 5-uren was bedoeld om de escalatie van cocaïne-inname te versnellen en te verergeren. De responsvereiste was aanvankelijk ingesteld op 1-respons / dosis (eerste 14-dagen) en vervolgens verhoogd tot 2-responsen / dosis (resterende dagen). De dag na escalatie van de inname van cocaïne mochten ratten tijdens 10 opeenvolgende dagen kiezen tussen cocaïne en sacharine op de bovenbeschreven discrete-trials-keuzeprocedure (S + / C + -toestand).
Keuze tijdens cocaïne-intoxicatie
Ratten (N = 10) werden voor het eerst getraind in het zelf toedienen van 3-uren cocaïne per dag gedurende de 1-week, onder een schema met vaste verhoudingen van de versterking, met een time-out van 40 s. De responsvereiste was aanvankelijk ingesteld op 1-respons / dosis (eerste 3-dagen) en vervolgens verhoogd tot 2-responsen / dosis (resterende dagen). Vervolgens werden ratten getest onder een aangepaste discrete-trials-keuzeprocedure. De bemonsteringsperiode van de oorspronkelijke procedure werd vervangen door een continue toegang van 1-h tot hendel C alleen, gedurende welke ratten cocaïne konden verkrijgen volgens een 2 time-out 40-schema met vaste verhoudingen. Behalve dat de nieuwe procedure identiek was aan het origineel (beschreven in de hoofdtekst). Zo waren ratten elke dag onder invloed van cocaïne (dat wil zeggen cocaïne-bedwelmd) voordat ze hun 8-keuzes maakten tussen hendel S en hendel C (S + / C + -toestand).
Meta-analyse: effecten van de consumptie van sucrose, sacharine of cocaïne op de striatale dopaminewaarden
Een Medline-zoekopdracht werd uitgevoerd met behulp van de volgende sleutelwoorden: rat, cocaïne, saccharine, sucrose, zelftoediening, dopamine, microdialyse, striatum, accumbens. Ontvangen artikelen werden gecontroleerd en gesorteerd op inhoud en relevantie. Aan het eind werden een totaal van 18-documenten [62] - [79] bewaard voor grafische analyse. In elk geval werden de effecten van sucrose, saccharine of cocaïneconsumptie op extracellulaire dopaminegehalten in het ventrale striatum geschat op basis van de cijfers.
Drugs
Cocaïnehydrochloride (Coopération Pharmaceutique Française, Frankrijk) werd opgelost in steriele zakken van 250 ml of 500 ml met 0.9% NaCl en op kamertemperatuur (21 ± 2 ° C) bewaard. Medicijndoses werden uitgedrukt als het gewicht van het zout. Natriumsacharine (Sigma-Aldrich, Frankrijk) werd bij kamertemperatuur (21 ± 2 ° C) in leidingwater opgelost. De sacharine-oplossing werd elke dag vernieuwd.
Data-analyse
Gemakshalve werd het onverschilligheidsniveau tussen hefboom S en hefboom C op 0 gesteld. Waarden boven 0 duidden op een voorkeur voor hefboom S (dwz selectie van hefboom S> 50% van voltooide keuzeproeven), terwijl waarden onder 0 een voorkeur voor hefboom aangeven. C (dwz selectie van hefboom C> 50% van voltooide keuzeproeven). Sommige ratten moesten van het onderzoek worden uitgesloten omdat ze niet het operante gedrag konden verwerven (dwz 20 van de 132 ratten waarvan 16 in de S- / C + -conditie en 4 in de S + / C + -conditie). In het bijzonder voltooiden deze ratten minder dan 50% van de 8 dagelijkse keuzeproeven na 15 dagen testen, een keuzeprestatie die te laag was om een betrouwbare meting van hun voorkeuren mogelijk te maken. Statistische analyses werden uitgevoerd met Statistica, versie 7.1 (Statsoft, Inc. Frankrijk).
Dankwoord
We danken Anne Fayoux en Stephane Lelgouach voor dierenverzorging, Pierre Gonzalez voor technische assistentie, Marie-Hélène Bruyères voor administratieve bijstand, Caroline Vouillac voor logistieke bijstand, Christian Darrack voor zijn hulp bij het onttrekken van gegevens, Alain Labarriere voor hulp bij de huishouding, en, tot slot, Dr. Martine Cador voor laboratoriumbeheer. We danken Dr. Steve Negus voor zijn suggestie om de keuze van cocaïne als een functie van de prijs te testen, Dr Sallouha Aidoudi voor haar opmerkingen over een eerdere versie van het manuscript en de recensenten voor hun constructieve kritieken en suggesties.
