Optogenetische en chemogenetische inzichten in de voedselverslavingshypothese (2014)

Obesitas wordt klinisch gediagnosticeerd door een eenvoudige formule op basis van het gewicht en de lengte van een persoon (body mass index), maar wordt geassocieerd met een groot aantal andere gedragssymptomen die waarschijnlijk van neurologische oorsprong zijn. In de afgelopen jaren hebben veel wetenschappers gevraagd of vergelijkbare gedrags- en cognitieve veranderingen optreden bij drugsverslaving en obesitas, waardoor velen het potentieel voor "voedselverslaving" kunnen bespreken. Vooruitgang in het begrijpen van de circuits die ten grondslag liggen aan zowel voedingsgedrag als drugsverslaving kunnen ons in staat stellen om deze vraag vanuit het oogpunt van neurale circuits te beschouwen, als aanvulling op gedragsperspectieven. Hier bespreken we de vooruitgang in het begrijpen van deze circuits en gebruiken deze om te overwegen of het vergelijken van tekens met drugsverslaving nuttig is voor het begrijpen van bepaalde vormen van obesitas.

Drugsverslaving is een chronische, recidiverende aandoening die wordt gekenmerkt door fysieke verschijnselen zoals tolerantie en terugtrekking, evenals emotionele en gedragssymptomen, zoals gevoelens van verlangen en compulsieve beloning. Tolerantie beschrijft een verschijnsel waarbij hogere doses van een medicijn nodig zijn om een ​​effect te bereiken, terwijl ontwenningsverschijnselen een reeks fysiologische en emotionele gevolgen beschrijven die optreden wanneer een verslaafde stopt met het innemen van een medicijn. De gedragsveranderingen die samenhangen met drugsverslaving kunnen grofweg worden gegroepeerd in drie hoofdcategorieën (Koob en Volkow, 2010). Ten eerste oefenen drugs en bijbehorende aanwijzingen een sterk effect uit op versterkingsprocessen, waardoor het gedrag van drugs wordt gedwongen om dwangmatig te worden. Ten tweede gaat drugsverslaving gepaard met gestoorde remmende controleprocessen, die normaal gesproken als remmen op gedrag fungeren. Ten slotte wordt drugsverslaving aangevuld met negatieve emotionele toestanden zoals angst en depressie, die als trigger kunnen dienen om verder drugsgebruik te stimuleren. Sterker nog, drugs-abstinente mensen en dieren zijn het meest kwetsbaar voor terugval tijdens perioden van emotionele stress of ontbering (Epstein et al., 2006; Koob, 2008; Erb, 2010; Sinha et al., 2011). Deze drie klassen van symptomen kunnen veranderingen in verschillende circuits weerspiegelen, die samenwerken om het drugsgebruik bij verslaafde personen te vergemakkelijken. We zullen recente optogenetische en chemogenetische studies beschrijven die hypothetische kaarten hebben opgeleverd van wat deze schakeling zou kunnen zijn.

De term "voedselverslaving" werd geïntroduceerd in de literatuur in de 1950s (Randolph, 1956), maar er waren weinig gepubliceerde studies over dit onderwerp in de daaropvolgende 60-jaren. In plaats daarvan sprak een groot aantal onderzoekers zich over drugsverslaving in deze periode (Figuur (Figure1) .1). Dit is in de afgelopen jaren veranderd, waarbij een klein maar groeiend aantal onderzoekers begonnen is met het onderzoeken van voedselverslaving. Moderne onderzoekers bevinden zich in een ideale positie om deze link te onderzoeken, omdat de Verenigde Staten en vele andere landen zich hebben verschanst in een obesitas-epidemie die moet worden aangepakt (Centers for Disease Control, 2013), en maatschappelijke acceptatie van "voedselverslaving" is gebruikelijk, zoals blijkt uit het grote aantal steungroepen voor overeten, waarvan vele gebaseerd zijn op het 12-stappenkader dat is ontwikkeld om drugs- en alcoholverslaving aan te pakken (Weiner, 1998; Russell-Mayhew et al., 2010). Verschillende maatregelen voor het gebruik van middelen (met name het roken van sigaretten) in de VS zijn de afgelopen decennia immers achteruitgegaan, terwijl de prevalentie van obesitas gestaag is gestegen (Centers for Disease Control, 2013).

 

Figuur 1

Aantal papieren gepubliceerd per jaar uit 1912-2012 met de term 'drugsverslaving' of 'voedselverslaving' in de titel of samenvatting. Resultaten van een Pubmed-zoekopdracht op 11 / 08 / 13, met behulp van hulpmiddelen uit de Neuroscience-informatie ...

