Neurogenetische en neuro-imaging bewijs voor een conceptueel model van dopaminergische bijdragen aan obesitas (2015)

. Auteur manuscript; beschikbaar in PMC 2016 Jul 1.

Gepubliceerd in definitief bewerkte vorm als:

PMCID: PMC4474751

NIHMSID: NIHMS671333

Ansley Grimes Stanfill, PhD, RN,1,2 Yvette ConleyPhD,3 Ann Cashion, PhD, RN, FAAN,4 Carol Thompson, PhD, DNP, ACNP, FNP, CCRN, FCCM, FAANP, FAAN,5 Ramin HomayouniPhD,6 Patricia Cowan, PhD, RN,2 en Donna Hathaway, PhD, RN, FAAN2

Abstract

Naarmate de incidentie van obesitas blijft stijgen, zoeken clinici en onderzoekers naar verklaringen waarom sommige mensen zwaarlijvig worden, terwijl anderen dat niet doen. Hoewel calorie-inname en fysieke activiteit zeer zeker een rol spelen, blijven sommige individuen aankomen ondanks zorgvuldige aandacht voor deze factoren. Toenemend bewijs suggereert dat genetica een rol kan spelen, met als mogelijke verklaring dat genetische variabiliteit in genen binnen de neurotransmitter dopamine pathway. Deze variabiliteit kan leiden tot een ongeordende ervaring met de belonende eigenschappen van voedsel. Deze literatuurstudie onderzoekt de bestaande kennis over de relatie tussen obesitas en de dopaminerge beloningsroutes in de hersenen, met bijzonder sterk bewijs geleverd door neuroimaging en neurogenetische gegevens. Pubmed, Google Scholar en Cumulatieve index voor zoekopdrachten naar verpleegkundigen en geallieerde gezondheidsliteratuur zijn uitgevoerd met de zoektermen dopamine, obesitas, gewichtstoename, voedselverslaving, hersengebieden die relevant zijn voor de mesocorticale en mesolimbische (belonings) routes en relevante dopaminerge genen en receptoren. Deze voorwaarden zijn teruggekomen via 200-artikelen. Afgezien van enkele sentinel-artikelen werden artikelen gepubliceerd tussen 1993 en 2013. Deze gegevens suggereren een conceptueel model voor obesitas dat de nadruk legt op dopaminerge genetische bijdragen en meer traditionele risicofactoren voor obesitas, zoals demografie (leeftijd, ras en geslacht), fysieke activiteit, voeding en medicijnen. Een beter begrip van de variabelen die bijdragen tot gewichtstoename en obesitas is noodzakelijk voor een effectieve klinische behandeling.

sleutelwoorden: dopamine, obesitas, BMI, genetica

Naarmate de incidentie van obesitas blijft stijgen, zoeken clinici en onderzoekers naar verklaringen waarom sommige mensen zwaarlijvig worden, terwijl anderen dat niet doen. Hoewel dit probleem uitgebreid is bestudeerd, moet nog een groot deel van de variatie worden uitgelegd. Hoewel calorie-inname en fysieke activiteit zeer zeker een rol spelen, blijven sommige individuen aankomen ondanks zorgvuldige aandacht voor deze factoren. Toenemend bewijs suggereert dat genetica een rol kan spelen, met als mogelijke verklaring variabiliteit in genen binnen de neurotransmitter dopamine pathway. In de afgelopen jaren is er een explosie van literatuur verschenen waarin de relatie tussen dopamine en obesitas werd onderzocht. Deze relatie is bevestigd door neurogenetische en neuroimaging-gegevens en vertoont biologische overeenkomsten met relaties die worden gezien met bepaalde soorten verslavingen zoals cocaïne, alcohol en gokken.

In deze literatuurstudie onderzoeken we de bestaande kennis over de relatie tussen obesitas en de dopaminerge beloningsroutes in de hersenen, met bijzonder sterk bewijs geleverd door neuroimaging en neurogenetische gegevens. We hebben PubMed, Cumulative Index to Nursing en Allied Health Literature en Google Scholar-database-zoekopdrachten gebruikt voor collegiaal getoetste rapporten van onderzoek bij mensen en dieren die in het Engels zijn gepubliceerd in de afgelopen 20-jaren, wat de geschatte tijdsperiode is waarbinnen de neurogenetische en neuroimaging velden zijn bekend geworden. We gebruikten de zoektermen dopamine, obesitas, gewichtstoename, voedselverslaving, hersenregio's die relevant zijn voor de mesocorticale en mesolimbische (belonings-) routes (d.w.z. frontale cortex, nucleus accumbens, ventraal tegmentaal gebied en striatum) en relevante dopaminerge genen en receptoren, die later worden beschreven. Deze voorwaarden zijn teruggekomen via 200-artikelen. Afgezien van enkele sentinel-artikelen werden artikelen gepubliceerd tussen 1993 en 2013. Uit deze resultaten suggereren we een conceptueel model van obesitas dat rekening houdt met dopaminerge genetische en omgevingsfactoren.

Achtergrond

Het probleem van obesitas

Volgens de Centers for Disease Control, tussen 2007 en 2009, steeg de incidentie van obesitas in Amerika met 1.1% (), waarmee een extra 2.4 miljoen Amerikanen werden gesaldeerd die voldeden aan het criterium voor obesitas (body mass index [BMI] van meer dan 30 kg / m2). Obesitas is een aanpasbare risicofactor die een sterke correlatie heeft met verschillende comorbiditeiten, waaronder hart- en vaatziekten en diabetes. Bovendien is obesitas (geassocieerd met slechte voeding en gebrek aan lichaamsbeweging) een van de belangrijkste doodsoorzaken in de Verenigde Staten (). Culturele en sociale factoren spelen zeker een rol bij de ontwikkeling van obesitas, maar individuele elementen bepalen wie wel of niet zwaarlijvig zal worden in een bepaalde situatie.

Over het algemeen wordt gewichtstoename die leidt tot obesitas toegeschreven aan een inname van calorieën die groter is dan wat wordt gebruikt in metabolisme en fysieke activiteit. Traditionele plannen voor gewichtsverlies houden een vermindering van de inname van voedsel in en een toename van de hoeveelheid calorieën die tijdens het sporten wordt verbruikt. Deze dieetplannen zijn echter voor veel mensen niet succesvol. In sommige gevallen ervaren mensen een jojo-effect, waarbij ze een tijdje op het plan blijven en afvallen, maar het dan snel weer terugkrijgen wanneer ze van het plan af gaan, alleen om de cyclus opnieuw te starten. Sommige onderzoekers hebben gesuggereerd dat degenen die extreme problemen hebben met gewichtsbeheer op lange termijn genetisch anders kunnen zijn dan andere personen. Terwijl obesitas als een polygene stoornis wordt beschouwd, kunnen sommige van deze genetische verschillen draaien rond de beloning neurotransmitter dopamine.

