Opioïd-afhankelijk anticiperend negatief negatief contrast en eetbuien-achtig eten bij ratten met beperkte toegang tot zeer veel voedsel (2007)

sleutelwoorden:

eetbuistoornis, anticiperend negatief contrast, beperkte toegang, voedselopname OF voeding, viscerale obesitas OF zwaarlijvigheid, smakelijkheid, hedonische evaluatie, nalmefene, μ opioïde-receptor of κ opioïde-receptorantagonist, boulimia OF boulimia, eetstoornissen, angst, ghreline, leptine, groeihormoon, vrouwelijke ratten

INLEIDING

Eetbuien zijn abnormaal voedingsgedrag dat wordt gekenmerkt door discrete episodes van snelle, overmatige voedselconsumptie. Binge-episodes, kenmerkende kenmerken van verschillende eetstoornissen, hebben meestal betrekking op smakelijk voedsel dat rijk is aan suiker en vet en een 'verlies van controle' (American Psychiatric Association, 2000; Corwin en Buda-Levin, 2004; Yanovski, 2003). Eetbuien komen vaker voor bij mensen met obesitas en omgekeerd zijn eetbuien vaak zwaarlijvig (Snoek c.s., 2001; smid c.s., 1998). Dienovereenkomstig is eetbuien een veronderstelde etiologische risicofactor voor obesitas (Hudson c.s., 2007). Er is een hoge comorbiditeit tussen eetbuien en dysforie waargenomen en de oorzakelijke aard van deze relatie blijft onzeker (Blazer c.s., 1994; Gluck, 2006).

De huidige modellen voor eetbuien benadrukken een rol voor dieetbeperkingen bij het bevorderen van eetbuien (Howard en Porzelius, 1999), met veel diermodellen die stellen dat een geschiedenis van kwantitatieve voedselbeperking, gemodelleerd door beperking van het dagelijkse calorierantsoen (bijv. 66% van de dagelijkse inname) (Hagan c.s., 2003) of de duur van de dagelijkse toegang tot voedsel (bijv. 2 uur) (Inoue c.s., 2004), staat centraal bij eetbuien. Een alternatieve conceptualisering zou echter het kwalitatieve aspect van dieetbeperking kunnen benadrukken, namelijk de poging tot onthouding van eetbuien van 'verboden' smakelijke voedingsmiddelen (Kales, 1990; Ridder en Boland, 1989; Fletcher c.s., 2007; Mitchell en Brunström, 2005; Gonzalez en Vitousek, 2004; Stirling en Yeomans 2004; Corwin, 2006; Corwin en Buda-Levin, 2004). Eetbuien beperken hun inname van 'verboden' voedsel tot het punt dat de inname van 'terugval' beperkt blijft tot zeer korte, vaak geritualiseerde eetbuien, misschien versneld door milde energiebeperking.

Wederzijds aan de binge-hyperfagie van 'verboden' voedingsmiddelen, leidt het vooruitzicht van (voorspelbare ervaring met) smakelijk voedsel tot weigering van anderszins aanvaardbare alternatieven bij mensen, door sommigen beschreven als kieskeurigheid (Pliner c.s., 1990). Een dergelijke aangeleerde verandering in voedselacceptatie kan het risico op ontregeling van het lichaamsgewicht en eetstoornissen verhogen vanwege de grotere rol die wordt gehecht aan sensorisch-hedonistische, in plaats van nutritionele, eigenschappen van voedsel voor het beheersen van de inname (Wardle c.s., 2001). Misschien een analoog van deze aangeleerde verandering in voedselacceptatie, verwijst negatief contrast bij knaagdieren naar de hypofagie van een verder acceptabele smaakstof die het gevolg is van het voorspelbaar hebben gekregen van toegang tot een meer geprefereerde stof, hetzij onmiddellijk vóór (opeenvolgend negatief contrast) of volgend op (anticiperende negatieve contrast). contrast) die substantie (Flaherty en Checke, 1982; Flaherty en Rowan, 1986; Flaherty c.s., 1995). Contrasteffecten zijn eerder bestudeerd met behulp van beperkt beschikbare (3-5 min) zoete oplossingen bij ratten met een beperkt gewicht, maar zijn nog niet goed bestudeerd met betrekking tot de dagelijkse voedselacceptatie/-inname door proefpersonen. het bepalen van het lichaamsgewicht.

Dus zowel eetbuien als weigering van minder geprefereerde, maar misschien gezondere voedingsmiddelen kunnen aangeleerde gedragsaanpassingen vertegenwoordigen in tegenstelling tot zintuiglijk-hedonische ervaring met voedsel in de loop van de tijd. Voorheen werden deze verschijnselen gescheiden in verschillende studiegebieden en werd er geen rekening gehouden met hun mogelijke verwantschap. De huidige studie trachtte de hypothese te testen dat ratten met een zeer beperkte toegang tot voorkeursvoedsel gezamenlijk eetbuien zouden ontwikkelen van het voorkeursdieet en anticiperend negatief contrast, of hypofagie, van het anders aanvaardbare, voorafgaande chow-dieet. Het belangrijkste doel van deze studie was dus om de hypothese te testen dat eetbuien en anticiperend negatief contrast gezamenlijke fenomenen zijn met gedeelde etiologische wortels, zoals geïllustreerd na intermitterende toegang tot smakelijk voedsel.

Een tweede doel van het onderzoek was het testen van de hypothese dat de preferentiële μ/κ opioïde-receptorantagonist nalmefene zou gezamenlijk niet alleen de eetbui-achtige inname van het zeer geprefereerde voedsel verminderen, maar ook de inname van het minder geprefereerde voer differentieel moduleren volgens de voedingsgeschiedenis. Van nalmefene werd voorspeld dat het de opeenvolgende inname van de anderszins verschillend geprefereerde diëten zou normaliseren, waardoor de inname van voer zou worden verminderd bij proefpersonen die geen meer geprefereerde voedselopties hadden ervaren, maar de inname van minder geprefereerde chow zou toenemen bij proefpersonen met smakelijk voedsel. Deze nieuwe, tweede voorspelling is gebaseerd op bevindingen dat (1) eetbuien en anticiperend negatief contrast door eetbaarheid veroorzaakte aanpassingen van eetgedrag zijn (Corwin, 2006; Flaherty c.s., 1995) en dat (2) opioïde-receptorantagonisten de smaakgerelateerde processen afstompen (Cooper, 2004; Yeomans en Gray, 2002).

Een derde reeks beschrijvende doelen was het definiëren van het angstgerelateerde gedrag en de metabolische uitkomsten van intermitterende, zeer beperkte toegang tot suikerachtig, smakelijk dieet onder de huidige experimentele omstandigheden. Om te bepalen of ratten die een zeer beperkte toegang kregen tot voorkeursvoedsel, meer angstachtig gedrag ontwikkelden, werden proefpersonen getest in het verhoogde plus-doolhof. Om te bepalen of ratten met een dergelijke voedingsgeschiedenis vatbaar waren voor obesitas, werden veranderingen in voerefficiëntie, lichaamsgewicht, adipositas en circulerende leptine-, 'actieve' ghreline- en groeihormoonspiegels (GH) gemeten.

MATERIALEN EN METHODES

vakken

Adolescente vrouwelijke Wistar-ratten (n=23 126–150 g, 41–47 dagen oud; Charles River, Raleigh, NC) waren bij aankomst alleen gehuisvest in plastic kooien met draaddeksel (19 x 10.5 x 8 inch) in een 12:12 uur verlicht (omgekeerde cyclus, 0800 uur lichten uit), vochtigheid- (60% ), en een vivarium met temperatuurregeling (22°C). Ratten hadden toegang tot op maïs gebaseerd knaagdiervoer (Harlan-Teklad LM-485 dieet 7012: 65% (kcal) koolhydraten, 13% vet, 21% eiwit, 3.41 kcal/g; Harlan, Indianapolis, IN) en water ad libitum gedurende 1 week voor experimenten. De procedures werden gevolgd volgens de National Institutes of Health Guide for the Care and Use of Laboratory Animals (NIH-publicatienummer 85-23, herzien 1996) en de 'Principles of Laboratory Animal Care' (http://www.nap.edu/readingroom/bookslabrats) en werden goedgekeurd door het Institutional Animal Care and Use Committee van The Scripps Research Institute.

Drug

Nalmefene hydrochloride, of 17-(cyclopropylmethyl)-4,5α-epoxy-6-methyleenmorfinan-3-diolhydrochloride (Mallinckrodt, St. Louis, MO) werd vers opgelost in isotone zoutoplossing. Nalmefene bindt krachtig aan κ (K_i=0.083 nM) en μ (K_i=0.24 nM) opioïde receptor-subtypen, maar ~2 orden minder krachtig δ, dan μ or κ, receptoren (K_i=16.1 nM). Dienovereenkomstig heeft nalmefene een hoge antagonistische potentie bij κ en μ (IC₅₀=18.5 en 13 nM, respectievelijk), maar minder δ, subtypen (Bart c.s., 2005; Culpepper Morgan c.s., 1995; Emmerson c.s., 1994; Michel c.s., 1985).

Dieet Voorkeur

Om de relatieve voedingsvoorkeur te bepalen, werden geacclimatiseerde ratten (n=8) gelijktijdig toegang kregen tot voer voor het voer en tot een qua voedingswaarde volledig, met chocolade gearomatiseerd, sucroserijk (50% kcal), op AIN-76A gebaseerd dieet dat wat betreft samenstelling van macronutriënten en energiedichtheid vergelijkbaar is met het voer voor voer (met chocoladesmaak) formule PJPPP: 69.1% (kcal) koolhydraten, 11.8% vet, 19.1% eiwit, metaboliseerbare energie 3.70 kcal/g; geformuleerd als 45-mg precisievoerpellets om de voorkeur te vergroten, Cooper en Francis, 1979; Research Diets Inc., New Brunswick, NJ) (zie Tabel 1). Nadat de voedselinname en -voorkeur waren gestabiliseerd, werd de voedselvoorkeur berekend als het % van de totale 24-uurs (kcal) inname die werd geconsumeerd in de vorm van het suikerrijke dieet met chocoladesmaak, dat door alle proefpersonen sterk werd geprefereerd ( zie resultaten) en waarnaar hierna wordt verwezen als 'voorkeursdieet'.

