PLoS One. 2017 Aug 31; 12 (8): e0183685. doi: 10.1371 / journal.pone.0183685.
Cook JB1,2, Hendrickson LM1,3, Garwood GM3, Toungate KM3, Nania CV1, Morikawa H1,3.
Abstract
Net als bij drugsmisbruik, wordt de hedonische waarde van voedsel gemedieerd, tenminste gedeeltelijk, door het mesostriatale dopamine (DA) -systeem. Langdurige inname van ofwel caloriearme diëten ofwel drugs van misbruik leiden beide tot een afname van het DA-systeem. De meeste studies hebben zich gericht op dermatische veranderingen in het striatum, maar er is weinig bekend over de effecten van caloriearme voeding op ventrale tegmentale gebied (VTA) DA-neuronen. Aangezien caloriearme diëten verslavende, zoals darge aanpassingen produceren, is het mogelijk dat deze diëten de vatbaarheid van verslaving verhogen. Echter, caloriearme diëten verminderen consequent de inname van psychostimulant en de geconditioneerde plaatsvoorkeur bij knaagdieren. Daarentegen kunnen caloriearme diëten het drinken van ethanol verhogen of verlagen, maar het is niet bekend hoe een junkfood-dieet (cafetariadieet) het drinken van ethanol beïnvloedt. In de huidige studie dienden we een cafetariadieet bestaande uit spek, aardappelchips, cheesecake, koekjes, ontbijtgranen, marshmallows en chocoladesuikergoed aan mannelijke Wistar-ratten voor 3-4 weken, met een zwaarlijvig fenotype. Voorafgaand cafetariadieet voeding verminderde homecage ethanol drinken gedurende 2 weken testen, en tijdelijk verminderde inname van sucrose en voer. Belangrijk is dat het cafetariadieet geen effect had op het metabolisme van ethanol of ethanolconcentraties in het bloed na toediening van 2g / kg ethanol. ikn plakjes van de middenhersenen toonden we aan dat cafetaria dieetvoeding de DA D2 receptor (D2R) auto-inhibitie in VTA DA neuronen verbetert. Deze resultaten laten zien dat junkfood door voeding veroorzaakt obesitas het drinken van ethanol vermindert en suggereert dat verhoogde D2R-auto-inhibitie in de VTA kan bijdragen aan tekorten in DAergic signalering en beloning hypofunctionaliteit waargenomen met obesitas.
PMID: 28859110
DOI: 10.1371 / journal.pone.0183685
Door junkfood veroorzaakte obesitas verhoogt de auto-inhibitie van de D2-receptor in het ventrale tegmentale gebied en vermindert het drinken van ethanol.
PLoS One. 2017 Aug 31; 12 (8): e0183685. doi: 10.1371 / journal.pone.0183685. eCollection 2017.
Cook JB1,2, Hendrickson LM1,3, Garwood GM3, Toungate KM3, Nania CV1, Morikawa H1,3.
Abstract
Net als bij drugsmisbruik, wordt de hedonische waarde van voedsel gemedieerd, tenminste gedeeltelijk, door het mesostriatale dopamine (DA) -systeem. Langdurige inname van ofwel caloriearme diëten ofwel drugs van misbruik leiden beide tot een afname van het DA-systeem. De meeste studies hebben zich gericht op dermatische veranderingen in het striatum, maar er is weinig bekend over de effecten van caloriearme voeding op ventrale tegmentale gebied (VTA) DA-neuronen. Aangezien caloriearme diëten verslavende, zoals darge aanpassingen produceren, is het mogelijk dat deze diëten de vatbaarheid van verslaving verhogen. Echter, caloriearme diëten verminderen consequent de inname van psychostimulant en de geconditioneerde plaatsvoorkeur bij knaagdieren. Daarentegen kunnen caloriearme diëten het drinken van ethanol verhogen of verlagen, maar het is niet bekend hoe een junkfood-dieet (cafetariadieet) het drinken van ethanol beïnvloedt. In de huidige studie dienden we een cafetariadieet bestaande uit spek, aardappelchips, cheesecake, koekjes, ontbijtgranen, marshmallows en chocoladesuikergoed aan mannelijke Wistar-ratten voor 3-4 weken, met een zwaarlijvig fenotype. Voorafgaand cafetariadieet voeding verminderde homecage ethanol drinken gedurende 2 weken testen, en tijdelijk verminderde inname van sucrose en voer. Belangrijk is dat het cafetariadieet geen effect had op het metabolisme van ethanol of ethanolconcentraties in het bloed na toediening van 2g / kg ethanol. Bij plakjes in de middenhersenen toonden we aan dat cafetariadiëte voeding de DA D2-receptor (D2R) auto-inhibitie in VTA DA-neuronen verbetert. Deze resultaten laten zien dat junkfood door voeding veroorzaakt obesitas het drinken van ethanol vermindert en suggereert dat verhoogde D2R-auto-inhibitie in de VTA kan bijdragen aan tekorten in DAergic signalering en beloning hypofunctionaliteit waargenomen met obesitas.
PMID: 28859110
DOI: 10.1371 / journal.pone.0183685
Citation: Cook JB, Hendrickson LM, Garwood GM, Toungate KM, Nania CV, Morikawa H (2017) Junkfood dieet-geïnduceerde obesitas verhoogt de D2 receptor auto-inhibitie in het ventrale tegmentale gebied en vermindert ethanol drinken. PLoS ONE 12 (8): e0183685. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685
Editor: James Edgar McCutcheon, University of Leicester, VERENIGD KONINKRIJK
ontvangen: Mei 24, 2017; Aanvaard: Augustus 9, 2017; Gepubliceerd: 31 Augustus 2017
Copyright: © 2017 Cook et al. Dit is een open access-artikel dat wordt verspreid onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution License, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie in elk medium mogelijk maakt, op voorwaarde dat de originele auteur en bron worden gecrediteerd.
Beschikbaarheid van data: Alle relevante gegevens bevinden zich in het papier en de ondersteunende informatiebestanden.
financiering: Dit werk werd ondersteund door RO1 AA015521 (HM), F32AA021640 (LMH) en T32-AA007471 (Universiteit van Texas in Austin, afdeling Farmacologie en Toxicologie, College of Pharmacy). Deze beurzen werden of worden gefinancierd door het Nationaal Instituut voor Alcoholmisbruik en Alcoholisme. https://www.niaaa.nih.gov/. De financiers hadden geen rol in onderzoeksontwerp, gegevensverzameling en -analyse, besluit tot publicatie of voorbereiding van het manuscript.
Concurrerende belangen: De auteurs hebben verklaard dat er geen concurrerende belangen bestaan.
Introductie
De versterkende eigenschappen van verslavende drugs en eetbare voedingsmiddelen worden gedeeltelijk gemedieerd door het mesostriatale dopamine (DA) -systeem [1]. Bovendien produceren langdurige blootstelling aan drugs van misbruik, waaronder ethanol, of energierijke smakelijke voedingsmiddelen vergelijkbare DAergic neuroadaptaties. Bijvoorbeeld, chronische blootstelling aan ethanol en andere drugs van misbruik vermindert D2-receptoren (D2R's) en basale DA-niveaus in het striatum [2-4], wat ook wordt waargenomen bij voedselconsumptie met een hoge energieconsumptie [5-7]. Zwaarlijvige mensen hebben ook verminderde D2R-expressie in het striatum [8] en verminderde striatale activering als reactie op smakelijk voedsel [9]. Daarom, aangezien neuroadaptaties na energierijk voedsel of chronische blootstelling aan drugs vergelijkbaar zijn, kan overconsumptie van energierijk voedsel de gevoeligheid van drugsverslaving vergroten. Interessant is dat onderzoek naar knaagdieren heeft aangetoond dat een hoog vet- of suikerverbruik de inname van psychostimulant en de voorkeur voor geconditioneerde plaatsen vermindert [10-13]. Daarentegen kan het vroegere verbruik van vet of suiker / koolhydraten toenemen [14, 15] of verlagen [16, 17] ethanol drinken bij knaagdieren. Het is echter niet bekend hoe de consumptie van junkfoodproducten die regelmatig door mensen worden geconsumeerd, invloed heeft op het drinken van ethanol.
In de VS is ongeveer 35% van volwassenen en 17% van kinderen en adolescenten zwaarlijvig [18]. De stijgende prevalentie van obesitas is in verband gebracht met een verhoogde toegankelijkheid van "junkfood" met veel vet, suiker en andere koolhydraten [19], en de consumptie van deze diëten is vooral prominent tijdens de adolescentie [20-22]. In een poging dit type energie-dichte voeding te modelleren die bijdraagt aan obesitas, hebben onderzoekers ratten toegang gegeven tot junkfoodproducten, een cafetariadiëet [5, 6, 23]. Cafetaria dieetvoeding heeft aangetoond dat het de D2R's en basale DA-niveaus in het striatum vermindert, de gevoeligheid van beloningscircuits vermindert door intracraniële zelfstimulatie te gebruiken en een dwangmatig voedselgebruik produceert [5, 6]. Het is echter niet bekend of cafetaria dieetvoeding de elektrofysiologische eigenschappen van DA-neuronen in het ventrale tegmentale gebied (VTA) verandert of invloed heeft op het drinken van ethanol.
