Opioïde systeem in de mediale prefrontale cortex medieert binge-achtig eten (2013)

Addict Biol. 2013 Jan 24. doi: 10.1111 / adb.12033.

Blasio A, Steardo L, Sabino V, Cottone P.

bron

Laboratorium voor Verslavend Aandoeningen, Afdelingen Farmacologie en Psychiatrie, Boston University School of Medicine, Boston, MA, VS.

Abstract

Binge-eetstoornis is een verslaving-achtige stoornis gekenmerkt door overmatig eten consumptie binnen discrete perioden.

Deze studie was gericht op het begrijpen van de rol van het opioïde systeem in de mediale prefrontale cortex (mPFC) in de consumptieve en motiverende aspecten van eetbui-achtig eten. Hiervoor hebben we mannetjesratten getraind om voor 1 uur / dag een suikerachtig, zeer smakelijk dieet (smakelijke ratten) of een voer voor het voer (Chow-ratten) te verkrijgen.

Wij dan ewaardeerde de effecten van de opioïde receptorantagonist, naltrexon, systemisch of plaatsspecifiek toegediend in de nucleus accumbens (NAcc) of de mPFC op een vaste verhouding 1 (FR1) en een progressieverhouding schema van wapening voor eten.

Ten slotte hebben we de expressie van de genen proopiomelanocortin (POMC), pro-dynorfine (PDyn) en pro-enkefaline (PEnk) beoordeeld, coderend voor de opioïdenpeptiden in de NAcc en de mPFC in beide groepen.

Smakelijke ratten escaleerden hun inname snel met vier keer. Naltrexon, wanneer het systemisch en in de NAcc werd toegediend, verminderde de vraag van FR1 eten en motivatie om te eten onder een progressieve ratio bij zowel Chow als Eetbare ratten; omgekeerd, wanneer toegediend in de mPFC, waren de effecten zeer selectief voor eetaan eet-ratten. Verder vonden we een tweevoudige toename in POMC en een ~50% reductie in PDyn-genexpressie in de mPFC van smakelijke ratten, vergeleken met controleratten; er werden echter geen veranderingen waargenomen in de NAcc.

Onze gegevens suggereren dat neuroadaptaties van het opioïde systeem in de mPFC optreden na intermitterende toegang tot zeer smakelijke eten, wat verantwoordelijk kan zijn voor de ontwikkeling van eetbuien.

Introductie

Een eetbuistoornis wordt gekenmerkt door overmatige en oncontroleerbare voedselconsumptie van voedsel dat in hoge mate eetbaar is in een korte tijd (; ; ). Personen die eetbuien ervaren, beschrijven het als een verlies van controle tijdens overconsumptie van voedsel, wat leidt tot een ongemakkelijke volheid en intense gevoelens van walging en verlegenheid (). Een eetbuistoornis komt vaak voor bij comorbiditeit met verschillende ziekten zoals obesitas, diabetes, hart- en vaatziekten en andere psychiatrische stoornissen (; ).

Er is veel moeite gedaan om de factoren die bijdragen aan de ontwikkeling van eetaanvallen te isoleren (; ). Een algemeen geaccepteerde hypothese over de etiologie van eetaanvallen is gebaseerd op de kwalitatieve afwisseling van eetbare eetlust. Beperking tot laag smakelijke, "veilige" voedingsmiddelen, meestal gedreven door waargenomen culturele normen voor dunheid of gezondheid, kan het verlangen naar smakelijker eetbaar voedsel veroorzaken en overeten bevorderen. De systematische afwisseling in smakelijkheid resulteert daarom in een zichzelf in stand houdende vicieuze cirkel van consumptie van eetbuip / restrictiepatroon (; ), waarbij de vraag rijst of eetbuistoornis kan worden beschouwd als een verslaving-achtige stoornis (; ; ; ).

Er zijn momenteel geen effectieve farmacotherapieën voor eetbuistoornis beschikbaar, hoewel verschillende experimentele doelen zijn voorgesteld (; ). Het opioïde systeem werd beschouwd als een van de belangrijkste doelen voor de behandeling van eetstoornissen sinds de 1970s, als gevolg van vroege waarnemingen dat opioïde antagonisten zoals naltrexon en naloxon de voedselinname konden verminderen (). Latere gegevens toonden aan dat het opioïde systeem betrokken was bij de bidirectionele modulatie van het voedingsgedrag, gezien het vermogen van morfine om de eetlust te verhogen bij achterblijvende en niet-achtergestelde ratten (). Sinds deze eerste waarnemingen is een prominente rol van het opioïde systeem bij het bemiddelen van de eetbaarheid van voedingsmiddelen verduidelijkt en uitgebreid bewijs heeft aangetoond dat de nucleus accumbens (NAcc) een sleutelregio is die deze effecten medieert (). Meer recente studies hebben gesuggereerd dat de opioïde modulatie van hedonische voedselconsumptie in het NAcc deel uitmaakt van een complexer netwerk, waarbij verschillende hersenstructuren betrokken zijn, waaronder de prefronto-corticale regio's ().

Hoewel een uitgebreide onderzoekslijn de nadruk legt op de primaire rol van het opioïde systeem in de modulatie van eetbaarheid en hedonische voeding, is het specifieke hersengebied waarin het opioïde systeem binge-achtig eten medieert nog steeds onbekend.

Daarom was het doel van deze studie om te bepalen of de opioïde antagonist naltrexon, systemisch toegediend, in staat was om de consumptie van en de motivatie om zeer smakelijk voedsel te verkrijgen te onderdrukken in een rattenbinge-achtig eetmodel. Voor dit doel hebben we een nieuw ontwikkeld operatiemodel gebruikt waarbij ratten zelf een zeer smakelijk, suikerachtig dieet toedienen onder beperkte toegangsvoorwaarden (1 h / dag), waarbij ze de consumerende en motiverende kenmerken waargenomen in eetbuistoornis nabootsen (). Vervolgens hebben we vastgesteld welk hersengebied verantwoordelijk was voor de systemische effecten van naltrexon bij het onderdrukken van de consumptie van en de motivatie om het zoete, zeer smakelijke dieet te verkrijgen. Voor dit doel hebben we een micro-geïnfundeerde plaats specifiek de opioïde antagonist in de NAcc schaal en mPFC. Ten slotte evalueerden we de expressie van de genen preOpioMelanoCortin (POMC), Pro-Dynorphin (PDyn) en Pro-Enkephalin (PEnk), coderend voor de opioïdenpeptiden in de NAcc en de mPFC na een geschiedenis van eetbui-achtig eten.

