Diabetes Care. 2013 feb; 36 (2): 394-402.
Gepubliceerd online 2013 Jan 17. doi: 10.2337 / dc12-1112
PMCID: PMC3554293
Associatie met insulineniveaus
Ania M. Jastreboff, MD, PHD,1,2 Rajita Sinha, PHD,3,4,5 Cheryl Lacadie, BS,6 Dana M. Klein, PHD,3,7 Robert S. Sherwin, MD,1 en Marc N. Potenza, MD, PHD3,4,5
Abstract
DOELSTELLING
Obesitas wordt geassocieerd met veranderingen in corticolimbisch-striatale hersengebieden die betrokken zijn bij voedselmotivatie en -beloning. Stress en de aanwezigheid van voedselaanwijzingen kunnen elk eten en corticostimibische striatale neurocircuits stimuleren. Het is onbekend hoe deze factoren op elkaar inwerken om de hersenreacties te beïnvloeden en of deze interacties worden beïnvloed door obesitas, insulineniveaus en insulinegevoeligheid. We veronderstelden dat obese personen een grotere respons zouden vertonen in corticolimbisch-striatale neurocircuits na blootstelling aan stress en voedselaanwijzingen en dat hersenactivaties zouden correleren met subjectieve voedselhonger, insulineniveaus en HOMA-IR.
ONDERZOEKSONTWERP EN METHODEN
Het vasten van insulinespiegels werd beoordeeld bij obese en magere proefpersonen die tijdens functioneel MRI waren blootgesteld aan geïndividualiseerde stress en favoriete eten-signalen.
RESULTATEN
Zwaarlijvig, maar niet mager, individuen vertoonden verhoogde activering in striatale, insulaire en hypothalamische gebieden tijdens blootstelling aan favoriete voedsel en stress signalen. Bij zwaarlijvige maar niet magere individuen correleerden de behoefte aan voedsel, insuline en HOMA-IR-niveaus positief met de neurale activiteit in corticolimbisch-striatale hersenregio's tijdens favoriete voedings- en stress-aanwijzingen. De relatie tussen insulineresistentie en eetlust bij obese personen werd gemedieerd door activiteit in gebieden met motivatie en beloning, waaronder het striatum, insula en thalamus.
CONCLUSIES
Deze bevindingen tonen aan dat zwaarlijvige, maar niet magere, individuen een verhoogde corticolimbisch-striatale activering vertonen als reactie op favoriete voedsel- en stress-aanwijzingen en dat deze hersenreacties de relatie tussen HOMA-IR en hunkering naar voedsel bemiddelen. Het verbeteren van de insulinegevoeligheid en op zijn beurt het verminderen van corticolimbic-striatale reactiviteit tot voedselaanwijzingen en stress, kan het verlangen naar voedsel verminderen en het eetgedrag van obesitas beïnvloeden.
Obesitas is een wereldwijd probleem voor de volksgezondheid dat meer voorstelt dan 500 miljoen mensen wereldwijd (1) voor chronische medische aandoeningen zoals type 2-diabetes en hart- en vaatziekten (2). De rol van het centrale zenuwstelsel bij obesitas wordt momenteel onderzocht met behulp van geavanceerde neuroimaging-technieken die onderzoek van de functie van het menselijk brein mogelijk maken (3,4). Voedselaanwijzingen en stress, twee omgevingsfactoren die het eetgedrag beïnvloeden (5,6), verschillende gedragsreacties uitlokken (5,7-11) en neurale reacties (12-16) bij obesitas vergeleken met magere individuen. Deze neurale veranderingen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, het striatum (17), een structuur die betrokken is bij beloning-motivatie verwerking en stressrespons (17), en de insula, die betrokken is bij het waarnemen en integreren van sensaties, zoals smaak (18), in het lichaam (19) als reactie op voedselaanwijzingen (13,15,20) en stressvolle gebeurtenissen (12). Er is gesuggereerd dat verschillen in deze neurale regio's bij obese personen (17) kan geassocieerd zijn met een hogere behoefte aan voedsel (21) en ontregeld eetgedrag (22), die misschien van invloed is op de keuze en de consumptie van voedsel (13,20,23). Nieuwe obesitasinterventies kunnen dus worden vergemakkelijkt door een beter inzicht te krijgen in de mate waarin andere factoren die geassocieerd zijn met obesitas (bijv. Hormonale en metabolische factoren) verband kunnen houden met neurale mechanismen die ten grondslag liggen aan stress en reacties op de voedselprijzen en hoe deze verschillen van invloed kunnen zijn op voedsel. op zoek naar motivaties, zoals hunkering naar voedsel.