Bijdragen van auteurs
Bedacht en ontwierp de experimenten: SA. De experimenten uitgevoerd: ML FS LC. Analyse van de gegevens: SA ML FS. Schreef de krant: SA. Anders: hielp bij het ontwerpen van de experimenten: ML. Heeft kritische opmerkingen en verstrekt materiaal voor het papier verstrekt: ML LC FS.
Referenties
1. Chandrashekar J, Hoon MA, Ryba NJ, Zuker CS. (2006) De receptoren en cellen voor smaak van zoogdieren. Natuur 444: 288-94. Vind dit artikel online
2. Scott K. (2005) Smaakherkenning: stof tot nadenken. Neuron 48: 455-64. Vind dit artikel online
3. Steiner JE. (1979) Menselijke gezichtsuitdrukkingen als reactie op smaak- en reukstimulatie. Adv Child Dev Behav 13: 257-95. Vind dit artikel online
4. Drewnowski A. (1997) Smaakvoorkeuren en voedselinname. Annu Rev Nutr 17: 237-53. Vind dit artikel online
5. Berridge KC. (1996) Voedselbeloning: hersensubstraten van willen en houden. Neurosci Biobehav Rev 20: 1-25. Vind dit artikel online
6. Sclafani A. (2004) Mondelinge en postorale determinanten van voedselbeloning. Physiol Behav 81: 773-9. Vind dit artikel online
7. Mintz SW (1985) Londen: Penguin Books. Zoetheid en kracht: de plaats van suiker in de moderne geschiedenis .; 274 p.
8. Popkin BM, Nielsen SJ. (2003) Het verzoeten van het werelddieet. Obes Res 11: 1325-32. Vind dit artikel online
9. Pelchat ML. (2002) Van menselijke slavernij: eetlust, obsessie, dwang en verslaving. Physiol Behav 76: 347-52. Vind dit artikel online
10. Blundell JE, Gillett A. (2001) Beheersing van voedselinname bij obesitas. Obes Res 4: 263S-270S. Vind dit artikel online
11. Berthoud HR. (2004) Geest versus metabolisme bij de beheersing van voedselinname en energiebalans. Physiol Behav 81: 781-93. Vind dit artikel online
12. Hill JO, Peters JC. (1998) Milieubijdragen aan de obesitas-epidemie. Wetenschap 280: 1371-4. Vind dit artikel online
13. Ulijaszek SJ, Lofink H. (2006) Obesitas in biocultureel perspectief. Annu Rev Anthropol 35: 337-60. Vind dit artikel online
14. Malik VS, Schulze MB, Hu FB. (2006) Inname van met suiker gezoete dranken en gewichtstoename: een systematische review. Am J Clin Nutr 84: 274-88. Vind dit artikel online
15. Volkow ND, Wise RA. (2005) Hoe kan drugsverslaving ons obesitas helpen begrijpen? Nat Neurosci 8: 555-60. Vind dit artikel online
16. Kelley AE. (2004) Geheugen en verslaving: gedeelde neurale circuits en moleculaire mechanismen. Neuron 44: 161-79. Vind dit artikel online
17. Levine AS, Kotz CM, Gosnell BA. (2003) Suikers: hedonistische aspecten, neuroregulatie en energiebalans. Am J Clin Nutr 78: 834S-842S. Vind dit artikel online
18. Hajnal A, Smith GP, Norgren R. (2004) Orale sucrose-stimulatie verhoogt de hoeveelheid dopamine bij de rat. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 286: R31-7. Vind dit artikel online
19. Mark GP, Blander DS, Hoebel BG. (1991) Een geconditioneerde stimulus vermindert extracellulair dopamine in de nucleus accumbens na de ontwikkeling van een aangeleerde smaakaversie. Brain Res 551: 308-10. Vind dit artikel online
20. Di Chiara G, Imperato A. (1988) Geneesmiddelen die door mensen worden misbruikt, verhogen bij voorkeur de synaptische dopamineconcentraties in het mesolimbische systeem van vrij bewegende ratten. Proc Natl Acad Sci USA 85: 5274-8. Vind dit artikel online