Somatodendritische DA-afgifte activeert D2R's op de somata en dendrieten van DA-neuronen, resulterend in auto-inhibitie in vivo [24, 25] en in vitro [26, 27] door activatie van met G-proteïne gereguleerde naar binnen gerichte rectificerende kaliumkanalen (GIRK) via Gio signalering. D2R-activering van GIRK resulteert dus in hyperpolarisatie en verminderde neuronale prikkelbaarheid [28]. In VTA DA-neuronen verhoogt herhaalde toediening van ethanol of toediening van acute cocaïne door D2R gemedieerde auto-inhibitie [29, 30]. Bovendien was, na herhaalde ethanoltoediening bij muizen, de toename van D2R-auto-inhibitie geassocieerd met verhoogde homecage ethanol drinken [29]. Hoewel het duidelijk caloriearme diëten verslavende-achtige DAergische aanpassingen in het striatum produceren, zijn de effecten van caloriearme diëten op D2R-auto-inhibitie in VTA DA-neuronen niet gekarakteriseerd.
In de huidige studie onderzochten we de effecten van een cafetariadieet op homecage ethanol of sucrose drinken, VTA DA neuron basale activeringsfrequentie en D2R-gemedieerde auto-inhibitie van VTA DA neuronen. Cafetaria dieetvoeding tijdens de adolescentie resulteerde in een obese-achtig fenotype en een langdurige vermindering van ethanol drinken met behulp van een 2 uur drinken in het donker (DID) ethanol presentatie die een gematigde ethanolinname produceert. Belangrijk is dat cafetariadiëte voeding geen effect had op de ethanolconcentratie in het bloed (BEC) of het metabolisme van ethanol na een injectie met 2 g / kg intraperitoneale (ip) ethanol. Bovendien voedde het cafetariadieet door D2R gemedieerde auto-inhibitie van VTA DA-neuronen.
Methoden en materialen
Onderwerpen Mannelijke Wistar-ratten werden verkregen bij Harlan-laboratoria (Indianapolis, IN) op 3 weken oud. Ratten werden enkel ondergebracht in kooien van plexiglas, die aan één zijde van de kooi een platform van plexiglas hadden dat 7 "x 4" x 1.25 "vastmaakte aan de vloer voor plaatsing in een cafetaria-dieet. Alle ratten hadden standaard laboratoriumvoer beschikbaar ad libitum en water was te allen tijde beschikbaar behalve tijdens ethanol- of sucrosedrinksessies. Het vivarium werd gehandhaafd op een omgekeerde 12 hr licht-donkercyclus (licht begin bij 0100 uur), constante temperatuur van 22 ± 2 ° C en 65% relatieve vochtigheid. Dierverzorging en -behandelingsprocedures volgden de National Institutes of Health Guidelines onder de University of Texas in Austin Institutional Animal Care and Use Committee goedgekeurde protocollen.
Cafetaria dieetvoeding
Eenmaal per dag (1 uur in de donkere cyclus) een cafetariadieet bestaande uit calorierijke junkfoodproducten, waaronder cheesecake (Atlanta Cheesecake Company, Kennesaw, GA), bacon (HEB, San Antonio, TX), koekjes (Chips Ahoy / Oreo, Nabisco, East Hanover, NJ; suikerwafel, Vista, Sheare's Foods, Massillon, OH), aardappelchips (Lays Classic / Ruffles, Frito Lay, Plano, TX) suikerrijke ontbijtgranen (CoCo Puff, General Mills, Minneapolis, MN; Froot Loops, Kellog, Battle Creek, MI), marshmallows (Kraft, Northfield, IL) of chocoladesnoepjes (M&M, MARS, McLean, VA) werden verstrekt aan de cafetariadieetgroep. Vier van de dieetvoedselproducten van de cafetaria werden per dag toegediend en de verscheidenheid aan diëten werd gehandhaafd door dagelijks voedselproducten af te wisselen. De chow-only-groep kreeg alleen laboratoriumvoeding (LabDiet, Prolab RMH 1800, St. Louis, MO), die ook ad libitum beschikbaar was voor de cafetariadieetgroep. Het macronutriëntengehalte (op basis van de geleverde calorieën) van het dieet met alleen voer bestond uit 14% vet, 65% koolhydraten en 21% eiwit, en gemiddeld bestond het cafetariadieet uit 42% vet, 52% koolhydraten en 6% eiwit. Cafetariadieet werd gedurende 3 weken toegediend voor calorie-inname en D2R uitgaande huidige experimenten (beginnend bij ongeveer 3-4 weken oud) en gedurende 4 weken voor alle andere experimenten (beginnend bij ongeveer 5 weken oud). Voor metingen van de calorie-inname werd dagelijks het cafetariadieet en voer met alleen voer gewogen en werd de calorie-inname berekend met behulp van macronutriënteninformatie van de fabrikant.
Homecage ethanol of sucrose drinken
Een week na gewenning kregen ratten 2 uur per dag beperkte toegang tot een oplossing van ethanol (10% v / v) of sucrose (5% w / v) om baseline drinken te beoordelen. Tijdens alle drinksessies in ethanol of sucrose werd de homecage-waterfles vervangen door een fles met de ethanol of sucrose-oplossing bij 1 uur in de donkere cyclus. Na baseline ethanol- of sucrose-drinken (7-dagen) werden ratten willekeurig toegewezen aan de cafetariadieet- of chow-only-groep. Vervolgens kregen ratten een cafetariadieet of alleen voer voor 4-weken. Vierentwintig uur na het laatste dieet van de cafetariadie begonnen de ratten dagelijks met ethanol of sucrose te drinken.
Bloed-ethanolconcentratie (BEC)
Na 4 weken cafetariadieet of alleen voer voor het voer, kregen ratten ethanol (2g / kg, 15% v / v in zoutoplossing, ip) 24 uur na de laatste cafetariadiëtetoediening. Volbloedmonsters (10 μL) werden verzameld via snip van de staart bij 30, 60 en 120 min na ethanolinjectie en toegevoegd aan glazen gaschromatografie (GC) -flesjes die 90 μL 5M natriumchloride bevatten. Ethanolconcentraties van monsters werden op dezelfde dag geanalyseerd als bloedverzameling met GC met behulp van een Bruker 430-GC (Bruker Corporation, Fremont, CA) uitgerust met een vlamionisatiedetector en Combi PAL autosampler. In het kort gezegd, elk monster werd verwarmd tot 65 ° C gedurende 3 min voordat de vaste fase microextractie vezel (SPME; 75 μm CAR / PDMS, fused silica; Supelco) de ethanoldamp absorbeerde voor 3 min. De SPME-vezel desorbeerde vervolgens het monster in de GC-injectiepoort voor 1 min bij 220 ° C. Helium (8.5 mL / min stroomsnelheid) werd gebruikt als het dragergas en een HP Innowax capillaire kolom (30 mx 0.53 mm x 1 μm filmdikte; Agilent Technologies, Santa Clara, CA) werd gebruikt voor scheiding. Externe ethanolstandaarden (25, 50, 100, 200, 400 en 600 mg / dL) werden geanalyseerd om een standaardcurve te berekenen. Chromatogrammen werden geanalyseerd met behulp van CompassCDS Workstation software (Bruker Corporation, Fremont, CA), en de piekhoogten voor ethanol (~ 2min retentietijd) werden gebruikt om een standaardcurve te construeren en interpolatie van monster-ethanolconcentraties.
elektrofysiologie
Ratten werden geanesthetiseerd met isofluraan en de hersenen werden verwijderd en ontleed in een koude snijoplossing die (in mM) 205-sucrose, 2.5 KCl, 1.25 NaH bevatte.2PO4, 7.5 MgCl2, 0.5 CaCl2, 10 glucose en 25 NaHCO3, verzadigd met 95% O2en 5% CO2 (~ 300mOsm / kg). Horizontale plakjes van de middenhersenen (200 μm) werden in coupes verdeeld op een vibratome en toegestaan te herstellen voor 1 uur in kunstmatige cerebrospinale vloeistof (aCSF) bij 34 ° C. Opnames werden uitgevoerd in de laterale VTA 50-150 μm vanaf de mediale grens van de mediale terminale kern van het bijkomende optische kanaal. Tijdens het opnemen werden de plakjes geperfuseerd met geoxygeneerde, verwarmde (34 ° C) aCSF (in mM) 126 NaCl, 2.5 KCl, 1.2 NaH2PO4, 1.2 MgCl2, 2.4 CaCl2, 11 glucose, 21.4 NaHCO3. Losse patch-opnames in de cel (~ 20 MΩ-zegel) werden uitgevoerd met pipetten die 150mM NaCl bevatten. Hele-cel opnames werden uitgevoerd met pipetten die een intracellulaire oplossing bevatten bestaande uit (in mM) 115 K-methylsulfaat of K-gluconaat, 20 KCl, 1.5 MgCl2, 10 HEPES, 0.025 EGTA, 2 Mg-ATP, 0.2 Na2-GTP en 10 Na2-fosfocreatine (pH 7.2-7.3, ~ 285 mOsm kg-1). Vermeende DA-neuronen werden geïdentificeerd door hun spontane laagfrequente pacemakerafvuren (1–5 Hz) en brede actiepotentialen (> 1.2 ms) in celgebonden configuratie, en grote Ih (> 200 pA) in reactie op een spanningsstap van 1.5 sec van -62mV tot -112 mV in de spanningsklemmodus van de hele cel. Er werden spanningsklemopnames gemaakt bij een houdpotentiaal van -62mV, gecorrigeerd voor een vloeistofovergangspotentiaal van -7 mV. Opnames van hele cellen werden weggegooid als de serieweerstand boven 20 MΩ steeg of de ingangsweerstand onder 200 MΩ daalde. De gegevens werden gefilterd op 1–5 kHz en gedigitaliseerd op 2–10 kHz.
