Obesitas en verslaving: Neurobiologische overlappingen. (2012) Nora Volkow

• verslaving;
• dopamine;
• obesitas;
• prefrontale cortex

Samengevat

Drugsverslaving en obesitas lijken verschillende eigenschappen te hebben. Beide kunnen worden gedefinieerd als aandoeningen waarbij de saillantie van een specifiek type beloning (voedsel of medicijn) wordt overdreven ten opzichte van en ten koste van andere beloningen. Zowel medicijnen als voedsel hebben krachtige versterkende effecten, die gedeeltelijk worden gemedieerd door abrupte dopamineverhogingen in de beloningscentra van de hersenen. De abrupte toename van dopamine, bij kwetsbare individuen, kan de homeostatische controlemechanismen van de hersenen opheffen. Deze parallellen hebben interesse gewekt voor het begrijpen van de gedeelde kwetsbaarheden tussen verslaving en obesitas.

Voorspelbaar, ze brachten ook een verhit debat. In het bijzonder beginnen hersentekeningstudies gemeenschappelijke kenmerken tussen deze twee condities bloot te leggen en enkele overlappende hersenkringen af ​​te bakenen, waarvan de disfuncties ten grondslag liggen aan de waargenomen tekorten.

De gecombineerde resultaten suggereren dat zowel obese als drugsverslaafden lijden aan stoornissen in dopaminerge routes die neuronale systemen reguleren die niet alleen verband houden met beloningsgevoeligheid en stimulerende motivatie, maar ook met conditionering, zelfcontrole, stressreactiviteit en interoceptief bewustzijn.

Parallel daarmee onderzoeken studies ook de verschillen daartussen die zich concentreren op de sleutelrol die perifere signalen bij homeostatische controle uitoefenen op voedselinname. Hier richten we ons op de gedeelde neurobiologische substraten van obesitas en verslaving.

Achtergrond

Drugs van misbruik maken gebruik van de neuronale mechanismen die de motivatie om voedsel te consumeren moduleren, het is dus niet verrassend dat er een overlap is in de neuronale mechanismen die betrokken zijn bij het verlies van controle en overconsumptie van voedselinname gezien bij obesitas en bij de dwangmatige inname van drugs gezien bij verslaving.

Centraal in deze twee pathologieën staat de verstoring van de hersenen-dopamine (DA) -routes, die de gedragsreacties op omgevingsstimulering modulerenik. De dopamine-neuronen bevinden zich in de kernhersenen (ventraal tegmentaal gebied of VTA, en substantia nigra pars compacta of SN) die uitsteken naar striatale (nucleus accumbens of NAc en de dorsale striatum), limbische (amygdala en hippocampus) en corticale gebieden (prefrontale cortex, cyrile gyrus, temporale pool) en moduleren de motivatie en duurzaamheid van de inspanning die nodig is om gedrag te bereiken dat nodig is om te overleven. To zijn functies te bereiken, DA-neuronen ontvangen projecties van hersengebieden die betrokken zijn met autonome reacties (dwz hypothalamus, hersenstam), geheugen (hippocampus), emotionele reactiviteit (amygdala), opwinding (thalamus) en cognitieve controle (prefrontale cortex en cingulate) door een enorme reeks neurotransmitters en peptiden.

Het is dus niet verrassend dat neurotransmitters die betrokken zijn bij het zoeken naar drugs ook betrokken zijn bij de voedselinname en, omgekeerd, dat peptiden die de voedselinname reguleren, ook de versterkende effecten van geneesmiddelen beïnvloeden (Tabellen 1 en 2). In schril contrast met geneesmiddelen waarvan de werking wordt veroorzaakt door hun directe farmacologische effecten in de DA-route van de hersenbeloning (NAc en ventrale pallidum), wordt de regulatie van eetgedrag en dus de reacties op voedsel gemoduleerd door meerdere perifere en centrale mechanismen die breng direct of indirect informatie over naar de DA-beloningsroute van de hersenen met een bijzonder prominente rol van de hypothalamus (Fig. 1).

De perifere signalen omvatten peptiden en hormonen (bijv. Leptine, insuline, cholecystokinine of CCK, tumornecrosefactor-α) maar ook voedingsstoffen (bijv. Suikers en lipiden) die worden getransporteerd via afferenten van de nervus vagus tot het nucleaire solitaire kanaal en direct via receptoren in de hypothalamus en andere autonome en limbische hersengebieden. Deze meervoudige signaleringsroutes zorgen ervoor dat voedsel wordt geconsumeerd wanneer dat nodig is, zelfs als een van deze overbodige mechanismen mislukt. Echter, bij herhaalde toegang tot zeer smakelijk voedsel, kunnen sommige individuen (zowel mensen als laboratoriumdieren) uiteindelijk de remmende processen die verzadiging signaleren opheffen en beginnen met het dwangmatig consumeren van grote hoeveelheden voedsel, ondanks overbelasting van de voeding en zelfs afstoting bij dit gedrag in de geval van mensen. Dit verlies van controle en het dwangmatige patroon van voedselinname doet denken aan de patronen van inname van geneesmiddelen die worden gezien bij verslaving en heeft geleid tot de beschrijving van obesitas als een vorm van 'voedselverslaving' [1].

Het beloningscircuit van de hersenen DA, dat de reacties op de omgeving moduleert, verhoogt de waarschijnlijkheid dat gedrag dat het activeert (voedselconsumptie of medicijninname) zal worden herhaald bij het tegenkomen van dezelfde bekrachtiger (specifiek voedsel of medicijn). Verstoring van het DA-beloningscircuit is betrokken bij het verlies van controle die wordt waargenomen bij zowel verslaving als obesitas [2], hoewel de fysiologische mechanismen die de functie van de DA-striatale circuits verstoren, inclusief die welke betrokken zijn bij beloning (ventrale striatum) en bij gewoontevorming (dorsale striatum), duidelijke divergenties vertonen [3]. Bovendien vindt zelfbeheersing en dwangmatige inname (van voedsel of drugs) plaats in een dimensionaal continuüm, sterk beïnvloed door de context, die kan gaan van totale controle tot helemaal geen controle. Het feit dat hetzelfde individu in sommige omstandigheden betere controle kan uitoefenen dan in andere, geeft aan dat dit dynamische en flexibele processen in de hersenen zijn. Het is wanneer deze patronen (verlies van controle en dwangmatige inname) star worden en het gedrag en de keuzes van het individu dicteren, ondanks hun nadelige gevolgen, dat een pathologische toestand die verwant is aan het concept van verslaving kan worden ingeroepen. Net als de meeste mensen die drugs gebruiken, zijn ze echter niet verslaafd. De meeste mensen die te veel eten, behouden in sommige gevallen de controle over hun voedselinname, maar niet in anderen.