21. Pontieri FE, Tanda G, Orzi F, Di Chiara G. (1996) Effecten van nicotine op de nucleus accumbens en gelijkenis met die van verslavende drugs. Natuur 382: 255-7. Vind dit artikel online
22. Koob GF, Le Moal M. (2006) De neurobiologie van verslaving. San Diego: Academische pers. 490 p. Vind dit artikel online
23. Verstandige RA. (2004) Dopamine, leren en motivatie. Nat Rev Neurosci 5: 483-94. Vind dit artikel online
24. Lieblich I, Cohen E, Ganchrow JR, Blass EM, Bergmann F. (1983) Morfinetolerantie bij genetisch geselecteerde ratten veroorzaakt door chronisch verhoogde sacharine-inname. Wetenschap 221 871-3. Vind dit artikel online
25. d'Anci KE, Kanarek RB, Marks-Kaufman R. (1996) De duur van de beschikbaarheid van sucrose verandert differentieel de door morfine geïnduceerde analgesie bij ratten. Pharmacol Biochem Behav 54: 693-7. Vind dit artikel online
26. Rudski JM, Billington CJ, Levine AS. (1997) Een op onderhoud gebaseerd voedseldieet op basis van saccharose verhoogt de gevoeligheid voor onderdrukkende effecten van naloxon. Pharmacol Biochem Behav 58: 679-82. Vind dit artikel online
27. Kanarek RB, Mathes WF, Heisler LK, Lima RP, Monfared LS. (1997) Eerdere blootstelling aan smakelijke oplossingen verhoogt de effecten van naltrexon op de voedselinname bij ratten. Pharmacol Biochem Behav 57: 377-81. Vind dit artikel online
28. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, et al. (2004) Bewijs dat intermitterende, overmatige suikerinname endogene opioïde afhankelijkheid veroorzaakt. Obes Res 10: 478-88. Vind dit artikel online
29. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. (2004) Gelijkenis tussen obesitas en drugsverslaving zoals vastgesteld door neurofunctionele beeldvorming: een conceptherziening. J Addict Dis 23: 39-53. Vind dit artikel online
30. Wang GJ, Yang J, Volkow ND, Telang F, Ma Y, et al. (2006) Maagstimulatie bij zwaarlijvige personen activeert de hippocampus en andere regio's die betrokken zijn bij hersenbeloningscircuits. Proc Natl Acad Sci USA 103: 15641-5. Vind dit artikel online
31. Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL. (1989) Een gelijktijdig beschikbare niet-dragerversterker voorkomt het verkrijgen of verminderen van het onderhoud van met cocaïne versterkt gedrag. Psychopharmacology 97: 23-9. Vind dit artikel online
32. Carroll ME, Lac ST. (1993) Autoshaping iv cocaïne zelftoediening bij ratten: effecten van nondrug alternatieve versterkers bij acquisitie. Psychopharmacology 110: 5-12. Vind dit artikel online
33. Nutt D, King LA, Saulsbury W, Blakemore C. (2007) Ontwikkeling van een rationele schaal om de schade van drugs van potentieel misbruik te beoordelen. Lancet 369: 1047-1053. Vind dit artikel online
34. Ahmed SH, Koob GF. (1998) Overgang van matige naar excessieve medicijninname: verandering in hedonisch setpoint. Wetenschap 282: 298-300. Vind dit artikel online
35. Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. (2002) Neurobiologisch bewijs voor hedonische allostasis geassocieerd met escalerend cocaïnegebruik. Nat Neurosci 5: 625-6. Vind dit artikel online
36. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. (2004) Het zoeken naar geneesmiddelen wordt dwangmatig na langdurige zelftoediening door cocaïne. Wetenschap 305: 1017-9. Vind dit artikel online
37. Mateo Y, Budygin EA, Morgan D, Roberts DC, Jones SR. (2004) Snel begin van dopamine-opname-inhibitie door intraveneuze cocaïne. Eur J Neurosci 20: 2838-42. Vind dit artikel online
