Naloxon verzwakt het verlangen naar geïncubeerde sucrose bij ratten (2007)

. Auteur manuscript; beschikbaar in PMC 2010 Jun 5.

Gepubliceerd in definitief bewerkte vorm als:

PMCID: PMC2881196

NIHMSID: NIHMS205439

Abstract

motivering

Cue-geïnduceerde hunkering gaat vooraf aan terugval van het medicijn en draagt ​​bij aan eetstoornissen. Van opiaatantagonisten is aangetoond dat ze effectief zijn in het verminderen van hunkeren naar drugs en voedsel. Verlangen, zoals gedefinieerd als reageren op een stimulus die eerder geassocieerd was met een beloning, neemt toe of incubeert, over gedwongen onthouding in een diermodel van terugval.

Doelstellingen

Dit artikel is bedoeld om de anticraving-effecten van de opiaatantagonist, naloxon, op de incubatie van sucrose-hunkering te bepalen.

Methoden

106 mannelijke Long-Evans-rattenhendel ingedrukt voor 10% sucrose-oplossing 2 h / dag voor 10-dagen. Op beide dagen 1 of 30 van geforceerde onthouding reageerden ratten met uitsterven voor 6 h en werden vervolgens geïnjecteerd (ip) met zoutoplossing of naloxon (0.001, 0.01, 0.1, 1 of 10 mg / kg). De ratten reageerden vervolgens op 1 h voor de presentatie van een toon + licht-indicatie die eerder werd gepresenteerd bij elke aflevering van sucrose tijdens de training voor zelf-toediening.

Resultaten

De ratten reageerden meer met uitsterven en volgden een zoutoplossing op dag 30 versus dag 1 (een incubatie van hunkering). Met uitzondering van een trend voor een afname van de respons na 10 mg / kg op dag 1, was naloxon vooral effectief op dag 30. Op dag 30 verminderde naloxon de respons significant bij alle doses behalve voor 0.1 mg / kg.

Conclusies

De tijdsafhankelijke toename van de gevoeligheid voor een opiaatantagonist komt overeen met tijdsafhankelijke veranderingen in het opiaat-systeem na gedwongen onthouding van sucrose. Deze veranderingen kunnen gedeeltelijk ten grondslag liggen aan de incubatie van sucrose-hunkering. Bovendien kunnen deze bevindingen worden gebruikt ter ondersteuning van het gebruik van naloxon als anticraving-medicijn bij langdurige onthouding.

sleutelwoorden: Verslaving, Eten, Naltrexon, Obesitas, Opiaten, Versterking, Terugval

Introductie

Verslaving aan drugs en verslavend gedrag verbonden aan voedsel komen veel voor (; ; ). Obesitas, in veel gevallen een gevolg van te veel eten, is een bijzonder opvallende crisis voor de volksgezondheid, aangezien de tarieven in de VS in het verleden 20-jaren (CDC) zijn verdubbeld. Om dergelijke verslavingsproblemen te verlichten, is het daarom van cruciaal belang om processen te begrijpen die bijdragen aan overmatige inname van drugs en voedsel.

Voedsel- en medicijnbeloningen worden gemedieerd door vergelijkbare neurale circuits (). Hoewel de langetermijngevolgen van drugsmisbruik waarschijnlijk verschillen van onaangepaste voedingsgewoonten in termen van ultrastructurele veranderingen in de hersenen (), zijn neurale aanpassingen die mediëren over het leren van beloningen van verschillende klassen (bijvoorbeeld voedsel versus drugs) waarschijnlijk vergelijkbaar (). Dergelijke aanpassingen, en de gedragsveranderingen (leren) waarmee ze corresponderen, worden vaak bestudeerd met behulp van diermodellen van verslavingsgedrag ().

Cue-geïnduceerde terugval naar beloning zoeken is een model dat inzicht heeft verschaft in de neurobiologie van het zoeken naar drugs () en meest recentelijk inzicht in het zoeken naar voedsel (, ; ). In dit diermodel reageren ratten op de presentatie van een stimulus (toon + licht) die eerder was geassocieerd met zelftoediening van een beloning. De omvang van het reageren wordt genomen als een maatstaf voor het zoeken naar beloningen en dient als een maat voor 'hunkering'. Met dit model hebben wij en anderen een tijdafhankelijke toename in het reageren op drugs- en voedselaanwijzingen tijdens onthouding van zelftoediening geïdentificeerd en gekarakteriseerd (; voor beoordelingen). Naast de bevinding dat de "incubatie" van hunkering naar sucrose resistent is tegen manipulaties die ontworpen zijn om deze te verminderen (bijv. Verzadiging met sucrose; ), hebben we geconstateerd dat ratten minder gevoelig zijn voor de respons-potentiërende effecten van cocaïne op 1 maand van gedwongen abstinentie versus 1 dag (). Deze bevinding suggereert tijdsafhankelijke veranderingen in de gevoeligheid van hersenbeloningssystemen en heeft ons doen nadenken over hoe dergelijke transmissiesystemen beïnvloed kunnen worden door of bijdragen aan de incubatie van sucrose-hunkering.