Net als drugsverslaving is obesitas een complexe aandoening met meerdere oorzaken en symptomen. Een klein aantal zwaarlijvige personen heeft bijvoorbeeld monogene receptormutaties (zoals in de leptine- en melanocortinereceptoren) die extreme gewichtstoename veroorzaken (Farooqi en O'Rahilly, 2008). De meerderheid van de obesitas die zich in de afgelopen 30-jaren heeft ontwikkeld, wordt echter niet verondersteld het resultaat te zijn van monogene mutaties, maar eerder veranderingen in onze voedselvoorziening en -stijlen in deze tijd (Farooqi en O'Rahilly, 2008). De gedragskenmerken en -symptomen die geassocieerd zijn met deze obesitas kunnen losjes in kaart worden gebracht in dezelfde categorieën als drugsverslaving: dwangmatige overconsumptie, moeite om de inname van voedsel te beheersen en de opkomst van negatieve emotionele toestanden zoals angst en depressie (Kenny, 2011a; Sharma en Fulton, 2013; Sinha en Jastreboff, 2013; Volkow et al., 2013). Daarom is het mogelijk dat het circuit dat ten grondslag ligt aan deze processen bij obesitas, vergelijkbaar is met het circuit dat optreedt tijdens drugsverslaving. Het is echter vermeldenswaard dat specifieke zwaarlijvige individuen, net als drugsverslaving, vaak deelverzamelingen van deze disfuncties vertonen, zodat een individu waarschijnlijk verschillende specifieke symptomen en veranderingen in de schakeling vertoont. Bovendien is het voeden afhankelijk van homeostatische voedingscircuits die cruciaal zijn voor overleving, een duidelijk verschil met drugsverslaving.

Conceptueel wordt voeden vaak beschouwd als het product van twee onafhankelijke netwerken die voedselinname, honger en hedonistisch plezier integreren en controleren (Kenny, 2011b). Naast beloningscircuits die waarschijnlijk bijdragen aan zowel drugsverslaving als obesitas, reguleert een homeostatisch systeem ook de voedselinname op basis van de calorische behoefte door circulerende bloedgedragen factoren zoals glucose, vrije vetzuren, leptine, ghreline en insuline (Myers en Olson, 2012; Adan, 2013; Hellström, 2013). Deze houden zich bezig met hypothalamische en hersenstamcircuits om voedingsreacties te bevorderen of bot te maken, en dragen zo bij aan een normale energiebalans. Dit is een manier waarop obesitas verschilt van drugsverslaving, omdat obesitas veranderingen in homeostatische voedingscircuits kan weerspiegelen, naast veranderingen in beloningscircuits. Belangrijk is dat er nieuwe tools zijn ontwikkeld waarmee neurowetenschappers circuits kunnen manipuleren met een ongekende precisie en controle (Fenno et al., 2011; Rogan en Roth, 2011; Tye en Deisseroth, 2012). In deze review schetsen we recent onderzoek naar de circuits die ten grondslag liggen aan voedings- en drugsverslaving, en bespreken we in welke mate analyse van dit circuit een nieuw licht kan werpen op de overeenkomsten en verschillen tussen obesitas en drugsverslaving.

Circuitry mediërende homeostatische voeding

Het bestuderen van de mechanismen van homeostatische voedselinname is een uitdaging vanwege de langzame temporele kinetiek van de parameters die de overgang tussen honger en verzadiging mediëren. Hormonen moeten worden vrijgemaakt van perifere weefsels, naar de hersenen reizen en neuronen voor het waarnemen van voedingsstoffen signaleren om het gedrag van voedselzoekende en -consumptie te sturen. Deze langdurige veranderingen in energietekort bemoeilijken aanzienlijk het onderzoek van de bijdragende relaties tussen voor de ontbering gevoelige sensorische systemen en de stroomafwaartse hersencircuits die ze aangaan. Om aan deze moeilijkheid het hoofd te bieden, kunnen manipulaties van moleculair omlijnde, voor de voedingsstof gevoelige neuronen worden gebruikt om de centrale controle van voeding te bewijzen. Eenmaal geïdentificeerd, kunnen de afferente en efferente paden die zowel honger als verzadiging moduleren verder in detail worden geanalyseerd (Sternson, 2013).

De boogvormige nucleus (ARC) van de hypothalamus vormt een variëteit van diverse celtypen die ideaal zijn gesitueerd om bloedgedragen signalen te integreren die vrijkomen uit perifere weefsels, aangezien de ARC rust aan de basis van de hersenen grenzend aan de derde ventrikel en de mediaan van eminentie . Specifiek zijn twee verschillende ARC-subpopulaties, orexigenic agouti-related protein (AGRP) en anorexigenic proopiomelanocortin (POMC) neuronen substantieel gekoppeld aan veranderingen in voedselinname. Beide heterogene subtypen worden omgekeerd gestimuleerd en geremd door het van vet afkomstige hormoon leptine (Myers en Olson, 2012) en de energiesignalen glucose (Claret et al., 2007; Fioramonti et al., 2007) en insuline (Konner et al., 2007; Hill et al., 2010). Bovendien worden AGRP-neuronen direct geactiveerd door het honger-bevorderende van gut afkomstige hormoon ghreline (Cowley et al., 2003; van den Top et al., 2004). Verdere versterking van hun respectieve bijdragen aan eten, farmacologische injecties in de hersenen van de neuromodulatoren die door AGRP-neuronen worden vrijgegeven, de peptiden AGRP en neuropeptide Y (NPY) verhogen de voeding (Semjonous et al., 2009), terwijl a-melanocyt stimulerend hormoon (α-MSH) en adrenocorticotroop hormoon (ACTH), vrijgemaakt uit POMC-neuronen, voedselinname verminderen (Poggioli et al., 1986).