Data-analyse
Gegevens worden uitgedrukt als gemiddelde ± SEM. Statistische significantie werd bepaald door Student's t-test of tweeweg ANOVA gevolgd door Bonferroni post hoc-test.
Resultaten
Cafetaria-toegang via voeding resulteert in een hoge calorie-inname en een obesitas-achtig fenotype
De calorie-inname voor de cafetariadiëte en chow-only-groepen en de bron van calorieën voor de cafetariadiëtgroep werden beoordeeld gedurende 3-weken. De dieetgroep van de cafetaria verteerde meer calorieën dan de alleen-chow-groep gedurende de 3-weken van het voeren (interactie: F(2,62) = 22.43, p <0.0001; dieet: F.(1,62) = 17.41, p <0.001; tijd F(2,62) = 254.7, p <0.0001; Fig 1A). De dieetgroep van de cafetaria vertoonde aanzienlijk meer calorieën uit cafetaria-dieetvoedingsmiddelen dan uit chow-pellets gedurende de 3-weken van het voeren (interactie: F(2,72) = 57.22, p <0.0001; dieet: F.(1,72) = 117.2, p <0.0001; tijd F(2,72) = 110.5, p <0.0001; Fig 1B). Calorieën afgeleid van chow pellets was significant groter voor de chow-only groep tijdens de 3 weekevaluatie (interactie: F(2,62) = 28.80, p <0.0001; dieet: F.(1,62) = 196.3, p <0.0001; tijd F(2,62) = 150.0, p <0.0001; Fig 1C). Uiteindelijk vertoonde de cafetaria-dieetgroep een grotere mate van gewichtstoename gedurende de 3-weken van de voeding (interactie: F(2,62) = 8.188, p <0.001; dieet: F.(1,62) = 10.62, p <0.005; tijd F(2,62) = 18.48, p <0.0001; Fig 1D). Vier weken voeding met cafetariavoeding resulteerde in een zwaarlijvig fenotype met lichaamsgewichten dat aanzienlijk zwaarder was dan de alleen-chow-groep (interactie: F(27,2376) = 44.48, p <0.0001; dieet: F.(1,2376) = 14.89, p <0.001; tijd F(27,2376) = 2634, p <0.0001; Fig 1E). Verder hebben we in een andere groep dieren laten zien dat de dieetgroep in de cafetaria heel weinig voer eet tijdens de 4 weken in de cafetaria dieetvoeding in vergelijking met de controles (interactie: F(27,486) = 3.039, p <0.0001; dieet: F.(1,486) = 601.7, p <0.0001; tijd F(27,486) = 8.097, p <0.0001; Fig 1F). Deze resultaten tonen aan dat toegang tot een cafetaria-dieet resulteerde in het te veel eten van zeer smakelijk junkfood en het daaruit voortvloeiende verlies van de homeostatische energiebalans.
De calorie-inname en de bron van calorieën werden gedurende 3 weken beoordeeld. (A) Ratten met dagelijkse toegang tot cafetariadieet verbruikten significant meer calorieën gedurende de 3 weken van voeding dan de groep met alleen voer (n = 14-19 / groep). (B) De cafetariadieetgroep consumeerde significant meer calorieën van cafetariadieetvoedselproducten dan van chowpellets (n = 19). (C) De chow-only-groep consumeerde meer calorieën uit chow-pellets dan de cafetariadieetgroep (n = 14-19 / groep). (D) Toegang tot het dieet van de cafetaria resulteerde in een verhoogde gewichtstoename gedurende de 3 weken van voeding (n = 14-19 / groep). (E) Vier weken cafetariadieetvoeding verhoogde het lichaamsgewicht aanzienlijk, vergeleken met controles die alleen voer kregen (hoofdeffect van dieet, p <0.001, tweeweg ANOVA, n = 44-46 / groep). (F) Gedurende de 4 weken van toegang tot cafetariadieet consumeert de cafetariadieetgroep significant minder chow dan de chow-only-groep (hoofdeffect van voeding, p <0.0001, tweeweg ANOVA, n = 10-11 / groep). * p <0.05, ** p <0.01, *** p <0.001, Bonferroni post-hoc-test.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g001
Voorafgaand cafetariadieet voeding verminderde homecage ethanol drinken zonder effect op ethanolmetabolisme of BEC's
Om de effecten te bepalen van een voorafgaand cafetaria dieet met ethanol drinken gebruikten we een DID 2hr beperkte toegang homecage ethanol (één fles, 10% v / v) drinkprocedure die een gematigde ethanolinname produceert. Baseline ethanol drinken (g / kg), gemiddeld over de 7 dagen voorafgaand aan de cafetaria, toegang tot het dieet was vergelijkbaar tussen groepen (t(11) = 0.3295, p = 0.7480; Fig 2A). Na de 4-weken van cafetaria dieetvoeding, was het totale volume geconsumeerde ethanol echter verminderd tijdens de 2 weken van testen (dieet: F(1,143) = 5.635, p <0.05; tijd F(13, 143) = 3.638, p <0.0001; Fig 2B). De grootte van de vermindering in het drinken van ethanol was groter wanneer de inname van ethanol werd uitgezet in g / kg, aangezien de lichaamsgewichten voor het cafetariadië en alleen voor chow sterk verschillen. De ethanolinname in g / kg gemiddeld over de 2-weken van testen was 0.67 ± 0.11 g / kg voor de chow-only-groep en 0.25 ± 0.06 g / kg voor de cafetariadiëtegroep. Waterverbruik gedurende 2 weken van testen was niet verschillend tussen groepen (dieet: F(1,143) = 0.1280, p = 0.7273; Fig 2C).
(A) Gemiddelde baseline ethanol drinken (g / kg) gedurende de 7 dagen voorafgaand aan cafetaria dieetvoeding was vergelijkbaar tussen groepen (p = 0.7480, Student's t-test, n = 6-7 / groep). (B) Voorafgaande cafetariadieetvoeding (4 weken) verminderde het totale volume ethanol (10%, v / v, 2 uur / dag) dat werd geconsumeerd tijdens de 2 weken van testen (belangrijkste effect van dieet, p <0.05, tweerichtings-ANOVA , n = 6-7 / groep), (C) zonder effect op het totale waterverbruik (n = 6-7 / groep). (D) Er was geen verschil in de hellingen van BEC's (30-120 min na een toediening van 2 g / kg, ip) tussen groepen (p = 0.6535, lineaire regressie, n = 4-5 / groep). BEC's waren vergelijkbaar tussen groepen op 30, 60 en 120 minuten na toediening van ethanol. BEC, ethanolconcentratie in het bloed; ip, intraperitoneaal.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g002
Omdat cafetaria dieetvoeding metabolische processen kan veranderen, waaronder ethanolmetabolisme, hebben we ethanol (2g / kg, ip) en gemeten BEC's toegediend bij 30, 60 en 120 min na injectie na cafetariadieet of voer voor alleen voer. Met behulp van lineaire regressie om BEC-hellingen (30-120 min na injectie) tussen groepen te vergelijken, had cafetaria dieetvoeding geen effect op de ethanolmetabolisme-snelheid (p = 0.6535; Fig 2D). Verder was er geen verschil in BEC's tussen groepen (dieet: F(1,14) = 2.056). Daarom kunnen veranderingen in het metabolisme van ethanol of de absorptie van ethanol in de bloedbaan het verminderde drinken van ethanol na het eten door een cafetaria niet verklaren.
Prior cafetaria dieet voedt tijdelijk gewijzigde homecage sucrose drinken en voerinname
Om te bepalen of het cafetaria-dieet de consumptie van andere versterkende oplossingen beïnvloedt, hebben we de effecten getest van een voorafgaand cafetaria-dieet op homecage sucrose drinken. Bij gebruik van een vergelijkbare DID 2hr-procedure voor beperkte toegang tot sucrose (één fles, 5% w / v), was baseline sucrose drinken (ml / kg) vergelijkbaar tussen groepen (t(29) = 0.4600, p = 0.6489; Fig 3A). Prior cafetaria dieet voeding tijdelijk minder sucrose drinken (dieet x tijd interactie: F(13,377) = 2.520, p <0.005; Fig 3B). Hoewel er een significante x-tijdinteractie op dieet was, bereikte de post-hoc-analyse op geen enkel moment een betekenis. Op basis van de gegevens (Fig 3B), kan de interactie tussen dieetgroep en tijd worden verklaard door een voorbijgaande vermindering van het drinken van sucrose na het eten door een cafetaria. In de tweede testweek was het drinken van sucrose echter vergelijkbaar met de groep die alleen uit de chow bestond. Waterverbruik gedurende 2 weken van testen was niet verschillend tussen groepen (dieet: F(1,377) = 1.176, p = 0.2870; Fig 3C). Vergelijkbaar met een eerdere studie [31], cafetaria dieetvoeding, tijdelijk verminderde chow-inname (interactie: F(6,110) = 12.46, p <0.0001; dieet: F.(1,110) = 15.46, p <0.005; tijd F(6,110) = 10.97, p <0.0001; Fig 3D) gedurende 2 dagen volgend op dieetvoeding in de cafetaria (Bonferroni posthoc-test, p <0.001; Fig 3D). Daarom veroorzaakt cafetaria-dieetblootstelling een langdurige vermindering van het drinken van ethanol en tijdelijke verlagingen van het drinken van sucrose en de inname van melk.