38. Williams KL, Woods JH. (2000) Een gedragseconomische analyse van gelijktijdige ethanol- en waterversterkte respons in verschillende voorkeursomstandigheden. Alcohol Clin Exp Res 24: 980-6. Vind dit artikel online
39. Herrnstein RJ. (1970) Over de wet van effect. J Exp Anal Behav 13: 243-266. Vind dit artikel online
40. Nader MA, Woolverton WL. (1991) Gevolgen van het vergroten van de omvang van een alternatieve bekrachtiger bij de keuze van geneesmiddelen in een keuzeprocedure voor discrete trials. Psychopharmacology 105: 169-74. Vind dit artikel online
41. Negus SS. (2003) Snelle beoordeling van de keuze tussen cocaïne en voedsel bij rhesusapen: effecten van omgevingsmanipulaties en behandeling met d-amfetamine en flupenthixol. Neuropsychopharmacology 28: 919-31. Vind dit artikel online
42. Aigner TG, Balster RL. (1978) Keuzegedrag bij rhesusapen: cocaïne versus voedsel. Wetenschap 201: 534-5. Vind dit artikel online
43. Woolverton WL, Balster RL. (1979) De effecten van lithium op de keuze tussen cocaïne en voedsel in de rhesusaap. Commun Psychopharmacol 3: 309-18. Vind dit artikel online
44. Roodachtig AD. (2004) Verslaving als een ingewikkeld rekenproces. Wetenschap 306: 1944-7. Vind dit artikel online
45. Montague PR, Hyman SE, Cohen JD. (2004) Computationele rollen voor dopamine bij gedragscontrole. Natuur 431: 760-7. Vind dit artikel online
46. Robinson TE, Berridge KC. (2003) Verslaving. Annu Rev Psychol 54: 25-53. Vind dit artikel online
47. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. (2006) Neurale mechanismen van verslaving: de rol van beloningsgerelateerd leren en geheugen. Annu Rev Neurosci 29: 565-98. Vind dit artikel online
48. Robbins TW, Everitt BJ. (1999) Drugsverslaving: slechte gewoonten kloppen. Natuur 398: 567-70. Vind dit artikel online
49. Di Chiara G. (1999) Drugsverslaving als dopamine-afhankelijke associatieve leerstoornis. Eur J Pharmacol 375: 13-30. Vind dit artikel online
50. Kelley AE, Will MJ, Steininger TL, Zhang M, Haber SN. (2004) Beperkte dagelijkse consumptie van een zeer smakelijk voedsel (chocolade zorgt ervoor dat (R)) de genexpressie van het striatale enkefaline verandert. Eur J Neurosci 18: 2592-8. Vind dit artikel online
51. Spangler R, Wittkowski KM, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, Leibowitz SF. (2004) Opiaatachtige effecten van suiker op genexpressie in beloningsgebieden van het brein van de rat. Hersenen Res Mol Hersenen Res 124: 134-42. Vind dit artikel online
52. Kelley AE, Bakshi VP, Haber SN, Steininger TL, Will MJ, Zhang M. (2002) Opioïde modulatie van smaak-hedonics in het ventrale striatum. Physiol Behav 76: 365-77. Vind dit artikel online
53. Pecina S, Smith KS, Berridge KC. (2006) Hedonische hotspots in de hersenen. Neurowetenschapper 12: 500-11. Vind dit artikel online
54. Ettenberg A, Geist TD. (1991) Diermodel voor onderzoek naar de anxiogene effecten van zelf toegediende cocaïne. Psychopharmacology 103: 455-61. Vind dit artikel online
55. Koob GF. (1999) Stress, corticotropine-afgevende factor en drugsverslaving. Ann NY Acad Sci 897: 27-45. Vind dit artikel online
56. Tinbergen N (1951) New York: Oxford University Press. De studie van instinct ..
57. Kilner RM, Noble DG, Davies NB. (1999) Signalen van nood in ouder-nakweekcommunicatie en hun exploitatie door de gemeenschappelijke koekoek. Natuur 397: 667-72. Vind dit artikel online