In het debat over de vraag of obesitas 'voedselverslaving' weerspiegelt, wordt echter geen rekening gehouden met het dimensionale karakter van deze twee aandoeningen.

Er zijn ook voorstellen gedaan om drugsverslaving te modelleren als een infectieziekte [4, 5], die nuttig zijn voor het analyseren van de sociale, epidemiologische en economische componenten ervan [4, 6] maar leiden tot het idee dat drugs als infectieuze agentia zijn en dat verslaving kan worden opgelost door drugs uit te roeien. Een uitvloeisel hiervan is de overtuiging dat het wegwerken van eetbare voedingsmiddelen 'voedselverslaving' zou oplossen. Maar dit op agent gerichte conceptuele kader gaat voorbij aan ons huidige begrip van drugs (en andere gedragspatronen, inclusief ongeordend eten) als onderdeel van een enorme en heterogene familie van 'triggers', met het vermogen om bloot te stellen, onder de geschikte ( milieu) omstandigheden, een onderliggende (biologische) kwetsbaarheid.

Ten slotte wordt dit debat verder belemmerd door het woord 'verslaving', dat het stigma oproept dat gekoppeld is aan een karakterfout, waardoor het moeilijk is om voorbij de negatieve connotaties te komen. Hier stellen we een standpunt voor dat erkent dat deze twee ziekten neurobiologische processen delen die, wanneer ze worden verstoord, kunnen resulteren in dwangmatige consumptie en verlies van controle in een dimensionaal continuüm, terwijl er ook sprake is van unieke neurobiologische processen (Fig. 2). We presenteren sleutelbewijs, op verschillende fenomenologische niveaus, van gedeelde neurobiologische substraten.  

De overweldigende drang om een ​​medicijn te zoeken en te consumeren is een van de kenmerken van verslaving. Multidisciplinair onderzoek heeft zo'n sterke behoefte verbonden aan aanpassingen in het hersencircuit die verantwoordelijk zijn voor het anticiperen op en beoordelen van beloning en het leren van geconditioneerde associaties die gewoonten en automatisch gedrag stimuleren [7]. Tegelijkertijd zijn er stoornissen in circuits betrokken bij zelfcontrole en besluitvorming, interoceptie en stemming en stressregulatie [8]. Dit functionele verslavingsmodel kan ook worden gebruikt om te begrijpen waarom sommige obese personen vinden het zo moeilijk om hun calorie-inname goed te reguleren en de energiehomeostase te handhaven. Het is belangrijk om te vermelden dat we omwille van de eenvoud 'zwaarlijvigheid' gebruiken, want deze dimensionale analyse omvat ook niet-obese personen die lijden aan andere eetstoornissen (bijv. Eetbuistoornis [BED] en anorexia nervosa) [9, 10], die waarschijnlijk ook onevenwichtigheden in belonings- en zelfcontrolecircuits met zich meebrengen.

De evolutie van eetgedrag werd aangedreven door de noodzaak om de energiehomeostase te bereiken die nodig is om te overleven en gevormd door complexe regulatiemechanismen die centrale (bijv. Hypothalamus) en perifere (bijv. Maag-, maagdarmkanaal-, vetweefsel) structuren omvatten. De meeste verschillen tussen verslaving en obesitas-pathofysiologie komen voort uit disfuncties op dit niveau van regulatie, namelijk energiehomeostase. Maar voedingsgedrag wordt ook beïnvloed door een andere laag van regelgeving die betrekking heeft op het verwerken van beloningen via DA-signalering en het vermogen om voedselgerelateerde stimuli te conditioneren die dan de wens voor het bijbehorende voedsel zullen triggeren. Onderzoek onthult een hoog niveau van communicatie tussen deze twee regulerende processen, zodat de lijn tussen de homeostatische en de hedonistische controle van voedingsgedragingen steeds vager wordt. (Tabellen 1 en 2). Een goed voorbeeld is het nieuwe genetische, farmacologische en neuroimaging-bewijs dat directe invloeden van bepaalde peptidehormonen (bijv. Peptide YY [PYY], ghreline en leptine) op DA-gemoduleerde regio's vertoont, inclusief die betrokken bij beloning (VTA, NAc en ventrale pallidum), zelfcontrole (prefrontale cortex), interoceptie (cingulate, insula), emoties (amygdala), gewoonten en routines (dorsale striatum) en leergeheugen (hippocampus) [11].

Dopamine in het centrum van hersennetwerken die de reactiviteit met omgevingsstimuli beïnvloeden

Vrijwel elk complex systeem is afhankelijk van een goed georganiseerd netwerk dat effectieve afwegingen maakt tussen efficiëntie, robuustheid en evolueerbaarheid. Opgemerkt is dat het bestuderen van de voorspelbare kwetsbaarheden van dergelijke netwerken enkele van de beste manieren biedt om ziektepathogenese te begrijpen [12]. In de meeste gevallen zijn deze netwerken gerangschikt in een gelaagde architectuur die vaak wordt aangeduid als een 'vlinderdas' [12], waarbij een versmallingstrechter van veel potentiële inputs convergeert naar een relatief klein aantal processen voordat deze weer uitwaaiert in een diversiteit aan outputs. Eetgedrag is een goed voorbeeld van deze architectuur waarbij de hypothalamus de 'knoop' van de metabole vlinderdas dient (Fig. 3a) en de DA-routes dienen de 'knoop' voor reactiviteit op opvallende externe stimuli (inclusief medicijnen en voedsel) en interne signalen (inclusief hypothalamische signalering en hormonen zoals leptine en insuline; Fig. 3b). Aangezien DA-neuronen in de middenhersering (zowel VTA als SN) de juiste gedragsreacties orkesteren op een groot aantal externe en interne stimuli, vormen ze een kritieke 'knoop' waarvan de kwetsbaarheid ten grondslag ligt aan disfunctionele reacties op een breed scala aan inputs, waaronder drugs en voedselbeloning.

De rol van dopamine bij acute beloning voor medicijnen en voedsel

Drugs van misbruik handelen op de beloning en bijkomende circuits door verschillende mechanismen; ze leiden echter allemaal tot scherpe DA-verhogingen in het NAc. Interessant is dat er bewijs is ontstaan ​​dat vergelijkbare dopaminerge reacties verband houden met voedselbeloningen en dat deze mechanismen waarschijnlijk een rol spelen bij overmatige voedselconsumptie en obesitas. Het is bekend dat bepaalde voedingsmiddelen, met name die rijk aan suikers en vet, zeer de moeite waard zijn [13] aen kan verslavend gedrag in proefdieren veroorzaken [14, 15]. De reactie op voedsel bij de mens is echter veel complexer en wordt niet alleen beïnvloed door de smakelijkheid, maar ook door zijn beschikbaarheid.ty (de patronen van beperking plus overeten, de eet-topografie genoemd [16]), de visuele aantrekkelijkheid, de economische aspecten en incentives (dwz 'super sizing' aanbiedingen, frisdrankcombinaties), sociale routines voor eten, alternatieve versterking en advertenties [17].