(A) Gemiddelde baseline sucrose drinken (ml / kg) gedurende de 7 dagen voorafgaand aan cafetaria dieetvoeding was vergelijkbaar tussen groepen (p = 0.6489, Student's t-test, n = 15-16 / groep). (B) Voorafgaande cafetaria dieetvoeding (4 weken) voorbijgaand veranderde sucrose (5%, w / v, 2 uur / dag) consumptie (dieet x tijdinteractie, p <0.005, tweeweg ANOVA, n = 15-16 / groep) . (C) Er was geen verschil in waterverbruik tussen groepen (n = 15-16 / groep). (D) Voorafgaande cafetariadieetvoeding verminderde tijdelijk de voeropname (n = 10 / groep). *** p <0.001, Bonferroni post-hoc-test.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g003
Cafetariadieet verhoogt D2R-auto-inhibitie in VTA DA-neuronen
Brain slice elektrofysiologie werd gebruikt om de effecten van een cafetariadieet op basale afvuurfrequentie en door D2R gemedieerde auto-inhibitie van VTA DA-neuronen te onderzoeken. Cafetaria dieetvoeding had geen effect op de vurenfrequentie van de basale tonische pacemaker van VTA DA-neuronen (t(72) = 0.7294, p = 0.4681; Fig 4A en 4B). Vervolgens hebben we de effecten van cafetariadieet op D2R-gemedieerde uitgaande stromen getest met behulp van de D2R-agonist-quinpirol. Cafetaria dieetvoeding verhoogde de gemiddelde piekamplitude van quinpirol-gemedieerde (100nM) remmende uitgaande stromen (t(39) = 3.167, p <0.005; Fig 5A) vergeleken met controles. Bovendien verhoogde cafetaria-dieet de remmende effecten van 10nM-quinpirol op de brandfrequentie van VTA DA-neuronen tijdens 10 min van quinpirol-toediening (interactie: F(19,513) = 5.425, p <0.0001; dieet: F.(1,513) = 16.40, p <0.0005; tijd F(19,513) = 39.24, p <0.0001; Fig 5B), en percentage remming van de frekwentie frequentie geproduceerd door quinpirol (t(27) = 3.824, p <0.001; Fig 5C). Bij een hogere concentratie van quinpirol (30nM) was er geen verschil in de remming van de activeringsfrequentie tijdens 10 min van de toediening van quinpirol (dieet: F(1,304) = 0.1049, p = 0.7502; Fig 5D) of procentuele remming van het afvuren tussen groepen (t(16) = 0.05265, p = 0.9587; Fig 5E). Daarom verhoogde de cafetaria-dieetblootstelling de door quinpirol gemedieerde (100nM) uitwaartse stromen en verhoogde de gevoeligheid van de door quinpirole gemedieerde remming van de afvuurfrequentie.
(A) Basale tonische afvuurfrequentie van VTA DA-neuronen was vergelijkbaar tussen groepen (p = 0.4681, Student's t-test, n = 36-38 / groep). (B) Representatieve sporen van VTA DA-neuronvuren na 4 weken alleen met voeding van chow (blauw) of cafetaria-dieet (rood). DA, dopamine; VTA; ventrale tegmental gebied.
(A) Cafetaria-dieet verhoogde de gemiddelde piekamplitude van quinpirol-gemedieerde (100 nM) remmende buitenwaartse GIRK-stromingen in vergelijking met controlemiddelen voor alleen chow. Quinpirol werd in bad aangebracht voor 10 min en sulpiride (1 μM) draaide snel de quinpirol-gemedieerde stroom om. Voorbeelden van quinpirol-gemedieerde uitgaande stromen (V.h = -62 mV) voor alleen voer (blauw) of cafetariadieet (rode) ratten (n = 16-25 / groep). (B) Cafetaria-dieetvoeding verhoogde de remmende effecten van 10 nM quinpirol op VTA DA-neuronafvuurfrequentie gedurende 10 minuten quinpirolbadtoepassing (belangrijkste effect van dieet, p <0.0005, tweeweg-ANOVA, n = 13-16 / groep) en (C) quinpirol-gemedieerde procentuele remming van de afvuurfrequentie (p <0.001, Student's t-test). Representatieve sporen van DA-neuron-afvuurfrequentie tijdens baseline of 10 nM quinpirole-toediening na alleen chow (blauw) of cafetariadieet (rood). (DE) Remming van de frequentie van het afvuren van DA-neuronen met 30 nM quinpirol was vergelijkbaar tussen de groepen (n = 9 / groep). Na 10 minuten 30 nM quinpirolbadtoepassing werd sulpiride (1 μM) op het bad aangebracht om de door quinpirol gemedieerde remming van de schietfrequentie snel om te keren. Representatieve sporen van DA-neuronafvuurfrequentie tijdens baseline of 30 nM quinpirol-toediening na alleen chow (blauw) of cafetariadieet (rood). *** p <0.001, Student's t-test. DA, dopamine; D2R, dopamine D2-receptor; GIRK, G proteïne-gated naar binnen rectificerende kaliumkanalen; VTA; ventraal tegmentaal gebied.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g005
Discussie
Het doel van het huidige onderzoek was om de effecten te onderzoeken van cafetariadieetvoeding op homecage ethanol drinken en VTA DA neuron fysiologie. Voorafgaand cafetariadieet voeding verminderde ethanol drinken tijdens 2 weken testen, maar had geen effect op het metabolisme van ethanol of BEC's na een 2g / kg (ip) ethanol toediening. Het is goed gedocumenteerd dat caloriearme diëten en door voeding geïnduceerde obesitas leiden tot stompe DAergische signalering in het striatum, waarvan wordt verondersteld dat het bijdraagt aan tekorten in beloning [32-34]. De effecten van door voeding geïnduceerde obesitas op DA-neuronen in de middenhersenen zijn echter niet gekarakteriseerd. Hier laten we zien dat uitgebreide toegang tot het cafetariadieet de D2R-auto-inhibitie in VTA DA-neuronen verhoogt, zonder effect op de vuurfrequentie van basale tonic-pacemakers in de slice. Het is niet duidelijk of een verhoogde D2R-auto-inhibitie na het cafetariadieet bijdraagt tot minder ethanolgebruik, maar een verhoogde DA-neuron-auto-inhibitie kan bijdragen aan het belonen van de hypofunctionaliteit die wordt waargenomen bij obesitas.
Effecten van een cafetariadieet op ethanol drinken
Prior cafetaria dieetvoeding leidde tot een langdurige vermindering van homecage ethanol drinken. Het totale volume geconsumeerde ethanol was verminderd gedurende 2 weken na blootstelling aan een cafetaria. Bovendien had cafetaria dieetvoeding geen effect op de BECs of ethanolmetabolisme na toediening van 2g / kg ethanol. Daarom kan een verminderde ethanolconsumptie niet worden verklaard door veranderingen in het metabolisme in ethanol of door absorptie van ethanol in de bloedbaan. In tegenstelling tot het drinken van ethanol, werden sucrose drinken en inname van chow tijdelijk gereduceerd. Uiteindelijk veroorzaakte de blootstelling aan cafetaria's in de kantine een langer durende vermindering van de inname van ethanol vergeleken met de natuurlijke beloningsinname.
Het blijft onduidelijk hoe de samenstelling van het dieet het drinken van ethanol bij knaagdieren beïnvloedt. Daarom hebben ratten in het huidige onderzoek een dieet gevoerd dat bestaat uit junkfoodproducten die regelmatig door mensen worden geconsumeerd. De huidige resultaten komen overeen met een recent onderzoek waaruit blijkt dat vetrijke, door voeding geïnduceerde zwaarlijvigheid of vetrijke, op voeding gevoede niet-obese muizen een verminderde voorkeur voor ethanol [16]. Ook is aangetoond dat een dieet met veel koolhydraten en weinig eiwitten het drinken van ethanol bij ratten [17], echter, ethanolinname werd gemeten tijdens blootstelling aan voeding. Daarom kan het drinken van ethanol zijn verlaagd op basis van de calorische behoefte in plaats van een vermindering van de versterkende eigenschappen van ethanol. Daarentegen is aangetoond dat eerdere intermitterende sucroseconsumptie (21-dagen) of een vetrijk dieet (7-dagen) homecage-ethanoldrink verhoogt [14, 15]. Beide onderzoeken gebruikten 12 uur presentatie van 4-5 toenemende concentraties ethanol (1,2,4,7 of 9%) gedurende 4 dagen elk, wat heel verschilt van de 2 hr toegang tot 10% ethanol die in dit onderzoek werd gebruikt. Discrepanties in de effecten van caloriearme diëten bij het drinken van ethanol kunnen te wijten zijn aan verschillen in het gehalte aan voedingsstoffen in het dieet, de duur en timing van de blootstelling aan voeding, het ethanol-drinken-paradigma dat wordt gebruikt of stam / soort-specifieke effecten.