Hormonale signalen en metabole factoren reguleren energiehomeostase via perifere en centrale acties (24). In de setting van obesitas treden vaak veranderingen in insulineniveaus en insulinegevoeligheid op (25) en kan onaangepaste fysiologie en gedrag bestendigen (26). Er is gesuggereerd dat centrale insulineresistentie een belangrijke factor kan zijn die bijdraagt aan veranderde motivatie voor voedsel en veranderingen in motivatie-beloningsroutes (27). Insulinereceptoren worden inderdaad tot expressie gebracht in hersenhomeostatische gebieden, zoals de hypothalamus (28), alsmede regio's met motivatie en beloning die verband houden met voedingsgerelateerd gedrag, waaronder het ventrale tegmentale gebied (VTA) en substantia nigra (SN) (29), twee structuren die signalen doorgeven via dopaminerge neuronen naar corticale, limbische en striatale hersengebieden (30). Deze mening wordt verder ondersteund door studies bij zowel knaagdieren als mensen. Neuron-specifieke insulinereceptor knockout-muizen ontwikkelen hyperinsulinemie en insulineresistentie in combinatie met door voeding geïnduceerde obesitas (31). Bij de mens is gemeld dat de netwerk-connectiviteitssterkte in het putamen en de orbitofrontale cortex (OFC) positief correleert met de nuchtere insulinespiegels en negatief met de insulinegevoeligheid (32), en het insulineresultaat om de glucoseopname in het ventrale striatum en de prefrontale cortex te verhogen, bleek te zijn verminderd bij insulineresistente patiënten (27). Daarnaast vertoonden zwaarlijvige personen met type 2 diabetes als reactie op voedselfoto's een verhoogde activering in de insula, OFC en striatum in vergelijking met personen zonder type 2 diabetes (23). Er zijn ook correlaties vastgesteld tussen dieetaanhankelijkheid en werkzaamheidsmaatregelen en activaties in de insula en OFC en tussen emotioneel eten en activaties in de amygdala, caudate, putamen en nucleus accumbens (23).
Het is echter niet bekend of verschillen in insulinegehalte en insulinegevoeligheid specifieke reacties van menselijke hersenen beïnvloeden tijdens blootstelling aan vaak voorkomende stimuli zoals voedselaanwijzingen en stressvolle gebeurtenissen en of dergelijke neurale responsen eetbuien beïnvloeden die eetgedrag kunnen veroorzaken. We veronderstelden dat obese, maar niet slanke, individuen verhoogde neurale reacties zouden vertonen in motivatie-beloning neurocircuits die sensorische en somatische integratie omvatten-interoceptie (corticale), emotie-geheugen (limbisch) en motivatie-beloning (striatale) processen tijdens korte geleide -beeldgebruik van favoriete-eten, stress en neutraal-ontspannende signalen; dat deze neurale responsen zouden correleren met hunkering naar voedsel, evenals insulinegehalten en insulineresistentie (zoals vastgesteld door beoordeling van het homeostase-model van insulineresistentie [HOMA-IR]); en dat de relatie tussen insulineresistentie en eetlust zou worden gemedieerd door regionale hersenactivaties.
ONDERZOEKSONTWERP EN METHODEN
Mannen en vrouwen, in de leeftijd tussen 19 en 50 jaar, met een BMI ≥30.0 kg / m2 (obese groep) of 18.5-24.9 kg / m2 (magere groep), die verder gezond waren, werden gerekruteerd via lokale advertenties. Uitsluitingscriteria waren onder meer chronische medische aandoeningen, psychiatrische stoornissen (DSM-IV-criteria), neurologische verwondingen of ziektes, het gebruik van voorgeschreven medicijnen, IQ <90, overgewicht (25.0 ≤ BMI ≤ 29.9 kg / mXNUMX2), onvermogen om te lezen en te schrijven in het Engels, zwangerschap en claustrofobie of metaal in het lichaam incompatibel met magnetische resonantie beeldvorming (MRI). De studie werd goedgekeurd door de Yale Human Investigation Committee. Alle onderwerpen verstrekten ondertekende informed consent.
Biochemische evaluatie
Op een beoordelingsdag voorafgaand aan de functionele MRI (fMRI) -sessie werden bloedmonsters voor het meten van nuchtere plasma-insuline- en glucosewaarden verkregen bij 8: 15 am en opgeslagen bij -80 ° C. Glucose (nuchter plasmaglucose [FPG]) werd gemeten met behulp van Delta Scientific glucose-reagens (Henry Schein) en insuline met behulp van een radioimmunoassay met dubbel antilichaam (Millipore [eerder Linco]). Elk monster werd in tweevoud verwerkt ter verificatie. HOMA-IR werd als volgt berekend: [glucose (mg / dl) x insuline (μU / ml)] / 405. Neuroimaging werd uitgevoerd binnen 7 dagen na laboratorium data-acquisitie.