Hoogcalorisch voedsel kan overeten bevorderen (dwz eten dat niet is gekoppeld aan energetische behoeften) en leidt tot geleerde associaties tussen de stimulus en de beloning (conditionering). IIn evolutionaire termen was deze eigenschap van smakelijke voedingsmiddelen voordelig in omgevingen waar voedselbronnen schaars en / of onbetrouwbaar waren omdat het ervoor zorgde dat voedsel werd gegeten indien beschikbaar, waardoor energie in het lichaam (als vet) kon worden opgeslagen voor toekomstig gebruik. In samenlevingen zoals de onze, waar voedsel overvloedig en alomtegenwoordig is, is deze aanpassing echter een gevaarlijke verantwoordelijkheid geworden.

Verschillende neurotransmitters, waaronder DA, cannabinoïden, opioïden, gamma-aminoboterzuur (GABA) en serotonine, evenals hormonen en neuropeptiden die betrokken zijn bij de homeostatische regulatie van voedselinname, zoals insuline, orexine, leptine, ghreline, PYY, glucagon-achtig peptide -1 (GLP-1) zijn betrokken bij de belonende effecten van voedsel en medicijnen (tabellen 1 en 2) [18-21]. Hiervan is DA het grondigst onderzocht en het best gekarakteriseerd. Experimenten met knaagdieren hebben aangetoond dat, na de eerste blootstelling aan een voedselbeloning, het vuren van DA-neuronen in de VTA toeneemt met een resulterende toename in DA-afgifte in NAc [22]. Thier is ook uitgebreid bewijs dat perifere signalen die de voedselinname moduleren, gedeeltelijk werken door hypothalamische signalering naar VTA, maar ook door hun directe effecten op de meso-accumbens en meso-limbische paden van de VTA DA. Orexigene peptiden / hormonen verhogen de activiteit van VTA DA-cellen en verhogen DA-afgifte in NAc (hoofddoelwit van VTA DA-neuronen) bij blootstelling aan voedselprikkels, terwijl anorexigenen DA-vuren remmen en DA-afgifte verminderen [23]. Bovendien brengen neuronen in de VTA en / of NAc GLP-1 tot expressie [24, 25], ghreline [26, 27]leptine [28, 29]insuline [30], orexin [31] en melanocortine-receptoren [32]. Het is dus niet verwonderlijk dat een toenemend aantal onderzoeken meldt dat deze hormonen / peptiden de belonende effecten van misbruiktegeneesmiddelen kunnen moduleren (tabel 1), wat ook consistent is met de bevindingen van verzwakte reacties op drugsbeloningen in diermodellen van obesitas [33, 34]. Den mensen zijn er meldingen geweest van een omgekeerde relatie tussen body mass index (BMI) en recent gebruik van illegale drugs [35] en van een verband tussen zwaarlijvigheid en een lager risico op stoornissen in verband met drugsgebruik [36]. Zwaarlijvige personen vertonen inderdaad lagere percentages nicotine [37] en marihuana misbruik [38] dan niet-obese personen. Bovendien versterken naast elkaar geplaatste interventies die de BMI verlagen en de plasmaspiegels van insuline en leptine verlagen, de gevoeligheid voor psychostimulantia [39]. Dit is consistent met preklinisch [40] en klinisch [41] onderzoeken die dynamische associaties tonen tussen de veranderingen in neuro-endocriene hormonen (bijv. insuline, leptine, ghreline) veroorzaakt door voedselbeperking en signalering van hersenen-DA en die van recente rapporten van een verband tussen verslavende persoonlijkheid en onaangepast eetgedrag na bariatrische chirurgie [42, 43]. Samengevat suggereren deze resultaten sterk de mogelijkheid dat voedsel en medicijnen kunnen concurreren om overlappende beloningsmechanismen.

Hersenbeeldstudies beginnen belangrijke aanwijzingen te geven over dergelijke overlappende functionele circuits. Bijvoorbeeld, bij gezonde mensen met een normaal gewicht, geeft inname van smakelijk voedsel DA vrij in het striatum in verhouding tot de beoordelingen van maaltijdplezier [44], terwijl voedselstimuli hersengebieden activeren die deel uitmaken van het beloningscircuit van de hersenen [45]. Er is ook meer recentelijk gemeld dat gezonde menselijke vrijwilligers robuuste striatale activering vertonen na ontvangst van een milkshake, en dat regelmatig gebruik van consumptie-ijs de striatale reacties stomp maakt [46]. Andere beeldvormingsstudies hebben ook aangetoond dat, in overeenstemming met de bevindingen bij laboratoriumdieren, anorexigene peptiden (bijv. Insuline, leptine, PYY) de gevoeligheid van het beloningssysteem voor de hersenen verlagen tot voedselbeloning, terwijl orexigenic degenen (bijv. Ghreline) het verhogen (zie review) [47]).

Echter, zoals het geval is voor drugs en verslaving, kan door voedsel veroorzaakte toename van alleen striatum DA het verschil tussen normale voedselinname en overmatige dwangmatige voedselconsumptie niet verklaren, omdat deze reacties aanwezig zijn bij gezonde personen die niet overmatig eten. Bijgevolg zijn stroomafwaartse aanpassingen waarschijnlijk betrokken bij het verlies van controle over de voedselinname, net zoals het geval is voor de inname van geneesmiddelen.

De overgang naar dwangmatige consumptie

De rol van dopamine bij versterking is complexer dan alleen coderen voor hedonistisch plezier. Specifiek, stimuli die snelle en grote verhogingen van DA veroorzaken, induceren geconditioneerde reacties en lokken stimulerende motivatie uit om ze te verkrijgen [48]. Dit is belangrijk omdat, dankzij conditionering, neutrale stimuli die gekoppeld zijn aan de bekrachtiger (of het nu een natuurlijke of een medicijnversterker is) het vermogen verwerven om zelf DA te verhogen in striatum (inclusief NAc) in afwachting van de beloning, waardoor er een sterke motivatie ontstaat om het gedrag dat nodig is om het medicijn te zoeken of om het voedsel te zoeken uit te voeren en te ondersteunen [48]. Dus, zodra conditionering is opgetreden, fungeren DA-signalen als voorspeller van beloning [49], het dier stimuleren om het gedrag uit te voeren dat zal resulteren in het consumeren van de verwachte beloning (medicijn of voedsel). Uit preklinische studies is er ook bewijs voor een geleidelijke verschuiving in DA-verhogingen van NAc naar dorsale striatum, die zowel voor voedsel als voor geneesmiddelen optreedt. Specifiek, terwijl inherent belonende nieuwe stimuli ventrale gebieden van het striatum (NAc) activeren, met herhaalde belichting, triggeren de cues die geassocieerd zijn met de beloning DA-toenames in dorsale gebieden van het striatum [50]. Deze overgang komt overeen met een initiële betrokkenheid van de VTA en toenemende betrokkenheid van SN en het bijbehorende dorso-striatale-corticale netwerk, met geconsolideerde antwoorden en routines.