Effecten van een cafetariadieet op D2R-auto-inhibitie
Cafetaria dieetvoeding verhoogt de D2R auto-inhibitie, die ook wordt waargenomen na herhaalde toediening van ethanol. Ons laboratorium heeft eerder aangetoond dat herhaalde toediening van ethanol in muizen de potentie verhoogt van D2R-gemedieerde uitgaande stromen in de VTA, en een Ca2+ afhankelijke desensibilisatie van deze stromen [29]. In die studie verhoogden herhaalde ethanolblootstelling de remmende effecten van quinpirol op de brandfrequentie bij zowel 10 nM als 30 nM-concentraties. Cafetaria-dieetblootstelling verhoogde echter het remmende effect van quinpirol op de frekfrequentie alleen bij de 10 nM-concentratie (Fig 5B en 5C). Hoewel we niet bepaalden of de potentie / werkzaamheid van quinpirol veranderd was door cafetariadieet, suggereren deze resultaten dat cafetariadiëet de gevoeligheid van quinpirol voor het remmen van DA-neuronvuren verhoogt. Het is ook aangetoond dat acute toediening van cocaïne (20 mg / kg) de door D2R gemedieerde uitgaande stromen in de substantia nigra pars compacta van muizen verhoogt [30]. Daarentegen is aangetoond dat methamfetamine zelftoediening door D2R gemedieerde stromen in de VTA, die ook Ca2+ afhankelijk [35]. Daarom hebben, in tegenstelling tot neuroadaptaties in het striatum waar blootstelling aan drugs van misbruik of calorierijke diëten in het algemeen de D2R-expressie verminderen, specifieke drugs van misbruik uiteenlopende effecten op door D2R / GIRK gemedieerde stromen. Opgemerkt moet worden dat voedselbeperking de inname van geneesmiddelen verhoogt [36], inclusief ethanol [37], en verlaagt D2R auto-inhibitie [38]. Aangezien cafetaria de blootstelling van het dieet de D2R auto-inhibitie verhoogt en de inname van ethanol verlaagt, zal het belangrijk zijn om de relatie tussen voedselinname, veranderingen in D2R auto-inhibitie en ethanol drinken te bepalen. Voor zover bekend is er slechts één andere studie die de effecten van door voeding geïnduceerde obesitas op D2R-auto-inhibitie onderzocht. In die studie veranderde vetrijk dieet-geïnduceerde obesitas niet de remmende effecten van een enkele dosis quinpirol (3-100 nM) op VTA DA-neuronvliegsnelheid bij muizen [39]. Echter, stapsgewijze toediening van quinpirol (3, 10, 30 en 100 nM) resulteerde in verminderde remmende effecten van quinpirol bij het schieten, waardoor de auteurs suggereerden dat obese muizen een versnelde D2R-desensibilisatie vertoonden in vergelijking met muizen onder controle. Het is niet duidelijk wat de oorzaak is van deze verschillen in de effecten van cafetariadieet bij ratten versus vetrijke voeding bij muizen op D2R-auto-inhibitie. Verdere studies zijn nodig om de effecten van energierijke diëten en door voeding geïnduceerde obesitas op VTA DA-neuronen en D2R-auto-inhibitie te bepalen.
Het is niet duidelijk of verlaagd ethanol drinken of de elektrofysiologische resultaten werden beïnvloed door een verhoogd lichaamsgewicht in de huidige studie. Echter, caloriearme diëten kunnen het DA-systeem temperen [13] en verminder ethanol drinken [16] bij afwezigheid van obesitas. Verhoogde adipositas gaat gepaard met veranderingen in leptine, insuline en ghreline, die allemaal de activiteit van het DA-systeem kunnen moduleren [40-42]. Daarom kunnen we niet uitsluiten dat veranderingen in homeostatische voedingsmechanismen de resultaten kunnen hebben beïnvloed. We kunnen ook niet uitsluiten dat cafetariadiëte voeding de circadiane patronen van het eetgedrag kan hebben veranderd, aangezien ethanol en sucrose drinken alleen werd gemeten tijdens een 2 hr toegangsperiode.
De huidige studie verschilt van eerdere studies [5, 6] die de effecten van cafetariadieet op het DA-systeem hebben onderzocht door cafetaria dieetvoeding te geven tijdens de adolescentie in plaats van op volwassen leeftijd. Alles bij elkaar suggereren de gegevens dat voeding voor zowel adolescenten als volwassenen een neuroadaptatie produceert die het DA-systeem dempt en bijdraagt aan beloning van hypofunctie. Hoewel het niet bekend is hoe cafetaria dieetvoeding tijdens de volwassenheid de D2R-auto-inhibitie beïnvloedt, kan toediening van drugs of misbruik de D2R-auto-inhibitie verhogen tijdens de adolescentie [29] of tijdens de volwassenheid [30].
Betekenis van verhoogde D2R-auto-inhibitie en een hypodopaminerge toestand na cafetariadieet op ethanol drinken en consumerend gedrag
In vivoverhoogde D2R-auto-inhibitie kan de basale DA-neuronfrequentie verminderen, waardoor het DA-systeem wordt gedempt en een bijdrage wordt geleverd aan een hypodopaminerge toestand. In de huidige studie en een eerdere studie van ons laboratorium [29], hebben we geen basale DAergische tonus gedetecteerd in de plak, omdat sulpiride er niet in slaagt de DA-neuronfrequentie te veranderen. Echter, in vivo de activiteit van DA-neuronen wordt continu beïnvloed door lokale DA- en D2R-auto-inhibitie. Daarom zou een verhoogde D2R-auto-inhibitie na het cafetariadieet moeten leiden tot een verminderde basale verbrandingssnelheid van DA-neuronen in het intacte dier en bijdragen aan een hypodopaminerge toestand waarvan gedacht wordt dat deze overmatige voedselinname zal veroorzaken [19]. Evenzo heeft uitgebreid bewijs uit preklinische en humane studies geleid tot de hypothese dat een hypodopaminerge toestand bijdraagt tot een compulsieve inname van ethanol en terugval [43, 44]. De huidige resultaten dragen bij aan de groeiende literatuur die suggereert dat cafetaria dieetvoeding verslavende, zoals dendische veranderingen produceert die consistent zijn met een hypodopaminerge toestand [5, 6]. Alhoewel een hypodopaminerge toestand lange tijd de hypothese heeft gevormd om bij te dragen aan overmatig ethanolgebruik, vertaalt cafetaria door voeding geïnduceerde hypodopaminergie zich niet in verhoogd ethanol drinken. Eerder werk in ons laboratorium toonde aan dat herhaalde ethanoltoediening de D2R-auto-inhibitie verhoogde, wat geassocieerd was met een verhoogde homecage ethanol drinken bij muizen [29]. In die studie concludeerden we dat verhoogde D2R auto-inhibitie na herhaalde ethanol toediening bijdroeg aan de hypodopaminerge toestand die vaak wordt waargenomen bij chronische blootstelling aan ethanol. Tezamen genomen lijkt het aannemelijk dat expressie van een hypodopaminerge toestand geproduceerd door chronische consumptie van energie-dichte junkfood leidt tot excessief / compulsief consumerend gedrag dat specifiek is voor versterkers. Overconsumptie van energierijk voedsel vertaalt zich meestal niet in overmatige consumptie van drugs of misbruik, maar vermindert in plaats daarvan meestal de inname van geneesmiddelen. Eerder bewijs en de huidige resultaten ondersteunen dit omdat uitgebreide toegang tot het cafetariadieet een compulsief-achtige inname van smakelijk voedsel oplevert [6], maar vermindert het drinken van ethanol en sucrose zoals we hier laten zien. Bovendien werd de inname van het voer ook kortstondig verminderd als gevolg van het eten in cafetaria's. Bovendien is aangetoond dat een dieet met veel vet of suiker de inname van psychostimulant en de voorkeur van de geconditioneerde plaats bij ratten vermindert [10-13]. Verschillende grote epidemiologische studies tonen ook aan dat humaan obesitas over het algemeen niet geassocieerd is met alcohol- of drugsgebruiksstoornissen [45-48]. Daarentegen zijn er beperkte onderzoeken die bewijzen dat eerdere toediening van een vetrijk dieet of sucrose het drinken van ethanol bij ratten verhoogt [14, 15] of dat obesitas geassocieerd is met stoornissen bij alcoholgebruik bij mensen [49]. Chronische toediening van ethanol kan ook versterkende specifieke effecten op het drugsgebruik veroorzaken. Vroegere chronische ethanolblootstelling verhoogt bijvoorbeeld de zelftoediening van ethanol [50], maar heeft geen effect op de zelftoediening van cocaïne [51], hoewel chronische toediening van ethanol of cocaïne beide vergelijkbare aanpassingen in het DA-systeem teweegbrengen. Verder, in termen van hoe een hypodopaminerge toestand ethanol drinken en terugval beïnvloedt, onderzocht een recent onderzoek veranderingen in het DA-systeem gedurende de verslavingscyclus bij ratten en mensen, en toonde aan dat onthouding wordt gekenmerkt door vroege hypodopaminergia gevolgd door hyperdopaminergia gedurende langdurige onthouding, beide waarvan kan bijdragen aan terugval van de kwetsbaarheid [52]. Daarom zijn afwijkingen in DAergic signalering geassocieerd met ethanolconsumptie en alcoholgebruiksaandoeningen, maar de precieze relatie tussen DA-signalering en ethanol drinken of terugval blijft onduidelijk.