De opiaten zijn één kandidaatsysteem. Het is gebleken dat opiaatantagonisten (meestal naloxon of naltrexon) de hunkering naar voedsel en voedselinname door voedselbangers en / of obese personen verminderen (; ). Ze verminderen ook het verlangen naar sigaretten en alcohol (; ). In studies met ratten verlaagt naltrexon de respons op cocaïne-aanwijzingen (), alcohol na blootstelling aan alcoholsignalen (), en reageren in aanwezigheid van een alcoholgedreven discriminerende stimulus (). Bovendien, in cocaïne-opgeleide ratten, ontdekte dat heroïne later in de onthouding een groter effect had dan al vroeg bij het herstellen van het cocaïne-zoekgedrag - een kruisgevoeligheid die suggereert dat het DA- of opiaten-systeem (of beide) is veranderd tijdens de incubatie van hunkering. DA-afgifte in de nucleus accumbens (NAcc) wordt verhoogd / verlaagd door micro-injectie van een opiaatagonist / antagonist in het ventrale tegmentale gebied (VTA; ; ) en endogene opiaten bemiddelen bij de voedselinname bij ratten () inclusief motivatie om voedsel te consumeren (). Daarom hebben we een effect waargenomen van geforceerde onthouding op DA-gevoeligheid gerelateerd aan het reageren op een sucrose-gepaarde cue (), veronderstelden we dat we ook een tijdsafhankelijk effect van een manipulatie zouden zien om het opiaatsysteem te beïnvloeden bij het reageren op een sucrose-gepaarde keu.

In de huidige studie hebben we de effecten van de opiaatantagonist naloxon op de incubatie van sucrose-verlangen onderzocht. Omdat de effecten van opiaat-antagonisme op geconditioneerde beloning, laat staan ​​incubatie van beloningsdrang, nog niet uitgebreid zijn gekarakteriseerd, hebben we een breed dosisbereik voor onze studie geselecteerd. Vorige onderzoekers (; ; ; ; ; ; ; ) hebben gedragsrelevante effecten beschreven van naloxon en het vergelijkbare naltrexon in de ultralaag (tot 1 pg / kg), zeer laag (30 ng / kg) en matig (1-5 mg / kg) tot een relatief hoog dosisbereik (tot tot 20 mg / kg). We hebben gekozen voor doses in het suboderate tot hoge bereik, omdat doses in het zeer lage / ultralage bereik kunnen antagoniseren door niet-klassieke (niet-receptor blokkerende) mechanismen ().

materialen en methodes

Dieren

Onderwerpen waren 106 mannelijke Long-Evans-ratten (350-450 g) gefokt in het vivarium van de afdeling psychologie van Western Washington University. De ratten werden elke maandag, woensdag en vrijdag gewogen gedurende de duur van het experiment. De ratten werden op Mazuri-knaagdierpellets gehouden en water werd ad libitum verschaft behalve zoals vermeld in algemene procedures. De pellets en water waren ook ad libitum beschikbaar in de zelftoedieningskamers behalve zoals vermeld in algemene procedures. Alle ratten bleven alleen ondergebracht in het vivarium behalve tijdens dagelijkse trainings- of testsessies wanneer ze naar de zelftoedieningskamers werden gebracht. De ratten werden gehouden op een omgekeerde 12: 12 h licht-donkercyclus met lichten uit bij 7 AM. Alle procedures uitgevoerd op de ratten volgden de NIH-richtlijnen voor dierenverzorging en werden goedgekeurd door de Animal Care and Use Committee van de Western Washington University.

Apparaat

De zelftoedieningskamers, bestuurd door een Med Associates (Georgia, VT) -systeem, hadden twee hendels, maar slechts één hendel (een actieve, intrekbare hendel) activeerde de infusiepomp. Drukken op de andere hendel (een inactieve, stationaire hendel) werden ook opgenomen. De 10% sucrose-oplossing werd afgeleverd in een vloeistof-druppelhouder voor orale consumptie (Med Associates). De kamers hadden vier infraroodemitters en -detectoren (Med Associates) uitgelijnd in een tic-tac-teen patroon (voorliggers elk 10.5 cm van de muur, zijbalken elk 6 cm van de muur) over de zelftoedieningskamer, elke 4.5 cm erboven de roestvrijstalen bar vloer. De emitters / detectoren zijn aangebracht op het plexiglas van de deur of achterwand of op plexiglazen inzetstukken in de zijwanden. De bundels zijn ingesteld om het aantal volledige pauzes te tellen. Het bewegingsapparaat werd geïntegreerd in het datacollectiesysteem van Med Associates.

Algemene procedures

De ratten kregen 17 uur voor de eerste trainingssessie geen water in hun kooien. Water was aanvankelijk niet beschikbaar in de kamers voor zelftoediening, maar werd teruggevoerd naar de kamers voor zelftoediening toen ratten leerden betrouwbaar te reageren op sucrose (> 20 sucroseleveringen / dag), of na 3 dagen training voor zelftoediening voor ratten die waren traag om op sucrose te drukken. Water werd na 48 uur ontbering teruggevoerd naar de kooien van het huis. Het experiment omvatte drie fasen: training, onthouding en testen. Zoals beschreven in de inleiding, wordt reageren in de testfase (herstelcondities) gezien als een index van hunkering. Hefboompersen tijdens het testen werden nooit versterkt met sucrose. Het trainen en testen begon om 8 uur

Trainingsfase

Ratten werden getraind voor het zelf toedienen van sucrose (0.2 ml) afgeleverd in een vat met vloeistofdruppel. De training werd uitgevoerd in dagelijkse 10-h-sessies van 2 onder een continu versterkingsschema (elke hendelkruk werd versterkt) met een 40-timeout na elke verdiende beloning. Hendelpersen werden geteld tijdens time-outs maar waren zonder gevolgen. Elke sessie begon met het invoegen van de actieve hendel en de verlichting van een rood licht dat bleef branden gedurende de hele sessie. Een 5-s-toon (2,900 Hz, 20 dB boven de achtergrond) + licht (7.5 W wit licht boven de actieve hendel) discrete samengestelde keu volgde bij elke beloning. Aan het einde van elke sessie werd het huislampje uitgeschakeld en de actieve hendel ingetrokken. Er was geen limiet op het aantal verdiende beloningen.