De uitgebreide glutamaterge afferenten voor DA-neuronen uit regio's die betrokken zijn bij de verwerking van sensorische (insula of primaire gustatory cortex), homeostatische (hypothalamus), beloning (NAc en ventrale pallidum), emotionele (amygdala en hippocampus) en multimodale (orbitofrontale cortex [OFC]) voor saillantie attributie) informatie, moduleren hun activiteit in reactie op beloningen en geconditioneerde signalen [51]. Evenzo zijn glutamaterge projecties van de hypothalamus betrokken bij de neuroplastische veranderingen die volgen op vasten en die het voeden vergemakkelijken [52]. Voor het beloningsnetwerk zijn projecties van de amygdala en de OFC tot DA-neuronen en tot NAc betrokken bij geconditioneerde reacties op voedsel [53] en drugs [54, 55]. Dendeed, imaging studies toonden aan dat wanneer niet-obese mannelijke proefpersonen gevraagd werden hun verlangen naar voedsel te remmen terwijl ze werden blootgesteld aan voedsel-aanwijzingen, ze een verminderde metabole activiteit vertoonden in amygdala en OFC (evenals in hippocampus), insula en striatum, en dat de afnames in OFC gingen gepaard met een vermindering van de hunkering naar voedsel [56]. Een vergelijkbare remming van de metabole activiteit in de OFC (en ook in NAc) is waargenomen bij cocaïne misbruikers toen hen werd gevraagd hun medicijn hunkering naar blootstelling aan cocaïne aanwijzingen te remmen [57].

In dit verband moet worden vermeld dat, in vergelijking met signalen van het voedsel, drugssignalen krachtiger triggers zijn van versterkend zoekgedrag na een periode van onthouding, althans in het geval van dieren die geen voedselarmoede hebben gehad [58]. Ook, eenmaal gedoofd, zijn door drugs versterkt gedrag veel gevoeliger voor stress-geïnduceerde hersteldoeleinden dan door voedsel versterkt gedrag [58].

Het verschil lijkt echter een van graad in plaats van een principe te zijn. Stress wordt namelijk niet alleen geassocieerd met een verhoogde consumptie van smakelijk voedsel en gewichtstoename, maar acute stress onthult ook een sterke correlatie tussen BMI en een gepotentieerde activering als reactie op milkshake-consumptie in de OFC [59], een hersengebied dat bijdraagt ​​aan de codering van salience en motivatie. De afhankelijkheid van de reacties op voedselaanwijzingen op de voedingsstatus [60, 61] benadrukt de rol van het homeostatische netwerk bij de beheersing van het beloningsnetwerk, dat op zijn beurt ook wordt beïnvloed door neurale paden die stress verwerken.

De impact van disfunctie in zelfcontrole

De opkomst van cue-geconditioneerde hunkeren zou niet zo schadelijk zijn als ze niet gepaard zouden gaan met groeiende tekorten in het vermogen van de hersenen om onaangepast gedrag te remmen. Inderdaad, het vermogen om prepotente reacties te remmen en zelfbeheersing uit te oefenen, zal ongetwijfeld bijdragen aan het vermogen van een individu om buitensporig gedrag te vermijden, zoals het nemen van drugs of eten voorbij het punt van verzadiging, en dus zijn / haar kwetsbaarheid voor verslaving vergroten ( of zwaarlijvigheid) [62, 63].

Positronemissietomografie (PET) -studies hebben een significante vermindering aangetoond van de beschikbaarheid van dopamine 2-receptor (D2R) in het striatum van verslaafde personen die nog maanden na langdurige detoxificatie aanhouden (beoordeeld in [64]). Evenzo hebben preklinische studies bij knaagdieren en niet-menselijke primaten aangetoond dat herhaalde blootstelling van geneesmiddelen verband houdt met verlagingen van striatale D2R-niveaus en bij D2R-signalering [65-67]. In het striatum mediëren D2R's signalering in de striatale indirecte route die frontale corticale gebieden moduleert; en hun downregulatie verhoogt de sensitisatie voor de effecten van geneesmiddelen in diermodellen [68], terwijl hun opwaartse regulering het gebruik van geneesmiddelen belemmert [69, 70]. Bovendien verhoogt de remming van striatale D2R of activering van D1R tot expressie brengende striatale neuronen (die signalering in de striatale directe route mediëren) de gevoeligheid voor de belonende effecten van geneesmiddelen [71-73]. De mate waarin er vergelijkbare tegengestelde regulerende processen zijn voor de directe en indirecte routes in voedseletende gedragingen, moet echter nog worden onderzocht.

IBij mensen verslaafd aan geneesmiddelen, is de reductie in striatale D2R geassocieerd met verminderde activiteit van prefrontale regio's, OFC, anterior cingulate gyrus (ACC) en dorsolaterale prefrontaal cortex (DLPFC) [67, 74, 75]. Voor zover OFC, ACC en DLPFC betrokken zijn bij salience-attributie, remmende controle / emotieregulatie en besluitvorming, respectievelijk, er is gepostuleerd dat hun onjuiste regulatie door D2R-gemedieerde DA-signalering bij verslaafde onderwerpen ten grondslag zou kunnen liggen aan de verhoogde motivationele waarde van geneesmiddelen in hun gedrag en het verlies van controle over de inname van geneesmiddelen [62]. Omdat stoornissen in OFC en ACC geassocieerd zijn met dwangmatig gedrag en impulsiviteit, draagt ​​DA's verminderde modulatie van deze regio's waarschijnlijk bij aan de dwangmatige en impulsieve inname van geneesmiddelen die wordt gezien bij verslaving. [76].