Optogenetisch of chemogenetisch (Aponte et al., 2011; Krashes et al., 2011, 2013; Atasoy et al., 2012) activering van AGRP-neuronen is voldoende om vraatzuchtige voedselinname snel op te wekken, zelfs bij dieren met calorierijke verzadiging, waarbij activatie van deze neuronen wordt gekoppeld aan de perceptie van honger en daaropvolgende voeding. Belangrijk is dat de mate van consumptie afhankelijk is van zowel het aantal exciteerbare neuronen als de stimulatiefrequentie (Aponte et al., 2011). Chronische activering van deze neuronen en de resulterende hyperfagie en verminderd energieverbruik leiden tot een duidelijke gewichtstoename, samen met verhoogde vetopslag (Krashes et al., 2011). Bovendien drijven de neuromediatoren die door AGRP-neuronen worden vrijgegeven bifasische voedingsafleveringen aan met GABA en / of NPY die acute voedselinname bevorderen, terwijl het peptide AGRP de voedselconsumptie orkestreert over een vertraagde, chronische schaal (Atasoy et al., 2012; Krashes et al., 2013). Interessant is dat dieren met acuut gestimuleerde AGRP-neuronen tijdens een normale rustperiode, bij gebrek aan voedsel, intense, onverminderde locomotorische activiteit vertonen die volledig is omgekeerd in de aanwezigheid van voedsel, wat een foerageerfunctie voor deze neuronen suggereert (Krashes et al., 2011). Bovendien verhoogt AGRP-inductie op afstand de bereidheid van een dier om voor voedsel te werken in een klassieke neuspuistest (Krashes et al., 2011).

Om de stroomafwaartse functionele bijdragen van AGRP-neuronen bij het voeden te onderzoeken, werden langeafstandsaxonprojecties door foto's gestimuleerd en werd de resulterende voedselinname beoordeeld. Selectieve terminale veldactivatie in de paraventriculaire (PVN) hypothalamus leidde tot voeding in een vergelijkbare omvang als directe somatische AGRP-activering, wat een cruciale rol impliceert voor neuronen in deze hersenplaats bij het richten van eetlust signalering (Atasoy et al., 2012). Om dit definitief te demonstreren, werden twee vormen van chemogenetische remming gebruikt om de meerderheid van de PVN-neuronen de mond te snoeren, resulterend in een escalatie ad lib voedselinname en motivatie om voor voedsel te werken. Bovendien werden elegante occlusiestudies waarbij AGRP-afferenten naar de PVN en stroomafwaartse PVN-neuronen gemarkeerd door een muis-oxytocine (OXT) -promotorfragment mede-getransduceerd met kanaalrhodopsine-2 (ChR2) en gelijktijdig door foto gestimuleerd, de AgRP → door PVN opgewekte toename in voedselinname. Tenslotte, door combinatorische opto- en chemogenetische manipulaties met farmacologie toe te passen, waren alternatieve stroomafwaartse circuits van AGRP-neuronen betrokken bij het opwekken van voedingsgedrag. Onlangs werd onthuld dat AGRP axonale projecties op de bedkern van de stria-terminale (BNST), laterale hypothalamus (LH) of paraventriculaire thalamus (PVT), naast de PVN, voldoende zijn om de voeding te stimuleren (Betley et al., 2013; moet deze PMID voor ref toevoegen: 24315102). Belangrijk is dat verschillende AGRP axonale projecties die zich richten op verschillende anatomische hersengebieden afkomstig zijn van specifieke subpopulaties, waarbij een "één-op-één" axon collaterale configuratie voor AGRP-neuronen stroomafwaartse connectiviteit regelt (Betley et al., 2013).

In tegenstelling tot experimenten die AGRP-toereikendheid testten, onthulden tools die werden gebruikt om AGRP-neuronen acuut te onderdrukken, hun noodzaak om te voeden (Krashes et al., 2011), die parallel loopt aan de hypofagische respons bij dieren na conditionele ablatie van deze cellen (Gropp et al., 2005; Luquet et al., 2005). Deze aanpak van neurale ablatie leidde tot de identificatie van een anorexia-circuit in de parabrachiale kern (PBN; Wu et al., 2009), die remmende input van AGRP-neuronen ontvangt (Atasoy et al., 2012) en kritische opwindende input van de kern van het eenzame kanaal (NTS), die op zijn beurt wordt geactiveerd via serotonergische projecties van de raphe magnus en obscurus (Wu et al., 2012). Opmerkelijk is dat acuut abrogerende glutamaterge signalering van de PBN de voedselinname verhoogt, wat het belang impliceert van een opwindende toon uit deze anatomische regio als leidraad voor het voedingsgedrag (Wu et al., 2012). Om verder aan te tonen dat de PBN een belangrijke regulator is van eetlust, is aangetoond dat een nieuw circuit, gemarkeerd door aan calcitonine-genen verwante peptide tot expressie brengende neuronen, die naar de centrale kern van de amygdala projecteren, voedingsreacties bemiddelt (Carter et al., 2013).

Directe POMC-manipulaties hebben het tegenovergestelde effect op de eetlust zoals chronisch optogenetisch en chemogenetisch (Aponte et al., 2011; Zhan et al., 2013) activering van deze ARC-populatie verlaagt de voedselinname. Dit effect vereist intacte melanocortinesignalering, omdat muizen met constitutief onderdrukte melanocortine-4-receptoren deze hypofagische respons niet vertoonden (Aponte et al., 2011). Bovendien verzwakt acute stimulatie van POMC-neuronen in de NTS voedselinname met snelwerkende kinetiek (uren) ten opzichte van de trager werkende ARC-expressie POMC-neuronen (dagen) (Zhan et al., 2013). Alleen de laatste zijn echter noodzakelijk voor het bewerkstelligen van verzadiging, aangezien acute ablatie van ARC-tot expressie brengende POMC-neuronen hyperfagie en obesitas veroorzaakt (Zhan et al., 2013). Verdere studies die zowel stroomafwaartse als stroomopwaartse circuits onderzoeken die deze AGRP- en POMC-neuronen reguleren, zijn nodig om een ​​functionele, bedradingsdiagrammodulerende eetlustcontrole te ontrafelen.