Materiaal en Methoden

vakken

Mannelijke Wistar-ratten (n= 70), 41-47 dagen oud bij aankomst (Charles River, Wilmington, MA) werden gehuisvest in met draad bedekte, standaard kunststof kooien in een 12: 12 h omgekeerde lichtcyclus (licht uit bij 10: 00 h), in een vochtigheid- (60%) en temperatuurgecontroleerd (22 ° C) vivarium. Bij aankomst hadden ratten toegang tot maïs-gebaseerde chow (Harlan Teklad LM-485 Dieet 7012 (65% (kcal) koolhydraat, 13% vet, 21% eiwit, 341 cal / 100 g); Harlan, Indianapolis, IN) en water ad libitum altijd. De procedures waren in overeenstemming met de National Institutes of Health Gids voor de verzorging en het gebruik van laboratoriumdieren (NIH-publicatienummer 85-23, herzien 1996) en de Principes van Laboratorium Dierverzorging (http://www.nap.edu/readingroom/bookslabrats) en werden goedgekeurd door het Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) van de universiteit van Boston. De experimentele procedures omvatten geen voedsel- of waterbeperking / ontbering, tenzij anders vermeld.

Drugs

Naltrexon, (5a) -17- (Cyclopropylmethyl) -4,5-epoxy-3,14-dihydromorfinan-6-een hydrochloride, werd gekocht van Abcam (Cambridge, MA). Naltrexon werd vers opgelost in isotoon gefiltreerde zoutoplossing (0.9%) op de dag van de test. Naltrexon werd subcutaan toegediend (0, 0.03, 0.1 en 0.3 mg / kg, 1 ml / kg) 30 minuten voor de sessie en plaats-specifiek in de NAcc-schaal en mPFC (0, 5 en 25 ug / side, bilateraal) onmiddellijk vóór de sessie. Doses en voorbehandelingstijden waren gebaseerd op de literatuur (; ; ).

Operante eetbui-achtige eetprocedure

De proefpersonen werden getraind om voedsel en water zelf toe te dienen in individuele operante testkamers die in details in (; ). Zie voor meer informatie Aanvullende materialen en methoden.

Trainingen

Het operante model van eetbuienachtig eten werd uitgevoerd zoals eerder beschreven (). Ratten (n= 70) kregen het standaard Harlan Teklad-dieet in hun thuissysteem. Na een periode van acclimatisatie werd voedsel vervangen door een op AIN-76A gebaseerd dieet, hierna 'Chow A / I' genoemd (5TUM dieet geformuleerd als 4-5 g geëxtrudeerde pellets, 65.5% (kcal) koolhydraten, 10.4% vet , 24.1% eiwit, 330 cal / 100 g; TestDiet, Richmond, IN). Ratten werden getraind om operante zelftoediening voor voedsel te verkrijgen (45-mg precisie voedselpellets (Chow A / I)) en water (100 μl) onder een vaste 1 verdelingsschema (). Dispenser leverde een 45-mg precisiepellet die identiek is aan de thuiskooi ~ 5g geëxtrudeerde voeding, om ervoor te zorgen dat Chow de voedselinname van ratten werd alleen aangedreven door homeostatische behoeften (; ). Dagelijkse sessies werden uitgevoerd vóór het begin van de donkere cyclus en waren 1 h in duur.

Testen

Na stabiele basisprestaties in de 1 h zelf-toedieningssessies, werd de testprocedure geïnitieerd. Ratten, afgestemd op lichaamsgewicht, dagelijkse voedselinname, voerefficiëntie, evenals water en voedsel die reageerden bij de zelftoediening, werden toegewezen aan een "Chow"Controlegroep, die in de operandozen dezelfde 45-mg chow-pellets kreeg aangeboden in de trainingsfase, of een"Smakelijk"Groep, die in plaats daarvan een volledig uit voedingsoogpunt compleet, op chocolade gearomatiseerd, hoog sucrose (50% kcal) AIN-76A-dieet kreeg, vergelijkbaar in samenstelling van macronutriënten en energiedichtheid tot het voer van het voer (formule 5TUL met chocoladearoma: 66.7% [kcal ] koolhydraten, 12.7% vet, 20.6% eiwit, metaboliseerbare energie 344 cal / 100g; geformuleerd als 45 mg precisie voedselpellets; TestDiet, Richmond, IN). Dit dieet met chocoladesmaak heeft sterk de voorkeur van alle ratten (, ). Sessies werden dagelijks uitgevoerd.

Progressive-ratio schema van versterking voor voedsel

Na stabilisatie van de inname in de eetbui-achtige eetmethode, ratten (n= 53) werden getraind in progressieve ratio voor voedselversterkers (45-mg chow-precision pellets voor Chow groep en 45-mg met chocolade gearomatiseerde, hoge sucrose-precisiepellet voor Smakelijk groep). Progressive-ratio schema van versterking voor voedsel werd uitgevoerd zoals eerder beschreven (; ; ). Zie voor meer informatie Aanvullende materialen en methoden. Aan het einde van elke sessie werden proefpersonen teruggebracht naar hun huiskooi waar Chow A / I altijd beschikbaar was ad libitum; sessies werden dagelijks uitgevoerd.

Intracraniële operaties en micro-infusieprocedure

Intracraniële operaties

Na stabilisatie van de inname in de operatiesessies werden ratten geïmplanteerd met intracraniale canules. Stereotaxische operaties werden uitgevoerd zoals eerder beschreven (; ; ). Zie voor meer informatie Aanvullende materialen en methoden. De canule-coördinaten die werden gebruikt voor NAcc-schaal en mPFC waren A / P +1.06 mm, M / L ± 0.75 mm, D / V -6.0 mm en A / P +3.2 mm, M / L ± 0.65 mm, D / V -3.5 mm, respectievelijk. De interaurale balk was ingesteld op een platte schedel (dorsaal / ventraal: bregma = lambda); coördinaten waren gebaseerd op de atlas van Paxinos & Watson (). Een roestvrijstalen dummy stylet (Plastics One, Inc., Roanoke, VA, VS) handhaafde openheid. Na de operatie mochten ratten herstellen van de chirurgische procedure voor 1 een week voordat de experimentele procedure begon.

Micro-infusie procedure

Voor de micro-infusie van naltrexon werd de dummy-stilet verwijderd uit de geleidecanule en vervangen door een roestvaststalen injector die 1.0 mm voor NAcc-schaal en 1.5 mm voor mPFC voorbij de punt van de geleidecanule projecteerde; de injector was via een PE 20-buis verbonden met een Hamilton-microspuit aangedreven door een micro-infusiepomp (Kd Scientifics / Biological Instruments, Holliston, MA, VS). Micro-infusies leverden een 0.5 μl-volume over 2 min; injectoren werden nog een minuut op hun plaats gehouden om de terugstroming te minimaliseren. Behandelingen werden gegeven in volledige Latijns-vierkante ontwerpen, waarbij 1-3 tussentijdse behandelingsvrije testdagen betrof, waarin de voedselinname terugkeerde naar basislijnniveaus. Ratten kregen 3 dagen van acclimatisatie voor dagelijkse schijn-injecties, voorafgaand aan het begin van medicamenteuze behandelingen. Cannula plaatsing (Fig 4) werd aan het einde van alle testen geverifieerd door middel van micro-infusie met India Ink (0.5 μl over 2 minuten). Sneetjes van 40 μm werden verzameld met behulp van een cryostaat en plaatsingen werden geverifieerd onder een microscoop. Van 68-ratten die werden gebruikt voor de micro-infusiestudies, werden 3 om procedurele redenen uitgesloten, waaronder verlies of afsluiting van canules, of onvermogen om stabiele prestaties te handhaven. In 14 van de resterende 65-ratten bevond de positie van de canule zich buiten de doelplaats.