Hypothese 1:

Anticiperend negatief contrast en eetbuien ontwikkelen zich samen.

Voerprocedure

Baseline

Een aparte groep onderwerpen (n=15) werd geacclimatiseerd aan het volgende dagelijkse testschema: 15 min voor het begin van de donkere cyclus werden de dieren overgebracht naar een kamer, gewogen en individueel in gaaskooien (20 x 25 x 36 cm) geplaatst. Elke testsessie bestond vervolgens uit vier aaneengesloten perioden in de volgende volgorde: (a) 1 uur toegang tot het voer, (b) 2 uur voedselonthouding, (c) 10 minuten toegang tot een voerautomaat en (d) 10- minimale toegang tot een andere voerbak. Ratten werden vervolgens snel teruggebracht naar de thuiskooi en het vivarium met beschikbaar voer ad libitum. Tijdens baseline en testen was er altijd water beschikbaar ad libitum. Witte ruis (70 dB) was aanwezig in de testruimte. De voedseldeprivatie van 2 uur was bedoeld om (1) de recente inname uniform te maken, (2) de motivatie om te eten iets te verhogen, (3) een betrouwbare basisinname van 10 minuten te stimuleren met daaropvolgende verzadiging, en (4) de aanstaande beschikbaarheid van voedsel te helpen signaleren. favoriete eten. De inname werd gewogen met een nauwkeurigheid van 0.01 g. Voerefficiëntie werd berekend als lichaamsgewichtstoename (mg) per eenheid (kcal) energieopname. Gedurende ~ 2 weken stabiliseerde de inname van de 10-min feeders, waarbij de inname van de eerste feeder toenam volgens een associatieve leerverwervingscurve over dagen (vier-parameter logistische regressie r=0.97, p<0.01) (Hartz c.s., 2001). Deze basislijnperiode scheidde het tijdsverloop van procedurele verwerving/acclimatisering van dat van voorkeursdieetschema-geïnduceerde voedingsaanpassingen.

Testen

Voor het testen werden ratten, gematcht op lichaamsgewicht, dagelijkse voedselopname, voerefficiëntie en voedselopname binnen elke testsessieperiode, toegewezen aan een 'chow/chow'-controlegroep, die toegang kreeg tot voer van beide voeders van 10 minuten of een 'chow/preferred'-groep, die ook voer kreeg in de eerste 10-minuten-feeder, maar in plaats daarvan het voorkeursdieet kreeg in de tweede 10-minuten-feeder. Ratten werden dagelijks getest tot dag 52, tenzij anders aangegeven

Hypothese 2:

Ratten met intermitterende, zeer beperkte toegang tot suikerhoudend, geprefereerd dieet zullen meer angstachtig gedrag vertonen.

Verhoogde plus-doolhof

Om te bepalen of ratten met een zeer beperkte toegang tot het geprefereerde dieet verhoogd angstachtig gedrag ontwikkelden, werden verhoogde plus-doolhoftesten uitgevoerd bij weinig licht, zoals eerder beschreven (Zorrilla c.s., 2002). De primaire metingen waren het percentage van de totale armtijd en items gericht op de open armen, gevalideerde indices van angstgerelateerd gedrag (Fernandes en Dossier, 1996) en het aantal ingangen met gesloten arm, een index van locomotorische activiteit (Cruz c.s., 1994). De ratten beschreven in hypothese 1 werden op testdag 3 5-24 uur getest in de donkere cyclus (~ 26-16 uur na eerdere geprefereerde voeding). De reguliere voersessie werd op deze dag niet uitgevoerd.

Hypothese 3:

De behandeling met nalmefeen zal de voedselinname differentieel beïnvloeden op basis van de voedingsgeschiedenis.

Om de rol van opioïde receptoractiviteit bij door smakelijkheid geïnduceerde voedingsaanpassingen te bepalen, ontvingen ratten nalmefeen (0, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1 mg / kg, subcutaan (sc)) 20 minuten vóór de eerste voeder van 10 minuten. Dit voorbehandelingsinterval werd gekozen om volledige antagonistische activiteit te garanderen tijdens de presentatie van beide feeders. Eerdere rapporten geven aan dat het 15-20 minuten duurt voordat het maximale effect van subcutaan nalmefeen wordt waargenomen bij de rat, met vergelijkbare functionele activiteit en ex vivo receptorbezetting gehandhaafd gedurende ten minste 1 uur (Juni c.s., 1998; Unterwald c.s., 1997; Landymore c.s., 1992). Behandelingen werden gegeven aan de ratten beschreven in hypothese 1 met behulp van een volledig Latijns vierkant ontwerp met 1 tot 3 tussenliggende behandelingsvrije testdagen van dag 24 tot 37 na drie dagelijkse injecties met acclimatiserende zoutoplossing.

Hypothese 4

Ratten met intermitterende, zeer beperkte toegang tot suikerhoudend, geprefereerd dieet zullen zwaarlijvig worden.

Circulerende leptine, GH en 'actieve' ghreline

Om te bepalen of ratten met een zeer beperkte toegang tot het voorkeursdieet veranderingen in de endocriene en vetmassa ontwikkelden die bij obesitas werden gezien, werden ratten 's nachts gevast (18 uur) en onthoofd 2-5 uur in de donkere cyclus na 53 dagen op de dieetschema's. Ratten werden gedood na een uniform vasten van 18 uur om mogelijk verwarrende acute voedingseffecten te verminderen, waaronder aan de voeding gerelateerde verschillen in inname tijdens de experimentele voederperiode of in de thuiskooi. Gedurende de inactieve cyclus van de ratten was de omvang van het vasten bescheiden op calorische basis, vergelijkbaar met die welke eerder werden gebruikt om deze endocriene factoren bij ratten te bestuderen (Proulx c.s., 2005; Drazen c.s., 2006) en analoog aan de klinische procedure van 's nachts vasten die wordt gebruikt om deze hormonen bij mensen te meten (valorni c.s., 1998; Sherwin c.s., 1977). Stambloed (~ 5 ml) werd verzameld in gekoelde buisjes die 500 μl 0.5, 50 M ethyleendiaminetetra-azijnzuur en 8340 μl van een commerciële proteaseremmercocktail bevatten (Sigma-catalogus P4). Plasma werd geïsoleerd door centrifugatie (3000°C, XNUMX g, 15 min) en bewaard bij -80°C tot analyse in duplo met immunoassays voor rattenleptine (LincoPLEX), GH en Ser³-n-geoctanoyleerde ghreline (acyl-ghreline) enzym-gekoppelde immunosorbenttest (Linco, St Charles, MO). De gevoeligheidsgrenzen waren respectievelijk 12, 500 en 33 pg/ml. Typische intra-assay variatiecoëfficiënten zijn respectievelijk <5, <4 en 3.5–5.5%.

adipositas

Karkassen werden ontdooid (kamertemperatuur) en gewogen om aan bevriezing gerelateerd waterverlies te bepalen. De maag-darmkanalen werden verwijderd om het ingewandengewicht te bepalen. Inguinale (subcutane) en gonadale (intra-abdominale/viscerale) vetkussentjes werden ontleed, gewogen en teruggebracht naar het karkas voor analyse van de chemische samenstelling. Totaal lichaamswater, vetmassa en vetvrije droge massa (FFDM) werden bepaald met behulp van de methode van Harris en Martin (1984).

Statistische analyse

Veranderingen in voedselopname tijdens de testsessie en cumulatieve voerefficiëntie werden geanalyseerd met behulp van tweeweganalyses van covariantie, met baseline als covariabele. De incrementele dagelijkse voedselinname en de toename van het lichaamsgewicht werden geanalyseerd met behulp van tweezijdige variantieanalyses met herhaalde metingen (ANOVA's). In beide modellen was de voedingsgeschiedenis een factor tussen de proefpersonen en de dag een factor binnen de proefpersonen. Studenten t-test werd gebruikt om significante groepsverschillen te interpreteren en om cumulatieve veranderingen in voedselinname en toename van het lichaamsgewicht te identificeren.

Om te bepalen of de 'acquisitie' van eetbuien (Hagan en Moss, 1997) en anticiperend negatief contrast (eerste feeder chow hypofagie) leek op een associatief leerproces, was de volgende sigmoïdale vier-parameter logistische regressiefunctie geschikt voor feederopname (Hartz c.s., 2001):

De min- en max-parameters modelleren inname vóór en asymptotische inname na door de voedingsgeschiedenis veroorzaakte gedragsaanpassing ('leren'). De Hillslope beschrijft de snelheid en valentie van aanpassing van de inname. De EG₅₀ beschrijft het aantal dagen dat verstreek totdat 50% van de maximale gedragsaanpassing plaatsvond.

Om te bepalen of ratten stabiel verschilden in hun individuele kwetsbaarheid voor anticiperend negatief contrast of eetbuien, tweerichtings, willekeurig effect intraklasse correlaties van absolute overeenstemming (Schrout en Fleiss, 1979) werden uitgevoerd op de eerste en tweede 10-min feeder-inname (kcal) van dag 7 tot 15.

Lineaire regressie werd gebruikt om te bepalen of ratten met beperkte toegang tot het voorkeursdieet een gewijzigde regelmaat vertoonden (r², de proportie van de verklaarde variantie) of aard (helling) van de relatie tussen eerste en tweede voeropname. Regressie werd ook gebruikt om de relatie te testen tussen typische 'binge'-omvang (gemiddelde inname van feeder 2 van dag 7-15) en angstachtig gedrag, zoals omgekeerd gemeten door % open arm-ingangen.