De rol van dopamine

Onderzoekers hebben lang gedacht dat dopamine relevant is voor de studie van obesitas (). Hoewel veel andere neurotransmitters (zoals gamma-aminoboterzuur, glutamine, serotonine en norepinephrine) een rol kunnen spelen bij de voedselinname, geeft experimenteel bewijs aan dat dopamine het meest direct is betrokken bij de voedselbeloning. toonde voor het eerst aan dat ratten obsessief op een hendel drukken om stimulatie te ontvangen voor de dopaminerge beloningscentra van hun hersenen. Deze bevindingen vormden de eerste suggestie dat de afgifte van dopamine in de hersenen wordt geassocieerd met plezierige gevoelens.

De aangename gevoelens geassocieerd met voedselinname worden ook geassocieerd met de afgifte van dopamine (). Bij personen met een normale werking van hun dopaminerge systemen, kan zelfs een korte aanwijzing, zoals geur of zicht, van een bekend voedsel beginnen met het dopamine-afgifteproces. Zodra de reactie op deze signalen begint, neemt de dopaminerge normale persoon de hele ervaring van eten als plezierig waar. Met name goed smakelijke voedingsmiddelen, zoals die met een hoger suiker- en vetgehalte, stimuleren de dopaminerge paden meer dan minder smakelijk voedsel ().

De afgifte van dopamine leidt normaal gesproken ook tot een gevoel van verzadiging nadat het voedsel is geconsumeerd, zoals aangetoond door observatie dat als dopamine-afgifte chemisch wordt geblokkeerd, patiënten een verhoogde eetlust rapporteren. Dit chemische blok vindt klinisch plaats wanneer patiënten op antipsychotica worden geplaatst, die vaak gepaard gaan met gewichtstoename (). Als alternatief, wanneer de niveaus van synaptische dopamine stijgen, neemt de eetlust af. Dit fenomeen komt ook klinisch voor als patiënten op bepaalde medicijnen worden geplaatst voor een hyperactiviteitsstoornis met Attention Deficit en er wordt gedacht dat ze verband houden met de blokkering van het 1-gen van de dopamine-actieve transporter (DAT1; ). Bovendien heeft onderzoek ook deze relatie aangetoond tussen dopaminegehalten en veranderingen in eetgedrag in diermodellen. "Diëten" -ratten, gemodelleerd naar tijdsgevoelige beperking van sucrose, hebben veranderingen in niveaus van dopamine, dopaminereceptoren en transportmechanismen, in vergelijking met die met onbeperkte toegang tot sucrose (; ; ).

In zowel preklinische als klinische modellen kan elke verstoring van de balans van het dopaminerge systeem resulteren in ongeordende eetpatronen. Dientengevolge kunnen personen met veranderingen in hun dopaminerge systemen teveel eten om hun dopaminegehalte te verhogen in een poging om een ​​aangenaam gevoel van voedsel te verkrijgen. Hoewel het contra-intuïtief lijkt, hebben onderzoekers de hypothese dat overeten de poging van een individu is om te compenseren voor een verminderde dopaminerge respons (). Langdurige overconsumptie leidt tot gewichtstoename en tot de ontwikkeling van obesitas.

Dopaminergic Pathways

Dopamine is aanwezig in de hersenen, maar het is geconcentreerd in vier belangrijke routes: de nigrostriatale route, tuberoinfundibulaire route, mesolimbische route en mesocorticale route (). Het nigrostriatale pad loopt van de substantia nigra naar het striatum en is grotendeels verantwoordelijk voor beweging. Wanneer delen van dit pad niet functioneren, leidt de verstoring tot de ziekte van Parkinson. De tuberoinfundibulaire route omvat dopaminerge projecties in de hypothalamus en de hypofyse, en het is belangrijk voor de ontwikkeling en regulatie van het hormoon prolactine. Onderzoek heeft echter niet aangetoond dat beide routes sterk geassocieerd zijn met obesitas. In tegenstelling hiermee omvatten de mesolimbische en mesocorticale routes, bekend als de "beloningsroutes", dopaminerge gebieden die verband houden met impulsiviteit, zelfbeheersing en de plezierige gevoelens die geassocieerd zijn met verslavend gedrag en die sterk geassocieerd zijn met obesitas. Zie voor een meer gedetailleerd overzicht van de functionaliteit van alle vier de dopaminerge paden en een diagram van projecties .

De associatie van dopamine met obesitas wordt toegeschreven aan de mesolimbische route, die zijn oorsprong vindt in het ventrale tegmentale gebied en naar de nucleus accumbens. Deze gebieden bevinden zich in de middenhersenen en zijn buiten onze bewuste controle. Als reactie op honger-signalen (mede aangedreven door hormonen zoals ghreline, leptine en insuline) neemt de activiteit van dopaminerge neuronen in het ventrale tegmentale gebied toe (). De mesocorticale route projecteert van het ventrale tegmentale gebied naar de hogere redeneringscentra van de hersenschors die de beloning en motivatie beheersen. Meestal worden de twee pathways gecombineerd en aangeduid als de mesolimbocorticale route vanwege het nauwe samenspel tussen beloningsmechanismen en aangename gevoelens. Onderzoek heeft aangetoond dat de mesolimbocorticale route geassocieerd wordt met vele soorten lonende ervaringen, maar het wordt het meest geassocieerd met fundamentele genoegens zoals seks en voedsel en minder geassocieerd met plezier van hogere orde zoals monetaire, altruïstische en artistieke genoegens ().

Neuroimaging-bewijs voor de relatie tussen obesitas en de dopaminergische beloningspaden

Neuroimaging biedt een belangrijk hulpmiddel om obesitas te bestuderen vanwege het vermogen om hersengebieden die betrokken zijn bij eetgedrag te lokaliseren. In het bijzonder zijn functionele magnetische resonantiebeeldvormingsgegevens waardevol in die zin dat deze gebieden van verhoogde bloedstroming (dat wil zeggen gebieden die zijn geactiveerd) tijdens bepaalde taken weergeven. Bijvoorbeeld, de insula en het striatum worden gewoonlijk gecoactiveerd tijdens de presentatie van voedselcues (). De amygdala wordt geactiveerd tijdens het eten, mogelijk als gevolg van de bijbehorende positieve emoties. Bovendien zijn onderzoekers van mening dat het oproepen van herinneringen en ervaring met voedsel de hippocampus activeert (). Neuroimaging maakt ook vergelijkingen mogelijk van activeringspatronen tussen obese en normaalgewicht individuen tijdens de presentatie van voedselaanwijzingen. Uit deze vergelijkingen weten we dat obese personen een grotere activering in de mesolimbocorticale route vertonen dan personen met een normaal gewicht ().