Gedwongen onthouding

Aan het einde van de trainingsfase, ratten (n= 8-11 ratten / groep) werden willekeurig toegewezen aan een van de geforceerde onthoudingsperioden (1- of 30-dagen). Trainingsgedrag (sucrose-inname, actief en inactief hendelantwoord) werd vergeleken tussen groepen om ervoor te zorgen dat groepen tijdens de training niet significant van elkaar verschilden. De ratten leefden in het vivarium gedurende de tijd van gedwongen onthouding. Zoutoplossing werd 's middags van de 2 dagen vóór het testen toegediend om de dieren aan injecties te laten wennen.

Testfase: extinctie reageert

Op de testdag kregen alle ratten 6-, 1-h-extinctiesessies die werden gescheiden door 5 min tot ze een uitstervingscriterium bereikten van minder dan 15 responsen / 1 h op de eerder actieve hefboom. De toon + lichte discrete keu was niet aanwezig tijdens deze sessies. Elke 1-h sessie begon met de introductie van de actieve hendel en verlichting van het huislampje. Aan het einde van elke sessie werd het huislampje uitgeschakeld en de actieve hendel ingetrokken. Twee ratten kregen een extra 1-h-extinctiesessie om de 15-responsen / 1 h-criterium te bereiken.

Testfase: reageren op cue

Deze sessie startte 5 min na de laatste 1-h-extinctiesessie. Intraperitoneale injectie van zoutoplossing of naloxon (0.001, 0.01, 0.1, 1 of 10 mg / kg) gebeurde onmiddellijk voor deze sessie. De test voor cue-geïnduceerde sucrose craving bestond uit een 1-h sessie, waarbij reacties op de eerder actieve hendel leidden tot de presentatie van de toon + lichte cue op een continu versterkingsschema met een 40-s time-out.

Testfase: Locomotorische activiteit

Locomotorische activiteit werd verzameld gedurende de testfase.

Gegevensanalyses

Trainingsfase

Dagelijkse sucrosepresentaties (infusies), actieve hefboomreacties en inactieve hefboomreacties werden geanalyseerd met afzonderlijke herhaalde metingen van ANOVA's (RM ANOVA's) met behulp van tijd (dagen 1-10 van training) en de aanvullende tussen-groepsfactoren van dag (1 of 30) en Dosis (zoutoplossing, 0.001, 0.01, 0.1, 1 of 10 mg / kg naloxon) om te verifiëren dat de ratten die op verschillende tijdstippen en met verschillende doses naloxon zijn getest, een equivalente training kregen.

Testfase

Gegevens van de extinctiesessies (extinctie-respons) en tests voor cue-geïnduceerde sucrose-zoekactie (reageren op cue) werden afzonderlijk geanalyseerd voor totale niet-versterkte responsen op de eerder actieve hendel en reacties op de inactieve hendel. Deze gegevens werden geanalyseerd met behulp van ANOVA met de tussengroepsfactoren Dag (1 of 30) en Dosis (zoutoplossing, 0.001, 0.01, 0.1, 1 of 10 mg / kg naloxon). Een daaropvolgende RM ANOVA werd uitgevoerd op extinctie reagerende actieve hefboomrespons om te bevestigen dat groepen die met zoutoplossing of naloxon moesten worden getest niet verschilden vóór de medicijnmanipulatie. In deze ANOVA was Time de 6-, 1 h-extinctiesessies. Het totale aantal locomotoren van de reactie Extinctie reageren en Reageren op cuesessies werden ook geanalyseerd met afzonderlijke ANOVA's met behulp van de factoren dag en dosis. Gepaarde monsters t tests werden uitgevoerd tussen actieve hendelreacties in het zesde uur van uitsterven en de respons voor cue-sessie voor de met zoutoplossing behandelde groepen om te verifiëren dat de herstelprocedure robuuste cue-geïnduceerde respons op beide geforceerde onthoudtijdpunten produceerde. Een onafhankelijke monsters t de test werd uitgevoerd met actieve hendel die reageerde in de sessie Reageren op cue tussen de met zoutoplossing behandelde dag 1-groep en de met zoutoplossing behandelde 30-groep om een ​​incubatie van sucrose-verlangen te verifiëren.

Alle statistische vergelijkingen zijn gemaakt met SPSS-versie 12.0. Post hoc-vergelijkingen volgend op ANOVA werden gemaakt met behulp van de LSD-test. Groepsgegevens worden weergegeven als het gemiddelde ± SEM in de tekst en cijfers.

Resultaten

Trainingsfase

De vijf ratten die geen consistent zelftoedieningsgedrag konden aantonen (gemiddelde infusies ten opzichte van training waren groter dan standaarddeviaties van 2 onder het gemiddelde) werden uit het onderzoek verwijderd. Van degenen die zelftoediening hebben verkregen (N= 106), nam het aantal sucrose-afleveringen toe tijdens de tien dagelijkse trainingssessies [effect of Time, F (9, 846) = 22.9, p<0.001]. Bovendien nam het reageren op de actieve hefboom toe in de loop van de training [effect van tijd, F (9, 846) = 8.4, p<0.001] tijdens het reageren op de inactieve hendel afgenomen [effect van tijd, F (9, 846) = 56.8, p<0.001], wat wijst op een sterk onderscheid tussen hefbomen. Ratten drukten gemiddeld 167 ± 11.4 keer op de actieve hendel en 3.4 ± 0.5 keer op de inactieve hendel op de laatste trainingsdag. Er waren geen significante hoofdeffecten of interacties van dag of dosis voor geen van de maatregelen, wat erop wijst dat alle groepen equivalent waren vóór daadwerkelijke manipulaties van dag en dosis voor testen.

