Lage Dopamine Striatal D2-receptoren zijn geassocieerd met pre-frontale metabolisme bij obese patiënten: mogelijke bijdragende factoren (2008)

PET-beeldvorming

PET-scans werden uitgevoerd met een CTI-931 (Computer Technologies, Incorporated, Knoxville, Tenn.) Tomograaf (resolutie 6 × 6 × 6.5 mm FWHM, 15 slices) met [¹¹C] raclopride en [¹⁸F] FDG. Details over procedures voor positionering, arteriële en veneuze katheterisatie, kwantificatie van radiotracer en transmissie- en emissiescans zijn gepubliceerd voor [¹¹C] raclopride (Volkow et al., 1993a), en voor [¹⁸F] FDG (Wang et al., 1992). In het kort voor [¹¹C] raclopride, werden dynamische scans gestart onmiddellijk na iv injectie van 4–10 mCi (specifieke activiteit> 0.25 Ci / μmol op het moment van injectie) gedurende in totaal 60 minuten. Voor [¹⁸F] FDG, één emissie-scan (20 min) werd 35 min genomen na een intraveneuze injectie van 4-6 mCi van [¹⁸F] FDG. De scans werden op dezelfde dag uitgevoerd; de [¹¹C] raclopride-scan werd eerst uitgevoerd en werd gevolgd door [¹⁸F] FDG, die 2 h na [¹¹C] raclopride om rekening te houden met het verval van ¹¹C (halfwaardetijd 20 min). Tijdens het onderzoek werden de proefpersonen met open ogen in de PET-camera gelaten; de kamer was slecht verlicht en het geluid was minimaal. Tijdens de procedure bleef een verpleegkundige bij de proefpersonen om ervoor te zorgen dat het onderwerp tijdens het onderzoek niet in slaap viel.

Verband tussen D2-receptoren en prefrontaal metabolisme

De significante associatie tussen de beschikbaarheid van D2-receptoren en het metabolisme in prefrontale regio's is consistent met onze eerdere bevindingen bij drugsverslaafde personen (cocaïne, methamfetamine en alcohol) bij wie we hebben aangetoond dat de reducties in D2-receptoren geassocieerd waren met een verminderd metabolisme in prefrontale corticale regio's (Volkow et al., 1993b; Volkow et al., 2001; Volkow et al., 2007).

Evenzo hebben we bij individuen met een hoog familiaal risico op alcoholisme een verband aangetoond tussen de beschikbaarheid van D2-receptoren en het prefrontale metabolisme (Volkow et al., 2006). Zowel obesitas als verslaving delen het onvermogen om het gedrag te beheersen, ondanks het besef van de negatieve effecten. Voorzover prefrontale gebieden betrokken zijn bij verschillende componenten van remmende controle (Dalley et al., 2004) we stellen dat de beschikbaarheid van de lage D2-receptor in het striatum van obese personen (Wang et al., 2001) en in knaagdiermodellen van obesitas (Hamdi et al., 1992; Huang et al., 2006; Thanos et al., 2008) kan gedeeltelijk bijdragen aan obesitas via DA's modulatie van prefrontale regio's die deelnemen aan remmende controle.

De bevindingen suggereren ook dat dopaminerge regulatie van prefrontale gebieden in relatie tot het risico op obesitas kan worden gemediteerd via D2-receptoren. Dit komt overeen met genetische studies, die specifiek het D2-receptorgen (TAQ-IA-polymorfisme) hebben geïmpliceerd, als een die betrokken is bij de kwetsbaarheid voor obesitas (Fang et al., 2005; Pohjalainen et al., 1998; Bowirrat en Oscar-Berman, 2005). Bovendien is het TAQ-IA polymorfisme, dat lijkt te resulteren in lagere D2-receptorniveaus in de hersenen (striatum) (Ritchie en Noble, 2003; Pohjalainen et al., 1998; Jonsson et al., 1999) werd onlangs geassocieerd met een verminderd vermogen om gedrag te remmen dat resulteert in negatieve gevolgen en met verminderde activering van prefrontale gebieden (Klein et al., 2007). Ook preklinische studies hebben aangetoond dat tdieren met lage D2-receptorniveaus zijn meer impulsief dan hun nestgenoten met hoge D2-receptorniveaus (Dalley et al., 2007). De bevindingen van onze studie leveren dus verder bewijs dat de associatie van D2-receptoren met remmende controle en met impulsiviteit gedeeltelijk wordt gemedieerd door hun modulatie van prefrontale gebieden. In dit opzicht is het interessant om op te merken dat hersenmorfologische studies verminderde grijsstofvolumes in de prefrontale cortex hebben gerapporteerd bij obese personen in vergelijking met magere individuen (Pannacciulli et al., 2006).