Een ander type neuroimaging maakt gebruik van een variatie van de traditionele positron emissie tomografie (PET) scan om dopaminerge activiteit en dopaminereceptoren te identificeren. Bijvoorbeeld, in één onderzoek met deze technologie toonden onderzoekers aan dat dopamine-afgifte correleert met de beoordelingen van plezierigheid ervaren tijdens voedselconsumptie (). Een andere studie toonde aan dat wanneer proefpersonen voedselkeuzes kregen, de verhogingen van dopamine correleerden met het niveau van de gerapporteerde hongersubjecten (). Studies van dit type bevestigen dat er lagere niveaus van dopaminereceptoren zijn in het striatum van obese patiënten, zodanig dat de grootte van de reductie evenredig is aan de toename in BMI (; ). Deze waarneming kan wijzen op een vermindering van de belonende aspecten van voedselinname, wat kan leiden tot overeten in compensatie. De vermindering van dopamine-receptoren is ook gerelateerd aan verminderde activiteit in de prefrontale cortex, wat kan duiden op een vermindering van zelfcontrole met betrekking tot voedselinname voor obese personen ().

Neuroimaging heeft ook een overlapping in neurale activiteit tussen obesitas en verslavende verslaving aan het licht gebracht, wat de hypothese doet ontstaan ​​dat voedselverslaving een rol kan spelen bij de ontwikkeling van obesitas. Deze overlapping is niet verrassend, aangezien veel vaak misbruikte stoffen op de dopaminergische routes werken op vrijwel dezelfde manier als voedsel dat zeer smakelijk is. Een overlapping in de activeringspatronen van dopaminerge routes is ook aangetoond tussen de ontwikkeling van obesitas en roken (), cocaïne, heroïne, alcohol en methamfetamine. Al deze stoffen beïnvloeden het functioneren van dopamine-receptoren en verminderen de hoeveelheid dopamine die vrijkomt bij verslaafde personen (; ; ). Interessant is dat mensen met obesitas minder geneigd zijn dan mensen met een normaal gewicht om illegale drugs te gebruiken (), en als ze dat wel doen, lopen ze in de toekomst minder risico op een drugsverslaving (). Deze bevindingen kunnen erop wijzen dat zwaarlijvige personen door te veel eten de beloning bereiken die veel drugsgebruikers zoeken.

Genetisch bewijs voor de relatie tussen obesitas en de dopaminergische beloningspaden

Er is accumulerend bewijs om een ​​verband te ondersteunen tussen obesitas en dopaminereceptorgenen, dopaminetransportgenen en genen die betrokken zijn bij de afbraak van dopamine. Veranderingen in een van deze genen kunnen de niveaus van dopaminerge stimulatie in de hersenen veranderen (Tabel 1).

Tabel 1  

Neurogenetisch bewijs voor een verband tussen obesitas en dopamine.

Dopamine Receptor Genen

De dopaminereceptorgenen die het meest betrokken zijn bij obesitas zijn dopamine-receptor D2 (DRD2), dopamine-receptor D3 (DRD3) en dopamine-receptor D4 (DRD4). Al deze receptoren hebben zeven transmembraandomeinen en zijn G-eiwit-gekoppelde receptoren. Deze drie receptoren worden ook geclassificeerd als D2-achtige receptoren, wat betekent dat ze intracellulair cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP) remmen om die signaalroute te onderdrukken ().

DRD2

D2-receptoren zijn het meest voorkomende type dopaminereceptor in de hersenen (). Het A1 minor allel voor een functioneel polymorfisme (rs1800497, Taq1A) van DRD2 is gecorreleerd met een algehele vermindering van het aantal D2-receptoren in de hersenen (). Dit polymorfisme is in verband gebracht met een algemeen 'beloningsdeficiëntiesyndroom', dat zich voordoet als multi-substantie of multi-hoog-risico-activiteitsmisbruik bij degenen met een gebrek aan een goede dopaminefunctie (). Neuroimaging-gegevens hebben de reductie in beloningsverwerking voor mensen met dit genotype bevestigd (), en, zoals eerder vermeld, is de omvang van de reductie in D2-receptoren evenredig met de toename in BMI bij obese personen met het A1-allel (). Bovendien is het minder belangrijke allel geassocieerd met een verhoogd percentage lichaamsvet ().

Naar beneden DRD2 gen door ruwweg 17 kilobasen, heeft een andere polymorfe site genaamd C957 T (rs6277) ook invloed op de functie van de dopaminereceptor. Het T-allel (vs. C) gaat gepaard met verminderde niveaus van DRD2 mRNA in het algemeen en ook met verminderde translatie van dat mRNA in receptoreiwit (). PET-scans hebben bevestigd dat deze reductie resulteert in lagere niveaus van D2-receptoren in het striatum van individuen met dit allel, en de receptoren die aanwezig zijn vertonen een lagere bindingsaffiniteit voor dopamine (). Wanneer dit allel wordt gecombineerd met de invloed van het Taq1A-allel en de leeftijd, verklaart het 40% van de variantie in de aantallen D2-receptoren in de hersenen.

Een andere 63 kilobasen het gen af, rs12364283 bevindt zich in een geconserveerd onderdrukkingsgebied (). Het is niet verrassend dat, wanneer dit gebied wordt verstoord door de verandering in het kleine T-allel, het resultaat een verhoogde transcriptie en receptordichtheid is. Deze observatie is vooral interessant, omdat het ondersteunt resultaten. Om die studie samen te vatten, waren RNA-expressieveranderingen in vijf genen gerelateerd aan dopaminesecretie geassocieerd (p = .0004) met gewichtstoename bij 6 maanden na niertransplantatie. Op basis van deze twee bewijsstukken is het logisch om te concluderen dat de expressieveranderingen in RNA kunnen worden veroorzaakt door variaties in de regulerende regio's in het DNA voor die genen.