Testfase: extinctie reageert

De ratten die getest werden voor uitsterving op dag 30 van geforceerde onthouding reageerden meer op de actieve lever dan ratten die getest waren op dag 1 [effect van dag, F (1, 94) = 47.1, p<0.001], wat een incubatie van het verlangen naar sucrose aantoont. Actieve hendel die reageerde op dag 1 had gemiddeld 63.3 ± 5.2 reacties gedurende 6 uur vergeleken met 135 ± 8.9 reacties gedurende 6 uur op dag 30. Zoals aangegeven in de Materialen en methoden, een daaropvolgende RM ANOVA van hendel die reageerde gedurende de 6 uur van Extinctie-respons ( 6 sessies van 1 uur) bevestigden een tijdsafhankelijke toename van de algehele respons met als hoofdeffect Dag, F (1, 94) = 47.1, p<0.001 en een significante dagelijkse interactie, F (5, 470) = 10.1, p<0.001. Deze interactie samen met een significant hoofdeffect van tijd, F (5, 470) = 157.6, p<0.001 bevestigde een significante afname in respons gedurende de 6 uur van extinctie-respons. Er waren geen significante effecten van de dosis, noch enige andere significante interacties dan de interactie van dag tot tijd, wat aangeeft dat groepen op dag 1 of dag 30 die vervolgens met zoutoplossing of naloxon waren geïnjecteerd, statistisch vergelijkbaar waren vóór de manipulatie van het geneesmiddel. Op beide dagen was het tijdsverloop van de 6-h Extinctie-respons een dramatische afname van de reactiesnelheid met reageren in uur 1 (36.6 ± 3.5 versus 64.6 ± 4.9 reacties, dag 1 versus dag 30) veel groter dan in uur 6 ( 3.0 ± 0.4 versus 7.8 ± 1.1 responsen, dag 1 versus dag 30).

Inactieve hendelreactie was ook iets hoger op dag 30 met een gemiddelde van 7.4 ± 1.8 versus 20.2 ± 1.7 responsen over 6 h, dagen 1 en 30, respectievelijk, F (1, 94) = 26.6, p<0.001. Er waren ook meer fotobundelonderbrekingen tijdens extinctie-reagerende testen op dag 30 versus dag 1 met een gemiddelde van 3,154.4 ± 113.1 versus 3,932.8 ± 111.4 fotobundelonderbrekingen gedurende 6 uur, respectievelijk dag 1 en 30. F (1, 94) = 24.1, p<0.001. Er waren geen significante effecten van DOSE en geen significante interacties voor inactieve reactie van de hefboom of motorisch gedrag (p waarden variërend van 0.2 tot 0.8) die verder aantoonden dat behandelingsgroepen niet verschilden vóór injectie met zoutoplossing of naloxon.

Testfase: reageren op cue

Voor de met zoutoplossing behandelde groepen was de responsie van actieve hendels groter in de reactie op cue-sessie versus het zesde uur van uitsterven op beide dagen 1 en 30 van geforceerde onthouding. De t waarden waren t (10) = - 2.6, p<0.05 voor dag 1 en t (6) = -5.8, p<0.001 voor dag 30 (gegevens niet getoond). Daarom reageerden de ratten in de zoute toestand betrouwbaar op de sucrose-gepaarde cue. ANOVA van actieve hefboomreactie tijdens het reageren op cue-sessies onthulde een significant effect van Day, F (1, 94) = 86.1, p<0.001, dosis, F (5, 94) = 4.6, p<0.01 en een interactie per dosis, F (5, 94) = 3.8, p<0.01. Dit, in combinatie met de identificatie van een significant verschil tussen de respons op dag 1 met zoutoplossing en op dag 30 met zoutoplossing, t (16) = - 6.1, p<0.001, en inspectie van de gegevens (Fig 1) duidde op een incubatie van het hunkeren naar de sucrose-gepaarde keu. Zoals aangegeven in de Materialen en methoden, deze single t test werd uitgevoerd als een manipulatiecontrole die verifieerde dat incubatie van verlangen werd waargenomen in met zoutoplossing behandelde ratten. Het was toen noodzakelijk om de effecten van incubatie te verwijderen om de effecten van naloxon op elk tijdstip te onderzoeken. We deden dit op twee manieren. Ten eerste hebben we de gegevens alleen op dagen 1 en 30 onafhankelijk onderzocht. ANOVA van actieve hefboom die reageerde op dag 1 onthulde geen hoofdeffect van naloxon, F (5, 46) = 1.6, p= 0.2. Een vergelijking tussen de zoutgroep en de groep 10 mg / kg wees echter op een trend in de richting van naloxon die de respons verzwakt (p= 0.06). ANOVA van actieve hendel die reageerde op dag 30 onthulde een significant hoofdeffect van naloxon, F (5, 48) = 4.7, p<0.01. Significante post hoc verschillen zijn aangegeven op Fig 1. Ten tweede hebben we, om te proberen de effectiviteit van naloxon op dag 1 versus dag 30 expliciet te vergelijken, de effecten van incubatie verwijderd door de gegevens om te zetten in percentage van de gemiddelde zoutoplossing die reageerde (dag 1 reageerde als een percentage van dag 1 zoutoplossing en dag 30 reageerde als een procent van de dag 30-zoutoplossing). ANOVA werd vervolgens uitgevoerd met deze getransformeerde gegevens met behulp van de tussengroepsfactoren van dag (1 of 30) en dosis (0.001, 0.01, 0.1, 1 of 10 mg / kg naloxon). ANOVA bracht een significant effect van Day aan het licht, F (1, 78) = 4.7, p<0.05, dosis, F (4, 78) = 2.6, p<0.05, en een bijna significante interactie per dosis, F (4, 78) = 2.4, p= 0.05. Omdat dit een between-subjects-ontwerp was, biedt deze benadering niet zoveel statistische kracht als het vergelijken van het door geneesmiddelen beïnvloede gedrag van een subject tot zijn eigen basislijn (ontwerp van binnen de proefpersonen); het biedt echter wel een statistische methode om drugseffecten te vergelijken in groepen die al verschillen vanwege de effecten van een andere variabele. Zoals aangegeven in Fig 2, naloxon was effectiever op dag 30 versus dag 1 bij de laagste geteste 2-doses (0.001 en 0.01 mg / kg). Figuur 2 presenteert een percentage van de zoutgegevens die zijn afgetrokken van 100 om de effectiviteit van naloxon over te brengen bij het verzachten van het reageren op reactie op reactie op cue active-hendel (100% zou een volledige eliminatie van het reageren zijn).