Betekenis van verhoogde D2R-auto-inhibitie bij door voeding geïnduceerde obesitas
Verhoogde D2R-auto-inhibitie kan bijdragen aan tekorten in striatale DA-transmissie en beloningshypofunctionatie waargenomen met door voeding geïnduceerde obesitas. Obesitas wordt geassocieerd met gebreken in beloning en met motivationele en emotionele beperkingen die vaak gedeeltelijk worden toegeschreven aan verminderde DA-signalering in het striatum [32, 33, 53]. Van cafetaria-dieetvoeding is aangetoond dat het de basale DA-waarden verlaagt evenals de gehalten van de DA-metabolieten 3,4-dihydroxyfenylazijnzuur (DOPAC) en homovanillinezuur (HVA) in de NAc [5]. Bovendien toonde een andere studie aan dat obesitas-gevoelige ratten 50% minder basale DA in de NAc vertoonden vergeleken met [54]. Deze twee onderzoeken tonen aan dat cafetaria dieetvoeding en obesitas-gevoelige ratten presynaptische tekortkomingen hebben in DA-afgifte met gebruikmaking van coronale NAc-plakpreparaten. Bijvoorbeeld, obesitasgevoelige ratten hadden reducties in het DA-biosynthetische enzym tyrosinehydroxylase en vesiculaire monoamineretransporter 2 (VMAT2) die DA-synthese en afgifte [54]. Een over het hoofd gezien aspect in het veld is echter de betrokkenheid van fysiologische processen in de VTA waar veel van deze DA-neuronen vandaan komen. De huidige resultaten suggereren dat verhoogde D2R-auto-inhibitie kan bijdragen aan DAergische tekorten die worden waargenomen bij door voedsel veroorzaakte obesitas. Daarom kunnen onderzoeken naar presynaptische mesolimbische mechanismen in het NAc en VTA inzicht verschaffen in neurobiologische mechanismen die bijdragen aan obesitas.
Conclusies
Verminderde DA-overdracht in het striatum van zwaarlijvige mensen en ratten is goed gedocumenteerd [6, 8, 19]. De huidige studie suggereert dat verhoogde D2R-auto-inhibitie in de VTA ook kan bijdragen aan door voeding geïnduceerde DA-signaleringstekorten en beloningshypofunctionatie waargenomen met obesitas. Hoewel calorierijke diëten en drugsmisbruik vergelijkbare veranderingen in het mesolimbische DA-systeem veroorzaken, tonen we aan dat cafetariadiëtvoeding het drinken van ethanol bij ratten vermindert. Over het algemeen lijkt het erop dat cafetaria door voeding geïnduceerde verslavende veranderingen in het DA-systeem specifiek de cafetaria-voedingsconsumptie kunnen stimuleren [6], terwijl terugtrekking uit het cafetariadieet leidt tot langdurige onderdrukking van het drinken van ethanol en tijdelijk de consumptie van natuurlijke beloningen onderdrukt (dwz sucrose en chow-pellets). Deze bevindingen dragen bij aan de groeiende literatuur die aantoont dat door voeding geïnduceerde obesitas en drugsverslaving vergelijkbare neuroadaptaties produceren in beloningscircuits. Verder onderzoek naar DAbarmische aanpassingen in de hersenen na een overmatige inname van energie door voedsel of drugs kan leiden tot belangrijke inzichten in de mechanismen die bijdragen aan deze grote volksgezondheidsproblemen.
Ondersteunende informatie
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3 | Figuur 1A. Calorieën per week | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
4 | Chow alleen (ID) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
5 | Week 1 | 464 | 484 | 504 | 456 | 492 | 176 | 276 | 284 | 376.4445 | 463.5555 | 438.6667 | 392 | 283.1111 | 301.7778 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
6 | Week 2 | 712 | 700 | 788 | 680 | 728 | 452 | 492 | 452 | 660.8 | 705.6 | 733.6 | 672 | 621.6 | 571.2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
7 | Week 3 | 662.6667 | 653.3333 | 802.6667 | 634.6667 | 630 | 512 | 484 | 488 | 700 | 728 | 777 | 452.6667 | 616 | 576.3333 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
8 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
9 | Cafetaria-dieet (ID) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | ||||||||||||||||||||||||||||
10 | Week 1 | 810.11 | 783.9116 | 813.6035 | 857.5615 | 705.5117 | 780.7995 | 354.83 | 414.8343 | 354.5233 | 515.7778 | 386.4445 | 393.1111 | 466.1111 | 489.3333 | 337.5555 | 466.4445 | 398.8889 | 440.5555 | 320.2222 | ||||||||||||||||||||||||||||
11 | Week 2 | 971.8041 | 1003.042 | 946.6136 | 1012.289 | 946.2327 | 926.5184 | 569.1601 | 530.6304 | 546.8109 | 788.8925 | 740.2822 | 916.6797 | 680.6889 | 857.7944 | 756.5599 | 805.8618 | 796.4995 | 834.9358 | 687.0909 | ||||||||||||||||||||||||||||
12 | Week 3 | 1258.863 | 1219.169 | 1219.993 | 1210.393 | 1121.678 | 1124.869 | 631.8867 | 656.8687 | 587.3893 | 897.3823 | 882.5435 | 936.5898 | 860.3552 | 1045.424 | 864.0526 | 990.0101 | 867.4072 | 941.0391 | 893.0363 | ||||||||||||||||||||||||||||
13 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
14 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
15 | Figuur 1B. Bron van calorieën (cafetaria-dieetgroep) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
16 | Chow pellets | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | ||||||||||||||||||||||||||||
17 | Week 1 | 144 | 128 | 112 | 60 | 156 | 64 | 132 | 104 | 189.7778 | 96.44444 | 59.11111 | 199.1111 | 233.3333 | 15.55556 | 208.4444 | 80.88889 | 71.55556 | 34.22222 | 116 | ||||||||||||||||||||||||||||
18 | Week 2 | 320 | 268 | 292 | 224 | 284 | 148 | 76 | 188 | 243.6 | 207.2 | 243.6 | 201.6 | 366.8 | 221.2 | 324.8 | 212.8 | 182 | 201.6 | 312 | ||||||||||||||||||||||||||||
19 | Week 3 | 182 | 182 | 149.3333 | 102.6667 | 196 | 184 | 68 | 204 | 207.6667 | 144.6667 | 238 | 156.3333 | 284.6667 | 163.3333 | 245 | 221.6667 | 228.6667 | 142.3333 | 261.3333 | ||||||||||||||||||||||||||||
20 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
21 | Cafetaria-dieet | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | ||||||||||||||||||||||||||||
22 | Week 1 | 694.11 | 639.9116 | 685.6035 | 745.5615 | 645.5117 | 624.7995 | 290.83 | 282.8343 | 250.5233 | 326 | 290 | 334 | 267 | 256 | 322 | 258 | 318 | 369 | 286 | ||||||||||||||||||||||||||||
23 | Week 2 | 659.8041 | 683.0422 | 678.6136 | 720.2889 | 722.2327 | 642.5184 | 421.1601 | 454.6304 | 358.8108 | 545.2925 | 533.0823 | 673.0798 | 479.0889 | 490.9944 | 535.3599 | 481.0618 | 583.6995 | 652.9358 | 485.4909 | ||||||||||||||||||||||||||||
24 | Week 3 | 997.5293 | 1037.169 | 1037.993 | 1061.059 | 1019.012 | 928.8688 | 447.8867 | 588.8687 | 383.3893 | 689.7157 | 737.8768 | 698.5898 | 704.0219 | 760.7576 | 700.7192 | 745.0101 | 645.7406 | 712.3724 | 750.7029 | ||||||||||||||||||||||||||||
25 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
26 | Figuur 1C. Calorieën van Chow | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
27 | Chow alleen (ID) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
28 | Week 1 | 464 | 484 | 504 | 456 | 492 | 176 | 276 | 284 | 376.4445 | 463.5555 | 438.6667 | 392 | 283.1111 | 301.7778 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
29 | Week 2 | 712 | 700 | 788 | 680 | 728 | 452 | 492 | 452 | 660.8 | 705.6 | 733.6 | 672 | 621.6 | 571.2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
30 | Week 3 | 662.6667 | 653.3333 | 802.6667 | 634.6667 | 630 | 512 | 484 | 488 | 700 | 728 | 777 | 452.6667 | 616 | 576.3333 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
31 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
32 | Cafetaria-dieet (ID) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | ||||||||||||||||||||||||||||
33 | Week 1 | 144 | 128 | 112 | 60 | 156 | 64 | 132 | 104 | 189.7778 | 96.44444 | 59.11111 | 199.1111 | 233.3333 | 15.55556 | 208.4444 | 80.88889 | 71.55556 | 34.22222 | 116 | ||||||||||||||||||||||||||||
34 | Week 2 | 320 | 268 | 292 | 224 | 284 | 148 | 76 | 188 | 243.6 | 207.2 | 243.6 | 201.6 | 366.8 | 221.2 | 324.8 | 212.8 | 182 | 201.6 | 312 | ||||||||||||||||||||||||||||
35 | Week 3 | 182 | 182 | 149.3333 | 102.6667 | 196 | 184 | 68 | 204 | 207.6667 | 144.6667 | 238 | 156.3333 | 284.6667 | 163.3333 | 245 | 221.6667 | 228.6667 | 142.3333 | 261.3333 | ||||||||||||||||||||||||||||
36 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
37 | Figuur 1D. Gewichtstoename per week (g) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
38 | Chow alleen (ID) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
39 | Week 1 | 55 | 57 | 61 | 50 | 52 | 35 | 39 | 36 | 45.5 | 49.7 | 52.5 | 46.9 | 40.6 | 39.2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
40 | Week 2 | 64 | 58 | 63 | 52 | 67 | 52 | 51 | 48 | 48.5 | 51.3 | 54.25 | 51.35 | 44.9 | 42.3 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
41 | Week 3 | 43 | 51 | 57 | 49 | 39 | 32 | 43 | 40 | 50.75 | 52.5 | 55.5625 | 54.6875 | 48.125 | 44.625 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
42 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
43 | Cafetaria-dieet (ID) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | ||||||||||||||||||||||||||||
44 | Week 1 | 61 | 63 | 62 | 70 | 60 | 58 | 33 | 37 | 37 | 51.8 | 42 | 53.2 | 42.7 | 55.3 | 49.7 | 47.6 | 48.3 | 49.7 | 46.2 | ||||||||||||||||||||||||||||
45 | Week 2 | 67 | 72 | 70 | 69 | 59 | 59 | 52 | 58 | 59 | 58.95 | 50 | 59.55 | 50.05 | 66.7 | 57.3 | 56.15 | 58.2 | 52.55 | 55.8 | ||||||||||||||||||||||||||||
46 | Week 3 | 68 | 63 | 66 | 66 | 61 | 59 | 43 | 54 | 47 | 64.3125 | 56 | 64.3125 | 55.5625 | 75.25 | 63 | 62.5625 | 65.625 | 54.6875 | 63 | ||||||||||||||||||||||||||||
47 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
48 | Figuur 1E. Lichaamsgewicht (g) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
49 | Chow alleen (ID) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | |
50 | dag | 1 | 180 | 183 | 190 | 217 | 226 | 193 | 181 | 203 | 197 | 223 | 211 | 134 | 207 | 195 | 206 | 208 | 182 | 148 | 147 | 183 | 167 | 174 | 199 | 159 | 184 | 157 | 174 | 178 | 185 | 145 | 186 | 228 | 222 | 208 | 224 | 222 | 211 | 216 | 150 | 169 | 150 | 147 | 159 | 163 | 172 | 165 |
1 / 5
Ruwe gegevens voor Fig 1.