Figuur 4 

Tekening van hersenkoekjes van coronale ratten. Punten vertegenwoordigen de injectieplaatsen in (A) NAcc schaal en (B) mPFC opgenomen in de data-analyse.

Kwantitatieve real-time PCR

Eén cohort van Chow en Smakelijk ratten (n= 15) werd gebruikt voor de kwantificering van het mRNA van POMC, PDyn en PEnk-peptiden. Dieren werden 24 h geofferd na de laatste dagelijkse eetbui-achtige eetsessie. Stempels van de mediale prefrontale cortex omvatten zowel de prelimbische als de infralimbische regio's. Stempels van de nucleus accumbens omvatten zowel schaal- als kerngebieden. Procedures werden uitgevoerd zoals eerder beschreven (). Zie voor meer informatie Aanvullende materialen en methoden.

Statistische analyse

De effecten van naltrexon op de voedselinname, wateropname en het breekpunt werden geanalyseerd met behulp van tweeweg gemengde ontwerp-ANOVA's, met dieetgeschiedenis als een between-subjects-factor en behandeling als een inner-subject-factor, gevolgd door herhaalde one-way ANOVA's voor metingen. De effecten van Diet History op mRNA-niveaus werden geanalyseerd met behulp van ongepaarde Student's t-testen. Variabelen die niet voldeden aan de normaliteit werden geanalyseerd als gerangschikt (). De gebruikte statistische pakketten waren Instat 3.0 (GraphPad, San Diego, CA) en Systat 11.0 (SPSS, Chicago, IL).

Resultaten

Effecten van systemische toediening van de opioïde antagonist naltrexon op operant-binge-achtig eten

Systemische toediening van naltrexon verminderde dosisafhankelijk FR1 reageerde op voedsel in beide Chow en Smakelijk groepen (Figuur 1A; Behandeling: F(3,54) = 25.00, p<0.001; Dieetgeschiedenis X-behandeling: F(3,54) = 0.64, NS) One-way ANOVA's bevestigden het effect van medicamenteuze behandeling in beide Chow (Behandeling: F(3,27) = 7.62, p<0.0008) en Smakelijk ratten (Behandeling: F(3,27) = 16.78 p<0.0001). Post-hocanalyse toonde aan dat, hoewel de dosis van 0.03 mg / kg niet effectief was, zowel de doses van 0.1 als de 0.3 mg / kg de zelftoediening van voedsel in de twee groepen significant verminderden in vergelijking met de toestand van het vehikel. Bovendien werd de wateropname beïnvloed door de behandeling (Tabel 1; Behandeling: F(3,54) = 8.46, p<0.0001; Dieetgeschiedenis X-behandeling: F(3,54) = 0.76, NS). Eenrichtings-ANOVA's bevestigden het medicamenteuze behandelingseffect in beide Chow (Behandeling: F(3,27) = 4.97, p<0.007) en Smakelijk (Behandeling: F(3,27) = 3.76, p<0.022) ratten. Post-hoc analyse onthulde een significante vermindering van de wateropname na toediening van de doses van 0.1 en 0.3 mg / kg in Chow ratten en de dosis 0.3 mg / kg in Smakelijk ratten, in vergelijking met de conditie van het voertuig.

Figuur 1 

Effecten van systemische behandeling met naltrexon (0, 0.03, 0.1, 0.3 mg / kg, subcutaan) op (A) voedsel zelftoediening (n= 20) en (B) breekpunt op een progressieve verhoudingsschema van wapening (n= 19) bij mannelijke Wistar-ratten. Panelen vertegenwoordigen M± SEM. ...
Tabel 1 

Effecten van toediening van naltrexon op de inname van water

Effecten van systemische toediening van de opioïde antagonist naltrexon op een progressieverhouding schema van versterking voor voedsel

Naltrexon, systemisch toegediend, dosisafhankelijk verminderde het breekpunt in beide Chow en Smakelijk ratten (Figuur 1B; Behandeling: F(3,51) = 41.31, p<0.0001; Dieetgeschiedenis X-behandeling: F(3,51) = 1.96, NS). Na een significant hoofdeffect van de behandeling (Chow groep; Behandeling: F(3,27) = 5.99, p<0.003; Smakelijk groep; Behandeling: F(3,24) = 6.87, p<0.002), toonde post-hocanalyse aan dat de dosis van 0.3 mg / kg het breekpunt in beide groepen significant verlaagde.

Effecten van naltrexon-micro-infusie in de NAcc-schaal op operant-binge-achtig eten

Naltrexon-micro-infusie in de NAcc dosisafhankelijk verminderde respons voor voedsel in zowel de Chow en Smakelijk groep (Figuur 2A; Behandeling: F(2,32) = 10.76, p<0.0001; Dieetgeschiedenis X-behandeling: F(2,32) = 4.36, p<0.02). Eenrichtings-ANOVA's lieten bij beide een medicamenteuze behandeling zien Chow (Behandeling: F(2,18) = 5.72, p<0.01) en Smakelijk ratten (Behandeling: F(2,18) = 5.344, p<0.02) respectievelijk. Bovendien onthulde post-hocanalyse significante verminderingen in zelftoediening van voedsel na behandeling met de hoogste dosis (25 µg) in beide Chow en Smakelijk groepen. Het waterverbruik werd niet beïnvloed door de medicamenteuze behandeling (Tabel 1; Behandeling: F(2,32) = 2.48, NS; Dieetgeschiedenis X Behandeling: F(2,32) = 0.65, NS).

Figuur 2 

Effect van micro-infusie met naltrexon (0, 5, 25 μg / zijde) in NAcc-schaal op (A) voedsel zelftoediening (n= 18) en (B) breekpunt op een progressieve verhoudingsschema van wapening (n= 17) bij mannelijke Wistar-ratten. Paneel vertegenwoordigt M± SEM. Symbolen ...