DRD3

Het functionele Ser9Gly polymorfisme (rs6280), gelokaliseerd in het DRD3-gen op de lange arm van Chromosome 3, is in verband gebracht met verhoogde dopamine-affiniteit. Specifiek zorgt het glycine-allel ervoor dat de dopaminereceptor een affiniteit heeft voor dopamine die een verhoogde 5-voudig is in vergelijking met het ser-allel (). Heterozygositeit voor dit polymorfisme hangt samen met hogere scores op impulsiviteit (). Klinisch is het glycine-allel geassocieerd met roken (), cocaïne misbruik () en schizofrenie ().

DRD4

Het 4-gen van het dopaminereceptortype is een relatief kort gen (ongeveer 3,400-basenparen) en een groot deel van de variabiliteit in dit gen kan worden vastgelegd via één 48-basepaar variabele aantal tandemherhaling (VNTR) in Exon 3. Deze VNTR kan tussen 2- en 11-herhalingen van dit segment van de 48-baseparen bevatten. Allelen worden aangeduid door het aantal herhalingssegmenten. Gewoonlijk wordt het 7-repeat-allel vastgesteld als een risico-allel voor veel verschillende stoornissen, waaronder aandachtstekort / hyperactiviteitsstoornis en schizofrenie. In voorschoolse kinderen consumeerden dragers van het 7-repeat-allel meer vet en eiwit dan die met verschillende herhalingslengtes (), wat suggereert dat het type voedsel dat de voorkeur heeft afhankelijk kan zijn van het dopaminerge genotype.

In-vitro-onderzoeken hebben aangetoond dat het 7-repeat-allel minder strak bindt aan dopamine als gevolg van veranderingen in de activiteit van cAMP (). Het 7-repeat-allel vermindert de cAMP-niveaus aanzienlijk; echter, een ander allel, het 2-repeat-allel, is bijna net zo effectief bij deze reductie. hebben gesuggereerd dat, vanwege evolutionaire en biochemische overeenkomsten, de 2- en 7-repeatallelen als gegroepeerde allelen moeten worden gegroepeerd. Deze auteurs vonden een significant verschil in de mate van nieuwheidszoekend gedrag wanneer de allelen op deze manier werden gegroepeerd in plaats van in de meer algemene kort-tegen-lange allelvergelijking.

Dopamine Transporter Gene

Neurotransmittertransporters zijn celmembraanportalen die neurotransmitters uit de synaps verwijderen en de sterkte en duur van neurotransmissie reguleren. In het geval van dopamine is er slechts één transporter, de dopamine-actieve transporter, de solute-dragerfamilie 6 (neurotransmittertransporter), lid 3 (SLC6A3). Ditzelfde gen wordt ook wel genoemd DAT1.

In de niet-vertaalde regio van 3 van SLC6A3 / DAT1, er is een VNTR die de dopamineklaring van de synaps sterk beïnvloedt. hebben gesuggereerd dat deze VNTR de vertaling van het mRNA in eiwit verandert. Het bewijs met betrekking tot de implicaties van elke variant is echter enigszins gemengd. Het is aangetoond dat het negen-herhalende allel de transcriptie van verhoogt SLC6A3 / DAT1, wat resulteert in meer transporters. Dientengevolge ondergaat meer dopamine heropname door de presynaptische neuronen en is er minder dopamine beschikbaar om te binden aan postsynaptische neuronen (). Andere onderzoekers hebben echter aangetoond dat proefpersonen met het 9-repeat-allel een lager aantal dopaminetransporters hebben in vergelijking met degenen met het 10-repeat-allel ().

Dopamine Degradatie Genen

Andere belangrijke dopaminerge genen geassocieerd met beloning omvatten catechol-o-methyltransferase (COMT) en monoamineoxidase-isomeren A en B (MAOA en MAOB). Deze genen coderen voor enzymen die dopamine afbreken en, samen met de heropname van de neurotransmitter, verminderen de hoeveelheid dopamine die beschikbaar is in de synaptische kloof. Wanneer deze afbraakmechanismen worden gewijzigd, kunnen de niveaus van beschikbaar dopamine stijgen of dalen.

COMT

Catechol-o-methyltransferase wordt geassocieerd met beloning door zijn invloed op de beschikbaarheid van dopamine in de cortex. Het is het enige enzym dat kan werken om het synaptische dopamine te methyleren en het afbraakproces te starten. Het gemetalliseerde allel van een gemeenschappelijke polymorfe site (Val108 / 158Met, rs4680) in het COMT-gen zorgt ervoor dat dit enzym een ​​verminderde activiteit heeft (). Dientengevolge, kunnen individuen met dit allel ervaringen opzoeken om de beloning "hoog" te veroorzaken. Dit polymorfisme is gesuggereerd als een marker, en een potentieel medicijn doelwit, voor verslaving (). Bovendien is het rs4680-met-allel geassocieerd met toegenomen abdominale obesitas bij mannen (). Echter, vond een toename van de consumptie van hoog-vet en hoog-suiker voedsel voor degenen met het val-allel.

Ongeveer 64 kilobasen verwijderd van rs4680 is een synoniem voor G / C-variant, rs4818 (Leu136Leu). Hoewel er geen functionele verandering is in het eiwit dat uit dit gen wordt geproduceerd, is het C-allel van dit polymorfisme in verband gebracht met een verhoogde BMI (). Het lijkt waarschijnlijk dat dit polymorfisme werkt als een marker in onevenwichtige koppeling met een andere causale variant, misschien eerder genoteerd rs4818.

MAOA

Monoamineoxidase A is een enzym dat dopamine deamineert, waardoor de algehele biologische beschikbaarheid van de neurotransmitter verandert. Het en zijn partner MAOB bevinden zich in de mitochondria van neuronen en breken dopamine af die al is verwijderd uit de synaptische kloof. Een 30-base-paar VNTR van de MAOA isovorm van dit gen bevindt zich in de promotorregio (). Het promotergebied van een gen is waar de initiële binding van transcriptie-eiwitten plaatsvindt, dus polymorfismen in dit gebied zijn in het bijzonder van invloed op de beschikbaarheid van genproducten. In het geval van deze VNTR zijn herhaalde allelen van 2 naar 5 opgenomen. De meest voorkomende allelen zijn de 3-, 3.5- en 4-repeat-allelen, hoewel er verschillen zijn in de frequenties binnen bepaalde raciale en etnische groepen (). Personen met de 3.5- en 4-repeat-allelen vertonen een grotere mRNA-productie dan die met de andere allelen (), en jongens met de langere herhalingen hebben een grotere voorkeur voor vetrijk en suikerachtig voedsel dan die met kortere herhalingen (). Bovendien zijn kortere allelen in transmissie-onevenwichtigheid in obese families ().