Beeldspraak-scriptontwikkeling
Voorafgaand aan de fMRI-sessie van elk individu werden scripts met geleidebeelden voor favoriete gerechten, stress en neutrale ontspanningsomstandigheden ontwikkeld met behulp van eerder vastgestelde methoden (33). Gepersonaliseerde scripts werden ontwikkeld omdat persoonlijke gebeurtenissen grotere fysiologische reactiviteit teweegbrengen en meer intense emotionele reacties genereren dan beelden van gestandaardiseerde niet-persoonlijke situaties (34). (Zien Aanvullende gegevens en Aanvullende tabel 7 voor voorbeelden van eten dat is opgenomen in favoriete gerechten en een voorbeeld van een favoriet-food cuescript, evenals aanvullende materialen in Jastreboff et al. [12] voor representatieve stress en neutraal-ontspannende scripts.)
fMRI-sessie
Deelnemers presenteerden zich 's middags voor beeldbewerking bij 1: 00 pm of 2: 30 pm met instructies om ~ 2 h vóór de scansessie te hebben gegeten, zodat ze noch intens hongerig noch vol waren. We hebben subjectieve hongergegevens beoordeeld voor en na het scannen van sessies; er was geen statistisch significant verschil tussen de gemiddelden van de twee groepen [t(46) = 1.15, P > 0.1]. Elke deelnemer werd in een testruimte gewend aan de specifieke aspecten van de fMRI-onderzoeksprocedures. De proefpersonen werden in de MRI-scanner geplaatst en ondergingen fMRI tijdens een sessie van 90 minuten. In een willekeurige tegengebalanceerde volgorde werden ze blootgesteld aan hun persoonlijke favoriete voedselkeu, stress en neutrale ontspannende beeldcondities. Zes fMRI-onderzoeken (twee per aandoening) werden verkregen met behulp van een blokontwerp van elk 5.5 minuten. Elke proef omvatte een stille basislijnperiode van 1.5 minuten gevolgd door een beeldperiode van 2.5 minuten (inclusief 2 minuten om hun specifieke verhaal voor te stellen terwijl het voor hen werd afgespeeld van een eerder gemaakte audio-opname en 0.5 minuut stilstaande beeldtijd waarin ze bleef het verhaal voorstellen terwijl je in stilte lag) en een rustige herstelperiode van 1 minuut.
Validatie van het paradigma van een geleide afbeelding
Voor het beoordelen van subjectieve reacties op condities van stressbeelden, werden angstscores verkregen van proefpersonen vóór en na elk beeldscript. Om angst te beoordelen, werden deelnemers gevraagd zoals eerder (33) om te beoordelen hoe gespannen, angstig en / of zenuwachtig ze voelden aan het gebruik van de Likert 10-puntschaal vóór en na elke fMRI-studie. In zowel de zwaarlijvige als de magere proefpersonen nam de mate van angst toe na de stressstoornis [obesitas: F(1.96) = 7.11, P <0.0001; slank: F(1.96) = 6.94, P <0.0001]. Er waren geen verschillen in angstscores tussen de groepen bij baseline [F(1.48) = 0.13, P = 0.72] of na beeld [F(1.48) = 0.23, P = 0.64]. Daarnaast werden subjectieve levendigheidsclassificaties verkregen waarin proefpersonen aangaven hoe goed ze in staat waren om elk van hun individuele verhalen in de scanner te visualiseren. Er was geen verschil tussen de groepen in de levendigheidspercentages van afbeeldingen [t(4) = 1.3, P = 0.26].
fMRI-acquisitie en statistische gegevensanalyses
Beelden werden verkregen in het Yale Magnetic Resonance Research Center met behulp van een 3-Tesla Siemens Trio MRI-systeem uitgerust met een standaard-kwadratuur head coil, met behulp van T2 * -gevoelige gradiënt-teruggeroepen single-shot echo-planaire pulssequentie. Zien Aanvullende gegevens voor meer informatie over fMRI-acquisitie en -analyse. Voor beschrijvende statistiek werden tussen-groepsverschillen in subjectieve en klinische metingen getest met behulp van t test, Fisher exact en χ2 testen. We gebruikten SPSS-macro met 10,000-bootstrap om de bemiddelingsmodellen te schatten (35).
RESULTATEN
Groepsdemografie en metabolische parameters voor vasten
Vijftig gezonde obese en magere vrijwilligers werden individueel vergeleken op basis van leeftijd (gemiddelde 26 jaren), geslacht (38% vrouw), ras (68% Kaukasische) en opleiding (Aanvullende tabel 1). De zwaarlijvige groep (N = 25) had een gemiddelde ± SD BMI van 32.6 ± 2.2 kg / m2en de magere groep (N = 25) had een gemiddelde BMI van 22.9 ± 1.5 kg / m2. Hoewel er geen proefpersonen waren gediagnosticeerd met diabetes, verschilden obese en magere patiënten met betrekking tot insulineresistentie zoals beoordeeld door HOMA-IR [obese groepgemiddelde 3.8 ± 1.4 en magere groep 2.5 ± 1.0, t(41) = -3.42, P = 0.0013] en nuchtere insulinegehalte [obese groep 16.3 ± 5.8 μU / ml en arm 11.1 ± 3.7 μU / ml, t(33.7) = -3.53, P = 0.0012]. FPG-niveaus verschilden niet tussen groepen [t(41) = -1.34, P = 0.19] (Aanvullende tabel 1).