(XLSX)
S1-gegevens. Onbewerkte gegevens voor Fig 1.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s001
(XLSX)
S2-gegevens. Onbewerkte gegevens voor Fig 2.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s002
(XLSX)
S3-gegevens. Onbewerkte gegevens voor Fig 3.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s003
(XLSX)
S4-gegevens. Onbewerkte gegevens voor Fig 4.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s004
(XLSX)
S5-gegevens. Onbewerkte gegevens voor Fig 5.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s005
(XLSX)
Dankwoord
We willen Jorge Tovar Diaz, Regina Mangieri, Nhi Le, Jeremiah Ling en Trevor Hadley erkennen voor hun technische assistentie. We willen ook Michela Marinelli bedanken voor waardevolle wetenschappelijke discussies en Christopher Mazzone voor hulp bij het bewerken van het manuscript.
Referenties
1. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Baler R. Voedsel- en drugsbeloning: overlappende circuits in menselijke obesitas en verslaving. Curr Top Behav Neurosci. 2012, 11: 1-24. Epub 2011 / 10 / 22. PMID: 22016109.
2. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Hitzemann R, Ding YS, et al. Afname van dopamine-receptoren, maar niet van dopaminetransporters bij alcoholisten. Alcohol Clin Exp Res. 1996, 20 (9) 1594-8. Epub 1996 / 12 / 01. PMID: 8986209.
3. Moore RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Friedman DP. Effect van cocaïne zelftoediening op dopamine D2-receptoren in rhesusapen. Synapse. 1998, 30 (1) 88-96. Epub 1998 / 08 / 15. PMID: 9704885.
4. Rossetti ZL, Hmaidan Y, Gessa GL. Gemarkeerde remming van de afgifte van mesolimbische dopamine: een gemeenschappelijk kenmerk van onthouding van ethanol, morfine, cocaïne en amfetamine bij ratten. Eur J Pharmacol. 1992, 221 (2-3) 227-34. Epub 1992 / 10 / 20. PMID: 1426002.
5. Geiger BM, Haburcak M, Avena NM, Moyer MC, Hoebel BG, Pothos EN. Tekorten van mesolimbische dopamine neurotransmissie bij obesitas bij ratten. Neuroscience. 2009, 159 (4) 1193-9. Epub 2009 / 05 / 05. PMID: 19409204;
6. Johnson PM, Kenny PJ. Dopamine D2-receptoren in verslaving-achtige beloningsdisfunctie en dwangmatig eten bij obese ratten. Nat Neurosci. 2010, 13 (5) 635-41. Epub 2010 / 03 / 30. PMID: 20348917;
7. Rada P, Bocarsly ME, Barson JR, Hoebel BG, Leibowitz SF. Gereduceerde accumbens dopamine bij Sprague-Dawley-ratten die vatbaar zijn voor overeten van een vetrijk dieet. Physiol Behav. 2010, 101 (3) 394-400. Epub 2010 / 07 / 21. PMID: 20643155;
8. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, et al. Hersenen dopamine en obesitas. Lancet. 2001, 357 (9253) 354-7. Epub 2001 / 02 / 24. PMID: 11210998.
9. Stice E, Spoor S, Bohon C, Small DM. De relatie tussen obesitas en stompe striatale respons op voedsel wordt gemodereerd door het TaqIA A1-allel. Wetenschap. 2008, 322 (5900) 449-52. Epub 2008 / 10 / 18. PMID: 18927395;
10. Wellman PJ, Nation JR, Davis KW. Aantasting van de verwerving van cocaïne zelftoediening bij ratten die worden gehouden op een vetrijk dieet. Pharmacol Biochem Behav. 2007, 88 (1) 89-93. Epub 2007 / 09 / 04. PMID: 17764729;
11. Kanarek RB, Mathes WF, Przypek J. Inname van sacharose of vet via de voeding vermindert het drinken van amfetamine bij ratten. Pharmacol Biochem Behav. 1996, 54 (4) 719-23. Epub 1996 / 08 / 01. PMID: 8853195.
12. Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD, Tschop MH, Lipton JW, Clegg DJ, et al. Blootstelling aan verhoogde niveaus van voedingsvet verzwakt psychostimulantbeloning en mesolimbische dopamine-omzet bij de rat. Gedrag Neurosci. 2008, 122 (6) 1257-63. Epub 2008 / 12 / 03. PMID: 19045945;
13. Hryhorczuk C, Florea M, Rodaros D, Poirier I, Daneault C, Des Rosiers C, et al. Gedeminerde Mesolimbische dopamine-functie en signalering door verzadigde maar niet enkelvoudig onverzadigde voedingslipiden. Neuropsychopharmacology. 2016, 41 (3) 811-21. Epub 2015 / 07 / 15. PMID: 26171719;
14. Avena NM, Carrillo CA, Needham L, Leibowitz SF, Hoebel BG. Van suiker afhankelijke ratten vertonen verhoogde inname van ongezoete ethanol. Alcohol. 2004, 34 (2-3) 203-9. Epub 2005 / 05 / 21. PMID: 15902914.
15. Carrillo CA, Leibowitz SF, Karatayev O, Hoebel BG. Een vetrijke maaltijd of injectie van lipiden stimuleert de inname van ethanol. Alcohol. 2004, 34 (2-3) 197-202. Epub 2005 / 05 / 21. PMID: 15902913.
16. Takase K, Tsuneoka Y, Oda S, Kuroda M, Funato H. Vetrijke dieetvoeding wijzigt olfactorisch-, sociaal- en beloningsgerelateerd gedrag van muizen die onafhankelijk zijn van obesitas. Obesitas (Silver Spring). 2016, 24 (4) 886-94. Epub 2016 / 02 / 19. PMID: 26890672.
17. Pekkanen L, Eriksson K, Sihvonen ML. Door voeding veroorzaakte veranderingen in vrijwillige ethanolconsumptie en ethanolmetabolisme bij de rat. Br J Nutr. 1978, 40 (1) 103-13. Epub 1978 / 07 / 01. PMID 666993.
18. Ogden CL, Carroll MD, Kit BK, Flegal KM. Prevalentie van obesitas bij kinderen en volwassenen in de Verenigde Staten, 2011-2012. JAMA. 2014, 311 (8) 806-14. Epub 2014 / 02 / 27. PMID: 24570244.
19. Volkow ND, Wise RA. Hoe kan drugsverslaving ons helpen obesitas te begrijpen? Nat Neurosci. 2005, 8 (5) 555-60. Epub 2005 / 04 / 28. PMID: 15856062.
20. Wang YC, Bleich SN, Gortmaker SL. Verhoging van de calorische bijdrage van suiker-gezoete dranken en 100% vruchtensappen bij Amerikaanse kinderen en adolescenten, 1988-2004. Kindergeneeskunde. 2008, 121 (6): e1604-14. Epub 2008 / 06 / 04. PMID: 18519465.
21. Lustig RH, Schmidt LA, Brindis CD. Volksgezondheid: de giftige waarheid over suiker. Natuur. 2012, 482 (7383) 27-9. Epub 2012 / 02 / 03. PMID: 22297952.
22. Vikraman S, Fryar CD, Ogden CL. Calorische inname van fastfood bij kinderen en adolescenten in de Verenigde Staten, 2011-2012. NCHS Data Brief. 2015, (213) 1-8. PMID: 26375457.
23. Heyne A, Kiesselbach C, Sahun I, McDonald J, Gaiffi M, Dierssen M, et al. Een diermodel van dwangmatig voedselgebruik. Addict Biol. 2009, 14 (4) 373-83. Epub 2009 / 09 / 11. PMID: 19740365.