Effecten van naltrexon-micro-infusie in de NAcc-schaal op een schema met progressieverhouding van versterking voor voedsel

Wanneer naltrexon plaatsspecifiek in de NAcc werd geïnfuseerd, was een significante algehele vermindering van het breekpunt in beide Chow en Smakelijk groep werd waargenomen (Figuur 2B; Behandeling: F(2,30) = 16.72, p<0.0001; Dieetgeschiedenis X-behandeling: F(2,30) = 5.22, p<0.01). Dit resultaat werd bevestigd door de eenmalige ANOVA's die individueel presteerden op elk van de twee groepen (Chow groep; Behandeling: F(2,16) = 6.11, p<0.01; Smakelijk groep; Behandeling: F(2,14) = 10.62, p<0.001). Post-hoc analyse onthulde een significante verlaging van het breekpunt in beide groepen wanneer de doses van 5 en 25 µg werden micro-infuus. De vermindering van het breekpunt was vergelijkbaar in grootte tussen Chow en Smakelijk ratten (50.8% en 53.2%, in vergelijking met voertuigcondities, respectievelijk).

Effecten van naltrexon-micro-infusie in de mPFC op operant-binge-achtig eten

Naltrexon-plaatsspecifieke micro-infusie in de mPFC beïnvloedde voedsel dat anders reageerde Chow en Smakelijk ratten, zoals blijkt uit de significante interactie (Figuur 3A; Behandeling: F(2,30) = 4.77, p<0.02; Dieetgeschiedenis X-behandeling: F(2,30) = 5.08, p<0.01). Inderdaad, terwijl naltrexon geen invloed had op het reageren op chow-in Chow ratten (Behandeling: F(2,12) = 0.68, NS), het verminderde dosisafhankelijke eetbuien Smakelijk ratten (Behandeling: F(2,18) = 9.25, p<0.002), waarbij post-hocanalyse een significante vermindering laat zien na de dosis van 25 µg, vergeleken met de voertuigconditie. Daarom beïnvloedde naltrexon, micro-geïnfundeerd in de mPFC, selectief eetbuien Smakelijk ratten, zonder de voeding van controleratten te beïnvloeden. Bovendien had naltrexon geen effect op de waterinname (Tabel 1; Behandeling: F(2,30) = 1.89, NS; Dieetgeschiedenis X Behandeling: F(2,30) = 0.69, NS).

Figuur 3 

Effect van micro-infusie met naltrexon (0, 5, 25 μg / side) in mPFC on (A) zelftoediening van voedsel (n= 17) en (B) breekpunt op een progressieve verhoudingsschema van wapening (n= 17) bij mannelijke Wistar-ratten. Paneel vertegenwoordigt M± SEM. Symbolen geven: ...

Effecten van naltrexon-micro-infusie in de mPFC op een schema met progressieve ratio van versterking voor voedsel

Een tweezijdige ANOVA uitgevoerd op het breekpunt van Chow en Smakelijk ratten na micro-infusie van naltrexon in de mPFC onthulden een belangrijk effect van medicamenteuze behandeling (Figuur 3B; Behandeling: F(2,30) = 9.057, p<0.001; Dieetgeschiedenis X Behandeling: F (2,30) = 1.84, NS). Hoewel de one-way ANOVA-analyse een effect van medicamenteuze behandeling onthulde in de Chow groep (Behandeling: F(2,18) = 4.43, p<0.027), na post-hoc analyse verschilden noch de dosis van 5 µg, noch de dosis van 25 µg significant van de conditie van de drager. Waarschijnlijk werd het significante effect van de behandeling, aangegeven door de ANOVA, aangedreven door een trend naar een verhoogd breekpunt na de dosis van 5 µg, vergeleken met de conditie van het vehikel. Aan de andere kant, in de Smakelijk groep een significant hoofdeffect van de medicamenteuze behandeling kon worden waargenomen (Behandeling: F(2,12) = 5.31, p<0.02), en de hoogste dosis micro-infusie in de mPFC verlaagde het breekpunt significant in vergelijking met de voertuigconditie.

Kwantitatieve real-time PCR

Kwantitatieve real-time PCR liet zien dat, 24 h na de laatste zelf-toedieningsessie voor voedsel, geen significante verschillen in POMC-, PDyn- en PEnk-expressie tussen Chow en Smakelijk ratten werden waargenomen in de NAcc (Figuren 5A, 5B en 5C). POMC mRNA-niveaus waren echter significant hoger in de PFC van Smakelijk ratten, vergeleken met Chow ratten (toename van 117.9%; Figuur 5D). Bovendien zijn PDyn-expressieniveaus in de PFC van Smakelijk ratten waren significant lager in vergelijking met Chow ratten (49.3% reductie; Figuur 5E). Geen verschil tussen de twee groepen werd waargenomen in de PEnk mRNA-niveaus in de PFC (Figuur 5F).

Figuur 5 

POMC-, PDyn- en PEnk-mRNA-expressie in de NAcc (A, B en C) en in de mPFC (D, E en F) van mannelijke Wistar-ratten. Hersengebieden werden verzameld 24 h na de laatste dagelijkse eetbui-achtige eetsessie. Gegevens vertegenwoordigen M± SEM uitgedrukt als percentage van Chow groep; ...

Discussie

In deze studie laten we zien dat de opioïde antagonist naltrexon, systemisch toegediend, niet-specifiek het verbruik en de motivatie om voedsel te verkrijgen verminderde, evenals verminderde inname van water bij beide ratten die zelf een gewoon voervoer toedienen en ratten die binken op een zeer smakelijk dieet. Belangrijk is dat hoewel de effecten op zowel de voeding als de eetbare voedselconsumptie gehandhaafd bleven toen naltrexon met micro-infusie werd toegediend in de NAcc-schaal, de opioïde antagonist selectief het verbruik en de motivatie verminderde om zeer smakelijke voeding te verkrijgen, maar niet reguliere voeding, wanneer micro-geïnfundeerd in de mPFC. Verder bevestigde de selectiviteit van de gedragseffecten die werden waargenomen na de micro-infusie van naltrexon in de mPFC, de mRNA-expressie van POMC en PDyn in de mPFC, maar niet in de NAcc, van eetaanvallen in vergelijking met controleratten. Er werd geen effect waargenomen in de genexpressie van PEnk in beide gebieden.

Bij systemisch toegediend naltrexon nam de voedselconsumptie van beide dus dosisafhankelijk af Smakelijk en Chow ratten. Systemische medicamenteuze behandeling verminderde ook de motivatie om te werken, om zowel het voer als het eetbare dieet te verkrijgen in een progressief verhoudingsschema van versterking, een gevalideerd gedragsparadigma dat werd gebruikt om de motivatiesterkte te bepalen om versterkers te verwerven (; ). Na subcutane toediening van de hoogste dosis naltrexon was de omvang van de maximale effecten in de reductie van FR1-respons en het breekpunt van een progressieve verhoudingsschema van de versterking vergelijkbaar in de twee groepen (FR1: 58.2% en 54.0%; progressieve ratio: 40.5 % en 43.3%, in vergelijking met voertuigomstandigheden in Chow en Smakelijk ratten, respectievelijk). Daarom impliceerden de effecten van systemisch naltrexon op de voedselinname waarschijnlijk een onderdrukking van zowel homeostatisch als hedonisch voedingsgedrag (). Interessant is dat de effecten van subcutane toediening van naltrexon niet selectief waren voor voedsel, omdat medicamenteuze behandeling ook de inname van water verminderde bij zowel controle- als eetbuien. Al met al suggereerden deze eerste waarnemingen een algemeen onderdrukkend effect op het ingenomen gedrag, na systemische toediening met de opioïde antagonist ().