Fig 1 

Effecten van naloxon op het reageren op de sucrose-gepaarde cue op dag 1 versus dag 30. Middelen ± SEM's worden aangegeven voor het reageren met actieve hendels. Asterisk geeft significant verschil met dag 1 aan (alleen aangegeven voor zoutgroepen om de incubatie te markeren ...
Fig 2 

Effectiviteit van naloxon bij het reageren op de met sucrose gepaarde Cue op dag 1 versus dag 30. Middelen ± SEM's zijn geïndiceerd voor 100 minus procent van de reactie van de zoutoplossing (percentage zoutoplossing berekend voor elke groep als respons voor de keu gedeeld door zoutoplossing reagerend ...

Inactieve hendelreactie was hoger op dag 30 versus dag 1, F (1, 94) = 8.8, p<0.01, maar er was geen effect van de dosis en er was geen significante interactie. De "incubatie" van inactieve reactie van de hefboom was eigenlijk vrij klein, met een gemiddelde van 0.8 ± 0.4 reacties op dag 1 en 2.4 ± 0.4 reacties op dag 30.

Locomotorische activiteit tijdens reageren op cue, zoals bij inactieve hendelreacties, was hoger op dag 30 versus dag 1, F (1, 94) = 4.4, p<0.05. Evenzo was er geen effect van DOSE en was er geen significante interactie. De locomotorische activiteit was gemiddeld 516 ± 53.3 fotobundelonderbrekingen op dag 1 versus 672 ± 52.5 fotobundelonderbrekingen op dag 30.

Discussie

De huidige studie onderzocht de effectiviteit van de opiaatantagonist, naloxon, op het verzachten van de respons op een sucrose-gepaarde keu op zowel een vroeg als een later tijdstip in gedwongen onthouding. Naloxon bleek te verzwakken bijna uitsluitend te reageren op 1 maand versus 1 dag van gedwongen onthouding (Fig 1). Daarnaast werd een dosis-effectrelatie waargenomen op dag 30, waar naloxon verzwakt reageerde bij redelijk lage doses (0.001 en 0.01 mg / kg) en hogere doses (1 en 10 mg / kg), maar niet bij een intermediaire dosis (0.1 mg /kg; Fig 1). Deze resultaten ondersteunen onze hypothese dat naloxon effectief zou zijn in het verminderen van het reageren op een keuzen die gepaard gaan met eten. Dit brengt ons verder tot de overweging dat er een tijdafhankelijke verandering is in sommige aspecten van het opiaatsysteem gedurende verscheidene weken van geforceerde onthouding van sucrose zelftoediening die parallel loopt aan de incubatie van sucrose-verlangen. Over het algemeen waren de ratten gevoeliger voor lage doses naloxon op dag 30 (Fig 2), concluderen we dat een bepaald aspect van het opiaat-systeem steeds gevoeliger wordt voor de 1-maand van geforceerde onthouding van sucrose zelftoediening.

De afname in begeerte door naloxon in dit rattenmodel van terugvalparallellen beschreef de anticraving-effecten van naloxon na blootstelling aan sigaretten, alcohol en voedingsstoffen in de mens (; ; ; ). In feite is het diermodel gevalideerd. Echter, een recente studie van het effect van een enkele dosis naltrexon op het reageren in de aanwezigheid van een discriminerende stimulus, die eerder de beschikbaarheid van sucrose aangeeft, vond geen enkel effect van naltrexon op geconditioneerde respons (). Deze inconsistentie is waarschijnlijk te wijten aan verschillende methodologische problemen. Eerst bestuderen we de terugval als gevolg van de contingente presentatie van een discrete keu die eerder gepaard was met sucrose, terwijl evalueerde de effecten van een discriminerende stimulus. De verwerking van deze verschillende soorten aanwijzingen lijkt verschillende neurale substraten te vereisen (; ). Ten tweede observeerden we de meest betrouwbare effecten van naloxon op dag 30 van geforceerde onthouding terwijl getest reageren na ongeveer 15 dagen van uitsterven. Er is ook de overweging van verschillen in werkzaamheid om de discrepantie tussen naloxon en naltrexon te verklaren; dit is echter onwaarschijnlijk aangezien de dosis naltrexon (2.5 mg / kg) vergelijkbaar was met onze hogere doses. Behalve de langere halfwaardetijd van naltrexon, zijn de doses naloxon en naltrexon vergelijkbaar met elkaar ().