MAOB

Het A-allel van een enkel nucleotide polymorfisme (SNP) in de MAOB isovorm van dit gen (B-SNP13, rs1799836) correleert met hogere dopamine niveaus in de hersenen (). Hoewel het belangrijk is om op te merken dat MAOA en MAOB verschillende verdelingen in weefsels hebben, hebben ze identieke activiteit voor dopamineafbraak. Verhoogde activiteit in één isovorm kan mogelijk de verminderde activiteit in de andere compenseren (). De activiteit van beide enzymen moet in aanmerking worden genomen. Vetweefsel van obese personen heeft echter lagere expressieniveaus voor beide typen monoamineoxidasen dan weefsel dat is afgenomen van niet-obese proefpersonen (), dus een "double-hit" in zowel MAOA als MAOB kan mogelijk op een additieve manier grote effecten hebben op het gewicht. vond een significant hoger aantal laagactieve genotypen bij obesitas in vergelijking met niet-obese proefpersonen, hoewel het MAOB-polymorfisme met lage activiteit op zichzelf niet significant geassocieerd was met gewicht of BMI.

Conceptueel model

Samenvattend is er sterk experimenteel bewijs voor de associatie tussen genen gerelateerd aan dopamine en veranderingen in gewicht. Dit bewijs geeft aan dat de associatie plaatsvindt op meerdere locaties in de productiepaden van dopamine en suggereert dat gewichtsveranderingen genetisch kunnen worden aangestuurd op elk van deze punten. Bovendien past deze informatie in de grotere hoeveelheid kennis over gewichtstoename die leidt tot obesitas, namelijk dat factoren zoals leeftijd, ras, geslacht, fysieke activiteit, voedingsinname en medicijnen ook kunnen bijdragen aan een groter gewicht. We hebben de genetische factoren gecombineerd met de demografische en gedrags- / omgevingsfactoren om een ​​conceptueel model voor de ontwikkeling van obesitas te creëren, zoals geïllustreerd in Figuur 1.

Figuur 1  

Een conceptueel model van gewichtstoename leidend tot obesitas. De spaken die de factoren die leiden tot obesitas verdelen, zijn samengesteld uit onderbroken lijnen om de interactie tussen hen aan te geven, vergelijkbaar met het model dat door . Wij ...

Aan de rechterkant van het wiel worden de omgevingsfactoren van fysieke activiteit, voeding en medicatie weergegeven. Zeker, een toename van lichaamsbeweging en een gezond dieet verminderen het gewicht en het risico op comorbiditeit die vaak wordt geassocieerd met zwaarlijvigheid voor de meeste mensen (voor een uitstekende beoordeling, zie ). Hoewel niet expliciet geïllustreerd door dit model, kan genotype (en expressie van dat genotype) de individuele respons van een individu op veranderingen in fysieke activiteit en voeding beïnvloeden. Bijvoorbeeld de expressie van de melanocortine 4-receptor (MC4R) is geassocieerd met gewichtsverandering () en heeft ook een variant genotype geassocieerd met fysieke activiteit (). Hoewel onderzoek enkele veelbelovende genetische associaties met betrekking tot de reacties van individuen op veranderingen in fysieke activiteit en voeding heeft onthuld, hebben de meesten kleine effectgroottes gehad, en de inherente ruis van dit type gegevens tempert ook hun belofte op dit moment. Bovendien beginnen onderzoekers nog maar net de biochemische routes te begrijpen die worden beïnvloed door sommige van deze genassociaties. Ongeacht, fysieke activiteit en dieet blijven belangrijke factoren om te overwegen voor gewichtstoename leiden tot obesitas.

Bepaalde medicijnen kunnen bijwerkingen hebben die verband houden met gewichtsveranderingen. Sommige medicijnen voor aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit zijn bijvoorbeeld geassocieerd met gewichtsverandering (). Interacties tussen medicijnen kunnen ook gewichtgerelateerde bijwerkingen versterken. Nogmaals, hoewel niet geïllustreerd door het model, speelt de genetica een rol bij de reactie van een individu op medicijnen. Het vakgebied van de farmacogenomica biedt veel belofte voor het blootleggen en verminderen van de impact van sommige van deze associaties, maar voor nu blijven medicijnen een invloedrijke factor in de ontwikkeling van gewichtstoename die leidt tot obesitas.

Ras, geslacht en agemay beïnvloeden ook de gewichtstoename. Culturele waarnemingen van schoonheid kunnen raciale verschillen in risico op het ontwikkelen van obesitas beïnvloeden, maar genetische verschillen tussen rassen zijn ook belangrijk. Wat bijvoorbeeld SNP's betreft, hebben verschillende rassen kleine allelfrequenties scheefgetrokken voor verschillende obesitasgerelateerde genen. Door deze scheeftrekking kunnen sommige races min of meer aankomen. Geslacht speelt een rol bij de verdeling van het gewicht dat wordt verkregen (dat wil zeggen, een verdeling ten opzichte van de gynoïde massa), die dan het risico voor geassocieerde comorbiditeiten kan beïnvloeden. En tot slot hebben grote epidemiologische studies aangetoond dat mensen de neiging hebben om aan te komen als ze ouder worden, met gewichtstoename op late middelbare leeftijd (). De factoren ras, geslacht en leeftijd kunnen dus niet worden genegeerd bij het overwegen van obesitas.

Het vak aan de linkerkant van het model illustreert de dopaminerge genetische bijdragen aan de persoonlijkheid en de beloningshersenregio's, die vervolgens de gewichtstoename en zwaarlijvigheid beïnvloeden, zoals we in dit artikel hebben besproken. We hebben deze specifieke genen geselecteerd vanwege associaties met gewichtstoename of obesitas die eerder in de literatuur werden vermeld, zoals eerder besproken. Verschillen in genotype voor deze genen kunnen de individuele variatie in gevoeligheid voor gewichtstoename gedeeltelijk verklaren. Elk afgebeeld gen heeft polymorfismen die de dopaminegehalten in de hersenen beïnvloeden door de algehele biologische beschikbaarheid van de neurotransmitter te beïnvloeden, het dopaminetransport te veranderen of dopamine-receptoren te reguleren. Zoals eerder vermeld, veroorzaakt de binding van dopamine aan zijn receptorplaatsen een plezierig gevoel, en deze binding is verantwoordelijk voor een deel van de lonende ervaring die optreedt wanneer een persoon voedsel eet dat zeer smakelijk is (). Bovendien kunnen veranderingen in het transportsysteem veranderingen in de bindingssnelheid veroorzaken, gebaseerd op het feit of het waarschijnlijker is dat het dopamine in het postsynaptische neuron wordt getransporteerd of heropname in het presynaptische neuron ondergaat.