In deze studie wilden we bepalen of opioïdreceptoren in de NAcc-schaal de consumptieve en motiverende aspecten van eetbuienachtige voeding bemiddelden. Het is zelfs zo dat het opioïde systeem in dit gebied betrokken is bij de modulatie van de belonende eigenschappen van voedsel (). Hier laten we zien dat naltrexon dat in de NAcc-schaal is geïnfuseerd, niet alleen het eetbuienachtige karakter van het zeer smakelijke dieet verminderde, maar ook de inname van gewoon voer. Een vergelijkbaar resultaat werd verkregen toen we de effecten van naltrexon-micro-infusie in de NAcc-schaal testten op het breekpunt van een progressieverhouding schema van versterking voor voedsel. Medicamenteuze behandeling heeft immers zonder onderscheid de motivatie verminderd om voedsel te verkrijgen bij zowel eetaanvallen als controleratten. Deze bevindingen suggereren dat opioïde receptoren in de NAcc-schaal een algemene modulatie van voedingsgedrag en versterkende werkzaamheid van voedsel uitoefenen, onafhankelijk van het type of van de incentive-saaiheid van het dieet. Ter ondersteuning van deze hypothese hebben Kelley en collega's aangetoond dat blokkade van μ-opioïde receptoren in de NAcc de inname van zowel een standaard dieet als een sucrose-oplossing verlaagt (). In tegenstelling tot wat we waarnamen na systemische toediening van naltrexon, had NAcc shell-microinfusie van het geneesmiddel geen invloed op de inname van water, wat suggereert dat opioïde receptoren in dit hersengebied specifiek betrokken zijn bij de modulatie van voedingsgedrag, in plaats van meer in het algemeen bij inname, of dat hogere doses nodig zijn om de waterinname te onderdrukken.

We onderzochten ook of het opioïde systeem binnen de mPFC belangrijk was bij het bemiddelen bij eetbuien als van smakelijk voedsel. In onze studie verminderde mPFC micro-infusie van de opioïde antagonist selectief en dosisafhankelijk zowel het verbruik als de motivatie om het zeer smakelijke dieet te verkrijgen bij eetaanvallen, zonder de inname van regulier voer in controleratten te beïnvloeden. Waterinname werd niet beïnvloed door medicamenteuze behandeling in beide groepen, wat suggereert dat de effecten selectief zijn voor het voedingsgedrag. Fronto-corticale gebieden van de hersenen zijn betrokken bij de modulatie van voedingsgedrag (). Een recent rapport heeft ook aangetoond dat μ-opioïde receptoren in de mPFC een belangrijke rol spelen bij het aanjagen van overeten ().

Het is belangrijk om de alternatieve interpretatie te bespreken dat de effecten van naltrexon kunnen voortvloeien uit de snelle diffusie door de hersenen en periferie, in tegenstelling tot andere quaternaire derivaten opiaatantagonisten (; ) met een lage diffusiesnelheid (). In tegenstelling tot deze interpretatie is er het bewijs dat naltrexon in deze studie in twee verschillende hersengebieden (NAcc en PFC) werd geïnfuseerd in Chow ratten oefenden verschillende effecten uit. Bovendien bleek uit tijdsverloopanalyse van voedselrespons dat naltrexon dat in de mPFC werd geïnjecteerd, het voedsel dat in de Smakelijk ratten na slechts 6 minuten na micro-infusie (M± SEM: 84.3 ± 7.5 versus 75.3 ± 6.6, veh vs. 25 μg / zijkant, respectievelijk, p<0.05). Vanwege de korte tijdsperiode is de alternatieve interpretatie dat het waargenomen effect het gevolg zou kunnen zijn van ofwel een CZS-brede of perifere blokkade van opioïde receptoren, hoogst onwaarschijnlijk. Ter ondersteuning van de validiteit van de gegevens die in deze studie zijn verkregen, vermeldt de literatuur bovendien uitgebreid de effecten van micro-infusie van naltrexon in specifieke gebieden van de hersenen (). Niettemin kan de hypothese dat het effect van naltrexon ook afhankelijk kan zijn van een lichte diffusie in hersengebieden grenzend aan Nacc-schaal of PFC, niet worden uitgesloten.

Een alternatieve interpretatie van het gebrek aan effecten op voedselinname na naltrexon-micro-infusie in de prefrontale cortex van Chow ratten is dat het waargenomen effect kan resulteren uit een gelijktijdige blokkade van mu- en kappa-opioïde-receptoren. Hoewel is aangetoond dat de twee systemen tegengestelde modulerende effecten uitoefenen in meerdere processen, waaronder beloning, is aangetoond dat ze homeostatische voeding moduleren (zoals de voedselinname in Chow dieren van deze studie) op een vergelijkbare manier. Het is aangetoond dat zowel mu als kappa opioïde receptoractivatie de voedselinname verhoogt, terwijl is aangetoond dat hun blokkade anorectische effecten heeft (; ) Daarom suggereren onze bevindingen een differentiële rol in de modulatie van eetgedrag, uitgeoefend door het opioïde systeem in de NAcc en de mPFC; terwijl NAcc-opioïde-receptoren betrokken lijken te zijn in een algemene modulatie van de voeding, onafhankelijk van het soort voedsel dat wordt ingenomen () lijkt het mPFC-opioïde-systeem alleen te worden gerekruteerd na een geschiedenis van beperkte toegang tot een suikerachtig, smakelijk dieet, wanneer ratten de remmende controle over voedsel verliezen. Deze hypothese is in overeenstemming met de hogere cognitieve functie en complexe controle van beloningsevaluatie die wordt uitgeoefend door de mPFC.

De hypothese van een meer algemene, niet voedingsspecifieke rol van NAcc-opioïde-receptoren bij de bemiddeling van voedingsgedrag en de selectieve rekrutering van de mPFC werd ondersteund door genexpressieanalyse van POMC, PDyn en PEnk. Er werd geen significant verschil in de expressie van de drie genen waargenomen in de NAcc, bij vergelijking van de eetaanvallen en controle-ratten. Omgekeerd vertoonden in de mPFC vreetbuien een meer dan tweevoudige toename van de POMC mRNA-niveaus, vergezeld van een ~ 50% reductie in de mRNA-niveaus van PDyn, vergeleken met controle-chow-ratten.