We geloven niet dat de effecten van naloxon in het huidige onderzoek te wijten waren aan gedragsonderdrukking door somatische ontwenningsverschijnselen te veroorzaken. Onze ratten vertoonden geen duidelijke somatische tekenen van opiaatverslaving, noch vóór noch na toediening van naloxon. Hoewel niet systematisch geëvalueerd, hebben we geen klassieke ontwenning van de opiaat (pilo-erectie, diarree, gebabbel of andere trillen / schudden) waargenomen tijdens geforceerde onthouding of op testdagen. Verder namen de lichaamsgewichten toe ten opzichte van geforceerde onthouding en werd de locomotorische activiteit niet beïnvloed door naloxon (gegevens niet getoond). Dergelijke somatische tekenen van naloxon-geprecipiteerde ontwenning zijn beschreven na een regime van glucose-inname (). Echter, dat regime (12 h 25% glucose in chow afgewisseld met 12 h geforceerd vasten per dag gedurende 8 dagen) verschilde aanzienlijk van de huidige studie, zowel in termen van hoeveelheid suiker als voedselontberingsomstandigheden (onze ratten kregen minder suiker en waren nooit voedsel beroofd). In aanvulling op, gebruikte een dosis naloxon die tweemaal zo groot was, 20 mg / kg, als onze hoogste dosis.

Een beperking van de huidige studie voor het interpreteren van tijdsafhankelijke effecten van naloxon was de relatief lage respons voor de sucrose-gepaarde keu op dag 1. Hoewel dit de incubatie van hunkeringseffect benadrukt bij vergelijking met dag 30, blijft de mogelijkheid open dat een algemeen gebrek aan effect op naloxon bij optreden van dag 1 te wijten was aan een afhankelijkheid van de werkzaamheid van naloxon op de reactiesnelheid en / of een "vloer". effect. "Beide alternatieve hypotheses veroorzaken dat we voorzichtigheid betrachten bij onze interpretatie van de effectiviteit van naloxon in de huidige studie; studies over de afhankelijkheid van de frequentie ondersteunen echter de generalisatie dat lagere responspercentages eigenlijk gevoeliger zijn voor verstoring (; ). Hoewel dit niet statistisch significant was, was er een trend dat de hoge dosis naloxon de respons op CUE op dag 1 verminderde (p= 0.06, 10 mg / kg versus zoutoplossing, totale ANOVA ns; zien Fig 1). Dit duidt op een gebrek aan een vloereffect.

De dosis-effectcurve voor naloxon bij het reageren op cue op dag 30 was merkwaardig. Het feit dat het medicijn effectief was bij zeer lage doses en bij hogere doses, maar niet bij een middendosis, kan wijzen op meerdere mechanismen voor het verzwakken van de respons op de sucrose-gepaarde cue.

Een mechanisme voor het bifasische effect kan de regionale effectiviteit van de antagonist zijn ten opzichte van de doses die we hebben getest. Er zijn bijvoorbeeld meer opiaatreceptoren in de NAcc versus de VTA (; ) en micro-injectieonderzoeken naar opiaatagonisten (; ) in NAcc en VTA hebben plaats-specifiek opiaatreceptorsubtype en algemene verschillen in dosiseffectiviteit waargenomen. Het kan zijn dat lagere doses naloxon effectiever zijn in een van deze regio's, terwijl bij de hogere doses beide regio's worden beïnvloed. De middelste dosis kan een "onbalans" veroorzaken in de algehele remming van het DA-systeem dat deze hersengebieden verbindt. Dit zou in feite een toename van de variabiliteit van gemotiveerde antwoorden kunnen veroorzaken. Dit was wat we waarnamen na de 0.1 mg / kg dosis. Inspectie van responsgegevens onthuld, van de tien ratten in de groep, drie ratten in de 0.1 mg / kg-groep maakten 70 of meer responsen (70, 70, 72) terwijl drie ratten minder dan 25-responsen maakten (15, 18, 24) . De overgebleven ratten in die groep reageerden 29-41 keer (29, 32, 38, 41), terwijl het gemiddelde zoutgehalte 46.4 was. Dus in het algemeen was de trend van inspectie van gegevens van individuele ratten voor een afname van de respons versus zoutoplossing na 0.1 mg / kg, terwijl sommige ratten daadwerkelijk een potentiëring van het reageren vertoonden.

Hoewel uiteindelijk naloxon selectief de cue-geïnduceerde respons op dag 30 matigde, verminderde het niet de dag 30 die reageerde op dag 1-niveaus (Fig 1). Daarom hebben we mogelijk slechts een gedeeltelijke verzwakking waargenomen van welke algemene neuroadaptaties ten grondslag liggen aan de incubatie van sucrose-hunkering. Andere zendersystemen als modulatoren van de incubatie van hunkering zijn kandidaten voor verder onderzoek. Glutamaat is een waarschijnlijke keuze als hebben zeer recent ontdekt dat remming van de glutamaatafgifte met de glutamaat autoreceptor agonist LY379268 de incubatie van sucrose craving verzwakt bij toediening systemisch of gericht aan de centrale kern van de amygdala (). GABA is een ander mogelijk doelwit, aangezien VTA GABA-neuronen waarschijnlijk mesolimbische DA-neuronen remmen (; ); daarom zouden GABA-receptoren een doelwit zijn voor het beïnvloeden van gemotiveerd gedrag. Ten slotte zou DA zelf een goede kandidaat zijn, vooral gezien onze eerdere observatie van een tijdsafhankelijke afname van de effecten van door cocaïne gepotentieerde respons op een sucrose-gepaarde cue ().