Hoewel dit elegante werk veel van de belangrijke schakelingen heeft toegelicht die homeostatische voeding onder natuurlijke omstandigheden regelen, is het niet duidelijk of plasticiteit in deze schakelingen bijdraagt ​​aan gedragsveranderingen die samenhangen met obesitas, noch of het richten op deze schakeling effectief zou zijn voor gewichtsverlies op lange termijn ( Halford en Harrold, 2012; Alvarez-Castro et al., 2013; Hellström, 2013). Hoewel zwaarlijvige mensen meer eten, is het niet duidelijk of zwaarlijvige mensen een sterkere perceptie van honger of verminderde percepties van verzadiging ervaren, buiten de fysiologische behoefte om meer te eten om een ​​grotere lichaamsgrootte te behouden (French et al., 2014). Toekomstige studies kunnen het intrinsieke afvuren van deze neurale populaties onderzoeken, evenals plasticiteitsmechanismen onder deze neuronen om dit aan te pakken. Intrigerend genoeg toonde een recent onderzoek aan dat genetische verstoring van AgRP-neurale activiteit door ontwikkeling of postnatale ablatie van deze neuronen het exploratiegedrag en de geïntensiveerde reacties op cocaïne verbetert, wat aangeeft dat veranderingen in deze neuronen kunnen bijdragen aan gedragseplasticiteit die geassocieerd is met andere hersenregio's (Dietrich et al. , 2012). Chronische manipulaties van deze circuits kunnen betrekking hebben op de mate waarin deze circuits zijn veranderd in obesitas, evenals op hun therapeutisch potentieel voor gewichtsverlies op lange termijn.

Voorbij homeostatische voeding

Bewijs voor het potentieel van dieren om deel te nemen aan niet-homeostatische voeding werd aangetoond in klassieke elektrische stimulatie en laesie-experimenten van de laterale hypothalamus (Delgado en Anand, 1953; Margules en Olds, 1962; Wise, 1974; Markou en Frank, 1987), waardoor knaagdieren veel verder kunnen gaan dan de homeostatische behoefte. Recent werk heeft duidelijk gemaakt dat dit waarschijnlijk afhing van remmende projecties van de BNST, gemarkeerd door Vesicluar GABA-transporter (VGAT) naar de LH (Jennings et al., 2013). Optogenetische stimulatie van deze GABAergische projecties leidde tot robuuste voeding in gematigde muizen en tijd doorgebracht in een aangewezen voedselzone, terwijl remming van deze projecties verminderde voeding bij hongerige muizen verminderde. Interessant is dat deze bidirectionele optogenetische verstoringen aan het licht brachten dat deze GABA^BNST→ Glutamaat^LH circuit had een significante invloed op de motiverende valentie. Het manipuleren van dit pad in een orexigenische richting veroorzaakte appetitieve, lonende reacties zoals vastgesteld met behulp van real-time plaatsvoorkeur en zelfstimuleringsassays, terwijl manipulatie in een anorexigenische richting aversieve reacties opwekte (Jennings et al., 2013). Opmerkelijk is dat dezelfde studie zowel de noodzaak als de toereikendheid aantoonde voor een glutamaterge subpopulatie van neuronen in de LH gekenmerkt door de expressie van Vglut2 (glutamaattransporter 2; Jennings et al., 2013). Hoewel manipulaties van de linkerarm een ​​scala aan effecten kunnen hebben op gemotiveerd gedrag (inclusief het volledig stoppen met voeden) (Hoebel, 1971; Wise, 1974), optogenetische stimulatie van deze VGAT^BNST→ VGLUT^LH projecties of directe optogenetische remming van VGLUT^LH neuronen produceerden specifiek vraatzuchtig voedingsgedrag, wat suggereert dat expliciete hypothetische afferente projecties of populaties van LH-neuronen waarschijnlijk verschillende aspecten van voedingsgedrag ondersteunen. Dit punt is al decennia lang opgemerkt (Wise, 1974), maar de opkomst van nieuwe tools en technieken hebben onderzoekers in staat gesteld om meer specifiek te begrijpen welke neurale populaties en projecties verschillende aspecten van het voedingsgedrag ondersteunen.