Er is aangetoond dat POMC- en PDyn-genen tot expressie komen in beide hersengebieden (; ; ). (Er is echter bewijs dat aantoont dat opioïde peptiden die vrijkomen in mPFC ook afkomstig kunnen zijn van cellichamen die uit verschillende hersenregio's komen (dwz ventrale tegmentale gebieden ()), wat de mogelijkheid vergroot dat de effecten waargenomen in dit onderzoek na naltrexon-micro-infusie binnen de mPFC mogelijk niet gerelateerd zijn aan de variatie in POMC- en Pdyn-expressie in hetzelfde hersengebied. POMC is de voorloper van endorfines die bij voorkeur μ (maar ook δ) opioïde receptoren binden (), terwijl PDyn de voorloper is van dynorfinen die bij voorkeur K-opioïde receptoren binden (). Uitgebreid bewijs heeft een tegengestelde rol van μ- en K-opioïde receptoren in de modulatie van een verscheidenheid aan processen in de hersenen voorgesteld, waaronder analgesie, tolerantie, geheugenprocessen en beloning (; ). In het bijzonder en in overeenstemming met deze hypothese, is van μ-opioïde receptoren uitgebreid aangetoond dat het de belonende eigenschappen van voedsel en sommige drugs van misbruik medieert (); aan de andere kant is aangetoond dat κ-opioïde receptoren hun aversieve en dysfore effecten mediëren, en zijn ze voorgesteld als onderdeel van een "anti-beloningssysteem" (). Nog belangrijker is dat in de context van dit onderzoek de farmacologische activering van ofwel μ- of K-opioïde receptoren binnen de prefrontale cortex tegengestelde lonende effecten heeft: micro-infusies van een selectieve μ-opioïdereceptoragonist induceren plaatsvoorkeur, terwijl micro-infusies van een K-opioïde receptoragonist produceren plaatsafkeer ().

Een belangrijk punt van discussie is of veranderingen in de mRNA-expressie waargenomen in dit onderzoek afhankelijk zijn van verschillen in cumulatieve calorie-inname of lichaamsgewicht tussen Chow en Smakelijk ratten. Hoewel voedselinname en lichaamsgewicht niet werden geregistreerd in de cohort van dieren die werden gebruikt voor de kwantitatieve Realtime PCR, hebben we eerder aangetoond dat de hier gebruikte eetbui-achtige eetmethode geen invloed heeft op de cumulatieve voedselinname noch het lichaamsgewicht. Inderdaad, vreetbuien vertonen overmatige inname tijdens de 1h-toegang tot het zeer smakelijke dieet, maar compenseren tijdens de resterende 23-uren van de dag door het reguliere dieet van de voeding te onderdrukken (). Dit afwijkende patroon van inname resulteert daarom niet in een verschillende cumulatieve calorie-inname of lichaamsgewicht tussen eetaanvallen en controleratten ().

Hoewel er overeenkomsten zijn gevonden tussen het te veel eten / restrictiepatroon in eetbuistoornis en het intoxicatie- / ontwenningspatroon van drugsmisbruik (), of het diermodel dat in deze studie werd gebruikt ook nuttig zou kunnen zijn voor de studie, de negatieve symptomatologie geassocieerd met terugtrekking uit het zeer smakelijke voedsel is onbekend. De verhoogde expressie van POMC ("pro-reward" -systeem) en de verminderde expressie van Pdyn ("anti-beloningssysteem") die hier werd waargenomen na 24h-terugtrekking uit het smakelijke dieet suggereert dat de dieren waarschijnlijk geen negatieve emotionele toestand ervaren. Om dit belangrijke aspect van dieetcycli aan te pakken, zullen echter verdere onderzoeken naar de emotionaliteit en de mogelijke betrokkenheid van stresssystemen (bijv. Corticotropine-afgevende factor) nodig zijn. Daarom kunnen de differentiële veranderingen in de genexpressie van POMC en Pdyn waargenomen in mPFC inderdaad worden geïnterpreteerd als een algemene versterking van de lonende eigenschappen van smakelijk voedsel, wat het gevolg kan zijn van of het stimuleren van eetaanvallen bij deze personen.

Al met al ondersteunen de resultaten van deze studie de hypothese dat het opioïde systeem in de prefronto-corticale regio's van de hersenen betrokken is bij de controle van het voedingsgedrag en dit uitbreidt naar de specifieke context van de maladaptieve overmatige inname van voedsel dat zeer smakelijk is en dat wordt waargenomen bij eetbuien. (). Frontocorticale gebieden van het brein spelen een belangrijke rol bij beloningsevaluatie en besluitvorming (); Uit uitgebreide literatuur blijkt dat proefpersonen die lijden aan verslaving en eetbuistoornis disfuncties in de mPFC vertonen, die verband houden met gewijzigde beloningsevaluatie (). Onze gedrags-, farmacologische en moleculaire observaties ondersteunen daarom de hypothese dat het opioïde systeem een ​​belangrijke bemiddelaar is van hedonische voeding () en suggereren dat neuroadaptaties van het opioïde systeem in de mPFC verantwoordelijk kunnen zijn voor de hyperevaluatie van zeer smakelijk voedsel, wat leidt tot het verlies van controle over eten.

 

Aanvullend materiaal

Supplement

Dankwoord

We danken Stephen St. Cyr, Aditi R. Narayan, Vamsee Neerukonda, Noah Kelley, Jin Won Park, Anoop Ravilla en Sishir Yeety voor de technische assistentie, evenals Tamara Zeric voor redactionele hulp. Deze publicatie is mogelijk gemaakt door toekenningsnummers DA023680, DA030425, MH091945, MH093650A1 en AA016731 ​​van het National Institute on Drug Abuse (NIDA), het National Institute of Mental Health (NIMH) en het National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA) , door het Peter Paul Career Development Professorship (PC) en door het Undergraduate Research Opportunities Program (UROP) van Boston University. De inhoud is uitsluitend de verantwoordelijkheid van de auteurs en vertegenwoordigt niet noodzakelijk de officiële standpunten van de National Institutes of Health.

voetnoten

Bijdrage auteurs

AB, PC en VS waren verantwoordelijk voor het studieconcept en ontwerp. AB, PC en VS voerden gedrags- en moleculaire experimenten uit. AB en PC hebben data-analyse uitgevoerd. PC, VS en LS assisteerden bij de interpretatie van bevindingen. AB en PC hebben het manuscript opgesteld. PC, VS en LS verschaften een kritische revisie van het manuscript voor belangrijke intellectuele inhoud. Alle auteurs hebben de inhoud kritisch beoordeeld en de definitieve versie goedgekeurd voor publicatie.