Contrast brain maps: Obese individuen vertonen verhoogde neurale responsen in corticolimbisch-striatale gebieden
Zoals te verwachten was, toonden zowel magere als zwaarlijvige groepen activatie van corticolimbic-striatale regio's in reactie op stress en favoriete voeding-cue-omstandigheden en alleen thalamische en auditieve corticale activering tijdens de neutraal-ontspannen toestand (P <0.01, gezinsfout [FWE] gecorrigeerd (Aanvullende afbeelding 1). In tegenstelling tot kaarten van neurale activeringen van zwaarlijvige versus magere proefpersonen, was er geen verschil tussen de groepen in gemiddelde activering in reactie op de neutrale relaxatie. De neutrale relaxatieconditie werd dus gebruikt als een actieve vergelijkingstoestand tussen contrastgroepen zoals in eerdere studies (33). Zwaarlijvige personen vertoonden verhoogde neurale activering tot favoriete voedingskeuzes, ten opzichte van de neutrale ontspannen toestand, in het putamen, insula, thalamus, hypothalamus, parahippocampus, inferieure frontale gyrus (IFG) en midden temporale gyrus (MTG), terwijl magere individuen geen verhoogde activering in deze regio's aangetoond (P <0.01, FWE gecorrigeerd) (Fig 1A). Tijdens blootstelling aan stress ten opzichte van neutrale relaxatie vertoonden opnieuw zwaarlijvige maar niet magere individuen verhoogde activering in het putamen, insula, IFG en MTG (P <0.01, FWE-gecorrigeerd) (Fig 1B en Aanvullende tabel 2). Een vergelijking van zwaarlijvige versus magere proefpersonen tijdens de favoriete eten-cue toestand toonde een relatief verhoogde activatie van striatum (putamen), insula, amygdala, frontale cortex inclusief Broca gebied en premotor cortex. In de stresstoestand vertoonden zwaarlijvige versus magere personen een grotere activering in de insula, superieure frontale gyrus en inferieure occipitale gyrus (Aanvullende afbeelding 2).
Correlatiehersenkaarten: insulineresistentie correleert met waargenomen neurale reacties bij obese personen
Om te onderzoeken hoe insulineresistentie de hersenactivatie beïnvloedt die werd waargenomen met favoriete voedingssignalen en stressvolle event-signalen, gebruikten we whole-brain, voxel-gebaseerde correlatieanalyses om de associatie van HOMA-IR, vasteninsuline en FPG-niveaus met individuele variabiliteit in neurale reacties op deze cue-omstandigheden. De meest robuuste correlaties in de favoriete-food cue en stress-omstandigheden werden gezien met HOMA-IR. In de zwaarlijvige maar niet slanke individuen correleerden HOMA-IR-waarden positief met neurale activeringen in corticolimbisch-striatale gebieden in elke cuevoorwaarde. Concreet werden positieve correlaties gevonden met neurale activering in het putamen, insula, thalamus en de hippocampus tijdens de conditie van het favoriete voer (Fig 2A en Aanvullende afbeelding 3A); in het putamen, caudate, insula, amygdala, hippocampus en parahippocampus tijdens de stress-cue-toestand (Fig 2B en Aanvullende afbeelding 3A); en in het putamen, caudate, insula, thalamus en anterieure en achterste cingulate tijdens de neutraal ontspannen toestand (Aanvullende afbeelding 3A en Aanvullende tabel 3).
Het is niet verrassend dat het vasten van insulinespiegels bij zwaarlijvige, maar niet magere individuen positief gecorreleerd is in regio's die lijken op die gecorreleerd zijn met HOMA-IR. Bovendien werden positieve correlaties met insulinegehaltes gevonden in de stressconditie met ventrale striatale en amygdalaire activering, en een positieve correlatie werd gezien in de neutraal ontspannen toestand met ventrale striatale activering (Aanvullende afbeelding 3B). Bovendien correleerden FPG-spiegels bij obese personen positief met activaties tijdens de lievelingspraatconditie in het putamen en thalamus en tijdens de neutraal ontspannen toestand in het putamen, caudaat, insula, thalamus en anterior en posterior cingulate (Aanvullende afbeelding 3C en Aanvullende tabel 3).