De effecten van nalmefeen op de inname werden geanalyseerd met behulp van ANOVA's met herhaalde metingen in twee richtingen. Dieetgeschiedenis en dosis waren respectievelijk tussen- en binnen-proefpersoonfactoren. Lineaire contrasten bepaalden of dosiseffecten log-lineair afhankelijk waren, en de ED van nalmefene₅₀ om de inname van de tweede feeder (eetbuien-achtig eten) te verminderen, werd geschat met behulp van de bovenstaande sigmoïdale dosis-responsfunctie. Paarsgewijze dosiseffecten werden geïnterpreteerd met behulp van Dunnett-tests binnen de proefpersoon en effecten op de voedingsgeschiedenis door Student's t-testen. De test van Dunnett werd gebruikt om te bepalen of nalmefeen de totale inname van chow/preferred-fed ratten normaliseerde tot niveaus van met drager behandeld chow/chow-fed.

Om de verklaring te beoordelen dat hypofagie bij de eerste feeder een compenserende reactie op overmatige gewichtstoename zou kunnen weerspiegelen, werden Pearson-correlaties berekend op zowel cross-sectionele als cross-lagged bases voor dagen 7-15. Deze analyses bepaalden of er een omgekeerde correlatie bestond tussen verschillen in lichaamsgewichtstoename enerzijds met gelijktijdige (dezelfde dag) of latere (1 of 2 dagen vertraagde) verschillen in hypofagie bij de eerste voeding (ten opzichte van baseline) inname anderzijds. Correlaties werden per dag uitgevoerd, gemiddeld volgens Fisher's Z transformaties en teruggetransformeerd om een ​​gemiddelde te verkrijgen r. Vanwege de mogelijke instabiliteit van daggewijze correlaties, werden ook analyses uitgevoerd die het 3-daagse voortschrijdend gemiddelde van de toename van het lichaamsgewicht correleerden met het gelijktijdige 3-daagse voortschrijdend gemiddelde van chow-hypofagie.

Obesitas, plasmametaboliet-/hormoonspiegels en plus-doolhofmetingen werden geanalyseerd met behulp van ongepaarde of gepaarde Student's t-test voor vergelijkingen tussen of binnen proefpersonen, respectievelijk. De softwarepakketten waren Systat 11.0 (SPSS, Chicago, IL), SigmaPlot 9.0 (Systat Software, Inc., Point Richmond, CA), InStat 3.0 (GraphPad, San Diego, CA) en Prism 3.0 (GraphPad).

RESULTATEN

Dieet Voorkeur

De gemiddelde (± SEM) 24-uurs inname (kcal) voorkeursverhouding voor het uniform geprefereerde chocoladerijke, sucroserijke dieet boven het chow-dieet was 92.2 ± 1.1% (bereik: 88.8-97.9%).

Hypothese 1:

Anticiperend negatief contrast en eetbuien ontwikkelen zich samen.

Sequentiële feeders van 10 minuten

Zoals voorspeld, ontwikkelden ratten die zeer beperkte toegang kregen tot het voorkeursdieet (voer/voorkeur) hypofagie van voer vanaf de eerste 10 minuten durende voerbak (Figuur 1a; voedingsgeschiedenis: F(1,12)=14.48, p<0.005; voedingsgeschiedenis × dag: F(14,168)= 2.29, p<0.01) en hyperfagie van voorkeursdieet van de tweede 10-min feeder (Figuur 1b; voedingsgeschiedenis: F(1,12)= 53.96, p<0.001; voedingsgeschiedenis × dag: F(14,168)= 8.98, p<0.001). Voedingsaanpassingen waren ervaringsafhankelijk, zoals aangegeven door de voedingsgeschiedenis × dag-interacties en, vooral door de uitstekende inname van elke feeder naar de sigmoïdale associatieve leerfunctie (Figuur 1c, Tabel 2). De twee processen hadden niet alleen verschillende valenties, maar ook verschillende groottes en tijdsverlopen. De verwerving van eetbuiachtige inname (inname van feeder 2) overtrof en ging vooraf aan die van chow-hypofagie (inname van feeder 1). Dieetgeschiedenisgroepen verschilden betrouwbaar van elkaar op dag 2 voor inname van voer 2 (geprefereerde dieethyperfagie), maar niet tot dag 9 voor inname van voer 1 (chow-hypofagie). De EG₅₀ voor eetbui-achtige hyperfagie ging die voor 'anticiperende' chow-hypofagie 4-5 dagen vooraf (Tabel 2).

Hoewel chow/chow-gevoede ratten bijna volledig verzadigd waren door de inname van de eerste voerbak van ~6 kcal, vertoonden ze weinig opname (~1 kcal) van de tweede voerbak (Figuur 1b), verhoogden chow/preferred-fed ratten de inname van de tweede voerbak tot een maximale waarde van 34.4 kcal. Zo werd 42.9 ± 2.0% van hun dagelijkse inname (of 45.6 ± 2.7% van de dagelijkse inname van chow / chow) binnen slechts 10 minuten geconsumeerd met een snelheid van één 45 mg voedselpellet elke 2.9 ± 0.1 s (bereik: 151-259 pellets /10 minuten). Omgekeerd daalde de inname van het eerste voervoer tot 3.4 kcal (61% van de basisinname van het eerste voer).

Gewichtstoename en hypofagie bij de eerste voeding

Bij chow/preferred ratten voorspelde grotere lichaamsgewichtstoename niet gelijktijdig of prospectief grotere hypofagie bij de eerste voerbak van dag 7-15, zoals aangegeven door een gebrek aan significante daggewijze inverse dwarsdoorsnede (gemiddelde r=0.102) of cross-lagged correlaties tussen deze maatregelen (gemiddelde r's=0.022 en −0.040 voor respectievelijk vertragingen van 1 en 2 dagen). Evenzo was de gemiddelde gewichtstoename van een rat tijdens deze periode niet gerelateerd aan de gemiddelde omvang van hypofagie bij de eerste voeding (gemiddelde r= −0.025).

Individuele verschil- en correlatieanalyse

In tegenstelling tot het ontbreken van een verband tussen lichaamsgewichtstoename en hypofagie van de eerste voerbak, toonde intraklasse-correlatieanalyse sterke, stabiele individuele verschillen in de inname van chow/preferred-fed ratten van zowel de eerste (ICC[2,9]=0.86, r²=0.74; F(7,56)= 7.93, p<0.00001) en tweede feeder (ICC[2,9]=0.89, r²= 0.79; F(7,56)=9.42, p<0.00001). Daarentegen vertoonden chow / chow-gevoede ratten geen individuele verschillen in de eerste voeropname (ICC[2,9]=0.37, r²=0.14; F(6,48)=1.61, p=0.17) en kleinere individuele verschillen in opname tweede voerbak (ICC[2,9]=0.64, r²=0.41; F(6,48)=2.78, p<0.05). Dus, na milde deprivatie, hervoedden chow / chow-gevoede ratten op een manier die relatief onafhankelijk was van individueel-specifieke kenmerken. Daarentegen vertoonden chow/preferred-fed ratten eigenschapachtige, individueel-specifieke grootheden van 'anticiperende' chow-hypofagie en geprefereerde dieethyperfagie na milde energiebeperking.

Hoewel de inname van individuele chow/chow-gevoede ratten sterk en positief gecorreleerd was tussen voeders (helling=0.78, betrouwbaar groter dan 0, F(1,5)=11.67, p<0.02), in overeenstemming met aanhoudend hervoeden, was er geen betrouwbare correlatie tussen de inname van individuele chow/preferred-fed ratten van de chow tot de preferente voerbak (helling niet te onderscheiden van 0, F(1,6)=1.07, p=0.34) (zie Figuur 1f, verschil in r², z= 2.43, p=0.01]). De inname van individuele chow/preferred-gevoede ratten vertoonde dus geen positieve of omgekeerde 'energie homeostatische/compenserende' kortetermijncorrelaties tussen diëten/voeders. De proefpersonen die de sterkste anticiperende chow-hypofagie vertoonden, waren niet noodzakelijkerwijs degenen die de grootste eetbui-achtige hyperfagie vertoonden.

Predeprivatie 1 uur chow-inname

Predeprivatie 1-uurs voeropname van chow/preferred-fed ratten werd ook significant onderdrukt vanaf testdag 11 (Figuur 1d; voedingsgeschiedenis × daginteractie F(14,182)=2.35, p<0.01). De afname van predeprivatie 1-uurs chow-inname begon echter later (dag 11 vs dag 9) en aanzienlijk kleiner zowel op een absolute (t(7) = - 5.59, p<0.001) en proportionele basis (t(7) = - 3.00, p<0.01) dan de gemiddelde verlaging van de eerste voeropname waargenomen bij ratten met chow/preferred-fed. Belangrijk is dat deze bevindingen consistent zijn met een 'anticiperende' interpretatie van hypofagie bij de eerste voeder en, net als de afwezigheid van correlaties met toename van het lichaamsgewicht, niet consistent zijn met de alternatieve interpretatie dat hypofagie bij de eerste voeder het gevolg was van homeostatische reacties op restenergie op eerdere eetbuien of overgewicht. verdienen.

Inname van voer in de kooi

De inname van voer in de thuiskooi van ratten die voer/bij voorkeur gevoede ratten kregen, nam progressief af op een ervaringsafhankelijke manier (Figuur 1e; voedingsgeschiedenis: F(1,12)=100.64, p<0.001; voedingsgeschiedenis × dag: F(14,168)=12.06, p<0.001), aanzienlijk dus op dag 3 van de test.

Totale dagelijkse inname

Ondanks de substantiële veranderingen in de inname van bepaalde diëten gedurende de dag, onthulde ANOVA geen significante effecten van de voedingsgeschiedenis of de dieetgeschiedenis × dag op de incrementele totale dagelijkse energie-inname. Echter, Student t-tests toonden aan dat de cumulatieve energie-inname van chow/preferred-gevoede ratten enigszins, maar significant hoger was dan die van chow/chow-gevoede ratten vanaf testdag 9 (Figuur 1g).