 

Referenties

  • Akritas MG. De rangtransformatiemethode in sommige twee-factorontwerpen. Journal of the American Statistical Association. 1990, 85 (409) 73-78.
  • Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Bewijs voor suikerverslaving: gedrags- en neurochemische effecten van intermitterende, overmatige suikerinname. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32 (1): 20-39. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Bals-Kubik R, Ableitner A, Herz A, Shippenberg TS. Neuro-anatomische sites die de motivationele effecten van opioïden mediëren, zoals in kaart gebracht door het geconditioneerde voorkeursparadigma bij ratten. J Pharmacol Exp Ther. 1993, 264 (1) 489-495. [PubMed]
  • Blasio A, Narayan AR, Kaminski BJ, Steardo L, Sabino V, Cottone P. Een aangepaste aanpassingsvertragingstaak om de impulsieve keuze te bepalen tussen isocalorische versterkers in niet-achtergestelde mannelijke ratten: effecten van 5-HT (2) A / C en 5 -HT (1) A receptoragonisten. Psychopharmacology (Berl) 2012; 219 (2): 377-386. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Bodnar RJ, Glass MJ, Ragnauth A, Cooper ML. Algemene, mu en kappa opioïde antagonisten in de nucleus accumbens veranderen voedselinname onder deprivatie, glucoprivische en eetbare omstandigheden. Brain Res. 1995, 700 (1-2) 205-212. [PubMed]
  • Bodnar RJ, Lamonte N, Israël Y, Kandov Y, Ackerman TF, Khaimova E. Reciprocale opioïde-opioïde interacties tussen het ventrale tegmentale gebied en nucleus accumbens-regio's bij het mediëren van mu-agonist-geïnduceerde voeding bij ratten. Peptiden. 2005, 26 (4) 621-629. [PubMed]
  • Boeka AG, Lokken KL. Pre-frontale systeembetrokkenheid bij eetaanvallen. Eet gewichtsdiscriminatie. 2011, 16 (2): e121-e126. [PubMed]
  • Carlezon WA, Jr, Devine DP, Wise RA. Gewoonlijk-vormende acties van nomifensine in nucleus accumbens. Psychopharmacology (Berl) 1995; 122 (2): 194-197. [PubMed]
  • Clark L, Bechara A, Damasio H, Aitken MR, Sahakian BJ, Robbins TW. Differentiële effecten van insulaire en ventromediale prefrontale cortexlesies op risicovolle besluitvorming. Hersenen. 2008; 131 (Pt 5): 1311-1322. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Cooper SJ, Jackson A, Kirkham TC. Endorfines en voedselinname: kappa opioïde receptoragonisten en hyperfagie. Pharmacol Biochem Behav. 1985, 23 (5) 889-901. [PubMed]
  • Corwin RL. Bingeing ratten: een model van intermitterend overmatig gedrag? Eetlust. 2006, 46 (1) 11-15. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Corwin RL, Grigson PS. Symposiumoverzicht - Voedselverslaving: feit of fictie? J Nutr. 2009; 139 (3): 617-619. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Cottone P, Sabino V, Nagy TR, Coscina DV, Zorrilla EP. Voedingsmicrostructuur bij door voeding geïnduceerde zwaarlijvigheidgevoelige versus resistente ratten: centrale effecten van urocortine 2. J Physiol. 2007; 583 (Pt 2): 487-504. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Cottone P, Sabino V, Roberto M, Bajo M, Pockros L, Frihauf JB, Fekete EM, Steardo L, Rice KC, Grigoriadis DE, Conti B, Koob GF, Zorrilla EP. Werving van CRF-systemen bemiddelt de schaduwzijde van dwangmatig eten. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106 (47): 20016-20020. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Intermitterende toegang tot geprefereerd voedsel vermindert de versterkende werkzaamheid van chow bij ratten. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2008a; 295 (4): R1066-R1076. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Opioïd-afhankelijk anticipatoir negatief contrast en eetbui-achtig eten bij ratten met beperkte toegang tot voedsel dat de meeste voorkeur geniet. Neuropsychopharmacology. 2008b; 33 (3) 524-535. [PubMed]
  • Cottone P, Wang X, Park JW, Valenza M, Blasio A, Kwak J, Iyer MR, Steardo L, Rice KC, Hayashi T, Sabino V. Antagonisme van Sigma-1-receptoren blokkeert dwangmatig eten. Neuropsychopharmacology. 2012 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Dag R, Lazure C, Basak A, Boudreault A, Limperis P, Dong W, Lindberg I. Prodynorfineverwerking door proprotein convertase 2. Splitsing op enkele basische residuen en verbeterde verwerking in de aanwezigheid van carboxypeptidase-activiteit. J Biol Chem. 1998, 273 (2) 829-836. [PubMed]
  • Epstein DH, Shaham Y. Cheesecake-etende ratten en de kwestie van voedselverslaving. Nat Neurosci. 2010, 13 (5) 529-531. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Frenk H, Rogers GH. De onderdrukkende effecten van naloxon op de voedsel- en waterinname bij de rat. Gedrag Neural Biol. 1979, 26 (1) 23-40. [PubMed]
  • Garzon M, Pickel VM. Ultrastructurele lokalisatie van Leu5-enkefaline immunoreactiviteit in mesocorticale neuronen en hun ingangsklemmen in het ventrale tegmentale gebied van de rat. Synapse. 2004, 52 (1) 38-52. [PubMed]
  • Gosnell BA, Levine AS, Morley JE. De stimulatie van voedselinname door selectieve agonisten van mu, kappa en delta opioïde receptoren. Life Sci. 1986, 38 (12) 1081-1088. [PubMed]
  • Hagan MM, Moss DE. Persistentie van eetbuiepatronen na een voorgeschiedenis van restrictie met intermitterende aanvallen van voeder op eetbaar voedsel bij ratten: implicaties voor boulimia nervosa. Int J Eat Disord. 1997, 22 (4) 411-420. [PubMed]
  • Holtzman SG. Gedragseffecten van afzonderlijke en gecombineerde toediening van naloxon en d-amfetamine. J Pharmacol Exp Ther. 1974, 189 (1) 51-60. [PubMed]
  • Iemolo A, Valenza M, Tozier L, Knapp CM, Kornetsky C, Steardo L, Sabino V, Cottone P. Ontwenning van chronische, intermitterende toegang tot een zeer smakelijk voedsel veroorzaakt depressief gedrag bij dwangmatig etende ratten. Gedrag Pharmacol. 2012, 23 (5-6) 593-602. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Javaras KN, Pope HG, Lalonde JK, Roberts JL, Nillni YI, Laird NM, Bulik CM, Crow SJ, McElroy SL, Walsh BT, Tsuang MT, Rosenthal NR, Hudson JI. Gelijktijdig optreden van eetbuistoornis met psychiatrische en medische aandoeningen. J Clin Psychiatry. 2008, 69 (2) 266-273. [PubMed]