Het conceptuele model heeft waarde voor het begrijpen van obesitas en, belangrijker nog, voor de behandeling van obesitas. Namelijk, dopaminerge routes zijn farmaceutische doelen geworden voor de ontwikkeling van medicijnen tegen obesitas. Maar zoals het model laat zien, zou toekomstig onderzoek naar behandelingen voor obesitas zowel omgevingsfactoren als genetische factoren moeten aanpakken om de grootste kans te bieden op succes op de lange termijn van behandelingen voor gewichtsverlies.

Dankwoord

Financiering

De auteur (s) onthulden de ontvangst van de volgende financiële steun voor het onderzoek, het auteurschap en / of de publicatie van dit artikel: Dit werk werd ondersteund door NIH / NINR subsidie ​​1F31NR013812 (PI: Stanfill, cosponsors: Hathaway en Conley; door de NIH / NINR-subsidie ​​T32 NR009759 (PI: Conley), en door de Southern Durs Research Society Dissertatieprijs (PI: Stanfill).

voetnoten

Bijdragen van auteurs

AGS heeft bijgedragen aan conceptie en ontwerp bijgedragen aan acquisitie, analyse en interpretatie; opgesteld manuscript; kritisch het manuscript herzien; gaf definitieve goedkeuring; en stemt ermee in verantwoording te moeten afleggen over alle aspecten van het werk die de integriteit en nauwkeurigheid waarborgen. YC heeft bijgedragen aan de conceptie en het ontwerp heeft bijgedragen aan acquisitie, analyse en interpretatie; kritisch het manuscript herzien; gaf definitieve goedkeuring; en stemt ermee in verantwoording te moeten afleggen over alle aspecten van het werk die de integriteit en nauwkeurigheid waarborgen. AC heeft bijgedragen aan conceptie en ontwerp; bijgedragen aan acquisitie, analyse en interpretatie; kritisch het manuscript herzien; gaf definitieve goedkeuring; en stemt ermee in verantwoording te moeten afleggen over alle aspecten van het werk die de integriteit en nauwkeurigheid waarborgen. CT heeft bijgedragen aan conceptie en ontwerp; bijgedragen aan acquisitie, analyse en interpretatie; kritisch het manuscript herzien; gaf definitieve goedkeuring; en stemt ermee in verantwoording te moeten afleggen over alle aspecten van het werk die de integriteit en nauwkeurigheid waarborgen. RH heeft bijgedragen aan conceptie en ontwerp heeft bijgedragen aan acquisitie, analyse en interpretatie; kritisch het manuscript herzien; gaf definitieve goedkeuring; en stemt ermee in verantwoording te moeten afleggen over alle aspecten van het werk die de integriteit en nauwkeurigheid waarborgen. PC heeft bijgedragen aan conceptie en ontwerp; bijgedragen aan acquisitie, analyse en interpretatie; kritisch het manuscript herzien; gaf definitieve goedkeuring; en stemt ermee in verantwoording te moeten afleggen over alle aspecten van het werk die de integriteit en nauwkeurigheid waarborgen. DH heeft bijgedragen aan conceptie en ontwerp; bijgedragen aan acquisitie, analyse en interpretatie; kritisch herzien artikel; gaf definitieve goedkeuring; en stemt ermee in verantwoording te moeten afleggen over alle aspecten van het werk die de integriteit en nauwkeurigheid waarborgen.

 

Verklaring van tegenstrijdige belangen

De auteur (s) verklaarden geen potentiële belangenconflicten met betrekking tot het onderzoek, het auteurschap en / of de publicatie van dit artikel.

 