Een omgekeerd scenario zou afhangen van een reeds bestaande kwetsbaarheid voor drugsgebruik in prefrontale regio's, mogelijk verergerd door verdere verlagingen van striatale D2R veroorzaakt door herhaald drugsgebruik. Inderdaad, een studie uitgevoerd bij proefpersonen die ondanks een hoog risico op alcoholisme (positieve familiegeschiedenis van alcoholisme) geen alcoholisten waren, onthulden een hogere dan normale striatale beschikbaarheid van D2R die geassocieerd was met een normaal metabolisme in OFC, ACC en DLPFC. [77]. Dit suggereert dat bij deze proefpersonen met een risico op alcoholisme, de normale prefrontale functie gekoppeld was aan verbeterde striatale D2R-signalering, die ze op hun beurt mogelijk heeft beschermd tegen alcoholmisbruik. Interessant is dat een recente studie van broers en zussen niet strookt met hun verslaving aan stimulerende geneesmiddelen [78] vertoonden hersenverschillen in de morfologie van de OFC, die significant kleiner waren in de verslaafde broer of zus dan in controles, terwijl in de niet-verslaafde broers en zussen de OFC niet verschilde van die van controles [79].

Bewijs van ontregelde D2R striatale signalering is ook waargenomen bij obese personen. Zowel preklinische als klinische onderzoeken hebben aanwijzingen opgeleverd voor afname van striatale D2R, die via het NAc gekoppeld zijn aan beloning en via het dorsale striatum met de vaststelling van gewoonten en routines bij obesitas [80-82]. Tot dusverre, de enige studie die er niet in slaagde om een ​​statistisch significante vermindering van striatale D2R te detecteren tussen obese personen en niet-obese controles [83], mogelijk gehinderd door zijn lage statistische kracht (n  = 5 / groep). Het is belangrijk om te benadrukken dat, hoewel deze onderzoeken niet kunnen ingaan op de vraag of het opkomende verband tussen lage D2R en hoge BMI wijst op causaliteit, de verminderde beschikbaarheid van striatale D2R in verband is gebracht met dwangmatige voedselinname bij zwaarlijvige knaagdieren [84] en met verminderde metabole activiteit in OFC en ACC bij mensen met obesitas [63]. Gezien het feit dat disfunctie in OFC en ACC leidt tot compulsiviteit (zie review [85]), kan dit onderdeel zijn van het mechanisme waarmee laag-striatale D2R-signalering hyperfagie mogelijk maakt [86, 87]. Aangezien verminderde striatale D2R-gerelateerde signalering waarschijnlijk ook de gevoeligheid voor andere natuurlijke beloningen vermindert, kan dit tekort bij obese personen ook bijdragen aan compensatoire overvoeding [88]. Het is relevant om te vermelden dat de relatieve onevenwichtigheid tussen hersenbeloning en remmende circuits verschilt tussen patiënten die lijden aan het Prader-Willi-syndroom (gekenmerkt door hyperfagie en hyperghrelinemie) en eenvoudigweg obese patiënten [87], wat de complexe dimensionaliteit van deze aandoeningen en hun diversiteit benadrukt.

De hypothese van compensatoir te veel eten komt overeen met preklinisch bewijs dat aantoont dat verminderde DA-activiteit in VTA resulteert in een dramatische toename van het gebruik van vetrijke voedingsmiddelen [89]. Evenzo vertoonden zwaarlijvige personen in vergelijking met mensen met een normaal gewicht foto's van calorierijk voedsel (stimuli waaraan ze werden geconditioneerd) in gebieden die deel uitmaken van belonings- en motivatiecircuits (NAc, dorsal striatum, OFC) verhoogde neurale activering. ACC, amygdala, hippocampus en insula) [90]. Daarentegen bleek bij normale gewichtscontroles de activering van de ACC en OFC (regio's die betrokken zijn bij salience-attributie die naar het NAc projecteren) tijdens de presentatie van hoogcalorisch voedsel negatief gecorreleerd te zijn met hun BMI [91]. Dit suggereert een dynamische interactie tussen de hoeveelheid gegeten voedsel (gedeeltelijk weerspiegeld in de BMI) en de reactiviteit van beloningsregio's tot calorierijk voedsel (weerspiegeld in de activering van OFC en ACC) bij personen met een normaal gewicht, maar die niet werd waargenomen bij obese personen.

Verrassend genoeg vertoonden zwaarlijvige personen minder activering van beloningscircuits dan de werkelijke voedselconsumptie (consummatory voedselbeloning) dan magere individuen, terwijl ze een grotere activering van somatosensorische corticale regio's toonden die de smakelijkheid verwerken wanneer ze de consumptie verwachtten [91]. De laatste observatie correspondeerde met regio's waar een eerdere studie verhoogde activiteit had onthuld bij proefpersonen met obesitas die zonder enige stimulatie waren getest [92]. Een verhoogde activiteit in hersenregio's die de eetbaarheid verbeteren, zou obese proefpersonen kunnen bevoordelen ten opzichte van andere natuurlijke versterkers, terwijl verminderde activering van dopaminerge doelen door de feitelijke voedselconsumptie zou kunnen leiden tot overconsumptie als een middel om te compenseren voor zwakke D2R-gemedieerde signalering [93]. Deze stompzinnige reactie op voedselconsumptie in het beloningscircuit van obese personen doet denken aan de verminderde DA-verhogingen veroorzaakt door drugsgebruik bij verslaafde personen in vergelijking met niet-verslaafde personen [94]. Zoals te zien is bij verslaving, is het ook mogelijk dat sommige eetstoornissen het gevolg kunnen zijn van overgevoeligheid voor geconditioneerde voedselaanwijzingen. Inderdaad, bij niet-zwaarlijvige personen met BED, hebben we een hogere dan normale afgifte van DA in dorsale striatum (caudaat) gedocumenteerd bij blootstelling aan voedselaanwijzingen en deze toename voorspelde de ernst van het eetbuiengedrag [95].