  • Kelley AE, Bless EP, Swanson CJ. Onderzoek naar de effecten van opiaatantagonisten toegediend in de nucleus accumbens op voeding en sucrose bij ratten. J Pharmacol Exp Ther. 1996, 278 (3) 1499-1507. [PubMed]
  • Koob GF, Le Moal M. Drugsverslaving, ontregeling van beloningen en allostasis. Neuropsychopharmacology. 2001, 24 (2) 97-129. [PubMed]
  • Laessle RG, Tuschl RJ, Kotthaus BC, Pirke KM. Gedrags- en biologische correlaten van voedselbeperking in het normale leven. Eetlust. 1989, 12 (2) 83-94. [PubMed]
  • Le Merrer J, Becker JA, Befort K, Kieffer BL. Beloning verwerking door het opioïde systeem in de hersenen. Physiol Rev. 2009; 89 (4): 1379-1412. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Leriche M, Cote-Velez A, Mendez M. Aanwezigheid van pro-opiomelanocortine mRNA in de med prefrontale cortex van de rat, nucleus accumbens en ventraal tegmentaal gebied: studies met RT-PCR en in situ hybridisatietechnieken. Neuropeptiden. 2007, 41 (6) 421-431. [PubMed]
  • MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS. Effecten van de opioïde antagonist naltrexon op voeding veroorzaakt door DAMGO in het ventrale tegmentale gebied en in het kerngebied accumbens in de rat. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2003, 285 (5): R999-R1004. [PubMed]
  • Mansour A, Fox CA, Akil H, Watson SJ. Opioïde-receptor mRNA-expressie in het centrale zenuwstelsel van de rat: anatomische en functionele implicaties. Trends Neurosci. 1995, 18 (1) 22-29. [PubMed]
  • Mena JD, Sadeghian K, Baldo BA. Inductie van hyperfagie en koolhydraatinname door stimulering van de mu-opioïdreceptor in omgeschreven gebieden van de frontale cortex. J Neurosci. 2011, 31 (9) 3249-3260. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Moran TH, Westerterp-Plantenga M. De potentiële rol van en tekortkomingen in de frontale corticale hersengebieden die betrokken zijn bij de uitvoerende controle van voedselinname. Int J Obes (Lond) 2012; 36 (5): 625-626. [PubMed]
  • Nathan PJ, Bullmore ET. Van smaak hedonics tot motivationele drive: centrale mu-opioïde receptoren en eetbuien. Int J Neuropsychopharmacol. 2009, 12 (7) 995-1008. [PubMed]
  • Pan ZZ. mu-Verzettende acties van de kappa-opioïde receptor. Trends Pharmacol Sci. 1998, 19 (3) 94-98. [PubMed]
  • Paxinos G, Watson C. De hersenen van ratten in stereotaxische coördinaten. Tweede edn. Orlando: Academic Press; 1986.
  • Polivy J, Herman CP. Dieet en binging. Een causale analyse. Am Psychol. 1985, 40 (2) 193-201. [PubMed]
  • Sabino V, Cottone P, Blasio A, Iyer MR, Steardo L, Rice KC, Conti B, Koob GF, Zorrilla EP. Activering van sigma-receptoren induceert eetbuien als drinken bij Sardijnse alcohol-prefererende ratten. Neuropsychopharmacology. 2011, 36 (6) 1207-1218. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Sabino V, Cottone P, Steardo L, Schmidhammer H, Zorrilla EP. 14-Methoxymetopon, een zeer krachtige mu-opioïde-agonist, beïnvloedt bifasisch de inname van ethanol in Sardijnse alcohol-prefererende ratten. Psychopharmacology (Berl) 2007; 192 (4): 537-546. [PubMed]
  • Sabino V, Cottone P, Zhao Y, Iyer MR, Steardo L, Jr, Steardo L, Rice KC, Conti B, Koob GF, Zorrilla EP. De sigma-receptorantagonist BD-1063 verlaagt de inname en versterking van ethanol in diermodellen van overmatig drinken. Neuropsychopharmacology. 2009, 34 (6) 1482-1493. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Sanger DJ, McCarthy PS. Differentiële effecten van morfine op de voedsel- en waterinname bij ratten die van voedsel zijn beroofd en vrij voederen. Psychopharmacology (Berl) 1980; 72 (1): 103-106. [PubMed]
  • Schroeder RL, Weinger MB, Vakassian L, Koob GF. Methylnaloxonium diffundeert langzamer uit de hersenen van de rat dan naloxon na directe intracerebrale injectie. Neurosci Lett. 1991, 121 (1-2) 173-177. [PubMed]
  • Stein RI, Kenardy J, Wiseman CV, Dounchis JZ, Arnow BA, Wilfley DE. Wat drijft de eetbui bij eetbuistoornis?: Een prospectief onderzoek van voorlopers en gevolgen. Int J Eet Disord. 2007; 40 (3): 195-203. [PubMed]
  • Taqi MM, Bazov I, Watanabe H, Nyberg F, Yakovleva T, Bakalkin G. Prodynorfine-promotor SNP geassocieerd met alcoholafhankelijkheid vormt een niet-kanonische AP-1-bindingsplaats die genexpressie in de menselijke hersenen kan beïnvloeden. Brain Res. 2011, 1385: 18-25. [PubMed]
  • Vaccarino FJ, Bloom FE, Koob GF. Blokkering van nucleus accumbens opiaatreceptoren verzwakt de intraveneuze heroïnebeloning bij de rat. Psychopharmacology (Berl) 1985; 86 (1-2): 37-42. [PubMed]
  • Vaccarino FJ, Pettit HO, Bloom FE, Koob GF. Effecten van intracerebroventriculaire toediening van methyl naloxoniumchloride op de zelftoediening door heroïne bij de rat. Pharmacol Biochem Behav. 1985, 23 (3) 495-498. [PubMed]
  • Wilfley D, Berkowitz R, Goebel-Fabbri A, Hirst K, Ievers-Landis C, Lipman TH, Marcus M, Ng D, Pham T, Saletsky R, Schanuel J, Van Buren D. Vreetbuien, humeur en kwaliteit van leven bij jongeren met type 2 diabetes: basisgegevens van de studie van vandaag. Diabetes Zorg. 2011, 34 (4) 858-860. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Williams KL, Broadbridge CL. De potentie van naltrexon om de zelftoediening door ethanol bij ratten te verminderen, is groter voor subcutane versus intraperitoneale injectie. Alcohol. 2009, 43 (2) 119-126. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Woolley JD, Lee BS, Kim B, Fields HL. Tegengestelde effecten van intra-nucleus accumbens mu en kappa opioïde agonisten op sensorische specifieke verzadiging. Neuroscience. 2007, 146 (4) 1445-1452. [PubMed]
  • Zhang M, Kelley AE. Verbeterde inname van vetrijk voedsel na striatale mu-opioïde stimulatie: micro-injectie mapping en fos-expressie. Neuroscience. 2000, 99 (2) 267-277. [PubMed]
  • Ziolkowska B, Stefanski R, Mierzejewski P, Zapart G, Kostowski W, Przewlocki R. Contingentie draagt ​​niet bij aan de effecten van cocaïne zelftoediening op genexpressie van prodynorfine en proenkephaline in de voorhersenen van de rat. Brain Res. 2006, 1069 (1) 1-9. [PubMed]