Referenties

  • Allison DB, Mentore JL, Heo M, Chandler LP, Cappelleri JC, Infante MC, Weiden PJ. Door antipsychotica geïnduceerde gewichtstoename: een uitgebreide onderzoekssynthese. American Journal of Psychiatry. 1999, 156: 1686-1696. [PubMed]
  • Annerbrink K, Westberg L, Nilsson S, Rosmond R, Holm G, Eriksson E. Catechol O-methyltransferase val158-met-polymorfisme wordt geassocieerd met abdominale obesitas en bloeddruk bij mannen. Metabolisme: klinisch en experimenteel. 2008, 57: 708-711. [PubMed]
  • Asghari V, Sanyal S, Buchwaldt S, Paterson A, Jovanovic V, Van Tol HH. Modulatie van intracellulaire cyclische AMP-niveaus door verschillende humane dopamine D4-receptorvarianten. Journal of Neurochemistry. 1995, 65: 1157-1165. [PubMed]
  • Baik JH. Dopamine signalering bij voedselverslaving: rol van dopamine D2-receptoren. BMB-rapporten. 2013, 46: 519-526. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Balciuniene J, Emilsson L, Oreland L, Pettersson U, Jazin E. Onderzoek naar het functionele effect van monoamine oxidase polymorfismen in de menselijke hersenen. Menselijke genetica. 2002, 110: 1-7. [PubMed]
  • Barry D, Clarke M, Petry NM. Obesitas en de relatie met verslavingen: is een vorm van verslavend gedrag te veel eten? American Journal over verslavingen. 2009, 18: 439-451. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Bello NT, Lucas LR, Hajnal A. Herhaalde toegang tot sucrose beïnvloedt dopamine D2-receptordichtheid in het striatum. NeuroReport. 2002, 13: 1575-1578. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Bello NT, Sweigart KL, Lakoski JM, Norgren R, Hajnal A. Beperkte voeding met geplande sucrose-toegang resulteert in een opregulering van de ratten-dopaminetransporteur. American Journal of Physiology-Regulatory, Integrative and Comparative Physiology. 2003, 284: R1260-R1268. [PubMed]
  • Blum K, Chen AL, Oscar-Berman M, Chen TJ, Lubar J, White N, Bailey JA. Generationele associatiestudies van dopaminerge genen bij beloningsdeficiëntiesyndroom (RDS): selecteren van geschikte fenotypen voor gedrag van beloningsafhankelijkheid. International Journal of Environmental Research and Public Health. 2011, 8: 4425-4459. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Blum K, Gold MS. Neurochemische activering van hersenenbeloning meso-limbische circuits worden geassocieerd met terugvalpreventie en drugshonger: een hypothese. Medische hypotheses. 2011, 76: 576-584. [PubMed]
  • Blum K, Liu Y, Shriner R, Gold MS. Beloningscircuit dopaminerge activering reguleert het eetgedrag van voedsel en drugs. Huidig ​​farmaceutisch ontwerp. 2011, 17: 1158-1167. [PubMed]
  • Bluml V, Kapusta N, Vyssoki B, Kogoj D, Walter H, Lesch OM. Verband tussen middelengebruik en body mass index bij jonge mannen. American Journal over verslavingen. 2012, 21: 72-77. [PubMed]
  • Caldu X, Vendrell P, Bartres-Faz D, Clemente I, Bargallo N, Jurado MA, Junque C. Impact van de COMT Val108 / 158 Met en DAT-genotypen op de prefrontale functie bij gezonde proefpersonen. NeuroImage. 2007, 37: 1437-1444. [PubMed]
  • Camarena B, Santiago H, Aguilar A, Ruvinskis E, Gonzalez-Barranco J, Nicolini H. Familiale associatiestudie tussen het monoamine oxidase A-gen en obesitas: implicaties voor psychofarmacogenetische studies. Neuropsychobiology. 2004, 49: 126-129. [PubMed]
  • Capp PK, Pearl PL, Conlon C. Methylfenidate HCl: therapie voor aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit. Expert Review of Neurotherapeutics. 2005, 5: 325-331. [PubMed]
  • Carnell S, Gibson C, Benson L, Ochner CN, Geliebter A. Neuroimaging en obesitas: actuele kennis en toekomstige richtingen. Obesitas Beoordelingen. 2012, 13: 43-56. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Cashion A, Stanfill A, Thomas F, Xu L, Sutter T, Eason J, Homayouni R. Expressieniveaus van obesitas-gerelateerde genen zijn geassocieerd met gewichtsverandering bij ontvangers van niertransplantaten. PLoS One. 2013, 8: e59962. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Chen AL, Blum K, Chen TJ, Giordano J, Downs BW, Han D, Braverman ER. Correlatie van het Taq1 dopamine D2-receptorgen en percentage lichaamsvet bij zwaarlijvige en gescreende controlepersonen: een voorlopig rapport. Eten en functie. 2012; 3: 40-48. [PubMed]
  • Chinta SJ, Andersen JK. Dopaminergische neuronen. International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 2005, 37: 942-946. [PubMed]
  • Coming DE, Gonzalez N, Wu S, Saucier G, Johnson P, Verde R, MacMurray JP. Homozygositeit bij het dopamine-DRD3-receptorgen bij cocaïneverslaving. Moleculaire psychiatrie. 1999, 4: 484-487. [PubMed]
  • Cornoni-Huntley JC, Harris TB, Everett DF, Albanes D, Micozzi MS, Miles TP, Feldman JJ. Een overzicht van het lichaamsgewicht van ouderen, inclusief de impact op de mortaliteit. The National Health and Nutrition Examination Survey I-Epidemiologic Follow-up Study. Journal of Clinical Epidemiology. 1991, 44: 743-753. [PubMed]
  • de Vilhena e Santos DM, Katzmarzyk PT, Seabra AF, Maia JA. Genetica van fysieke activiteit en lichamelijke inactiviteit bij de mens. Gedragsgenetica. 2012, 42: 559-578. [PubMed]
  • Duan J, Wainwright MS, Comeron JM, Saitou N, Sanders AR, Gelernter J, Gejman PV. Synonieme mutaties in de menselijke dopaminereceptor D2 (DRD2) beïnvloeden de mRNA-stabiliteit en de synthese van de receptor. Human Molecular Genetics. 2003, 12: 205-216. [PubMed]
  • Galvao AC, Kruger RC, Campagnolo PD, Mattevi VS, Vitolo MR, Almeida S. Associatie van MAOA- en COMT-genpolymorfismen met eetbare voedselinname bij kinderen. Journal of Nutritional Biochemistry. 2012, 23: 272-277. [PubMed]
  • Hajnal A, Norgren R. Herhaalde toegang tot sucrose verhoogt dopamine-omzet in de nucleus accumbens. NeuroReport. 2002, 13: 2213-2216. [PubMed]
  • Haltia LT, Rinne JO, Merisaari H, Maguire RP, Savontaus E, Helin S, Kaasinen V. Effecten van intraveneuze glucose op dopaminerge functie in het menselijke brein in vivo. Synapse. 2007, 61: 748-756. [PubMed]
  • Heinz A, Goldman D, Jones DW, Palmour R, Hommer D, Gorey JG, Weinberger DR. Genotype beïnvloedt de beschikbaarheid van dopamine transporters in vivo in het menselijk striatum. Neuropsychopharmacology. 2000, 22: 133-139. [PubMed]
  • Hirvonen M, Laakso A, Nagren K, Rinne JO, Pohjalainen T, Hietala J. C957T polymorfisme van het dopamine D2-receptor (DRD2) gen beïnvloedt de beschikbaarheid van striatale DRD2 in vivo. Moleculaire psychiatrie. 2004, 9: 1060-1061. [PubMed]
  • Hoebel BG. Hersenen neurotransmitters in voedsel en drugs beloning. American Journal of Clinical Nutrition. 1985, 42: 1133-1150. [PubMed]
  • Huang W, Payne TJ, Ma JZ, Li MD. Een functioneel polymorfisme, rs6280, in DRD3 is significant geassocieerd met nicotineafhankelijkheid bij Europees-Amerikaanse rokers. American Journal of Medical Genetics Deel B: Neuropsychiatric Genetics. 2008; 147B: 1109-1115. [PubMed]