Hypothese 2:

Ratten met intermitterende, zeer beperkte toegang tot suikerhoudend, geprefereerd dieet zullen meer angstachtig gedrag vertonen.

Chow/preferred-fed ratten vertoonden een significant kortere relatieve tijd doorgebracht binnen (Figuur 2a, links) en vermeldingen in (gemiddelde ± SEM: 21.5 ± 4.6 vs 34.7 ± 4.7%; t(13) = 2.14, p<0.05) de open armen van het verhoogde plus-doolhof in vergelijking met chow/chow-gevoede ratten, een anxiogeenachtig effect. Het aantal gesloten armingangen, een controlemaatstaf voor bewegingsactiviteit (Cruz c.s., 1994), was onveranderd door de dieetgeschiedenis (Figuur 2a, rechts). De typische 'eetbui'-grootte van een rat correleerde sterk met de mate van angstachtig gedrag, wat blijkt uit een substantiële omgekeerde correlatie tussen de gemiddelde inname van feeder 2 en % open armtijd bij ratten met chow/preferred-fed (Figuur 2b). Deze relatie was verantwoordelijk voor het grootste deel van de variantie in deze metingen (77.4%) en was niet significant in regressieanalyse van chow/chow-gevoede ratten, ongeacht of een uitbijter was opgenomen (36.5%) of uitgesloten (9.2%).

Hypothese 3:

De behandeling met nalmefeen zal de voedselinname differentieel beïnvloeden op basis van de voedingsgeschiedenis.

Onder met vehiculum behandelde omstandigheden vertoonden chow/preferred-fed ratten 'anticiperende' chow-hypofagie (feeder 1) en geprefereerde dieethyperfagie (feeder 2) (Figuur 3). Zoals voorspeld, had de behandeling met nalmefeen een differentiële invloed op de 10 minuten durende voeropname van de eerste voerbak volgens de voedingsgeschiedenis (voedingsgeschiedenis × dosis: F(5,65)=3.60, p<0.01; dosis: F(5,65)=3.06, p<0.05). Met name verminderde nalmefeen de inname van chow/chow-gevoede ratten op een log-lineaire, dosisafhankelijke manier (F(1,30)=13.35, p<0.001), met significante paarsgewijze reducties ten opzichte van het vehiculum waargenomen bij de doses van 0.03 en 1 mg/kg. Daarentegen verhoogde nalmefene significant de voeropname van chow/preferred-fed ratten bij de dosis van 0.03 mg/kg (Figuur 3, links). Bijgevolg blokkeerde een voorbehandeling met een lage dosis nalmefeen (sc, 0.03 mg/kg) de 'anticiperende' chow-hypofagie.

Nalmefene onderdrukte ook differentieel de inname van de tweede voerbak volgens de voedingsgeschiedenis (dieetgeschiedenis × dosis: F(5,65)=6.60, p<0.001; dosis: F(5,65)=6.28, p<0.001). Met name nalmefene krachtig (ED₅₀=0.025mg/kg, r²=0.97) en aanzienlijk verminderde inname van het voorkeursdieet door chow/voorkeur gevoede ratten op log-lineaire, dosisafhankelijke wijze (F(1,30)=35.37, p<0.0001), zonder op betrouwbare wijze de chow-inname van chow/chow-gevoede ratten te veranderen (Figuur 3, midden).

In overeenstemming met deze bevindingen verminderde de behandeling met nalmefeen ook differentieel de totale inname van 20 minuten van de twee groepen, aangegeven door algehele (F(5,65)=5.31, p<0.0001) en log-lineair contrast (F(1,13)=44.68, p<0.0001) voedingsgeschiedenis × dosisinteractie-effecten. Nalmefene verminderde effectiever de inname van chow/preferred en chow/chow ratten (log-lineair: helling: −4.05±0.94 vs -0.69 ± 0.32 kcal/dosisverhoging, respectievelijk). Nalmefeen verminderde ook krachtiger de totale inname van 20 minuten bij chow/preferred ratten (dosis: F(5,35)=8.48, p<0.0001), waardoor de inname significant werd verminderd bij doses van 0.1, 0.3 en 1 mg/kg, terwijl alleen de hoogste dosis (1 mg/kg) effectief was bij chow/chow-ratten (dosis: F(5,30)=2.70, p<0.05). Over het algemeen verminderde de hoogste dosis nalmefeen (1 mg/kg) de totale 20 minuten durende inname van chow/preferred-gevoede ratten tot een niveau dat niet langer op betrouwbare wijze hoger was dan dat van met drager behandelde chow/chow-gevoede controles (Figuur 3, rechts). De behandeling met nalmefeen vertoonde geen overdrachtseffecten op de eerste of tweede voeropname van tussenliggende dagen na de behandeling.

Hypothese 4:

Ratten met intermitterende, zeer beperkte toegang tot suikerhoudend, geprefereerd dieet zullen zwaarlijvig worden.

Gewichtstoename en voerefficiëntie

Chow/preferred-gevoede ratten kregen meer lichaamsgewicht dan chow/chow-gevoede ratten (voedingsgeschiedenis: F(1,13)=10.79, p<0.01; voedingsgeschiedenis × dag: F(14,182)=5.96, p<0.001). Significante groepsverschillen waren duidelijk op dag 5 (4 dagen vóór verschillen in cumulatieve energie-inname), oplopend tot en met dag 15 (Figuur 4a). Op dag 15 waren chow/preferred-gevoede ratten 14.3 g meer aangekomen dan chow/chow-gevoede ratten ondanks dat ze slechts 92 kcal meer hadden ingenomen en kregen ze slechts 2.5 uur toegang tot het suikerhoudende dieet. Deze gewichtstoename bovenop de energie-opname weerspiegelde een toename van de cumulatieve voerefficiëntie (Figuur 4b), die significant verschilden per voedingsgeschiedenis (F(1,12)=10.14, p<0.01) op dag 5. Op dag 24 wogen chow/preferred-gevoede ratten meer op absolute basis dan chow/chow-gevoede ratten (Figuur 5a), en waren 11% zwaarder op dag 53 (ondanks dat ze slechts ongeveer 9 uur totale toegang tot het favoriete dieet hadden gekregen).

Obesitas en endocriene status

Overgewicht was grotendeels te wijten aan een toename van de vetmassa met 57% (Figuur 5b, links). Dienovereenkomstig waren chow/preferred-gevoede ratten vetter, zoals gedefinieerd door een significante toename van het percentage lichaamsvet, zonder verandering in het aandeel van het lichaamsgewicht dat wordt veroorzaakt door FFDM (Figuur 5b, links) en een verminderde% watermassa (gemiddelde ± SEM: 71.9 ± 0.8 vs 74.3 ± 0.7%, p<0.05). Analyse van de vetkussentjes toonde een significante uitbreiding van subcutane (inguinale; 41% toename) en vooral viscerale (gonadale; 76% toename) vetdepots (Figuur 5, rechts).

In plasma vertoonden chow/preferred-gevoede ratten ook 60% hogere leptine-immunoreactiviteit, 47% lagere GH-immunoreactiviteit en 59% lagere geacyleerde ghreline-immunoreactiviteit, in vergelijking met chow/chow-gevoede ratten (Figuur 6a-c). Zoals verwacht correleerde de leptine-immunoreactiviteit in het plasma sterk met de totale vetmassa binnen (rs=0.82 en 0.86 voor chow/preferred- en chow/chow-gevoede groepen, ps<0.05) en tussen groepen (r= 0.91, p<0.001) (Figuur 6d) evenals met gonadale (r= 0.85, p<0.001) en vetmassa's inguinale vetkussentjes (r= 0.78, p<0.01).

DISCUSSIE

Vrouwelijke ratten met zeer beperkte toegang tot een sterk geprefereerd dieet met een hoog sucrosegehalte ontwikkelden ervaringsafhankelijke, eetbuiachtige hyperfagie van het dieet en anticiperende hypofagie van een minder geprefereerd alternatief. De aanpassingen in het voedingsgedrag waren van elkaar te scheiden in de tijd, tussen individuen en in hun farmacologische dosis-respons op een opioïde-receptorantagonist, wat suggereert dat ze verschillende door smakelijkheid gemotiveerde processen met gedeelde etiologieën vertegenwoordigen. Ratten met beperkte toegang tot het zeer geprefereerde voedsel vertoonden ook spontaan meer angstachtig gedrag en werden snel visceraal zwaarlijvig.

Binge-achtig eten ontwikkelde zich snel (EC₅₀=3.2 dagen) per logistieke groeifunctie, consistent met een aangeleerde, associatieve aanpassing (Hartz c.s., 2001). 'Binges' waren aanzienlijk, goed voor bijna de helft van de dagelijkse calorie-inname en waren ~ 7 keer groter dan de calorie-inname die in staat was om door voer onderhouden controleratten te verzadigen die werden blootgesteld aan dezelfde korte (2 uur) restrictieperiode. Tijdens de eerste 8 testdagen (toen anticiperende hypofagie van het voer zich nog niet had ontwikkeld), deden zich 'eetbuien' voor, ook al hadden de ratten net anderszins verzadigende hoeveelheden van het voer uit de eerste voerbak gegeten. Op de daaropvolgende dagen komt de mate van anticiperende chow-hypofagie nooit in de buurt van de mate van overeten. 'Binges' werden dosisafhankelijk afgezwakt door zeer lage doses nalmefeen (vergeleken met de doses die vaak in de literatuur worden gebruikt), een preferentiële μ/κ opioïde-receptorantagonist die binge ethanol drinken door alcoholisten afstompt (Metselaar c.s., 1994, 1999) en die de consumptie en subjectieve 'aangenaamheid' van smakelijk voedsel bij mensen verlaagt (Yeomans c.s., 1990; Yeomans en Gray, 2002; Yeomans en Wright, 1991). Ratten aten zeer snel binnen eetbuien (~2.9 s/45 mg pellet zonder de tijd van niet-eten buiten beschouwing te laten), sneller dan ratten volhielden ad libitum op hetzelfde voorkeursdieet (ongepubliceerde waarnemingen). De bevindingen suggereren gezamenlijk een hedonistische component van de eetbui-achtige voedingsaanpassingen. Interessant genoeg was de neiging om eetbuien te ontwikkelen een zeer stabiele, persoonsspecifieke eigenschap, waarbij de identiteit van de proefpersoon verantwoordelijk was voor 79.7% van de variantie in de typische grootte van verworven 'eetbuien'-episodes.