De hunkering naar voeding neemt toe na favoriete keuzen van eten en stress
Om subjectieve responsen te beoordelen, werden ratings voor voedselkoorts verkregen van proefpersonen voor en na elke beeldvormingsproef op een schaal variërend van 0 tot 10. Er waren geen verschillen in de basistraling van eetwaarschuwingen voorafgaand aan elk beeldonderzoek tussen de zwaarlijvige en magere groepen [F(1.46) = 0.09, P = 0.76]. Toen het verlangen naar voedsel vergeleken werd na imaginatiecondities, was er een significant conditie-effect [F(1.92) = 34.68, P = 0.0001] (favoriete voer voor eten, zwaarlijvig 6.1 ± 2.9, lean 5.8 ± 2.7; spanningskeu, zwaarlijvig 4.4 ± 3.2, arm 3.1 ± 2.2 en neutraal ontspannend keu, zwaarlijvig 3.9 ± 3.4, arm 3.4 ± 2.4) maar nee groeps hoofd effect [F(1.46) = 0.99, P = 0.32] of interactie-effect groep-voor-toestand [F(1.92) = 1.34, P = 0.27)]. Er waren stijgingen in de hunkering naar voedsel na het favoriete-eten cue versus neutraal-ontspannende omstandigheden [t(92) = 7.33, P <0.0001] en na de favoriete voedselkeu versus stressomstandigheden [t(92) = 7.09, P <0.0001] en geen significant verschil na stress versus neutraal-ontspannende omstandigheden [t(92) = 0.25, P = 0.81].
Correlatiehersenkaarten: Subjectieve hunkering naar voedsel op het favoriete voer en stresscondities correleren positief met activaties in corticolimbisch-striatale gebieden bij obese personen
Om het verband tussen neurale responsen en hunkering naar voedsel te onderzoeken, onderzochten we de associatie van de zelfgerapporteerde voedselkoortscijfers van elk individu met neurale reacties op de favoriete voedingskeuze en stressomstandigheden. Bij zwaarlijvige maar niet slanke individuen correleerde de hunkering naar voedsel in reactie op het favoriete eten en de stressomstandigheden positief met activaties in meerdere corticolimbisch-striatale gebieden (Fig 3, Aanvullende afbeelding 4 en Aanvullende tabel 4).
Hersenregio's die correleren met zowel eetlust en insulineresistentie: bemiddelingseffecten
Ten slotte hebben we onderzocht of insulineresistentie gecorreleerd was met de hunkering naar voedsel in elke aandoening en of deze relaties werden gemedieerd door neurale reacties. HOMA-IR-niveaus correleerden met beoordelingen van voedselkoorts tijdens het eten van favoriete gerechten in obese personen (r2 = 0.20; P = 0.04) maar geen magere individuen (r2 = 0.006; P = 0.75) (Fig 4A). HOMA-IR-waarden correleerden niet met voedselhonger in de stress (obesitas: r2 = 0.12, P = 0.12; mager: r2 = 0.003, P = 0.82) of neutraal ontspannend (zwaarlijvig: r2 = 0.04, P = 0.38; mager: r2 = 0.004, P = 0.80) voorwaarden.
Om te onderzoeken of insuline-resistentie gemoduleerd voedsel hunkerde via neurale responsen, hebben we eerst de specifieke overlap onderzocht in regio's die gebruikelijk waren in hun neurale associaties met insulineresistentie en hunkering naar voedsel. Bij personen met obesitas correleerde de activiteit in de thalamus en VTA / SN zowel met de insulineresistentie als met de hunkering naar voedsel in de conditie van het favoriete voer (Fig 4B en Aanvullende tabel 5). Soortgelijke patronen werden waargenomen voor het putamen en de insula in de stress-toestand en de thalamus, caudate, putamen en insula in de neutraal-ontspannen toestand (Fig 4B en Aanvullende tabel 5). We vonden zulke overlappende gebieden niet in de magere onderwerpen.
Vervolgens onderzochten we of de relaties tussen HOMA-IR en voedselhonger gemedieerd werden door de overlappende regionale hersenactivaties die correleerden met zowel HOMA-IR als met hunkering naar voedsel (Fig 4C). Statistische bemiddelingsanalyses kunnen worden gebruikt om de relatie tussen twee variabelen te onderzoeken en de mate te bepalen waarin een derde, potentieel interveniërende, variabele verantwoordelijk kan zijn voor de waargenomen relatie (35). Anders gezegd, we hebben onderzocht of de waargenomen neurale activaties in corticolimbisch-striatale hersenregio's statistisch de relatie tussen HOMA-IR en voedselhonger bij obese deelnemers bemiddelden. Zoals aangegeven door een significant indirect effect (a × b pad) waarden (Aanvullende tabel 6), werd de relatie tussen HOMA-IR en voedselhonger gemedieerd door neurale responsen in de thalamus, hersenstam (inclusief de VTA / SN), en de kleine hersenen in de favoriete voerstand en in het putamen en de insula in de stress-cuevoorwaarde.