  • Jeanneteau F, Funalot B, Jankovic J, Deng H, Lagarde JP, Lucotte G, Sokoloff P. Een functionele variant van de dopamine D3-receptor is geassocieerd met het risico en het begin van de aanvang van essentiële tremor. Proceedings van de National Academy of Sciences in de Verenigde Staten van Amerika. 2006, 103: 10753-10758. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Killgore WD, Yurgelun-Todd DA. De lichaamsmassa voorspelt orbitofrontale activiteit tijdens visuele presentaties van calorierijk voedsel. NeuroReport. 2005, 16: 859-863. [PubMed]
  • Kringelbach ML, Berridge KC. De functionele neuroanatomie van plezier en geluk. Discovery Medicine. 2010, 9: 579-587. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Limosin F, Romo L, Batel P, Ades J, Boni C, Gorwood P. Associatie tussen dopamine receptor D3 gen BalI polymorfisme en cognitieve impulsiviteit bij alcohol-afhankelijke mannen. Europese psychiatrie. 2005, 20: 304-306. [PubMed]
  • Martinez D, Gil R, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, Perez A, Abi-Dargham A. Alcoholafhankelijkheid wordt geassocieerd met stompe dopaminetransmissie in het ventrale striatum. Biologische psychiatrie. 2005, 58: 779-786. [PubMed]
  • Mokdad AH, Marks JS, Stroup DF, Gerberding JL. Werkelijke doodsoorzaken in de Verenigde Staten, 2000. Tijdschrift van de American Medical Association. 2004, 291: 1238-1245. [PubMed]
  • Nationaal centrum voor gezondheidsstatistieken. Gezondheid, Verenigde Staten, 2009: met speciale functie op medische technologie. Hyattsville, MD: auteur; 2010. Opgehaald van http://www.cdc.gov/nchs/data/hus/hus09.pdf. [PubMed]
  • Need AC, Ahmadi KR, Spector TD, Goldstein DB. Obesitas wordt geassocieerd met genetische varianten die de beschikbaarheid van dopamine veranderen. Annalen van de menselijke genetica. 2006, 70: 293-303. [PubMed]
  • Olds J, Milner P. Positieve versterking veroorzaakt door elektrische stimulering van het septumgebied en andere gebieden van het brein van de rat. Journal of Comparative and Physiological Psychology. 1954, 47: 419-427. [PubMed]
  • Opland DM, Leinninger GM, Myers MG., Jr Modulatie van het mesolimbische dopaminesysteem door leptine. Hersenenonderzoek. 2010, 1350: 65-70. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Pecina M, Mickey BJ, Love T, Wang H, Langenecker SA, Hodgkinson C, Zubieta JK. DRD2-polymorfismen moduleren beloning en emotieverwerking, dopamine neurotransmissie en openheid voor ervaring. Cortex. 2012, 49: 877-890. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Pohjalainen T, Rinne JO, Nagren K, Lehikoinen P, Anttila K, Syvalahti EK, Hietala J. Het A1-allel van het menselijke D2-dopaminereceptorgen voorspelt een lage beschikbaarheid van D2-receptoren bij gezonde vrijwilligers. Moleculaire psychiatrie. 1998, 3: 256-260. [PubMed]
  • Reist C, Ozdemir V, Wang E, Hashemzadeh M, Mee S, Moyzis R. Zoeken op noviteit en het dopamine D4-receptorgen (DRD4) teruggevonden in Aziaten: karakterisering van Haplotype en relevantie van het 2-repeat-allel. American Journal of Medical Genetics Deel B: Neuropsychiatric Genetics. 2007; 144B: 453-457. [PubMed]
  • Sabol SZ, Hu S, Hamer D. Een functioneel polymorfisme in de monoamine-oxidase A-genpromotor. Menselijke genetica. 1998, 103: 273-279. [PubMed]
  • Silveira PP, Portella AK, Kennedy JL, Gaudreau H, Davis C, Steiner M, Levitan RD. Associatie tussen het allel van zeven herhalingen van het dopamine-4-receptorgen (DRD4) en spontane voedselinname bij kleuters. Eetlust. 2013; 73C: 15-22. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Simon GE, Von Korff M, Saunders K, Miglioretti DL, Crane PK, van Belle G, Kessler RC. Associatie tussen obesitas en psychiatrische stoornissen in de volwassen bevolking van de VS. Archives of General Psychiatry. 2006, 63: 824-830. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Kleine DM, Jones-Gotman M, Dagher A. Voedingsgeïnduceerde dopamine-afgifte in dorsale striatum correleert met maaltijdgerustheidsclassificaties bij gezonde menselijke vrijwilligers. NeuroImage. 2003, 19: 1709-1715. [PubMed]
  • Swinburn BA, Caterson I, Seidell JC, James WP. Dieet, voeding en het voorkomen van overgewicht en obesitas. Volksgezondheid Voeding. 2004, 7: 123-146. [PubMed]
  • Tang DW, Fellows LK, Small DM, Dagher A. Voedsel- en medicijncues activeren vergelijkbare hersengebieden: een meta-analyse van functionele MRI-onderzoeken. Fysiologie en gedrag. 2012, 106: 317-324. [PubMed]
  • Visentin V, Prevot D, De Saint Front VD, Morin-Cussac N, Thalamas C, Galitzky J, Carpene C. Verandering van amine-oxidase-activiteit in het vetweefsel van obese personen. Obesitas onderzoek. 2004, 12: 547-555. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM. Dopamine bij drugsmisbruik en -verslaving: resultaten van beeldvormende onderzoeken en implicaties voor de behandeling. Moleculaire psychiatrie. 2004, 9: 557-569. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Pappas N. Verminderde striatale dopaminerge reactiviteit in gedetoxificeerde cocaïneafhankelijke onderwerpen. Natuur. 1997, 386: 830-833. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Franceschi D, Pappas N. "Nonhedonic" voedselmotivatie bij mensen betreft dopamine in het dorsale striatum en methylfenidaat versterkt dit effect. Synapse. 2002, 44: 175-180. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Telang F. Overlappende neuronale circuits bij verslaving en obesitas: bewijs van systeempathologie. Filosofische transacties van de Royal Society of London. Reeks B: Biologische wetenschappen. 2008, 363: 3191-3200. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Tomasi D, Baler RD. De verslavende dimensie van obesitas. Biologische psychiatrie. 2013, 73: 811-818. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Fowler JS. Hersenen dopamine en obesitas. Lancet. 2001, 357: 354-357. [PubMed]
  • Wang SS, Morton LM, Bergen AW, Lan EZ, Chatterjee N, Kvale P, Caporaso NE. Genetische variatie in catechol-O-methyltransferase (COMT) en obesitas in de prostaat-, long-, colorectale en eierstok (PLCO) kankerscreeningsstudie. Menselijke genetica. 2007, 122: 41-49. [PubMed]
  • Zhang F, Fan H, Xu Y, Zhang K, Huang X, Zhu Y, Liu P. Convergerend bewijsmateriaal impliceert het dopamine D3-receptorgen in kwetsbaarheid voor schizofrenie. American Journal of Medical Genetics Deel B: Neuropsychiatric Genetics. 2011; 156B: 613-619. [PubMed]
  • Zhang Y, Bertolino A, Fazio L, Blasi G, Rampino A, Romano R, Sadee W. Polymorfismen in humaan dopamine D2-receptorgen beïnvloeden genexpressie, splitsing en neuronale activiteit tijdens werkgeheugen. Proceedings van de National Academy of Sciences in de Verenigde Staten van Amerika. 2007, 104: 20552-20557. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Ziauddeen H, Farooqi IS, Fletcher PC. Obesitas en het brein: hoe overtuigend is het verslavingsmodel? Nature Beoordelingen Neuroscience. 2012, 13: 279-286. [PubMed]