De associatie tussen D2-receptoren en de DLPFC is bijzonder interessant omdat deze regio recent betrokken was bij endogene remming van opzettelijke actie (Brass en Haggard, 2007). Het bewijs dat neuronale activiteit 200-500 ms voorafgaat aan het bewuste besef van intentie (Libet et al., 1983), heeft sommigen ertoe gebracht het concept van “vrije wil” achter opzettelijke acties in twijfel te trekken en te suggereren dat controle het vermogen weerspiegelt om acties te remmen die we niet willen. Er werd inderdaad gesuggereerd dat dit vetorecht of "vrije wil" misschien wel de manier is waarop we "vrije wil" uitoefenen (Mirabella, 2007). In het geval van obesitas zou kunnen worden gepostuleerd dat blootstelling aan voedsel of voedsel geconditioneerde signalen zal resulteren in de niet-wilsmatige activering van neuronale systemen die betrokken zijn bij het verkrijgen en eten van het voedsel en dat de controle het vermogen weerspiegelt om deze opzettelijke acties te blokkeren om te willen eten de food. Men kan zich voorstellen hoe een onjuiste functie van DLPFC, die het mogelijk maakt om acties die resulteren in negatieve uitkomsten, te belemmeren, zoals eten wanneer we geen honger hebben omdat we niet willen aankomen, tot overeten kan leiden. Beeldvormingbevindingen die een grotere afname van de activering van de DLPFC na een maaltijd bij obese personen laten zien dan in magere individuen ondersteunen deze hypothese (Le et al., 2006).

De associatie tussen de beschikbaarheid van de D2-receptor en mediale orbitofrontale cortex (OFC) en anterior CG komt overeen met hun betrokkenheid bij de regulering van eetlust (Pliquett et al., 2006). Er zijn verschillende manieren waarop men kan voorstellen waardoor een verstoorde dopaminerge activering van de OFC en de CG het risico van overeten zou kunnen verhogen. De mediale OFC houdt zich bezig met salience-attributie, inclusief de waarde van voedsel (Rolls en McCabe, 2007; Grabenhorst et al., 2007; Tremblay en Schultz, 1999) en dus zou de activering ervan secundair aan door voedsel geïnduceerde DA-stimulatie kunnen resulteren in een intense motivatie om voedsel te consumeren met een bijbehorend onvermogen om het te remmen. Bovendien resulteert verstoring van de activiteit van de OFC in een verstoring van de omkering van geleerde associaties wanneer een bekrachtiger wordt gedevalueerd (Gallagher et al., 1999) dit zou kunnen resulteren in voortgezet eten wanneer de waarde van voedsel wordt gedevalueerd door verzadiging en zou kunnen verklaren waarom schade van de OFC wordt geassocieerd met dwangmatig gedrag, waaronder te veel eten (Butter et al., 1963, Johnson, 1971). Ook neemt de OFC deel aan het leren van stimuleringsversterkende associaties en conditionering (Schoenbaum et al., 1998, Hugdahl et al., 1995) en kon daarom deelnemen aan geconditioneerde-cue uitgelokte voeding (Weingarten, 1983). Dit is relevant omdat voedselgeïnduceerde geconditioneerde reacties zeer waarschijnlijk bijdragen aan te veel eten, ongeacht de hongersignalen (Ogden en Wardle, 1990).

Het dorsale CG (BA 32) is betrokken bij remmende controle in situaties die monitoring van activiteit vereisen en dus de verstoorde activiteit samen met die van DLPFC waarmee het interageert (Gehring en Knight 2000) zal waarschijnlijk het vermogen van de persoon met obesitas om de neiging tot overeten te remmen, verder verminderen. Het ventrale CG (BA 25) is betrokken bij het bemiddelen van de emotionele reacties op saillante stimuli (zowel belonend als aversief) (Elliott et al., 2000) en beeldvormingsstudies hebben aangetoond dat BA 25 wordt geactiveerd door natuurlijke en geneesmiddelenvoordelen (Breiter et al., 1997, Francis et al., 1999; Berns et al., 2001). Dus de negatieve associatie tussen D2-receptoren en de neiging om te eten bij blootstelling aan negatieve emoties die we eerder hebben gemeld bij gezonde controles (Volkow et al., 2003) kan worden gemedieerd door modulatie van BA 25.