CONCLUSIES
We observeerden opvallende corticolimbic-striatale activeringen bij zwaarlijvige, maar niet slanke, individuen als reactie op favoriete gerechten en stress in vergelijking met neutraal-ontspannende omstandigheden. Neurale responsen in deze regio's tijdens de blootstelling aan voedselcues komen overeen met eerdere studies (12,13,15,36). De meer uitgesproken neurale responsen die worden waargenomen bij obese personen in hersengebieden die betrokken zijn bij beloning-motivatie, emotie-geheugen, smaakverwerking en interoceptie, gecorreleerd met HOMA-IR, een meting van insulineresistentie, evenals hyperinsulinemie. Bovendien bemiddelden deze neurale responsen statistisch de relatie tussen insulineresistentie en hunkering naar voedsel bij obese personen, wat suggereert dat insuline-resistentie bij mensen met obesitas direct of indirect invloed kan hebben op neurale paden die het favoriete en vaak hoogcalorische voedsel consumeren.
Onze bevindingen komen overeen met, en breiden uit, eerdere onderzoeken die aantonen dat insuline fungeert als een regulerend signaal voor het centrale zenuwstelsel van voedselinname en lichaamsgewicht (37,38). Consistent met gegevens die betrekking hebben op de hypothalamus en dopaminerge beloningsroutes bij obesitas en insulinewerking (28-30), 1) zwaarlijvige personen vertoonden verhoogde activering in corticolimbisch-striatale gebieden, waaronder het striatum (zowel het putamen en caudaat), insula en thalamus en 2) de grootte van de insulineresistentie, zoals vastgesteld door HOMA-IR, positief gecorreleerd met de activering van het striatum en de insula als reactie op zowel favoriete voedselaanwijzingen als stressomstandigheden bij obese personen. Deze gegevens worden ondersteund door eerder werk dat aantoont dat veranderingen in insulinegevoeligheid in de VTA stroomafwaartse responsen van projecties naar het striatum modificeren (39); het insuline-gestimuleerde glucosemetabolisme in het ventrale striatum is verminderd bij insulineresistente personen (27); en insulaire en hippocampale activering als reactie op voedselaanwijzingen is direct gerelateerd aan hyperinsulinemie (40). Samen beschouwd, kunnen deze waarnemingen belangrijke klinische implicaties hebben voor voedselgerelateerd gedrag en suggereren dat insulineresistentie het vermogen van insuline om promotoroutes te onderdrukken, kan verstoren, waardoor stress- en voedselcue-gerelateerde neurale responsen selectief bij obese individuen worden benadrukt.
Subjectieve, zelfgerapporteerde craving ratings, die afhankelijk zijn van individuele percepties, bleken statistisch niet significant verschillend te zijn bij obese en magere individuen. Bovendien identificeerden zwaarlijvige en magere proefpersonen opvallend gelijkaardige favoriete voedingsmiddelen voor hun persoonlijke favoriete keuzen met eten (Aanvullende tabel 7), waarbij het grootste deel van het voedsel rijk aan vet en calorische inhoud is. De waargenomen verschillen houden dus geen verschillen in het gewenste voedsel in, maar veeleer in de manier waarop deze informatie wordt verwerkt en geïnterpreteerd en waarschijnlijk wat het consumeerbare gedrag vervolgens tot gevolg heeft na blootstelling in de praktijk aan favoriete voedingskeuzes. Het is echter opmerkelijk dat HOMA-IR-waarden in zwaarlijvige, maar niet magere, individuen gecorreleerd zijn met favoriete eten-cue-gerelateerde voedsel-hunkeren naar ratings. In overeenstemming met deze waarneming, toen we onderzochten welke activeringen in de hersenregio gecorreleerd waren met zowel HOMA-IR als voedselkoortscijfers, vonden we overlappende hersenregio's bij zwaarlijvige maar niet slanke individuen. Deze regio's omvatten niet alleen de VTA en SN, maar ook het striatum, insula en thalamus, die respectievelijk bijdragen aan beloning-motivatie verwerking en stressrespons (17), aroma en interoceptieve signalering (18,19), en het doorgeven van perifere sensorische informatie aan de cortex (41). Deze gegevens suggereren dat insulineresistentie en / of de gevolgen van insulineresistentie reacties in neurale circuits die voedselhonger naar zeer gewenste voedingsmiddelen beïnvloeden, kunnen vergroten of sensibiliseren en uiteindelijk verdere gewichtstoename kunnen beïnvloeden. De significante relatie tussen insuline en HOMA-IR-spiegels met voedselhonger en hersenactiviteit die wordt waargenomen bij zwaarlijvige, maar niet slanke, individuen kan te maken hebben met een gebrek aan variabiliteit in insulineniveaus in de magere individuen en / of andere factoren die belangrijk bijdragen aan hunkering naar voedsel .