Conclusies

Aangezien naloxon het meest effectief was later in gedwongen onthouding, kan het een gewenste behandelingsoptie zijn om het verlangen naar voedsel te verminderen. Bijvoorbeeld, meer dan 90% van de lijners faalt in het bereiken van doelstellingen voor gewichtsvermindering (). De huidige resultaten vormen ook een aanvulling op klinische onderzoeken waarbij naloxon en naltrexon worden gebruikt om de terugval naar eetlust en boulimia, alcoholinname en sigarettenrook te verminderen (; ; ; ). Deze bevindingen ondersteunen een algemene rol van het opiaatsysteem bij terugval, inclusief hunkeringgedrag, gerelateerd aan verschillende beloningsklassen.

Dankwoord

Dit onderzoek werd ondersteund door NIDA / NIH Grant DA016285-01 en een ondervertegenwoordigde minderheidssubsidie ​​voor studenten (DA016285-01-S2).

Referenties

  • Bossert JM, Ghitza UE, Lu L, Epstein DH, Shaham Y. Neurobiologie van terugval naar heroïne en cocaïne zoeken: een update en klinische implicaties. Eur J Pharmacol. 2005, 526: 36-50. [PubMed]
  • Burattini C, Burbassi S, Aicardi G, Cervo L. Effecten van naltrexon op het cocaïne- en sucrose-zoekgedrag als reactie op bijbehorende stimuli bij ratten. Int J Neuropsychopharmacol. 2007: 1-7. (in de pers) [PubMed]
  • Centra voor ziektebestrijding en -preventie (CDC) Overgewicht en obesitas: trends. 2007. Feb, april 18, 2007, opgehaald van Centers for Disease Control and Prevention: http://www.cdc.gov/nccdphp/dnpa/obesity/trend/index.htm.
  • Ciccocioppo R, Martin-Fardon R, Weiss F. Effect van selectieve blokkade van mu (1) of delta-opioïde receptoren op herstel van alcoholzoekgedrag door geneesmiddel-geassocieerde stimuli bij ratten. Neuropsychopharmacology. 2002, 27: 391-399. [PubMed]
  • Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL, Schwartz GJ, Moran TH, Hoebel BG. Overmatige suikerinname verandert de binding aan dopamine en mu-opioïde receptoren in de hersenen. NeuroReport. 2001, 12: 3549-3552. [PubMed]
  • Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, Hoebel BG. Bewijs dat intermitterende, overmatige suikerinname endogene opioïde afhankelijkheid veroorzaakt. Obes Res. 2002, 10: 478-488. [PubMed]
  • Crombag HS, Gorny G, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Tegengestelde effecten van amfetamine zelftoediening op dendritische stekels in de mediale en orbitale prefrontale cortex. Cereb Cortex. 2005, 15: 341-348. [PubMed]
  • D'Anci KE, Kanarek RB. Naltrexon-antagonisme van morfine-antinociceptie bij ratten met sucrose en chow-fed. Nutr Neurosci. 2004, 7: 57-61. [PubMed]
  • Devine DP, Leone P, Pocock D, Wise RA. Differentiële betrokkenheid van ventraal tegmentale mu, delta en kappa opioïde receptoren bij modulatie van basale mesolimbische dopamine-afgifte: in vivo microdialyse-onderzoeken. J Pharmacol Exp Ther. 1993, 266: 1236-1246. [PubMed]
  • Drewnowski A, Krahn DD, Demitrack MA, Nairn K, Gosnell BA. Naloxone, een opiaatblokker, vermindert de consumptie van zoet vetrijk voedsel bij obese en magere vrouwelijke eetbuieneters. Am J Clin Nutr. 1995, 61: 1206-1212. [PubMed]
  • Epstein AM, King AC. Naltrexon verzwakt acuut rookgedrag. Pharmacol Biochem Behav. 2004, 77: 29-37. [PubMed]
  • Glass MJ, O'Hare E, Cleary JP, Billington CJ, Levine AS. Het effect van naloxon op voedsel-gemotiveerd gedrag bij de zwaarlijvige Zucker-rat. Psychopharmacology (Berl) 1999; 141: 378-384. [PubMed]
  • Gonzalez FA, Goldberg SR. Effecten van cocaïne en d-amfetamine op gedrag dat wordt gehandhaafd onder verschillende schema's van voedselpresentaties bij eekhoornapen. J Pharmacol Exp Ther. 1977, 201: 33-43. [PubMed]
  • Grimm JW, Fyall AM, Osincup DP. Incubatie van verlangen naar sucrose: effecten van verminderde training en sucrose voorladen. Physiol Behav. 2005, 84: 73-79. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Grimm JW, Buse C, Manaois M, Osincup D, Fyall A, Wells B. Tijdafhankelijke dissociatie van cocaïne dosis-responseffecten op sucrose-hunkering en motoriek. Gedrag Pharmacol. 2006, 17: 143-149. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Grodstein F, Levine R, Troy L, Spencer T, Colditz GA, Stampfer MJ. Drie jaar follow-up van deelnemers aan een commercieel programma voor gewichtsverlies. Kun je het uitstellen? Arch Intern Med. 1996, 156: 1302-1306. [PubMed]
  • Holland PC, Bouton ME. Hippocampus en context in klassieke conditionering. Curr Opin Neurobiol. 1999, 9: 195-202. [PubMed]