De associatie tussen metabolische activiteit in prefrontale gebieden en D2-receptoren kan projecties naar de prefrontale cortex reflecteren van ventrale en dorsale striatum (Ray en Price, 1993), regio's die betrokken zijn bij de versterkende en motiverende effecten van voedsel (Koob en Bloom, 1988) en / of uit het ventrale tegmentale gebied (VTA) en substantia nigra (SN), de belangrijkste DA-ramingen voor striatum (Oades and Halliday, 1987). De prefrontale cortex verzendt echter ook projecties naar het striatum, zodat de associatie de prefrontale regulatie van DA-striatale activiteit kan weerspiegelen (Murase et al., 1993).

Bij niet-obese controles waren de correlaties tussen de D2-receptor en het prefrontale metabolisme niet significant. In eerdere bevindingen hadden we een significante correlatie aangetoond tussen de D2-receptor en het prefrontale metabolisme bij verslaafde proefpersonen met een lage D2-receptorbeschikbaarheid, maar niet in controles (Volkow et al., 2007). Vergelijking van de correlaties tussen de zwaarlijvige en de controlegroepen was echter niet significant, wat suggereert dat het onwaarschijnlijk is dat de associatie tussen D2-receptoren en prefrontaal metabolisme uniek is voor obesitas (of voor verslaving zoals per Volkow et al., 2007). Het is waarschijnlijker dat de sterkere correlaties die worden waargenomen bij obese personen het grotere bereik van striatale D2-receptormetingen bij obesitas (Bmax / Kd-bereik 2.1-3.7) dan bij controlepersonen (Bmax / Kd-bereik 2.7-3.8) weerspiegelen.

Bij het interpreteren van deze bevindingen is het ook belangrijk om te overwegen dat [¹¹C] raclopride is een radiotracer waarvan de binding aan D2-receptoren gevoelig is voor endogene DA (Volkow et al., 1994) en dus zouden de verlagingen van de beschikbaarheid van D2-receptoren bij patiënten met obesitas een weerspiegeling kunnen zijn van lage receptorniveaus of verhogingen van de DA-afgifte. Preklinische studies bij diermodellen van obesitas hebben een gedocumenteerde vermindering van de concentratie van D2-receptoren aangetoond (Thanos et al., 2008), wat suggereert dat de reducties in obese personen een afname van de D2-receptorniveaus weerspiegelen.

Correlatie tussen D2R en somatosensorische cortex

We hadden niet a priori de hypothese opgesteld van een verband tussen D2-receptoren en het metabolisme in de somatosensorische cortex. In vergelijking met de frontale of temporale regio's is er relatief weinig bekend over de invloed van DA in de pariëtale cortex. In het menselijk brein is de concentratie van D2-receptoren en D2-mRNA in de pariëtale cortex, terwijl deze veel lager is dan in subcorticale gebieden, gelijk aan die gerapporteerd in de frontale cortex (Suhara et al., 1999; Mukherjee et al., 2002; Hurd et al., 2001). Hoewel er beperkte literatuur is over de rol van de somatosensorische cortex bij voedselinname en obesitas. Imaging-studies rapporteerden activatie van de somatosensorische cortex bij personen met een normaal gewicht met blootstelling aan visuele beelden van laagcalorisch voedsel (Killgore et al., 2003) en met verzadiging (Tataranni et al., 1999) en we hadden een hoger dan normaal basislijnmetabolisme in de somatosensorische cortex bij obese personen aangetoond (Wang et al., 2002). Een recente studie meldde ook dat bij obese personen met leptine-deficiëntie toediening van leptine hun lichaamsgewicht en verminderde hersenactivatie in de pariëtale cortex normaliseerde tijdens het bekijken van voedselgerelateerde stimuli (Baicy et al., 2007). De functionele connectiviteit tussen het striatum en de somatosensorische cortex werd recentelijk bevestigd voor het menselijk brein door een meta-analyseonderzoek naar 126-functionele beeldvormingsstudies, waarin co-activering van de somatosensorische cortex werd gedocumenteerd met die van het dorsale striatum (Postuma en Dagher, 2006). Uit de correlaties in ons onderzoek kunnen we echter de richting van de associatie niet achterhalen; we kunnen dus niet bepalen of de associatie met D2-receptoren DA's modulatie van de somatosensorische cortex en / of de invloed van de somatosensorische cortex op striatale D2-receptorbeschikbaarheid weerspiegelt. Er is inderdaad voldoende bewijs dat de somatosensorische cortex DA-activiteit in de hersenen beïnvloedt, waaronder striatale DA-afgifte (Huttunen et al., 2003; Rossini et al., 1995; Chen et al., 2007). Er zijn ook aanwijzingen dat DA de somatosensorische cortex in het menselijk brein moduleert (Kuo et al., 2007). Voorzover DA-stimulatie duidt op heiligheid en conditionering vergemakkelijkt (Zink et al., 2003, Kelley, 2004), Speelt DA's modulatie van de reactie van de somatosensorische cortex op voedsel waarschijnlijk een rol bij de vorming van een geconditioneerde associatie tussen voedsel en voedselgerelateerde omgevingsfactoren en bij de verhoogde versterkende waarde van voedsel dat optreedt bij obesitas (Epstein et al., 2007).