Hoewel eetbuien zich ontwikkelden voor het beperkte, geprefereerde dieet, verminderden chow/preferred-gevoede ratten hun inname van minder geprefereerde chow in hun kooien thuis en ook in de predeprivatie en postdeprivatie ('eerste feeder') delen van de testsessie . Het begin van deze hypofagie verschilde, met hypofagie van het voer in de thuiskooi (dag 3) voorafgaand aan die van de eerste feeder (dag 9) en predeprivatie (dag 11) testperiodes met ongeveer 1 week. Studies waren niet ontworpen om de mechanismen te onderscheiden die verantwoordelijk zijn voor vermindering van de inname van voer in kooien of predeprivatie. Verschillende bevindingen ondersteunen echter de interpretatie dat chow-hypofagie bij de eerste feeder een vorm van anticiperend negatief contrast was (Flaherty en Checke, 1982; Flaherty en Rowan, 1986; Flaherty c.s., 1995) en geen homeostatische energiecompensatie voor toenemende gewichtstoename, blijvende verzadiging of opeenvolgende negatieve contrasten. Ten eerste was er geen gelijktijdige of prospectieve relatie tussen verschillen in gewichtstoename en de omvang van chow-hypofagie (in tegenstelling tot sterke individuele verschillen die worden waargenomen bij chow-hypofagie). Ten tweede begon hypofagie bij de eerste feeder chow 2 dagen eerder en was groter in omvang dan hypofagie tijdens het eerdere uur vóór deprivatie. Een energie-homeostatische verklaring zou een vergelijkbaar begin en een vergelijkbare omvang (zo niet een sneller begin en een grotere omvang) van anorexia voorspellen tijdens het eerdere uur vóór deprivatie, als compenserende hypofagie ogenschijnlijk werd volgehouden door de daaropvolgende eerste feeder-presentatie. Ten derde was er geen omgekeerde correlatie tussen de mate van hypofagie van de eerste feeder chow en de omvang van tweede feeder eetbuien. Ten vierde, eerste feeder hypofagie (EC₅₀= 7.5 dagen) ontwikkelde zich ~ 4-5 dagen na eetbuien. Consistent met de huidige resultaten, treedt een anticiperend negatief contrast op voor een anders acceptabele zoete oplossing, onafhankelijk van veranderingen in lichaamsgewicht of calorie-inname, wanneer de oplossing historisch wordt opgevolgd door een meer geprefereerde sacharine-oplossing (Flaherty en Rowan, 1986). Toch kan een mogelijke bijdrage van energie-homeostatische mechanismen bij het wijzigen van de beloningsdrempel voor voedselacceptatie in de huidige studie niet worden uitgesloten. Bijvoorbeeld niveaus van leptine en ghreline, eetlustregulerende homeostatische hormonen die het beloningsneurocircuit rechtstreeks moduleren (Hommel c.s., 2006; Abizaid c.s., 2006; Hao c.s., 2006; Shizgal c.s., 2001) verschilden als gevolg van de voedingsgeschiedenis en veranderden mogelijk vóór het begin van de verschillen in lichaamsgewicht. Longitudinale analyse van leptine- en ghreline-niveaus of farmacologische manipulatie van hun werking zou kunnen helpen bij het verduidelijken van elke bijdrage van deze energie-homeostatische regulerende hormonen aan anticiperende chow-hypofagie in de huidige studie.

Net als bij eetbuien, verschilden individuele ratten ook stabiel in de mate waarin ze anticiperend negatief contrast ontwikkelden, waarbij identiteit verantwoordelijk was voor 74.3% van de variantie in de eerste voeropname. Belangrijk is echter dat deze eigenschap statistisch gezien niet gerelateerd was aan en zich later ontwikkelde dan eetbuien. Ook, terwijl nalmefene log-lineair en monofasisch eetbuien verminderde met een ED₅₀ van 0.025 mg/kg en bijna normalisatie van de totale voedselinname bij de dosis van 1 mg/kg, blokkeerde de opioïde-antagonist anticiperend negatief contrast alleen bij een enkele tussenliggende dosis (0.03 mg/kg).

Anticiperende chow-hypofagie vanaf de eerste feeder ontwikkeld volgens een sigmoïdale logistische groeifunctie, consistent met een aangeleerd, associatief proces (Hartz c.s., 2001). Dit bewijs voor een associatieve, aangeleerde aanpassing is inconsistent met verschillende mogelijke alternatieve verklaringen, waaronder dat er geen aanpassing in de loop van de tijd was, dat leren niet-associatief van aard was (bijv. sensibilisatie of gewenning aan de voeding of testomgevingen) of verschillende niet-aangeleerde aanpassingen (bijv. verandering in maagomvang, niet-Pavloviaanse verandering in energie homeostatische hormoonwerking). Verschillende signalen kunnen hebben gediend als geconditioneerde stimuli die voorspellend zijn voor de naderende beschikbaarheid van geprefereerd voedsel, inclusief de experimentator, de testomgeving, deprivatieperiode of zelfs de voorafgaande eerste feeder (chow) -presentatie. Hyperfagie was inderdaad significant verminderd (10.9 kcal, of 34%, minder, p<0.001) als de eerste voerbak niet werd gepresenteerd, in overeenstemming met een verworven rol voor deze stimulus bij het bereiden of faciliteren van de gewenste voedselinname (gegevens niet getoond). Het manipuleren van dergelijke geconditioneerde stimuli zal nuttig zijn om onderscheid te maken tussen ongeconditioneerde en geconditioneerde componenten van geprefereerde voedselhyperfagie en hun neurochemische substraten.

Dat nalmefeen, een μ/κ opioïde-receptorantagonist, differentieel gereduceerde eetbui-achtige voorkeurshyperfagie komt overeen met eerdere rapporten dat het endogene opioïde systeem de beheersing van hedonistische, in plaats van nutritioneel gemotiveerde inname bij zowel mens als dier onder controle houdt (Olszewski en Levine, 2007). Verschillende eerdere bevindingen ondersteunen de hypothese dat mesolimbische opioïde receptoren gedragsreacties op belonende stimuli moduleren, waaronder hedonisch gedreven consumptie van favoriete voedingsmiddelen (Kelley c.s., 2002). Nalmefeen kan eetbuien hebben afgestompt door opioïde receptoren in het ventrale tegmentale gebied te blokkeren, waardoor GABAergische remmende interneuronen die synapsen op dopamine-neuronen worden geremd en de dopamine-afgifte in de schaal van de nucleus accumbens wordt verminderd (Taber c.s., 1998; MacDonald c.s., 2003, 2004). Nalmefene zou ook kunnen werken door te blokkeren μ-opioïde receptoren in de nucleus accumbens shell of ventrale pallidum (Woolley c.s., 2006; Afdeling c.s., 2006), coöperatieve componenten van een neurocircuit voor het versterken van eetlustreacties op geprefereerd voedsel, middelen van misbruik en andere beloningen (Smith en Berridge, 2007; Kelley c.s., 2005).

Anticiperend negatief contrast is alternatief geïnterpreteerd als: devaluatie (waarbij de hedonische waarde van de eerste smaakstof afneemt als gevolg van historische of representatieve vergelijkingen met een meer geprefereerde smaakstof), remming (waarbij ratten leren dat een meer geprefereerde smaakstof op handen is en dienovereenkomstig remmen de inname van een minder geprefereerde, voorspellende, smaakstof) of gedragscompetitie (waarbij geconditioneerd anticiperend gedrag de inname van de eerste smaakstof verstoort) (Flaherty c.s., 1995). Hoewel de huidige gegevens geen duidelijk onderscheid maken tussen deze interpretaties, suggereren ze een hedonistisch, niet-energetisch homeostatisch verslag van anticiperend negatief contrast. Ten eerste trad anticiperende chow-hypofagie op ondanks de voorafgaande 2 uur van voedselgebrek, waarna men zou kunnen verwachten dat dieren energiebevattend voedsel accepteren. Deze bevinding komt overeen met observaties dat voedselgebrek paradoxaal genoeg de gevoeligheid voor smakelijkheid verhoogt (Jacht c.s., 1988; Kauffman c.s., 1995).

Ten tweede blokkeerde een enkele lage dosis nalmefeen (0.03 mg/kg) anticiperende chow-hypofagie door de acceptatie van het minder geprefereerde voer te vergroten, terwijl nalmefeen monofasisch de inname van voer verminderde bij ratten die nooit het geprefereerde dieet hadden gehad. De differentiële werking van nalmefene op de inname van voer volgens de voedingsgeschiedenis ondersteunt de hypothese dat opioïden ook deelnemen aan aangeleerde associatieve, eetlustprocessen die ten grondslag liggen aan voedselacceptatie en -selectie (Barbano en Cador, 2006; Jarosz c.s., 2006; Kas c.s., 2004). Deze conclusie wijkt af van de heersende opvattingen dat opioïde-receptorantagonisten gewoon anorectisch zijn werkt (vooral voor smakelijk voedsel) of moduleer vermeende 'intrinsieke' hedonistische eigenschappen van voedsel (Cooper, 2004; de Zwaan en Mitchell, 1992).