Verlangen naar en dwangmatig consumeren van voedselbeloningen

Verlangen is een kernkenmerk van drugsverslaving, waarvan wordt verondersteld dat het ten grondslag ligt aan de dwangmatige consumptie van drugsmisbruik (Koob en Volkow, 2010). Zwaarlijvige mensen ervaren vaak hunkering naar voedsel, en het circuit dat correleert met hunkering bij obesitas lijkt vergelijkbaar te zijn met dat bij drugsverslaving (Avena et al., 2008; Jastreboff et al., 2013). Dit omvat dopaminerge schakelingen en aanpassingen in deze structuren zijn waarschijnlijk verantwoordelijk voor verhoogde hunkering naar zowel drugsverslaving als obesitas (Volkow et al., 2002; Wang et al., 2002). De grootste populaties van dopaminerge neuronen bevinden zich in de middenhersenen, in de substantia nigra pars compacta (SNc) en het ventrale tegmentale gebied (VTA). Optogenetische activering van dopaminerge neuronen in de hersenen bij muizen vergemakkelijkte positieve versterking tijdens voedselzoekend gedrag in een operante taak (Adamantidis et al., 2011) naast een meer algemene plaatsvoorkeurtest (Tsai et al., 2009). Vergelijkbare positieve versterkende eigenschappen, zoals vastgesteld door intracraniale zelfstimulatie, van deze neuronen werden waargenomen bij ratten (Witten et al., 2011). GABAergische neuronen van de VTA remmen direct dopaminerge VTA-cellen en optogenetische activering van de eerste is voldoende om geconditioneerde plaatsaversie en consumerend gedrag aan te sturen (Tan et al., 2012; van Zessen et al., 2012). Intrigerend genoeg, in de omstandigheden die werden gebruikt in het Adamantidis-onderzoek, stimuleerde stimulatie van dopaminerge terminalen alleen niet, hoewel het een positieve versterking van door voedsel onderhouden gedrag mogelijk maakte (Adamantidis et al., 2011). Dit suggereert dat er een speciale relatie kan bestaan ​​tussen wapening in voedingscontexten, zodat dieren een lagere drempel hebben om te leren over voedselgerelateerde informatie dan andere informatie.

De versterkende werking van dopamine hangt waarschijnlijk af van dopamine-afhankelijke plasticiteit op of in striatale neuronen die input ontvangen van dopaminerge structuren van de middenhersenen. Dit zijn voornamelijk mediumachtige stekelige neuronen die de dopamine D1- of D2-receptor tot expressie brengen, bekend als directe route (dMSN's) of indirecte route medium stekelige neuronen (iMSN's), respectievelijk (Gerfen et al., 1990). Een model voor hoe deze striatale populaties het gedrag controleerden, werd geïntroduceerd in de late 1980s, en wordt soms ook wel het "klassieke model" van basale ganglia-circuits genoemd (Albin et al., 1989). Deze auteurs baseerden zich grotendeels op anatomische studies en veronderstelden dat activering van dMSN's motorvermogen vergemakkelijkte, terwijl activering van iMSN's motorvermogen remde. Expliciete tests van dit model hebben dit ondersteund, wat aantoont dat direct pathway beweging bevordert, terwijl de indirecte route beweging remt (Sano et al., 2003; Durieux et al., 2009; Kravitz et al., 2010).

Net zoals dopamine zowel versterking als beweging kan bevorderen, vertonen dMSN's en iMSN's echter ook een tegengestelde invloed op wapening, wat kan wijzen op fysiologische verbanden tussen beweging en wapening (Kravitz en Kreitzer, 2012). De dopamine D1-receptor is een exciterende Gs-gekoppelde receptor en dopamine kan dus dMSN's exciteren via deze receptor (Planert et al., 2013), die een integraal onderdeel kan zijn van de versterkende eigenschappen van dopamine. Optogenetische stimulatie van dMSN's is inderdaad voldoende om operante versterking bij muizen aan te sturen (Kravitz et al., 2012), en modulatie van dMSN's activiteit kan de versterkende eigenschappen van cocaïne en amfetamine moduleren (Lobo et al., 2010; Ferguson et al., 2011) en natuurlijke beloningen (Hikida et al., 2010) op een manier die consistent is met de effecten van directe dMSN-stimulatie. De dopamine D2-receptor is een remmende Gi-gekoppelde receptor, en aldus remt dopamine iMSN's via deze receptor (Planert et al., 2013). Optogenetische activering van IMSN's die D2-receptor tot expressie brengen, bevordert aversie (Kravitz et al., 2012), en vermindert ook de voorkeur (Lobo et al., 2010) en zelftoediening van cocaïne (Bock et al., 2013). Consistent hiermee, verbetert chemogenetische remming van deze neuronen de belonende eigenschappen van amfetamine en cocaïne (Ferguson et al., 2011; Bock et al., 2013). Evenzo, wanneer aan voedsel onthouden ratten de keuze kregen tussen smakelijk voedsel (chocoladekoekjes) en hun normale voer, verhoogde de D1-agonist SKF 38393 hun voorkeur voor het smakelijke voedsel, terwijl de D2-agonist-quinpirole het verminderde (Cooper en Al-Naser, 2006). Op deze manier kan dopamine-afgifte de versterking bevorderen via twee onafhankelijke basale ganglia-circuits. Dopamine kan versterking bevorderen door activering van dMSN's en activiteit via de directe route, evenals door remming van iMSN's en activiteit via de indirecte route (Kravitz en Kreitzer, 2012).