  • Julien RM. Een voorbode van drugsactie: een beknopte, niet-technische gids voor de acties, het gebruik en de bijwerkingen van psychoactieve drugs. 9. Worth Publishers; New York: 2001.
  • Leri F, Burns LH. Ultra-lage dosis naltrexon vermindert de lonende potentie van oxycodon en herstelt de kwetsbaarheid bij ratten. Pharmacol Biochem Behav. 2005, 82: 252-262. [PubMed]
  • Lu L, Dempsey J. Cocaine op zoek naar verlengde wachttijden bij ratten: tijdsafhankelijke verhogingen van de respons veroorzaakt door heroïnepriming gedurende de eerste 3-maanden. Psychopharmacology (Berl) 2004; 176: 109-114. [PubMed]
  • Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. Incubatie van cocaïnewens na intrekking: een beoordeling van preklinische gegevens. Neurofarmacologie. 2004, 47: 214-226. [PubMed]
  • MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS. Effecten van de opioïde antagonist naltrexon op voeding veroorzaakt door DAMGO in het ventrale tegmentale gebied en in het kerngebied accumbens in de rat. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2003, 285: R999-R1004. [PubMed]
  • Mansour A, Khachaturian H, Lewis ME, Akil H, Watson SJ. Autoradiografische differentiatie van mu, delta en kappa opioïde receptoren in de voorhersenen en de middenhersenen van de rat. J Neurosci. 1987, 7: 2445-2464. [PubMed]
  • Marrazzi MA, Markham KM, Kinzie J, Luby ED. Binge-eetstoornis: reactie op naltrexon. Int J Obes Relat Metab Disord. 1995, 19: 143-145. [PubMed]
  • McBride WJ, Chernet E, McKinzie DL, Lumeng L, Li TK. Kwantitatieve autoradiografie van mu-opioïde receptoren in het CZS van alcohol-naïeve alcohol-prefererend P en -niet-prefererende NP-ratten. Alcohol. 1998, 16: 317-323. [PubMed]
  • O'Brien CP. Onderzoek heeft vooruitgang geboekt in het begrip en de behandeling van verslaving. Am J Addict. 2003; 12 (Suppl 2): S36-47. [PubMed]
  • Olmstead MC, Burns LH. Ultra-lage dosis naltrexon onderdrukt lonende effecten van opiaten en aversieve effecten van opiaat-onttrekking bij ratten. Psychopharmacology (Berl) 2005; 181: 576-581. [PubMed]
  • O'Malley SS, Krishnan-Sarin S, Farren C, Sinha R, Kreek MJ. Naltrexon vermindert het verlangen naar en de zelftoediening van alcohol bij alcoholafhankelijke personen en activeert de hypothalamo-hypofyse-adrenocorticale as. Psychopharmacology (Berl) 2002; 160: 19-29. [PubMed]
  • Phillips RG, LeDoux JE. Differentiële bijdrage van amygdala en hippocampus aan geconditioneerde en contextuele angstconditionering. Gedrag Neurosci. 1992, 106: 274-285. [PubMed]
  • Phillips G, Willner P, Sampson D, Nunn J, Muscat R. Tijd-, schema- en versterkende effecten van pimozide en amfetamine. Psychopharmacology (Berl) 1991; 104: 125-131. [PubMed]
  • Pickering C, Liljequist S. Cue-geïnduceerde gedragsactivering: een nieuw model van alcoholkoorts? Psychopharmacology (Berl) 2003; 168: 307-313. [PubMed]
  • Powell KJ, Abul-Husn NS, Jhamandas A, Olmstead MC, Beninger RJ, Jhamandas K. Paradoxale effecten van de opioïde antagonist naltrexon op morfine-analgesie, tolerantie en beloning bij ratten. J Pharmacol Exp Ther. 2002, 300: 588-596. [PubMed]
  • Reid LD. Endogene opioïde peptiden en regulering van drinken en voeden. Am J Clin Nutr. 1985, 42: 1099-1132. [PubMed]
  • Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. Neurobiologie van terugval naar heroïne en cocaïne zoeken: een recensie. Pharmacol Rev. 2002; 54: 1-42. [PubMed]
  • Sobik L, Hutchison K, Craighead L. Door cue veroorzaakte hunker naar voedsel: een nieuwe benadering van de studie van eetaanvallen. Eetlust. 2005, 44: 253-261. [PubMed]
  • Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. Tegengestelde tonisch actieve endogene opioïde systemen moduleren de mesolimbische dopaminerge route. Proc Natl Acad Sci US A. 1992; 89: 2046-2050. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Uejima JL, Bossert JM, Poles GC, Lu L. Systemische en centrale amygdala-injecties van de mGluR (2 / 3) -agonist LY379268 verzwakken de expressie van incubatie van sucrose-verlangen bij ratten. Gedrag Brain Res. 2007 (mei 1, Epub in eerste afdruk) [PubMed]
  • Volkow ND, Wise RA. Hoe kan drugsverslaving ons helpen obesitas te begrijpen? Nat Neurosci. 2005, 8: 555-560. [PubMed]
  • Zhang M, Kelley AE. Opiaten-agonisten die door micro-injectie in de nucleus accumbens worden toegediend, bevorderen het drinken van sucrose bij ratten. Psychopharmacology (Berl) 1997; 132: 350-360. [PubMed]