58. Williams GC (1966) Princeton: Princeton University Press. Aanpassing en natuurlijke selectie .; 307 p.
59. Collier G, Novell K. (1967) Sacharine als suikersurrogaat. J Comp Physiol Psychol 64: 401-8. Vind dit artikel online
60. Smith JC, Sclafani A. (2004) Sacharine als suikersurrogaat opnieuw bezocht. Eetlust 38: 155-60. Vind dit artikel online
61. Zittel-Lazarini A, Cador M, Ahmed SH. (2007) Een kritische overgang in cocaïne zelftoediening: gedrags- en neurobiologische implicaties. Psychopharmacology 192: 337-46. Vind dit artikel online
62. Avena NM, Rada P, Moise N, Hoebel BG. (2006) Sucrose-shamvoeding op abinge-schema geeft accumbens-dopamine een nieuwe reperatie en elimineert de acetylcholine-verzadigingsreactie. Neurosci 139: 813-820. Vind dit artikel online
63. Di Ciano P, Coury A, Depoortere RY, Egilmez Y, Lane JD, Emmett-Oglesby MW, Lepiane FG, Phillips AG, Blaha CD. (1995) Vergelijking van veranderingen in extracellulaire dopamineconcentraties in de nucleus accumbens tijdens intraveneuze zelftoediening van cocaïne of d-amfetamine. Gedrag Pharmacol 6: 311-322. Vind dit artikel online
64. Doyon WM, Ramachandra V, Samson HH, Czachowski CL, Gonzales RA. (2004) Accumbalale dopamineconcentratie tijdens operante zelftoediening van een sucrose of een nieuwe sucrose met ethanoloplossing. Alcohol 34: 361-371. Vind dit artikel online
65. Hajnal A. Persoonlijke communicatie met Serge Ahmed Vind dit artikel online
66. Hajnal A, Norgren R. (2001) Verzadigt dopamine-mechanismen bij inname van sucrose. Brain Res 904: 76-84. Vind dit artikel online
67. Hajnal A, Norgren R. (2002) Herhaalde toegang tot sucrose verhoogt de dopamine-turnover in de nucleus accumbens. Neuroreport 13: 2213-2216. Vind dit artikel online
68. Hajnal A, Smith GP, Norgren R. (2004) Orale sucrose verhoogt accumbens dopamine bij de rat. American Journal of Physiology. Regulatory, integrative and comparative physiology 286: R31-R37. Vind dit artikel online
69. Hemby SE, Co C, Dworkin SI, Smith JE. (1999) Synergetische verhogingen in de kern zorgen voor extracellulaire dopamineconcentraties tijdens zelftoediening van cocaïne / heroïne-combinaties (speedball) bij ratten. J Pharmacol Exp Therap 288: 274-280. Vind dit artikel online
70. Hemby SE, Co C, Koves TR, Smith JE, Dworkin SI. (1997) Verschillen in extracellulaire dopamineconcentraties in de nucleus accumbens tijdens responsafhankelijke en responsonafhankelijke cocaïneadministratie bij de rat. Psychopharmacology 133: 7-16. Vind dit artikel online
71. Mark GP, Blander DS, Hoebel BG. (1991) Een geconditioneerde stimulus vermindert extracellulair dopamine in de nucleus accumbens na de ontwikkeling van een aangeleerde smaakaversie. Brain Res 551: 308-310. Vind dit artikel online
72. Meil WM, Roll JM, Grimm JW, Lynch AM, zie RE. (1995) Tolerantie-achtige verzwakking van contingente en niet-contingente cocaïne-geïnduceerde verhoging van extracellulair dopamine in het ventrale striatum na 7-dagen van terugtrekking uit chronotherapie. Psychopharmacology 118: 338-346. Vind dit artikel online
73. Melendez RI, Rodd-Henricks ZA, Engleman EA, Li TK, McBride WJ, Murphy JM. (2002) Microdialyse van dopamine in de nucleus accumbens van alcohol-prefererende (P) ratten tijdens anticipatie en operante zelftoediening van ethanol. Alcohol Clin Exp Res 26: 318-325. Vind dit artikel online
74. Pettit HO, Justice JB. (1991) Effect van dosis op het zelftoedieningsgedrag van cocaïne en dopaminegehalten in de nucleus accumbens. Brain Res 539: 94-102. Vind dit artikel online
75. Pontieri FE, Tanda G, Di Chiara G. (1995) Intraveneuze cocaïne, morfine en amfetamine verhogen bij voorkeur extracellulair dopamine in de "schil" in vergelijking met de "kern" van de rattenucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci USA 92: 12304-12308. Vind dit artikel online
76. Rada P, Avena NM, Hoebel BG. (2005) Dagelijks eetbuiken op suiker geeft herhaaldelijk dopamine af in de kern van de kernacceptus. Neurosci 134: 737-744. Vind dit artikel online
77. Sizemore GM, Co C, Smith JE. (2000) Ventrale pallidale extracellulaire vloeistofniveaus van dopamine, serotonine, gamma-amino-boterzuur en glutamaat tijdens cocaïne zelf-toediening bij ratten. Psychopharmacology 150: 391-398. Vind dit artikel online
78. Weiss F, Lorang MT, Bloom FE, Koob GF. (1993) Zelf-toediening door orale alcohol stimuleert dopamine-afgifte in de nucleus accumbens van de rat: genetische en motivationele determinanten. J Pharmacol Exp Therap 267: 250-258. Vind dit artikel online
79. Wise RA, Newton P, Leeb K, Burnette B, Pocock D, Justice JB. (1995) Fluctuaties in de concentratie dopamine van de dopamine tijdens intraveneuze cocaïne zelftoediening bij ratten. Psychopharmacology 120: 10-20. Vind dit artikel online
80. Norgren R, Hajnal A, Mungarndee SS. (2006) Gustatorische beloning en de nucleus accumbens. Physiol Behav 89: 531-5. Vind dit artikel online
;