De prefrontale cortex (PFC) speelt een cruciale rol in de uitvoerende functie, inclusief zelfcontrole. Deze processen worden gemoduleerd door D1R en D2R (vermoedelijk ook D4R) en dus zal de verminderde activiteit in PFC, zowel in verslaving als in obesitas, waarschijnlijk bijdragen aan slechte zelfcontrole, impulsiviteit en hoge compulsiviteit. De lager dan normale beschikbaarheid van D2R in het striatum van obese personen, die in verband werd gebracht met verminderde activiteit in PFC en ACC [63] zal daarom waarschijnlijk bijdragen aan hun gebrekkige controle over voedselinname. Inderdaad, de negatieve correlatie tussen BMI en striatum D2R gerapporteerd bij obesitas [81] en in overgewicht [96] individuen, evenals de correlatie tussen BMI en afgenomen bloedstroming in prefrontale gebieden bij gezonde individuen [97, 98] en verminderd prefrontaal metabolisme bij obese personen [63] steun dit. Een beter begrip van de mechanismen die tot een verminderde PFC-functie bij obesitas (of verslaving) leiden, zou de ontwikkeling van strategieën om bepaalde stoornissen in cruciale cognitieve domeinen te verbeteren of misschien zelfs om te keren kunnen vergemakkelijken. Vertragingskorting bijvoorbeeld, die de neiging heeft om een ​​beloning te devalueren als een functie van de tijdelijke vertraging van de toediening, is een van de meest uitgebreid onderzochte cognitieve operaties in relatie tot stoornissen die verband houden met impulsiviteit en compulsiviteit. Vertragingskorting is het meest uitgebreid onderzocht bij drugsgebruikers die een overdreven voorkeur hebben voor kleine maar onmiddellijke over grote maar vertraagde beloningen. [99]. Studies met obese personen beginnen echter bewijs te vinden van een voorkeur voor hoge, onmiddellijke beloningen, ondanks een verhoogde kans op hogere toekomstige verliezen [100, 101]. Een recente functionele magnetic resonance imaging (fMRI) studie van de executieve functie bij obese vrouwen, bijvoorbeeld, identificeerde regionale verschillen in hersenactivatie tijdens vertraagde verdisconteringstaken die voorspellend waren voor toekomstige gewichtstoename [102]. Maar toch, een andere studie vond een positieve correlatie tussen BMI en hyperbolisch disconteren, waarbij de toekomst negatief uitbetalingen worden minder verdisconteerd dan toekomstige positieve uitbetalingen [103]. Interessant is dat uitgestelde discontering lijkt af te hangen van de functie van het ventrale striatum [104] en van de PFC, inclusief OFC [105] en zijn verbindingen met het NAc [106], en is gevoelig voor DA-manipulaties [107].

Overlappende disfunctie in de motivatiecircuits

Dopaminerge signalering moduleert ook de motivatie. Gedragseigenschappen zoals groeikracht, doorzettingsvermogen en het investeren van een voortdurende inspanning om een ​​doel te bereiken, zijn allemaal onderhevig aan modulatie door DA die handelt via verschillende doelregio's, waaronder NAc, ACC, OFC, DLPFC, amygdala, dorsale striatum en ventrale pallidum [108]. Dysregulated DA-signalering gaat gepaard met een verhoogde motivatie om medicijnen aan te schaffen, een kenmerk van verslaving. Daarom doen drugsverslaafde personen vaak extreem gedrag om medicijnen te verkrijgen, zelfs als ze bekende ernstige en nadelige gevolgen hebben en mogelijk langdurig en complex gedrag vereisen. verkrijg ze [109]. Omdat het nemen van drugs de belangrijkste drijfveer wordt bij drugsverslaving [110], verslaafde onderwerpen worden gewekt en gemotiveerd door het proces om het medicijn te verkrijgen, maar hebben de neiging zich teruggetrokken en apathisch te voelen wanneer ze worden blootgesteld aan niet-drugsgerelateerde activiteiten. Deze verschuiving is bestudeerd door de hersenactiveringspatronen die optreden bij blootstelling aan geconditioneerde aanwijzingen te vergelijken met die die optreden bij afwezigheid van dergelijke signalen. In tegenstelling tot de afname van prefrontale activiteit gerapporteerd in gedetoxificeerde cocaïne misbruikers wanneer ze niet worden gestimuleerd met drugs of drugs signalen (zie review) [64]), worden deze prefrontale regio's geactiveerd wanneer cocaïne misbruikers worden blootgesteld aan hunkerende stimuli (drugs of cues) [111-113]. Bovendien, wanneer de responsen op iv methylfenidaat worden vergeleken tussen aan cocaïne verslaafde en niet-verslaafde personen, reageerde de eerstgenoemde met verhoogd metabolisme in ventrale ACC en mediale OFC (een effect geassocieerd met hunkering), terwijl de laatste verminderde metabolisme in deze gebieden vertoonde [114]. Dit suggereert dat de activering van deze prefrontale gebieden met blootstelling aan drugs specifiek kan zijn voor verslaving en geassocieerd is met de verhoogde behoefte aan het medicijn. Bovendien toonde een onderzoek dat cocaïneverslaafde proefpersonen aanzette om verlangens te remmen wanneer ze werden blootgesteld aan medicijncues, aan dat die proefpersonen die succesvol waren bij het remmen van hunkering een verlaagd metabolisme vertoonden in mediale OFC (die de motivatiewaarde van een versterker verwerkt) en NAc (die voorspelt beloning) [57]. Deze bevindingen bevestigen verder de betrokkenheid van OFC, ACC en striatum bij de verhoogde motivatie om het medicijn bij verslaving te krijgen.

De OFC is ook betrokken bij het toekennen van waarde aan eten [115, 116], helpen om de verwachte aangenaamheid en smakelijkheid te beoordelen als een functie van de context. PET-onderzoeken met FDG voor het meten van het hersen-glucosemetabolisme bij personen met een normaal gewicht rapporteerden dat blootstelling aan voedselaanwijzingen de metabole activiteit in OFC verhoogde, wat werd geassocieerd met de behoefte aan voedsel [117]. De verbeterde OFC-activering door de voedselstimulatie weerspiegelt waarschijnlijk stroomafwaartse dopaminerge effecten en neemt deel aan DA's betrokkenheid bij de drive voor voedselconsumptie. De OFC speelt een rol bij het leren van stimulusversterkende associaties en conditionering [118, 119], ondersteunt geconditioneerde cue-enthousiaste voeding [120] en draagt ​​waarschijnlijk bij aan te veel eten, ongeacht de hongersignalen [121]. Inderdaad, schade aan de OFC kan hyperphagia tot gevolg hebben [122, 123].

Het is duidelijk dat sommige individuele verschillen in executieve functies een prodromaal risico kunnen vormen voor later obesitas bij sommige personen, zoals blijkt uit een recente latente klasse-analyse van 997 vierde klassers in een op school gebaseerd obesitaspreventieprogramma [124]. Interessant is, hoewel voorspelbaar, dat een dwarsdoorsneden onderzoek naar het vermogen van kinderen om zichzelf te reguleren, problemen op te lossen en zich bezig te houden met doelgericht gezondheidsgedrag, aantoont dat de vaardigheid van executieve functies niet alleen negatief gecorreleerd is met middelengebruik, maar ook met de consumptie van calorierijke snacks, en met zittend gedrag [125].