Hoewel de afgifte van dopamine normaliter wordt verminderd als dieren versterkingsrelaties leren, kan sucrose-binging herhaaldelijk hoge niveaus van dopamine-afgifte opwekken, waarbij herhaaldelijk een versterkingssignaal wordt gegeven na gedragingen die op deze voedingsmiddelen zijn gericht (Rada et al., 2005; Hoebel et al., 2009). Of herhaalde afgifte van dopamine plaatsvindt met een hoog vetgehalte of met andere smakelijke diëten is niet bekend. De herhaalde dopamine-afgifte tijdens sucrose-binging kan vergelijkbaar zijn met wat er gebeurt met verslavende geneesmiddelen, die ook de dopaminerge functie blijven stimuleren door farmacologische acties, ongeacht hoe goed het dier de associatie heeft geleerd tussen gedrag en medicijnafgifte (Di Chiara en Imperato, 1988). Daarom, aangezien dieren dergelijke diëten consumeren, kunnen door dopamine gemedieerde versterkingsprocessen plaatsvinden op herhaalde en superfysiologische niveaus. Inderdaad is obesitas geassocieerd met verhoogde activiteit in gebieden van de hersenen die salience en beloning verwerken als reactie op visuele voedselstimuli (Rothemund et al., 2007; Stoeckel et al., 2008; Jastreboff et al., 2013), hoewel andere onderzoeken tegenstrijdige bevindingen op dit punt hebben gemeld (Stice et al., 2010). Belangrijk is dat, vooral bij het beschouwen van overeenkomsten en verschillen tussen drugsverslaving en sucrose-verslaving, verschillende subset van striatale neuronen worden geactiveerd wanneer dieren zelf cocaïne versus voedsel of water toedienen, wat aangeeft dat verschillende "functionele eenheden" in de basale ganglia gedrag kunnen vertonen dat gericht is op drug versus voedselversterkers (Carelli et al., 2000). Ondanks deze functionele organisatie is het mogelijk dat vergelijkbare pathologische veranderingen in door dopamine gemedieerde versterkingsprocessen kunnen bijdragen tot dwangmatige consumptie in subset van striatale eenheden die zowel voedsel- als drugsverslaving ondersteunen. De bovenstaande onderzoeken lichtten paden toe die de versterkende eigenschappen van drugs van misbruik kunnen moduleren en suggereren dat deze paden kunnen worden veranderd in drugsverslaving. Dit is echter slechts één onderdeel van verslaving, wat een complexe ziekte is waarbij veel hersencircuits betrokken zijn. Naast geneesmiddel-gemedieerde versterking via basale ganglia-circuits die hierboven zijn beschreven, mediëren andere circuits stoornissen in de remmende controle en de opkomst van negatieve emotionele toestanden. Hoewel het bovenstaande beter de rol van het dopaminerge systeem bij het bemiddelen van wapening heeft verduidelijkt, is het belangrijk op te merken dat niet alle versterking verslaving is. De overgrote meerderheid van de mensen die drugs misbruikt, raakt bijvoorbeeld niet verslaafd, ondanks het feit dat het de medicijnen versterkt. Daarom zijn er waarschijnlijk andere veranderingen in het schakelsysteem betrokken bij drugsverslaving, zoals de onderliggende tekorten in remmende controle over gedrag en de opkomst van negatieve emotionele toestanden.

Stoornissen in remmende controle

Drugsverslaving gaat gepaard met stoornissen in de mediale prefrontale en orbitofrontale corticale functie en resulterende tekorten in de uitvoerende controle over gedrag (Koob en Volkow, 2010; Volkow et al., 2013). Bij dieren heeft een recent onderzoek aangetoond dat langdurige zelftoediening door cocaïne de cellulaire prikkelbaarheid van pre-frontale corticale neuronen vermindert, wat mogelijk wijst op een mechanisme voor hoe herhaald cocaïnegebruik de frontale circuits aantast (Chen et al., 2013). Om de rol van PFC-neuronen bij het zoeken naar compulsieve cocaïne direct te testen, stimuleerden en stimuleerden deze auteurs deze neuronen, die respectievelijk verzwakt of verhoogd dwangmatig cocaïne zoeken, (Chen et al., 2013). Hoewel in een ander gedragsparadigma, werden verschillende resultaten gerapporteerd met cue-geïnduceerde herstel van het zoeken naar cocaïne, waarbij remming van deze structuur het door cue geïnduceerde herstel van cocaïne zoeken belemmerde (Stefanik et al., 2013). Dit verschil geeft aan dat prefrontale stoornissen in de humane studies mogelijk niet een afspiegeling zijn van eenvoudige dalingen in prefrontale activiteit, maar eerder meer specifieke veranderingen in verschillende prefrontale circuits op manieren die het terugvalpotentieel verhogen. Inderdaad, optogenetische stimuleringsstudies tonen aan dat specifieke PFC-neuronen die naar de grotendeels serotonergische dorsale raphe projecteren, actief zwemmen in een gedwongen zwemtest bevorderen, terwijl activering van alle PFC-neuronen dat niet doet (Warden et al., 2012). Het is mogelijk dat verschillende pre-frontale corticale circuits gedefinieerde aspecten van drugsgerelateerd gedrag vergemakkelijken en als zodanig kunnen worden onthuld door verschillende gedragsparadigma's.

Vergelijkbare corticale tekorten kunnen ook geassocieerd zijn met obesitas. De voedingsindustrie wordt ondersteund door het onvermogen van mensen om hun eten onder controle te houden zonder externe interventies. Er is toenemend bewijs dat obesitas gepaard gaat met stoornissen in de cognitieve functie, inclusief gebreken in executieve functies, werkgeheugen en aandacht (Gunstad et al., 2007; Bruehl et al., 2009; Mirowsky, 2011). Deze functies worden bediend door corticale circuits, die een "top-down" -controle uitoefenen op subcorticale hersencircuits die hierboven zijn besproken. Hersenbeeldstudies hebben een aantal structurele afwijkingen in verband met obesitas aan het licht gebracht, zoals afname van het volume grijze stof en metabolische activiteit in frontale regio's van mensen met obesitas, die waarschijnlijk bijdragen tot stoornissen in het vermogen om voedsel te remmen (Le et al., 2006; Pannacciulli et al., 2006; Volkow et al., 2009; Smucny et al., 2012; Van den Eynde et al., 2012).