Ratten die in zeer beperkte mate toegang kregen tot het suikerhoudende, zeer geprefereerde dieet vertoonden spontaan verhoogd angstachtig gedrag 1 dag na hun meest recente toegang tot geprefereerd voedsel. De typische eetbuigrootte van een rat was sterk gecorreleerd met de daaropvolgende mate van angstachtig gedrag. Of anxiogeenachtig gedrag te wijten was aan de langdurige dieetgeschiedenis of acute onthouding (Cooper, 2004) uit het voorkeursdieet is onduidelijk. Geplande voedseltoegang werkt en recente hypofagie kunnen waarschijnlijk geen verklaring geven voor het toegenomen angstachtige gedrag, omdat geplande voedseldeprivatie de relatieve openarmexploratie in het verhoogde plus-doolhof deed toenemen, een anxiolytisch-achtig effect (Inoue c.s., 2004). Evenzo is het onwaarschijnlijk dat zwaarlijvigheid het toegenomen angstachtige gedrag verklaart, omdat magere en zwaarlijvige Zucker-ratten niet verschillen in plus-doolhofgedrag (Chaouloff, 1994) en omdat selectief gefokte door voeding geïnduceerde zwaarlijvige en door voeding geïnduceerde resistente ratten niet spontaan verschillen in open-veldemotionaliteit (Levin c.s., 2000). Een belangrijke vraag voor toekomstig onderzoek is of het angstachtige gedrag van chow/preferred-fed ratten het gevolg is van het ontvangen van het geprefereerde dieet. werkt, in tegenstelling tot de zeer beperkte of intermitterende aard van de toegang. Over het algemeen laten de resultaten echter zien dat ratten met zeer beperkte toegang tot een voorkeursvoedsel niet alleen eetbuien vertoonden, maar ook een overeenkomstig grotere gedragsangst, bevindingen die consistent zijn met de comorbiditeit van eetbuistoornissen en obesitas aan de ene kant met pathologische angst. op de andere (Gluck, 2006; Kessler c.s., 1994; Specker c.s., 1994).

Ratten met beperkte toegang tot het voorkeursdieet kregen meer lichaamsgewicht en vet dan in verhouding tot de totale hoeveelheid verbruikte energie, bevindingen die niet kunnen worden verklaard door de totale duur van toegang die ze kregen tot het voorkeursdieet (~ 9 uur). Diëten hadden vergelijkbare vet-, eiwit- en koolhydraatverhoudingen, dus verschillen in samenstelling van macronutriënten verklaren de effecten niet. Ondanks dat ze slechts 8.3% meer energie consumeerden, wonnen ratten met zeer beperkte toegang tot het favoriete dieet in 71.3 dagen 15% meer lichaamsgewicht. Tegen het einde van de studie hadden chow/preferred-gevoede ratten 88% meer lichaamsgewicht gekregen dankzij preferentiële aangroei van visceraal lichaamsvet, wat het risico op hart- en vaatziekten en stofwisselingsziekten verhoogt (Despres, 1993; Wajchenberg, 2000). De grotere voerefficiëntie van chow/voorkeur gevoede ratten kan het gevolg zijn van het sucrosegehalte van het voorkeursdieet (Kanarek c.s., 1987; Kanarek en Orthen Gambill, 1982) evenals de aangeleerde gewoonte om grote energieladingen te consumeren na zelfopgelegde periodes van relatieve hypofagie (Batista c.s., 1997). Dit zelfbepaalde 'meal-fed'-achtige patroon van aanhoudende dieetbeperkingen, voorspelbaar onderbroken door een enkele grote maaltijd/eetbui, modelleert eetpatronen van sommige lijners en patiënten met eetstoornissen en, via grotere prandiale insulineresponsen (Calderon c.s., 2004; Taylor c.s., 1999), kan lipogenese bevorderen.

Ratten die in zeer beperkte mate toegang kregen tot het geprefereerde dieet, ontwikkelden ook endocriene veranderingen die worden gezien bij menselijke obesitas, waaronder een toename van circulerende leptine (Considine c.s., 1996) en verminderde circulerende Ser³-n-geoctanoyleerde ghreline-niveaus. Leptine, de ob genproduct, is een 16-kDa, voornamelijk wit vetweefsel-afgeleid circulerend hormoon (Bates en Myers, 2003; Guha c.s., 2003; Piek c.s., 2003) dat fungeert als een lipostatisch negatief feedbacksignaal om de energiebalans te reguleren. Met toenemende vetreserves nemen de circulerende leptinespiegels toe om de eetlust te beteugelen en het energieverbruik te vergemakkelijken (Bates en Myers, 2003). Dienovereenkomstig namen in de huidige studie de leptinespiegels toe en correleerden ze sterk met de opgebouwde totale vetmassa (Considine c.s., 1996; Maffei c.s., 1995). In tegenstelling tot leptine, is ghreline, een post-translationeel geacyleerd, endogeen ligand van 28 residuen van de GH-secretagoogreceptor (GHSR1a), een voornamelijk uit de maag afkomstig, anabool hormoon waarvan de circulerende niveaus homeostatisch worden verhoogd door energie-insufficiëntie om het centrale zenuwstelsel te signaleren. . Farmacologisch gegeven, de Ser³-n-geoctanoyleerde vorm van ghreline is orexigeen en verlaagt het energieverbruik en het gebruik van vet als energiesubstraat, wat leidt tot gewichtstoename en adipositas met chronische centrale toediening (Druce c.s., 2006; Tschop c.s., 2000; Wortley c.s., 2005). Omdat leptine en ghreline respectievelijk toenamen en afnamen bij chow/bij voorkeur gevoede ratten, ontwikkelden obesitas en voedingsaanpassingen zich waarschijnlijk ondanks energiebalans-geschikte, homeostatische aanpassingen aan niveaus van beide hormonen (vergelijkbaar met door voeding veroorzaakte menselijke obesitas), in plaats van vanwege ontregelde uitgave.

Obesitas bij de mens is ook in verband gebracht met verlaagde serum-GH-concentraties, wat een weerspiegeling is van een verminderde halfwaardetijd, frequentie van secretoire episodes en dagelijkse productie (schaakspel c.s., 1999). Chow/preferred-fed ratten vertoonden eveneens een vermindering van 47% in circulerend GH. Van potentiële pathofysiologische relevantie, houden aandoeningen met verlaagde GH-spiegels (bijv. Veroudering, GH-deficiëntiesyndroom en obesitas) een verhoogd risico op hart- en vaatziekten in (Gola c.s., 2005; Hoffman, 2005).

Kortom, ratten met een zeer beperkte toegang tot een dieet met veel sucrose en een hoge voorkeur ontwikkelden gezamenlijk eetbuien en anticiperend negatief contrast, een mogelijke bepalende factor voor voedselaanvaardbaarheid, bij vrouwelijke Wistar-ratten. Deze aangeleerde, door smakelijkheid gemotiveerde voedingsaanpassingen waren afhankelijk van opioïden en dissocieerbaar in de tijd en individueel van elkaar. Een enkele lage dosis nalmefene blokkeerde het anticiperende negatieve contrast en verminderde krachtig en geleidelijk de 'vreetbuien', waardoor de totale calorie-inname bijna normaliseerde. Ratten met zeer beperkte toegang tot een suikerhoudend voorkeursdieet vertoonden meer angstachtig gedrag en morfometrische en hormonale tekenen van viscerale obesitas. De resultaten ondersteunen de hypothese dat sterk beperkte toegang tot 'verboden' smakelijke voedingsmiddelen een etiologische rol kan spelen bij de ontwikkeling van eetbuien, voedselvoorkeuren, obesitas en aanverwante aandoeningen.

Opmerkingen

Openbaarmaking/belangenverstrengeling

De auteurs verklaren geen belangenconflicten.