Ondanks enkele inconsistenties tussen studies, ondersteunen gegevens over hersenafbeeldingen ook het idee dat structurele en functionele veranderingen in hersengebieden die betrokken zijn bij executieve functies (inclusief remmende controle) geassocieerd kunnen zijn met hoge BMI bij verder gezonde personen. Een MRI-onderzoek bij oudere vrouwen, waarbij gebruik werd gemaakt van op voxel gebaseerde morfometrie, vond een negatieve correlatie tussen BMI- en grijze-stofvolumes (inclusief frontale regio's), die in de OFC geassocieerd was met een verminderde uitvoerende functie [126]. Door PET te gebruiken om het glucosemetabolisme in de hersenen te meten bij gezonde controles, rapporteerden we een negatieve correlatie tussen BMI en metabolische activiteit in DLPFC, OFC en ACC. In deze studie voorspelde de metabole activiteit in prefrontale regio's de prestaties van de proefpersonen in tests van executieve functies [98]. Evenzo toonde een nucleaire magnetische resonantie spectroscopische studie bij gezonde controles op middelbare leeftijd en bij ouderen aan dat BMI negatief was geassocieerd met de niveaus van N-acetyl-aspartaat (een marker van neuronale integriteit) in de frontale cortex en ACC [98, 127].

Hersenbeeldvormingsstudies waarin obese en magere individuen worden vergeleken, hebben ook een lagere grijze materiedichtheid in frontale regio's (frontale operculum en midden frontaire gyrus) en in post-centrale gyrus en putamen gemeld [128]. Een andere studie vond geen verschillen in volumes van grijze stoffen tussen obese en magere patiënten; het registreerde echter wel een positieve correlatie tussen volume witte stof in basale hersenstructuren en taille-tot-heup ratio's, een trend die gedeeltelijk werd ongedaan gemaakt door een dieet te volgen [129]. Interessant is dat corticale gebieden, zoals de DPFC en OFC die betrokken zijn bij remmende controle, ook zijn geactiveerd bij succesvolle lijners als reactie op maaltijdconsumptie. [130], wat duidt op een potentieel doelwit voor gedragsherstructurering bij de behandeling van obesitas (en ook bij verslaving).

De betrokkenheid van interoceptieve schakelingen

Neuroimaging-onderzoeken hebben aangetoond dat de middelste insula een cruciale rol speelt in hunkeren naar voedsel, cocaïne en sigaretten [131-133]. Het belang van de insula is benadrukt door een onderzoek dat meldde dat rokers met schade aan deze regio (maar niet rokers die extra insulaire laesies hadden) gemakkelijk konden stoppen met roken en zonder het verlangen naar of de terugval te ervaren. [134]. De insula, in het bijzonder de meer voorste regio's, is reciprook verbonden met verschillende limbische regio's (bijv. Ventromediale prefrontale cortex, amygdala en ventraal striatum) en lijkt een interoceptieve functie te hebben, waarbij de autonome en viscerale informatie wordt gecombineerd met emotie en motivatie, waardoor bewust wordt bewustzijn van deze driften [135]. Onderzoek naar hersenlaesies suggereert inderdaad dat de ventromediale PFC en insula noodzakelijke componenten van de verdeelde circuits zijn die emotionele besluitvorming ondersteunen. [136]. In overeenstemming met deze hypothese tonen veel beeldvormingsstudies een differentiële activering van de insula tijdens hunkering [135]. Dienovereenkomstig is gesuggereerd dat de reactiviteit van dit hersengebied kan dienen als een biomarker om terugval te helpen voorspellen [137].

De insula is ook een primaire smaakmakerij, die deelneemt aan vele aspecten van eetgedrag, zoals smaak. Bovendien verschaft de rostrale insula (verbonden met de primaire smaakcortex) informatie aan de OFC die van invloed is op de multimodale weergave van de aangenaamheid of beloningswaarde van binnenkomend voedsel [138]. Vanwege de betrokkenheid van de insula bij het interoceptieve gevoel van het lichaam, bij emotioneel bewustzijn [139] en in motivatie en emotie [138], een bijdrage van insulaire stoornissen in obesitas moet niet verrassend zijn. En inderdaad, de uitzetting van de maag resulteert in activering van de achterste insula, consistent met zijn rol in het bewustzijn van lichaamstoestanden (in dit geval van volheid) [140]. Bovendien resulteerde maagaandoening bij magere, maar niet bij zwaarlijvige personen in activering van de amygdala en deactivering van de voorste insula. [141]. Het gebrek aan amygdalaire respons bij zwaarlijvige proefpersonen kan een afgestompt interoceptief bewustzijn van lichaamstoestanden in verband met verzadiging (volle maag) weerspiegelen. Hoewel de modulatie van insulaire activiteit door DA slecht is onderzocht, wordt erkend dat DA betrokken is bij de reacties op het proeven van smakelijk voedsel dat wordt gemedieerd via de insula. [142]. Onderzoek naar humane beeldvorming heeft aangetoond dat het proeven van smakelijk voedsel de gebieden met de insula en de middenhersenen activeerde [143, 144]. DA-signalering kan ook nodig zijn om het caloriegehalte van voedsel te meten. Toen vrouwen met een normaal gewicht bijvoorbeeld een zoetstof met calorieën (sucrose) proefden, werden zowel de insula- als de dopaminerge gebieden in de middenhersenen geactiveerd, terwijl het proeven van een calorie-vrije zoetstof (sucralose) alleen de insula activeerde. [144]. Obese proefpersonen vertonen een grotere insulaire activatie dan normale controles bij het proeven van een vloeibare maaltijd die bestaat uit suiker en vet [143]. Wanneer daarentegen sucrose wordt geproefd, vertonen proefpersonen die hersteld zijn van anorexia nervosa minder insulaire activatie en geen associatie met gevoelens van plezierigheid zoals waargenomen in controles. [145]. Bovendien, een recente fMRI-studie die reacties van de hersenen vergeleek met herhaalde presentaties van smakelijke en neutrale voedselfoto's bij morbide obesitas versus niet-obese personen [146] vond functionele veranderingen in de responsiviteit en interconnectiviteit tussen de belangrijkste regio's van het beloningscircuit die kunnen helpen de overgevoeligheid voor voedselaanwijzingen bij obese personen te verklaren. De waargenomen veranderingen suggereren overmatige inbreng van de amygdala en insula; deze kunnen op hun beurt overdreven stimulusresponsleer en stimuleringsmotivatie tot voedselaanwijzingen in de dorsale caudate nucleus teweegbrengen, die overweldigend zouden kunnen worden in het licht van zwakke remmende controle door frontocorticale regio's.