Een situatie waarin mensen vaak proberen remmende controle uit te oefenen, is tijdens een dieet. Een op dieet zijnd mens probeert een calorisch-deficiënte toestand te handhaven, terwijl hij weerstand biedt tegen zowel versterkingsmechanismen (hierboven uiteengezet) als emotionele stressoren (hieronder uiteengezet). Een diermodel hiervan is stress-geïnduceerde herstel van voedsel zoeken. In dit paradigma worden dieren getraind om druk uit te oefenen op voedsel, waarna dit wordt gedoofd maar kan worden hersteld met stressoren, waaronder de farmacologische stress die yohimbine (en α2-adrenerge antagonist) nabootst. Optogenetische remming van de mediale PFC tijdens de behandeling met yohimbine verminderde deze herinstelling, vergelijkbaar met meldingen met door cue geïnduceerde herinstallatie van cocaïne, wat suggereert dat vergelijkbare processen mogelijk ten grondslag liggen aan beide resultaten (Calu et al., 2013; Stefanik et al., 2013). Nogmaals, dit geeft aan dat corticale disfuncties geassocieerd met obesitas waarschijnlijk geen eenvoudige veranderingen in de algehele activiteit zijn, maar eerder de specifieke activiteit van specifieke prefrontale projecties. Inderdaad, een Fos-activeringsstudie in zowel voedsel- als stressherstelparadigma's onthulde dat geactiveerde prefrontale neuronen unieke synaptische veranderingen vertonen ten opzichte van niet-geactiveerde neuronen (Cifani et al., 2012). Een focuspunt voor toekomstig onderzoek zal de terminale projecties van deze pre-frontale corticale neuronen onderzoeken, waarvan is aangetoond dat ze axonen naar beloningscentra zoals de VTA en accumbens-kern sturen. Dergelijke studies zullen ons toelaten om de mate aan te geven waarin prefrontale disfuncties vergelijkbaar of verschillend zijn tussen obesitas en drugsverslaving.

Negatieve emotionele toestanden

Negatieve emotionele toestanden zoals angst en depressie kunnen sterke triggers zijn die het drugsgebruik bij verslaafden stimuleren. Verslaafden zijn het meest kwetsbaar voor terugval tijdens perioden van stress of emotionele stress, en drugsgebruik kan stressvolle en emotioneel pijnlijke situaties bevorderen (Koob, 2008). Soortgelijke patronen kunnen optreden bij overeten geassocieerd met obesitas, waardoor onderzoekers zich afvragen of soortgelijke circuits ten grondslag liggen aan stressgerelateerde drugs- en voedselverslaving (Parylak et al., 2011; Sinha en Jastreboff, 2013). Bijvoorbeeld, periodes van stress worden vaak geassocieerd met de consumptie van zeer smakelijk voedsel, wat aanleiding geeft tot de termen "comfort foods" en "emotional eating". Bovendien vertonen zwaarlijvige dieren hogere niveaus van angst en depressie, wat suggereert dat deze voedingsmiddelen zelf bijdragen aan een cyclus waarin deze negatieve emotionele toestanden bijdragen aan verder eten (Yamada et al., 2011; Sharma en Fulton, 2013).

Meerdere hersensystemen reguleren negatieve emotionele toestanden, inclusief het dopaminesysteem. Veranderde dopamine-signalering is zwaar geïmpliceerd bij obesitas omdat zowel obese mensen als knaagdieren lagere niveaus van striatale dopamine D2-receptor (D2R) beschikbaarheid hebben vergeleken met magere mensen en dieren (Wang et al., 2001; Johnson en Kenny, 2010). Bovendien zijn polymorfismen in het D2-receptorgen (Drd2) zijn in verband gebracht met obesitas en meerdere vormen van drugsverslaving (Blum et al., 1990; Noble et al., 1993; Stice et al., 2008; Chen et al., 2012). Interessant is dat hoewel tekorten in beschikbaarheid van D2R ook zijn gekoppeld aan verslaving aan cocaïne, alcohol, opiaten en nicotine, deze verslavingen niet geassocieerd zijn met gewichtstoename. Dit suggereert dat de effecten van D2-receptorbeperkingen niet gekoppeld zijn aan gewichtstoename werkt, maar dan met de overlappende gedragsveranderingen die gepaard gaan met obesitas en drugsverslaving. Eén hypothese voor hoe de verminderde D2R-functie kan bijdragen aan gedragsveranderingen die samenhangen met zowel obesitas als drugsverslaving, is dat dieren meer consumeren om botte dopaminerge reacties te compenseren als gevolg van verlaagde receptor-niveaus (Wang et al., 2002; Stice et al., 2008). Met andere woorden, dieren hebben hogere niveaus van dopaminerge stimulatie nodig om hetzelfde effect te krijgen als een dier met een volledig complement aan dopaminereceptoren. Dit kan op farmacologische wijze worden bereikt, omdat alle drugsmisbruik dopamine-afgifte in het striatum tot gevolg hebben (Di Chiara en Imperato, 1988). Als alternatief kan het worden bereikt door de consumptie van smakelijke voedingsmiddelen, zoals voedsel dat rijk is aan suiker en vet.