Gegevens ondersteunen associaties tussen hoge onbeheersbare stress, chronische stress, hoge BMI en gewichtstoename (5,7). Stress beïnvloedt eetgedrag (5,10), toenemende frequentie van het verbruik van fast food (42), snacks (43), en calorierijke en zeer smakelijk voedsel (44), en stress is geassocieerd met toegenomen gewichtstoename (7). In onze studie correleerden individuen tijdens het blootstellen van stress aan eetwaarschuwingen bij obesitas, maar niet mager, positief aan activering in de caudate, hippocampus, insula en putamen. Deze verschillende relaties suggereren dat stressgerelateerde voedselhongerpartijen worden aangestuurd door verschillende neurale correlaten bij obese personen en verhogen de mogelijkheid dat dit verschil het risico verhoogt om gewenst, zeer smakelijk voedsel te consumeren in tijden van stress bij obese personen. Deze bevindingen komen overeen met gegevens die suggereren dat stressgedreven eten wordt verergerd bij vrouwen met obesitas (45), terwijl stressgedreven voedsel een inconsistent effect lijkt te hebben op de voedselconsumptie bij magere personen (46). Na blootstelling aan psychologische stress hebben verzadigde mensen met overgewicht meer verlangen naar desserts en snacks en een hogere calorie-inname vergeleken met magere personen onder identieke omstandigheden (10). In vergelijking met personen met een lagere BMI vertonen degenen met hogere BMI's een sterkere associatie tussen psychologische stress en toekomstige gewichtstoename (7). Alles bij elkaar genomen, suggereren deze studies en onze bevindingen dat obese personen mogelijk kwetsbaarder zijn voor stress en stressgerelateerde voedselconsumptie en daaropvolgende gewichtstoename. Omdat zowel het favoriete eten als het cue-geïnduceerde voedselverlangen gecorreleerd zijn met corticolimbisch-striatale neurale activering, zou het in toekomstige studies relevant zijn om real-life situaties met hoge stress te simuleren om de neurale circuitfunctie te onderzoeken wanneer zwaarlijvige mensen gelijktijdig worden blootgesteld aan acute levensstressoren en favoriete voedingskeuzes.
Ten slotte is het opmerkelijk dat obese personen met bewijs van insulineresistentie veranderingen vertoonden in het hunkeren naar voedsel, zelfs in een ontspannen toestand. Corticolimbic-striatale activeringen waargenomen bij obese personen tijdens de neutraal-ontspannende toestand correleerden met subjectieve voedselhonger. HOMA-IR-spiegels bij obese personen correleerden ook met neurale reacties tijdens de neutraal ontspannen toestand, wat suggereert dat een chronische insuline-resistente toestand geassocieerd is met een persistente activering in corticolimbic-striatale hersenregio's, zelfs tijdens non-food cue en niet-stress condities (bijv. , tijdens rustende of ontspannen staten) bij obese personen, en deze relatie kan het hunkeren naar voedsel in stand houden en eetgedrag bevorderen tijdens niet-gende of basale toestanden.
Het cross-sectionele karakter van deze studie sluit de beoordeling van causaliteit uit. Longitudinaal onderzoek zou het mogelijk maken te beoordelen of obesitas resulteert in een verhoogde respons op voedselaanwijzingen en stress in motivatie-belonende hersenregio's of dat neurale verschillen en hun associaties met insulineresistentie aanvankelijk aanwezig zijn. De meting van de insulineresistentie met behulp van HOMA-IR mist de precisie geboden door de euglycemische clamp-techniek, hoewel deze nauw gerelateerd is aan perifere insuline-respons en veel wordt gebruikt in onderzoek en klinische praktijk (47). Insuline- en glucosespiegels werden 's morgens getrokken om de bepaling van insulinegevoeligheid mogelijk te maken met behulp van nuchtere bloedmonsters voor HOMA-IR-berekening; de fMRI-beeldvormingsprocedures werden 's middags uitgevoerd, zodat proefpersonen niet intens hongerig of vol zouden zijn. In toekomstige onderzoeken kan het nemen van bloedmetingen onmiddellijk vóór, tijdens en na MRI nuttige informatie opleveren, hoewel er potentiële complicaties kunnen zijn (bijv. Mogelijke invloeden van aderlaten op stressresponssystemen). Het vasten van bloedmonsters werd niet verkregen op de dag van de fMRI-sessie; dus een tijdelijke relatie tussen metabole parameters en neurale responsen kan niet worden gemaakt en potentiële verschillen tussen de groepen in de stabiliteit van HOMA-IR-metingen bij obese en magere individuen zouden mogelijk de correlaties kunnen beïnvloeden die in het huidige onderzoek zijn waargenomen. Opmerkelijk is echter dat HOMA-IR-metingen relatief lage intra- en interindividuele variabiliteit hebben bij niet-diabetische obesitas (48) en overgewicht (49) van personen en steady-state plasma-insuline en -glucose bleken stabiel te zijn bij gezonde proefpersonen met een 4-jaarinterval (50). Bovendien zijn de variatiecoëfficiënten voor HOMA tussen 7.8 en 11.7% (47). Ondanks deze studielimieten leveren onze gegevens het eerste bewijs dat insulineresistentie direct of indirect een belangrijke rol speelt bij neurale activeringen die verband houden met zowel favoriete voedingskeuzen als stress en dat dergelijke neurale responsen hunkering naar voedsel moduleren bij obese personen. Of centrale insulineresistentie een primaire gebeurtenis is of dat de verandering in hersenreacties optreedt als gevolg van chronische blootstelling aan systemische hyperinsulinemie en dat downregulation van insuline-receptoren in het centraal zenuwstelsel op zijn beurt onzeker blijft; niettemin hebben deze resultaten potentiële belangrijke therapeutische implicaties.