Het circuit van afkeer en stressreactiviteit

Zoals eerder vermeld, leidt training (conditionering) op een signaal dat beloning voorspelt, ertoe dat dopaminerge cellen vuren als reactie op beloningsvoorspelling, en niet op de beloning zelf. Aan de andere kant, en consistent met deze logica, is waargenomen dat dopaminerge cellen zullen vuren minder dan normaal als de verwachte beloning niet uitkomt [147]. Cumulatief bewijs [148-151] wijst naar de habenula als een van de regio's die de afname van het vuren van dopaminerge cellen in VTA reguleert die kan volgen op het niet ontvangen van een verwachte beloning [152]. Aldus zou een verhoogde gevoeligheid van de habenula, als gevolg van blootstelling aan chronische geneesmiddelen, ten grondslag kunnen liggen aan een grotere reactiviteit ten opzichte van geneesmiddelaanwijzingen indien niet gevolgd door consumptie van het geneesmiddel of wanneer de geneesmiddeleffecten niet het verwachte resultaat van de beloning vervullen. Inderdaad, de activering van de habenula, in diermodellen van cocaïneverslaving, is in verband gebracht met terugval naar het nemen van geneesmiddelen na cue-exposure [153, 154]. In het geval van nicotine lijken α5 nicotinereceptoren in de habenula de aversieve respons op grote doses nicotine te moduleren [155]en α5- en α2-receptoren om nicotineontwenning te moduleren [156]. Vanwege de tegenovergestelde reactie van de habenula op die van DA-neuronen met beloningsblootstelling (deactivering versus activering) en de activering ervan met blootstelling aan aversieve stimuli, verwijzen we hier naar de signalering van de habenula als het overbrengen van een 'antireward'-invoer.

De habenula lijkt een vergelijkbare rol te spelen met betrekking tot voedselbeloning. Een zeer smakelijk voedingsdieet kan bij ratten obesitas veroorzaken, waarbij de gewichtstoename correleert met de toename van de binding van μ-opioïde peptiden in de basolaterale en basomediale amygdala. Interessant is dat de mediale habenula een significant hogere μ-opioïde peptidebinding (met ongeveer 40%) vertoonde na blootstelling aan het smakelijke voedsel in de ratten die aankwamen (die meer voedsel consumeerden) maar niet aan degenen die dat niet deden [157]. Dit suggereert dat de habenula mogelijk betrokken is bij overeten als smakelijk voedsel beschikbaar is. Bovendien projecteren neuronen in de rostromediale tegmentale kern, die een belangrijke input van de laterale habenula ontvangen, naar VTA DA-neuronen en worden ze geactiveerd na voedseldeprivatie [158]. Deze bevindingen komen overeen met een rol voor de habenula (zowel mediaal als lateraal) bij het bemiddelen van reacties op aversieve stimuli of voor achterstandsituaties zoals tijdens het volgen van een dieet of het stoppen van drugs.

De betrokkenheid van de habenula als een antireward-hub binnen emotionele netwerken is consistent met eerdere theoretische verslavingsmodellen die stelden dat gesensibiliseerde stressreactiviteit en negatieve gemoedstoestand (gemedieerd door verhoogde gevoeligheid van de amygdala en verhoogde signalering, hoewel de corticotropine-afgevende factor) de inname van geneesmiddelen stimuleert in verslaving [159]. Vergelijkbare antireward-reacties (waaronder verhoogde stressreactiviteit, negatieve stemming en ongemak) kunnen ook bijdragen aan overmatige voedselconsumptie bij obesitas en de hoge neiging tot terugval bij het volgen van een dieet na blootstelling aan een stressvolle of frustrerende gebeurtenis.

Bij het sluiten

Het vermogen om weerstand te bieden aan de drang om een ​​medicijn te gebruiken of te eten voorbij het punt van verzadiging vereist de juiste werking van neuronale circuits die betrokken zijn bij top-down controle om de geconditioneerde reacties die de wens om het voedsel / medicijn in te nemen, te bestrijden. Of bepaalde vormen van obesitas al dan niet moeten worden gedefinieerd als gedragsverslavingen [160], er zijn verschillende herkenbare circuits in de hersenen [2], waarvan de stoornissen echte en klinisch betekenisvolle parallellen tussen de twee stoornissen blootleggen. Het beeld dat opkomt is dat obesitas, vergelijkbaar met drugsverslaving [226]lijkt te resulteren uit een ongebalanceerde verwerking in een reeks regio's die te maken hebben met beloning / opvoeding, motivatie / drive, emotie / stressreactiviteit, geheugen / conditionering, uitvoerende functie / zelfcontrole en interoceptie, naast mogelijke onevenwichtigheden in de homeostatische regulatie van voedselinname.

De tot dusver verzamelde gegevens suggereren dat het de discrepantie is tussen de verwachting voor de medicatie / voedseleffecten (geconditioneerde reacties) en de afgestompte beloningservaring die het gedrag van drugsgebruik / voedseloverconsumptie ondersteunt in een poging om de verwachte beloning te bereiken. Ook, al dan niet getest tijdens vroege of langdurige perioden van onthouding / diëten, vertonen verslaafde / obese personen een lagere D2R in striatum (inclusief NAc), die geassocieerd zijn met verlagingen van baseline-activiteit in frontale hersengebieden die betrokken zijn bij salience attributie (OFC) en remmende controle (ACC en DLPFC), waarvan de verstoring resulteert in compulsiviteit en impulsiviteit. Ten slotte is er ook bewijs naar voren gekomen over de rol van interoceptieve en aversieve schakelingen in de systemische onevenwichtigheden die resulteren in de dwangmatige inname van drugs of voedsel. Als gevolg van opeenvolgende verstoringen in deze circuits, kunnen individuen ervaren (i) een verhoogde motivationele waarde van het medicijn / voedsel (secundair aan geleerde associaties door conditionering en gewoonten) ten koste van andere versterkers (secundair aan verminderde gevoeligheid van het beloningscircuit) ), (ii) een verminderd vermogen om de opzettelijke (doelgerichte) acties veroorzaakt door de sterke drang om het medicijn / voedsel te nemen (secundair aan een verminderde uitvoerende functie) die leiden tot dwangmatig innemen van drugs en voedsel en (iii) verhoogde stress te remmen en 'antireward reactivity' die resulteert in impulsief drugsgebruik om aan de aversieve toestand te ontsnappen.

De vele mechanistische en gedragsmatige parallellen die worden gevonden tussen verslaving en obesitas suggereren de waarde van multipronged parallelle therapeutische benaderingen voor beide aandoeningen. Zulke benaderingen moeten proberen de versterkende eigenschappen van drugs / voedsel te verminderen, de belonende eigenschappen van alternatieve versterkers te herstellen / te verbeteren, geconditioneerde geleerde associaties te remmen, de motivatie voor niet-drugs / voedselgerelateerde activiteiten te vergroten, stressreactiviteit te verminderen, humeur te verbeteren en versterking van algemene zelfcontrole.

Belangenconflict verklaring

Geen verklaring over belangenconflicten.