Referenties

1. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD c.s. (2006). Ghreline moduleert de activiteit en synaptische invoerorganisatie van dopamineneuronen in de middenhersenen terwijl het de eetlust bevordert. J Clin Invest 116: 3229-3239. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
2. Amerikaanse psychiatrische vereniging (2000). Diagnostische en statistische handleiding voor psychische stoornissen (4e edn) tekstherziening. Amerikaanse psychiatrische pers: Washington, DC.
3. Barbano MF, Cador M (2006). Differentiële regulatie van de consumerende, motiverende en anticiperende aspecten van voedingsgedrag door dopaminerge en opioïdergische geneesmiddelen. Neuropsychofarmacologie 31: 1371-1381. | Artikel | PubMed | ChemPort |
4. Bart G, Schluger JH, Borg L, Ho A, Bidlack JM, Kreek MJ (2005). Door nalmefene geïnduceerde verhoging van serumprolactine bij normale menselijke vrijwilligers: gedeeltelijke activiteit van kappa-opioïde-agonisten? Neuropsychofarmacologie 30: 2254-2262. | Artikel | PubMed | ChemPort |
5. Bates SH, Myers MG (2003). De rol van leptinereceptorsignalering bij voeding en neuro-endocriene functie. Trends Endocrinol Metab 14: 447-452. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
6. Batista MR, Ferraz M, Bazotte RB (1997). Worden fysiologische veranderingen bij ratten die een maaltijd krijgen bepaald door de hoeveelheid voedsel die tijdens de laatste maaltijd is ingenomen of door het voedingsschema? Fysiol Gedrag 62: 249-253. | Artikel | PubMed | ChemPort |
7. Blazer DG, Kessler RC, McGonagle KA, Swartz MS (1994). De prevalentie en verspreiding van ernstige depressie in een nationale gemeenschapssteekproef: de National Comorbidity Survey. Am J Psychiatrie 151: 979-986. | PubMed | ISI | ChemPort |
8. Calderon LL, Yu CK, Jambazian P (2004). Dieetpraktijken bij middelbare scholieren. J Am Dieet Assoc 104: 1369-1374. | Artikel | PubMed |
9. Chaouloff F. (1994). Het niet vinden van gedragsverschillen tussen magere en zwaarlijvige Zucker-ratten die zijn blootgesteld aan nieuwe omgevingen. Int J Obes Relat Metab Disord 18: 780-782. | PubMed | ChemPort |
10. Considine RV, Sinha MK, Heiman ML, Kriauciunas A, Stephens TW, Nyce MR c.s. (1996). Serum immunoreactieve leptineconcentraties bij mensen met een normaal gewicht en obesitas. N Engl J Med 334: 292-295. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
11. Cooper SJ (2004). Endocannabinoïden en voedselconsumptie: vergelijkingen met benzodiazepine en opioïde smakelijkheidsafhankelijke eetlust. Eur J Pharmacol 500: 37-49. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
12. Cooper SJ, Francis RL (1979). Effecten van acute of chronische toediening van chloordiazepoxide op voedingsparameters met behulp van twee voedseltexturen bij de rat. J Pharm Pharmacol 31: 743-746. | PubMed | ChemPort |
13. Corwin RL, Boeda-Levin A (2004). Gedragsmodellen van eetbuien. Fysiol Gedrag 82: 123-130. | Artikel | PubMed | ChemPort |
14. CorwinRL (2006). Eetbuiende ratten: een model van intermitterend buitensporig gedrag? Eetlust 46: 11-15. | Artikel | PubMed | ISI |
15. Cruz AP, Frei F, Graeff FG (1994). Ethofarmacologische analyse van rattengedrag op het verhoogde plus-doolhof. Pharmacol Biochem Gedrag 49: 171-176. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
16. Culpepper-Morgan JA, Holt PR, LaRoche D, Kreek MJ (1995). Oraal toegediende opioïde-antagonisten keren zowel de mu- als de kappa-opioïde-agonistvertraging van de gastro-intestinale transit bij de cavia om. Leven Sci 56: 1187-1192. | Artikel | PubMed | ChemPort |
17. de Zwaan M, Mitchell JE (1992). Opiaatantagonisten en eetgedrag bij mensen: een overzicht. J Clin Pharmacol 32: 1060-1072. | PubMed | ChemPort |
18. Deprimeert JP (1993). Abdominale obesitas als belangrijk onderdeel van het insulineresistentiesyndroom. Voeding 9: 452-459. | PubMed | ChemPort |
19. Drazen DL, Vahl TP, D'Alessio DA, Seeley RJ, Woods SC (2006). Effecten van een vast maaltijdpatroon op de ghrelinesecretie: bewijs voor een aangeleerde respons onafhankelijk van de voedingsstatus. Endocrinologie 147: 23-30. | Artikel | PubMed | ChemPort |
20. Druce MR, Neary NM, Kleine CJ, Milton J, Monteiro M, Patterson M c.s. (2006). Subcutane toediening van ghreline stimuleert de energieopname bij gezonde magere menselijke vrijwilligers. Int J Obes (Londen) 30: 293–296. | Artikel | PubMed | ChemPort |
21. Emmerson PJ, Liu MR, Woods JH, Medzihradsky F (1994). Bindingsaffiniteit en selectiviteit van opioïden bij mu-, delta- en kappa-receptoren in hersenmembranen van apen. J Pharmacol Exp Ther 271: 1630-1637. | PubMed | ChemPort |
22. Falorni A, Kassi G, Murdolo G, Calcinaro F (1998). Controverses over humorale immuunmarkers van insulineafhankelijke diabetes mellitus. J Pediatr Endocrinol Metab 11 (suppl. 2): 307-317. | PubMed |
23. Fernandes C, Dossier SE (1996). De invloed van open armrichels en doolhofervaring in het verhoogde plus-doolhof. Pharmacol Biochem Gedrag 54: 31-40. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
24. Flaherty CF, Checke S (1982). Anticiperen op aanmoedigingswinst. Anim leren gedrag 10: 177-182.
25. Flaherty CF, Rowan GA (1986). Opeenvolgende, gelijktijdige en anticiperende contrasten bij de consumptie van sacharine-oplossingen. J Exp Psychol Anim Gedragsproces 12: 381-393. | Artikel | PubMed | ChemPort |
26. Flaherty CF, Coppotelli C, Grigson PS, Colin M, Flaherty JE (1995). Onderzoek naar de devaluatie-interpretatie van anticiperend negatief contrast. J Exp Psychol Anim Gedragsproces 21: 229-247. | Artikel | PubMed | ChemPort |
27. Fletcher BC, Pine KJ, Woodbridge Z, Nash A (2007). Hoe visuele afbeeldingen van chocolade het verlangen en schuldgevoel van vrouwelijke lijners beïnvloeden. Eetlust 48: 211-217. | Artikel | PubMed |
28. Gluck ME (2006). Stressreactie en eetbuistoornis. Eetlust 46: 26-30. | Artikel | PubMed |
29. Gola M, Bonadonna S, Doga M, Mazziotti G, Giustina A (2005). Cardiovasculair risico bij veroudering en obesitas: is er een rol voor GH. J Endocrinol Invest 28: 759-767. | PubMed | ChemPort |
30. Gonzalez VM, Vitousek KM (2004). Gevreesd voedsel bij jonge vrouwen die op dieet zijn en niet op dieet zijn: een voorlopige validatie van de Food Phobia Survey. Eetlust 43: 155-173. | Artikel | PubMed |
31. Guha PK, Villarreal D, Reams GP, Freeman RH (2003). De rol van leptine bij de regulatie van het volume en de druk van lichaamsvloeistoffen. Am J Ther 10: 211-218. | Artikel | PubMed |
32. Hagan MM, Mos DE (1997). Persistentie van eetbuien na een voorgeschiedenis van beperking met intermitterende periodes van opnieuw voeden met smakelijk voedsel bij ratten: implicaties voor boulimia nervosa. Int J Eetstoornis 22: 411-420. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
33. Hagan MM, Chandler PC, Wauford PK, Rybak RJ, Oswald KD (2003). De rol van smakelijk voedsel en honger als triggerfactoren in een diermodel van door stress veroorzaakte eetbuien. Int J Eetstoornis 34: 183-197. | Artikel | PubMed | ISI |
34. Hao J, Cabeza de Vaca S, Pan Y, Carr KD (2006). Effecten van centrale leptine-infusie op het beloningsversterkende effect van D-amfetamine. Hersenonderzoek 1087: 123-133. | Artikel | PubMed | ChemPort |
35. Harris RB, Martin RJ (1984). Herstel van het lichaamsgewicht van onder het 'instelpunt' bij volwassen vrouwelijke ratten. J Nutr 114: 1143-1150. | PubMed | ChemPort |
36. Hartz SM, Ben-Shahar Y, Tyler M (2001). Logistieke groeicurve-analyse in associatieve leergegevens. Dierenkennis 3: 185-189. | Artikel |
37. HoffmanAR (2005). Behandeling van het groeihormoondeficiëntiesyndroom bij volwassenen: aanwijzingen voor toekomstig onderzoek. Groeihorm IGF Res 15 (Suppl A): 48-52. | Artikel | PubMed | ChemPort |
38. Hommel JD, Trinko R, Sears RM, Georgescu D, Liu ZW, Gao XB c.s. (2006). Leptine-receptorsignalering in dopamine-neuronen in de middenhersenen reguleert de voeding. Neuron 51: 801-810. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
39. Howard CE, Porzelius LK (1999). De rol van diëten bij eetbuistoornis: implicaties voor etiologie en behandeling. Clin Psychol Rev 19: 25-44. | Artikel | PubMed | ChemPort |
40. Hudson JI, Hiripi E, paus Jr HG, Kessler RC (2007). De prevalentie en correlaten van eetstoornissen in de National Comorbidity Survey Replication. Biol Psychiatrie 61: 348-358. | Artikel | PubMed |
41. Hunt T, Poulos CX, Cappell H (1988). Benzodiazepine-geïnduceerde hyperfagie: een test van het honger-mimetische model. Pharmacol Biochem Gedrag 30: 515-518. | Artikel | PubMed | ChemPort |
42. Inoue K, Zorrilla EP, Tabarin A, Valdez GR, Iwasaki S, Kiriike N c.s. (2004). Vermindering van angst na beperkte voeding bij de rat: implicatie voor eetstoornissen. Biol Psychiatrie 55: 1075-1081. | Artikel | PubMed |
43. Jarosz PA, Sekhon P, Coscina DV (2006). Effect van opioïde antagonisme op geconditioneerde plaatsvoorkeuren voor snacks. Pharmacol Biochem Gedrag 83: 257-264. | Artikel | PubMed | ChemPort |
44. Juni HL, Gray C, Warren-Reese C, Durr LF, Ricks-Cord A, Johnson A c.s. (1998). De opioïde receptorantagonist nalmefene vermindert de respons die wordt gehandhaafd door ethanolpresentatie: preklinische studies bij ethanol-prefererende en gekruiste Wistar-ratten. Alcohol Clin Exp Res 22: 2174-2185. | Artikel | PubMed | ChemPort |
45. Boerenkool EF (1990). Macronutriëntenanalyse van eetbuien bij boulimia. Physiol Gedrag 48: 837-840. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
46. Kanarek RB, Orthen-Gambill N (1982). Differentiële effecten van sucrose, fructose en glucose op door koolhydraten veroorzaakte obesitas bij ratten. J Nutr 112: 1546-1554. | PubMed | ChemPort |