Met de aanzienlijke toename in de prevalentie van obesitas gedurende de laatste drie decennia, hebben deze bevindingen aanzienlijke klinische implicaties voor de behandeling van metabole disfunctie en preventie van type 2 diabetes. De huidige bevindingen wijzen erop dat insulineresistentie bij obesitas verband houdt met neurale mechanismen die voedselgerelateerde motivatiestaten of -gedrag reguleren, zoals hunkering naar voedsel of de wens voedsel te verkrijgen en te eten. Deze bevindingen suggereren dat personen met dit gewijzigde metabole fenotype een verhoogd risico kunnen lopen op aanhoudende of aanhoudende gewichtstoename. Bovendien, omdat veel van de betrokken neurale regio's subcortisch zijn, speculeren we dat verminderde bewuste controle over resulterende voedselgerelateerde gedragingen kan optreden bij dergelijke obese personen, resulterend in de verdere bestendiging van obesitas en insulineresistentie.
We concluderen dat blootstelling aan favoriete-food cues en stressvolle scenario's de activering van hersenmotivatie-beloningsregio's bevordert, evenals voedselhonger bij insuline-resistente obese personen. Het is intrigerend om te speculeren dat insulineresistentie centraal in obesitas kan voorkomen en kan bijdragen aan ontregelde motivaties om voedsel te consumeren dat op zijn beurt individuen vatbaar maakt voor te veel eten, waardoor een viskeuze cyclus ontstaat die de gewichtstoename bevordert. Het onderzoeken van centrale effecten en gedragsmatige vertakkingen van medicijnen die de insulineresistentie veranderen, kan dus inzicht verschaffen in nieuwe behandelingen om de hunkering naar calorierijk, zeer eetbaar voedsel te verzachten.
Dankwoord
Dit werk werd ondersteund door het National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases / National Institutes of Health T32 DK07058, Diabetes Mellitus en Disorders of Metabolism; T32 DK063703-07, Training in pediatrische endocrinologie en diabetesonderzoek; Onderzoekscentrum diabetes en endocrinologie P30DK045735; en R37-DK20495 en de NIH Roadmap voor medisch onderzoek Gemeenschappelijk Fonds verleent RL1AA017539, UL1-DE019586, UL1-RR024139 en PL1-DA024859.
Er zijn geen potentiële belangenconflicten gerapporteerd die relevant zijn voor dit artikel.
AMJ voerde data-analyse uit, droeg bij aan de interpretatie van gegevens en schreef het manuscript. RS was verantwoordelijk voor het ontwerp van de studie, financiering en gegevensverzameling; bijgedragen aan de interpretatie van gegevens; en schreef het manuscript. CL heeft data-analyse uitgevoerd. DMS heeft bijgedragen aan de interpretatie van gegevens. RSS droeg bij aan de interpretatie van gegevens en schreef het manuscript. MNP was verantwoordelijk voor het ontwerp van de studie, financiering en gegevensverzameling; bijgedragen aan de interpretatie van gegevens; en schreef het manuscript. MNP staat borg voor dit werk en had als zodanig volledige toegang tot alle gegevens in het onderzoek en neemt de verantwoordelijkheid voor de integriteit van de gegevens en de nauwkeurigheid van de gegevensanalyse.
Delen van deze studie werden in abstracte vorm gepresenteerd tijdens de 71st Scientific Sessions van de American Diabetes Association, San Diego, Californië, 24-28 June 2011.
voetnoten
Dit artikel bevat aanvullende gegevens online op http://care.diabetesjournals.org/lookup/suppl/doi:10.2337/dc12-1112/-/DC1.
Referenties