Verminderde D2R-functie kan worden voorspeld om de activiteit in iMSN's te verhogen, omdat D2R een Gi-gekoppelde receptor is. Daarom is het mogelijk dat obese personen voedingsmiddelen consumeren die de dopamine-afgifte overmatig stimuleren om deze overactieve iMSN's te remmen en te ontsnappen aan pervasieve negatieve emotionele toestanden. In overeenstemming met deze hypothese vertonen dieren die ChR2 tot expressie brengen in iMSN's aversie tegen stimulatie van deze cellen (Kravitz et al., 2012). Wanneer onderzocht in het kader van de beloning van cocaïne, schaadt optogenetische stimulatie ook (Lobo et al., 2010; Bock et al., 2013), terwijl chemogenetische remming van deze neuronen cocaïnegericht gedrag verhoogde (Ferguson et al., 2011; Bock et al., 2013). Consistent met deze bevindingen, werden toenames in de belonende eigenschappen van amfetamine gedetecteerd wanneer deze neuronen werden geablateerd (Durieux et al., 2009). Samen suggereren deze bevindingen dat verlagingen van D2-expressie een pervasieve negatieve emotionele toestand kunnen produceren, en dat dieren superfysiologische dopamine-afgifte zullen zoeken om aan deze toestand te ontsnappen.

Naast dopaminereceptoren kunnen veranderingen in dopamine producerende neuronen in de VTA bijdragen aan het ontstaan ​​van negatieve emotionele toestanden. Via hun inputs naar de VTA wekken efferenten afkomstig van het laterodorsale tegmentum en de laterale habenula respectievelijk positieve en negatieve toestanden op bij muizen (Lammel et al., 2012; Stamatakis en Stuber, 2012). Selectieve remming van VTA DA-neuronen induceerde depressie-achtige fenotypen, zoals vastgesteld via tests met staart-suspensie en geforceerde zwemt, naast anhedonie, gekwantificeerd door middel van een sucrose-voorkeurstest (Tye et al., 2013). Om bi-directionele controle van deze neuronen aan te tonen en hun toereikendheid in het bemiddelen van dit gedrag, toonden de auteurs aan dat temporeel verspreide fasische fotoactivatie van VTA DA-neuronen stress-geïnduceerde depressie-achtige fenotypen redt (Tye et al., 2013). Om gevoeligheid en veerkracht voor door sociale stress veroorzaakte gedragsmatige onregelmatigheden te onderzoeken, werd gemeld dat optogenetische inductie van fasisch, maar niet tonisch, vuren in VTA DA-neuronen van muizen die een subthreshold sociaal-nederlaagparadigma kregen, sociale vermijding en verminderde sucrosevoorkeur bevorderde, twee onafhankelijke uitlezingen van depressie (Chaudhury et al., 2013). Het is al lang bekend dat dopamine-neuronen in de VTA consumeerbare beloning en beloningsvoorspellende cues coderen (Bayer en Glimcher, 2005; Pan et al., 2005; Roesch et al., 2007; Schultz, 2007). Elektrofysiologische studies hebben ook VTA DA-neuronen gekoppeld aan stress en negatieve toestanden (Anstrom et al., 2009; Wang en Tsien, 2011; Cohen et al., 2012) met de nadruk op de complexiteit van dopaminerge signalering.

Ten slotte is bij mensen de amygdala gekoppeld aan beide angststoornissen (Etkin et al., 2009) en verlangen (Childress et al., 1999; Wrase et al., 2008), naast een groot aantal andere emotionele processen. Verschillende optogenetische studies hebben amygdala-circuits ontleed in verband met een breed scala aan gedragingen die gerelateerd zijn aan angst (Tye et al., 2011; Felix-Ortiz et al., 2013; Kim et al., 2013) of angst (Ciocchi et al., 2010; Haubensak et al., 2010; Johansen et al., 2010) en die met betrekking tot het zoeken naar beloningen (Stuber et al., 2010; Britt et al., 2012). Hoewel elektrofysiologische studies aantonen dat amygdala-neuronen coderen voor zowel positieve als negatieve motivatievalentie (Paton et al., 2006; Shabel en Janak, 2009), zijn er nog geen studies geweest die de neurale coderingsdynamica van de gedeeltelijk niet-overlappende populaties van neuronen die dit doen, genetisch identificeren. Hoewel de neurale correlaten van negatieve emotionele toestanden die samenhangen met obesitas niet volledig worden begrepen, kan onderzoek naar synaptische en cellulaire veranderingen in deze circuits een veelbelovende plek zijn om te kijken.

Conclusie

In de afgelopen jaren is het paradigma van de drugsverslaving toegepast op de neurale circuits die gedrag mediëren dat geassocieerd is met obesitas. Dit perspectief heeft geleid tot belangrijke inzichten, terwijl het nog steeds erkent dat obesitas belangrijke verschillen heeft met drugsverslaving. In de eerste plaats is voedsel noodzakelijk om te overleven, wat het ontleden van de adaptieve en slecht aangepaste voedingscomponenten tot een uitdaging maakt bij het denken aan mogelijke therapieën, omdat obese mensen geen strategieën kunnen ontwikkelen om voedsel te vermijden, omdat een drugsverslaafde mogelijk misbruikt kan worden. Gezien het vermogen van voedingsgedrag om zowel noodzakelijk te zijn voor overleving als voor schadelijke overmaat, vereist het begrijpen van de neurale circuits die verband houden met voedselverslaving instrumenten van uiterste precisie, zoals manipulaties vergemakkelijkt door optogenetische en chemogenetische benaderingen.

Belangenconflict verklaring

De auteurs verklaren dat het onderzoek is uitgevoerd in afwezigheid van commerciële of financiële relaties die kunnen worden beschouwd als een potentieel belangenconflict.

Referenties