Studie beperkingen

Een beperking voor deze studie is dat we geen neuropsychologische maatregelen hebben verkregen en daarom kunnen we niet beoordelen of de activiteit in prefrontale regio's verband houdt met gedragsmaten van cognitieve controle bij deze zwaarlijvige personen. Hoewel neuropsychologische studies over obesitas beperkt zijn en de bevindingen worden vertroebeld door de medische complicaties van obesitas (di diabetes en hypertensie), is er bewijs dat bij obese personen remmende controle kan worden verstoord. Specifiek, in vergelijking met personen met een normaal gewicht, maken obese subjecten minder voordelige keuzes, hetgeen een bevinding is die consistent is met verminderde remmende controle en met prefrontaal disfunctioneren (Pignatti et al., 2006). Bovendien is de mate van ADHD (attention of attention deficit hyperactivity disorder), die verstoring van de impulsiviteit veroorzaakt, verhoogd bij personen met obesitas (Altfas, 2002). Evenzo is impulsiviteit in sommige populaties gekoppeld aan hoge BMI (Fassino et al., 2003) en in gezonde controles is BMI ook geassocieerd met prestaties bij taken van executieve functies die impulsiviteit veroorzaken (Gunstad et al., 2007).

Ook terwijl we ons in dit artikel concentreren op de rol die de prefrontale cortex heeft op remmende controle en impulsiviteit, erkennen we dat de prefrontale cortex betrokken is bij een breed scala van cognitieve operaties waarvan er veel niet verstoord zijn bij obese personen (Kuo et al., 2006, Wolf et al., 2007). Het is mogelijk dat de functies van de prefrontale cortex die bijdragen aan obesitas diegenen zijn die gevoelig zijn voor DA-modulatie via striatale prefrontale routes (Robbins, 2007; Zgaljardic et al., 2006).

Noch de ontregeling van prefrontale activiteit, noch de aantasting van de uitvoerende functie is specifiek voor obesitas. Afwijkingen in het prefrontale metabolisme en stoornissen in de uitvoerende functie zijn inderdaad gedocumenteerd bij een breed scala aan aandoeningen, waaronder die met dopaminerge betrokkenheid, zoals drugsverslaving, schizofrenie, de ziekte van Parkinson en ADHD (Volkow et al., 1993b; Gur et al., 2000; Robbins, 2007; Zgaljardic et al., 2006).

Een andere beperking was dat de beperkte ruimtelijke resolutie van de PET [₁₁C] raclopride-methode liet ons niet toe de beschikbaarheid van D2-receptor te meten in kleine hersenregio's die belangrijk zijn bij het bemiddelen van voedselgerelateerd gedrag zoals de hypothalamus.

Ten slotte impliceren correlaties geen causale associaties en verdere studies zijn nodig om de gevolgen te evalueren van verstoorde DA-hersenactiviteit in de prefrontale functie bij obese personen.

We danken David Schlyer, David Alexoff, Paul Vaska, Colleen Shea, Youwen Xu, Pauline Carter, Karen Apelskog en Linda Thomas voor hun bijdragen. Dit onderzoek werd ondersteund door NIH's Intramural Research Program (NIAAA) en door DOE (DE-AC01-76CH00016).