47. Kanarek RB, Aprille JR, Hirsch E, Gualtiere L, Brown CA (1987). Sucrose-geïnduceerde obesitas: effect van voeding op obesitas en bruin vetweefsel. Am J Physiol 253: R158-R166. | PubMed | ChemPort |
48. Kas MJ, van den BR, Baars AM, Lubbers M, Lesscher HM, Hillebrand JJ c.s. (2004). Mu-opioïde receptor knock-out muizen vertonen verminderde voedsel-anticiperende activiteit. Eur J Neurosci 20: 1624-1632. | Artikel | PubMed |
49. Kauffman NA, Herman CP, Polivy J (1995). Door honger veroorzaakte kieskeurigheid bij mensen. Eetlust 24: 203-218. | Artikel | PubMed | ChemPort |
50. Kelley AE, Bakshi VP, Haber SN, Steininger TL, Will MJ, Zhang M (2002). Opioïde modulatie van smaakhedoniek in het ventrale striatum. Fysiol Gedrag 76: 365-377. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
51. Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE, Will MJ (2005). Corticostriatale-hypothalamische circuits en voedselmotivatie: integratie van energie, actie en beloning. Physiol Gedrag 86: 773-795. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
52. Kessler RC, McGonagle KA, Zhao S, Nelson CB, Hughes M, Eshleman S c.s. (1994). Levenslange en 12-maanden prevalentie van psychiatrische stoornissen DSM-III-R in de Verenigde Staten. Resultaten van de Nationale Comorbiditeitsenquête. Arch Gen Psychiatrie 51: 8-19. | PubMed | ISI | ChemPort |
53. Ridder LJ, Boland FJ (1989). Terughoudend eten: een experimentele ontwarring van de ontremmende variabelen van waargenomen calorieën en voedseltype. J. Abnorm Psychol 98: 412-420. | Artikel | PubMed | ChemPort |
54. Landymore KM, Giles A, Wilkinson M (1992). Ex vivo bepaling van opiaatantagonistbinding aan mu-opioïde ([³H]-DAGO)-receptoren in hypothalamische micropunches van volwassen wordende vrouwelijke ratten: vergelijking tussen SDZ 210-096 en nalmefene. Neuropeptiden 21: 175-182. | Artikel | PubMed | ChemPort |
55. Levin BE, Richard D, Michel C, Servatius R (2000). Differentiële stressresponsiviteit bij door voeding geïnduceerde zwaarlijvige en resistente ratten. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 279: R1357-R1364. | PubMed | ChemPort |
56. MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS (2003). Effecten van de opioïde antagonist naltrexon op voeding geïnduceerd door DAMGO in het ventrale tegmentale gebied en in het nucleus accumbens shell-gebied bij de rat. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 285: R999-R1004. | PubMed | ChemPort |
57. MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS (2004). Veranderingen in voedselinname door opioïde- en dopamine-signaleringsroutes tussen het ventrale tegmentale gebied en de schaal van de nucleus accumbens. Hersenonderzoek 1018: 78-85. | Artikel | PubMed | ChemPort |
58. Maffei M, Halaas J, Ravussin E, Pratley RE, Lee GH, Zhang Y c.s. (1995). Leptinespiegels bij mens en knaagdier: meting van plasmaleptine en ob-RNA bij zwaarlijvige en gewichtsverminderende personen. Nat Med 1: 1155-1161. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
59. Mason BJ, Ritvo EC, Morgan RO, Salvato FR, Goldberg G, Welch B c.s. (1994). Een dubbelblinde, placebogecontroleerde pilotstudie om de werkzaamheid en veiligheid van orale nalmefene HCl voor alcoholafhankelijkheid te evalueren. Alcohol Clin Exp Res 18: 1162-1167. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
60. Mason BJ, Salvato FR, Williams LD, Ritvo EC, Cutler RB (1999). Een dubbelblinde, placebogecontroleerde studie van oraal nalmefeen voor alcoholafhankelijkheid. Arch Gen Psychiatrie 56: 719-724. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
61. Michel ME, Bolger G, Weissman BA (1985). Binding van een nieuwe opiaatantagonist, nalmefene, aan hersenmembranen van ratten. Methoden Zoek Exp Clin Pharmacol 7: 175–177. | PubMed | ChemPort |
62. Mitchell GL, Brunström JM (2005). Alledaags voedingsgedrag en de relatie tussen aandacht en maaltijdgrootte. Eetlust 45: 344-355. | Artikel | PubMed |
63. Olszewski PK, Levine AS (2007). Centrale opioïden en consumptie van zoete smaakstoffen: wanneer beloning zwaarder weegt dan homeostase. Physiol Behav, ter perse.
64. Pico C, Oliver P, Sanchez J, Palou A (2003). Maagleptine: een vermeende rol in de regulatie van voedselinname op korte termijn. Br J Nutr 90: 735-741. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
65. Pike KM, Dohm FA, Striegel-Moore RH, Wilfley DE, Fairburn CG (2001). Een vergelijking van zwarte en blanke vrouwen met een eetbuistoornis. Am J Psychiatrie 158: 1455-1460. | Artikel | PubMed | ChemPort |
66. Pliner P, Herman CP, Polivy J (1990). Smakelijkheid als bepalende factor voor eten: kieskeurigheid als functie van smaak, honger en het vooruitzicht op lekker eten. In: ED Capaldi en TL Powley (eds). Smaak, ervaring en voeding: ontwikkeling en leren. American Psychological Association: Washington, DC. blz. 210-226.
67. Proulx K, Vahl TP, Drazen DL, Woods SC, Seeley RJ (2005). Het effect van adrenalectomie op de secretie van ghreline en orexigenische werking. J Neuro-endocrinol 17: 445-451. | Artikel | PubMed | ChemPort |
68. Scacchi M, Pincelli AI, Cavagnini F (1999). Groeihormoon bij obesitas. Int J Obes Relat Metab Disord 23: 260-271. | Artikel | PubMed | ChemPort |
69. Sherwin RS, Hendler R, DeFronzo R, Wahren J, Felic P (1977). Glucosehomeostase tijdens langdurige onderdrukking van glucagon en insulinesecretie door somatostatine. Proc Natl Acad Sci VS 74: 348-352. | Artikel | PubMed | ChemPort |
70. Shizgal P, Fulton S, Woodside B (2001). Hersenbeloningscircuits en de regulering van de energiebalans. Int J Obes Relat Metab Disord 25 (Suppl 5): S17-S21. | Artikel | PubMed | ChemPort |
71. Shrout PE, Fleiss JL (1979). Intraclass-correlaties: gebruikt bij het beoordelen van de betrouwbaarheid van beoordelaars. Psychol Stier 86: 420-428. | Artikel | ISI |
72. Smith DE, Marcus MD, Lewis CE, Fitzgibbon M, Schreiner P (1998). Prevalentie van eetbuistoornis, obesitas en depressie in een biraciaal cohort van jonge volwassenen. Ann Behav Med 20: 227-232. | PubMed | ChemPort |
73. Smith KS, Berridge KC (2007). Opioïde limbisch circuit voor beloning: interactie tussen hedonische hotspots van nucleus accumbens en ventrale pallidum. J. Neurosci 27: 1594-1605. | Artikel | PubMed | ChemPort |
74. Specker S, de ZM, Raymond N, Mitchell J (1994). Psychopathologie bij subgroepen van zwaarlijvige vrouwen met en zonder eetbuistoornis. Compr Psychiatrie 35: 185-190. | Artikel | PubMed | ChemPort |
75. Stirling LJ, Yeomans MR (2004). Effect van blootstelling aan verboden voedsel op eten bij ingetogen en ongebreidelde vrouwen. Int J Eetstoornis 35: 59-68. | Artikel | PubMed |
76. Taber MT, Zernig G, Fibiger HC (1998). Opioïde receptormodulatie van door voeding opgewekte dopamine-afgifte in de nucleus accumbens van de rat. Hersenonderzoek 785: 24-30. | Artikel | PubMed | ChemPort |
77. Taylor AE, Hubbard J, Anderson EJ (1999). Impact van eetbuien op de metabolische en leptinedynamiek bij normale jonge vrouwen. J Clin Endocrinol Metab 84: 428-434. | Artikel | PubMed | ChemPort |
78. Tschop M, Smiley DL, Heiman ML (2000). Ghreline induceert adipositas bij knaagdieren. Natuur 407: 908-913. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
79. Unterwald EM, Tsukada H, Kakiuchi T, Kosugi T, Nishiyama S, Kreek MJ (1997). Gebruik van positronemissietomografie om de effecten van nalmefene op D1- en D2-dopaminereceptoren in rattenhersenen te meten. Hersenonderzoek 775: 183-188. | Artikel | PubMed | ChemPort |
80. Wajchenberg BL (2000). Onderhuids en visceraal vetweefsel: hun relatie tot het metabool syndroom. Endocr. Rev. 21: 697-738. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
81. Ward HG, Nicklous DM, Aloyo VJ, Simansky KJ (2006). Mu-opioïde receptor cellulaire functie in de nucleus accumbens is essentieel voor hedonisch gedreven eten. Eur J Neurosci 23: 1605-1613. | Artikel | PubMed |
82. Wardle J, Guthrie CA, Sanderson S, Rapoport L (2001). Ontwikkeling van de vragenlijst over het eetgedrag van kinderen. J Kinderpsychologie 42: 963-970. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
83. Woolley JD, Lee BS, Velden HL (2006). Nucleus accumbens-opioïden reguleren op smaak gebaseerde voorkeuren bij voedselconsumptie. Neurowetenschap 143: 309-317. | Artikel | PubMed | ChemPort |
84. Wortley KE, del Rincon JP, Murray JD, Garcia K, Iida K, Thorner MO c.s. (2005). Afwezigheid van ghreline beschermt tegen beginnende obesitas. J Clin Invest 115: 3573-3578. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
85. Yanovski SZ (2003). Eetbuistoornis en obesitas anno 2003: zou behandeling van een eetstoornis een positief effect kunnen hebben op de obesitas-epidemie? Int J Eetstoornis 34 (Suppl): S117-S120. | Artikel | PubMed |
86. Yeomans MR, Gray RW (2002). Opioïde peptiden en de controle van het menselijke innamegedrag. Neurosci Biobehav Rev 26: 713-728. | Artikel | PubMed | ChemPort |
87. Yeomans MR, Wright P (1991). Lagere aangenaamheid van smakelijk voedsel bij met nalmefeen behandelde menselijke vrijwilligers. Eetlust 16: 249-259. | Artikel | PubMed | ChemPort |
88. Yeomans MR, Wright P, Macleod HA, Critchley JA (1990). Effecten van nalmefene op voeding bij mensen. Dissociatie van honger en smakelijkheid. Psychofarmacologie (Berl) 100: 426-432. | Artikel | PubMed | ChemPort |
89. Zorrilla EP, Valdez GR, Nozulak J, Koob GF, Markou A (2002). Effecten van antalarmine, een CRF type 1-receptorantagonist, op angstachtig gedrag en motorische activering bij de rat. Hersenonderzoek 952: 188-199. | Artikel | PubMed | ChemPort |