24. Pucak ML, Grace AA. Bewijs dat systemisch toegediende dopamine-antagonisten dopamine-neuronen activeren, voornamelijk door blokkering van somatodendritische autoreceptoren. J Pharmacol Exp Ther. 1994, 271 (3) 1181-92. Epub 1994 / 12 / 01. PMID: 7996424.
25. White FJ, Wang RY. A10 dopamine-neuronen: rol van autoreceptoren bij het bepalen van de snelheid van het afvuren en de gevoeligheid voor dopamine-agonisten. Life Sci. 1984, 34 (12) 1161-70. Epub 1984 / 03 / 19. PMID: 6708722.
26. Lacey MG, Mercuri NB, North RA. Dopamine werkt op D2-receptoren om de kaliumgeleiding in neuronen van de rat substantia nigra zona compacta te verhogen. J Physiol. 1987, 392: 397-416. Epub 1987 / 11 / 01. PMID: 2451725;
27. Beckstead MJ, Grandy DK, Wickman K, Williams JT. Vesiculaire dopamineafgifte veroorzaakt een remmende postsynaptische stroom in dopamine-neuronen in de middenhersenen. Neuron. 2004, 42 (6) 939-46. Epub 2004 / 06 / 23. PMID: 15207238.
28. Luscher C, Slesinger PA. Nieuwe rollen voor op G-proteïne gerichte naar binnen gerichte rectificerende kaliumkanalen (GIRK) bij gezondheid en ziekte. Nat Rev Neurosci. 2010, 11 (5) 301-15. Epub 2010 / 04 / 15. PMID: 20389305;
29. Perra S, Clements MA, Bernier BE, Morikawa H. In vivo ethanolervaring verhoogt D (2) auto-inhibitie in het ventrale tegmentale gebied. Neuropsychopharmacology. 2011, 36 (5) 993-1002. Epub 2011 / 01 / 21. PMID: 21248720;
30. Gantz SC, Robinson BG, Buck DC, Bunzow JR, Neve RL, Williams JT, et al. Onderscheidende regulatie van dopamine D2S en D2L autoreceptor signalering door calcium. ELife. 2015, 4. Epub 2015 / 08 / 27. PMID: 26308580;
31. Rolls BJ, Rowe EA, Turner RC. Aanhoudende overgewicht bij ratten na een periode van consumptie van een gemengd, hoog energetisch dieet. J Physiol. 1980, 298: 415-27. Epub 1980 / 01 / 01. PMID: 6987379;
32. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS. De rol van dopamine in motivatie voor voedsel bij mensen: implicaties voor obesitas. Deskundigen Opin Ther Targets. 2002, 6 (5) 601-9. Epub 2002 / 10 / 22. PMID: 12387683.
33. Davis C, Strachan S, Berkson M. Gevoeligheid voor beloning: gevolgen voor overeten en overgewicht. Eetlust. 2004, 42 (2) 131-8. Epub 2004 / 03 / 11. PMID: 15010176.
34. Blum K, Thanos PK, Gold MS. Dopamine en glucose, obesitas en beloningsdeficiëntiesyndroom. Front Psychol. 2014, 5: 919. Epub 2014 / 10 / 04. PMID: 25278909;
35. Sharpe AL, Varela E, Bettinger L, Beckstead MJ. Methamphetamine zelftoediening bij muizen vermindert GIRK-kanaalgemedieerde stromen in dopamine-neuronen in de middenhersenen. Int J Neuropsychopharmacol. 2015, 18 (5). Epub 2014 / 12 / 19. PMID: 25522412;
36. Carroll ME, Frankrijk CP, Meisch RA. Voedseldeprivatie verhoogt de orale en intraveneuze inname van geneesmiddelen bij ratten. Wetenschap. 1979, 205 (4403) 319-21. Epub 1979 / 07 / 20. PMID: 36665
37. Middaugh LD, Kelley BM, Bandy AL, McGroarty KK. Ethanolgebruik door C57BL / 6-muizen: invloed van geslacht en procedurele variabelen. Alcohol. 1999, 17 (3) 175-83. Epub 1999 / 05 / 07. PMID: 10231165.
38. Tak SY, Goertz RB, Sharpe AL, Pierce J, Roy S, Ko D, et al. Voedselbeperking verhoogt door glutamaatreceptor gemedieerd barsten van dopamine-neuronen. J Neurosci. 2013, 33 (34) 13861-72. Epub 2013 / 08 / 24. PMID: 23966705;
39. Koyama S, Mori M, Kanamaru S, Sazawa T, Miyazaki A, Terai H, et al. Obesitas verzwakt door D2 autoreceptor gemedieerde remming van vermoedelijke vasculaire dopaminergische neuronen van het ventrale tegmentale gebied. Physiol Rep. 2014; 2 (5): e12004. Epub 2014 / 05 / 06. PMID: 24793981;
40. Fulton S, Pissios P, Manchon RP, Stiles L, Frank L, Pothos EN, et al. Leptin regulatie van de mesoaccumbens dopamine pathway. Neuron. 2006, 51 (6) 811-22. Epub 2006 / 09 / 20. PMID: 16982425.
41. Labouebe G, Liu S, Dias C, Zou H, Wong JC, Karunakaran S, et al. Insuline induceert langdurige depressie van ventrale tegmentale gebieden dopamine neuronen via endocannabinoïden. Nat Neurosci. 2013, 16 (3) 300-8. Epub 2013 / 01 / 29. PMID: 23354329;
42. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD, et al. Ghreline moduleert de activiteit en synaptische inputorganisatie van dopamineneuronen van de middenhersenen en bevordert de eetlust. J Clin Invest. 2006, 116 (12) 3229-39. Epub 2006 / 10 / 25. PMID: 17060947;
43. Koob GF, Volkow ND. Neurocircuit van verslaving. Neuropsychopharmacology. 2010, 35 (1) 217-38. Epub 2009 / 08 / 28. PMID: 19710631;
44. Diana M. De dopamine-hypothese van drugsverslaving en de potentiële therapeutische waarde ervan. Psychiatrie aan de voorkant. 2011, 2: 64. Epub 2011 / 12 / 07. PMID: 22144966;
45. Pickering RP, Grant BF, Chou SP, Compton WM. Zijn overgewicht, obesitas en extreme obesitas geassocieerd met psychopathologie? Resultaten van de nationale epidemiologische enquête over alcohol en aanverwante aandoeningen. J Clin Psychiatry. 2007, 68 (7) 998-1009. Epub 2007 / 08 / 10. PMID: 17685734.
46. Simon GE, Von Korff M, Saunders K, Miglioretti DL, Crane PK, van Belle G, et al. Associatie tussen obesitas en psychiatrische stoornissen in de volwassen bevolking van de VS. Arch Gen Psychiatry. 2006, 63 (7) 824-30. Epub 2006 / 07 / 05. 63 / 7 / 824 pmid: 16818872;
47. Scott KM, McGee MA, Wells JE, Oakley Browne MA. Obesitas en psychische stoornissen bij de volwassen algemene bevolking. J Psychosom Res. 2008, 64 (1) 97-105. Epub 2007 / 12 / 26. PMID: 18158005.
48. Scott KM, Bruffaerts R, Simon GE, Alonso J, Angermeyer M, de Girolamo G, et al. Obesitas en psychische stoornissen in de algemene bevolking: resultaten van de wereldwijde enquêtes over geestelijke gezondheid. Int J Obes (Lond). 2008, 32 (1) 192-200. Epub 2007 / 08 / 23. PMID: 17712309;
49. Barry D, Petry NM. De associaties tussen de body mass index en de stoornissen in het gebruik van middelen verschillen per geslacht: resultaten van de nationale epidemiologische enquête over alcohol en aanverwante aandoeningen. Addict Behav. 2009, 34 (1) 51-60. Epub 2008 / 09 / 30. PMID: 18819756;
50. Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Overmatig alcoholgebruik na een geschiedenis van afhankelijkheid van ethanol: diermodel van allostasis. Neuropsychopharmacology. 2000, 22: 581-94. PMID: 10788758
51. Fredriksson I, Adhikary S, Steensland P, Vendruscolo LF, Bonci A, Shaham Y, et al. Eerdere blootstelling aan alcohol heeft geen effect op cocaïne. Zelftoediening en terugval bij ratten: aanwijzingen van een ratmodel dat de gateway-hypothese niet ondersteunt. Neuropsychopharmacology. 2016. Epub 2016 / 09 / 22. PMID: 27649640.
52. Hirth N, Meinhardt MW, Noori HR, Salgado H, Torres-Ramirez O, Uhrig S, et al. Convergent bewijs van alcoholafhankelijke mensen en ratten voor een hyperdopaminerge toestand bij langdurige onthouding. Proc Natl Acad Sci US A. 2016; 113 (11): 3024-9. Epub 2016 / 02 / 24. PMID: 26903621;
53. Blum K, Liu Y, Shriner R, Gold MS. Beloningscircuit dopaminerge activering reguleert het eetgedrag van voedsel en drugs. Curr Pharm Des. 2011, 17 (12) 1158-67. Epub 2011 / 04 / 16. PMID: 21492092.
54. Geiger BM, Behr GG, Frank LE, Caldera-Siu AD, Beinfeld MC, Kokkotou EG, et al. Bewijs voor defecte mesolimbische dopamine-exocytose bij obesitas-gevoelige ratten. Faseb J. 2008; 22 (8): 2740-6. Epub 2008 / 05 / 15. PMID: 18477764;
;