Overlappende neurale circuits bij verslaving en obesitas: bewijs van systeempathologie (2008) Nora Volkow

OPMERKINGEN: Door Volkow, die het hoofd is van NIDA. Echt eenvoudig - voedselverslaving loopt parallel met drugsverslaving in verslavingsmechanismen en hersenveranderingen. Meer bewijs dat voedselverslaving de hersenen op dezelfde manier kan veranderen als medicijnen. Onze vraag - als voedsel verslaving kan veroorzaken, hoe kan masturberen voor porno dan niet potentieel verslavend zijn? Zeker gezien het feit dat porno-gebruik veel meer stimulerend en langer duurt dan eten.

Overlappende neurale circuits bij verslaving en obesitas: bewijs van systeempathologie

Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008 Oct 12; 363 (1507): 3191-3200.

Gepubliceerd online 2008 Jul 24. doi:  10.1098 / rstb.2008.0107

PMCID: PMC2607335

Nora D Volkow,1,2,* Gene-Jack Wang,3 Joanna S Fowler,3 en Frank Telang2

Abstract

Geneesmiddelen en voedsel oefenen hun versterkende effecten gedeeltelijk uit door dopamine (DA) in limbische regio's te verhogen, wat interesse heeft gewekt om te begrijpen hoe drugsmisbruik / -verslaving verband houdt met obesitas. Hier integreren we bevindingen van positron-emissietomografie-beeldvormingsstudies over de rol van DA bij drugsmisbruik / -verslaving en bij obesitas en stellen we een gemeenschappelijk model voor deze twee aandoeningen voor. Zowel bij misbruik / verslaving als bij obesitas is er een verhoogde waarde van één type bekrachtiger (respectievelijk medicijnen en voedsel) ten koste van andere bekrachtigers, wat een gevolg is van geconditioneerd leren en het opnieuw instellen van beloningsdrempels secundair aan herhaalde stimulatie door drugs (misbruik / verslaving) en door grote hoeveelheden smakelijk voedsel (obesitas) bij kwetsbare individuen (dwz genetische factoren). In dit model, tijdens blootstelling aan de bekrachtiger of aan geconditioneerde signalen, overactiveert de verwachte beloning (verwerkt door geheugencircuits) de belonings- en motivatiecircuits terwijl het cognitieve controlecircuit wordt geremd, wat resulteert in een onvermogen om de drang om het medicijn of voedsel te consumeren te remmen ondanks pogingen daartoe. Deze neuronale circuits, die worden gemoduleerd door DA, werken met elkaar samen, zodat verstoringen in het ene circuit kunnen worden gebufferd door een ander, wat de noodzaak van meervoudige benaderingen bij de behandeling van verslaving en obesitas benadrukt.

sleutelwoorden: dopamine, positronemissietomografie, beeldvorming, zelfcontrole, dwang

1. Inleiding

Drugsmisbruik en -verslaving, en bepaalde vormen van obesitas kunnen worden begrepen als het gevolg van gewoonten die zich versterken met herhaling van het gedrag en die steeds moeilijker te besturen zijn voor het individu, ondanks hun mogelijk catastrofale gevolgen. Consumptie van voedsel, anders dan eten van honger, en sommige drugsgebruik worden in eerste instantie aangedreven door hun lonende eigenschappen, die in beide gevallen activering van mesolimbische dopamine (DA) -routes impliceren. Misbruik van voedsel en drugs activeert DA-routes anders (tafel 1). Voedsel activeert hersen-beloningscircuits zowel door smakelijkheid (omvat endogene opioïden en cannabinoïden) als door verhogingen van glucose- en insulineconcentraties (impliceert DA verhoogt), terwijl geneesmiddelen deze zelfde schakelingen activeren via hun farmacologische effecten (via directe effecten op DA-cellen of indirect via neurotransmitters). die DA-cellen moduleren zoals opiaten, nicotine, y-aminoboterzuur of cannabinoïden; Volkow & Wise 2005).

Tabel 1  

Vergelijking van voedsel en drugs als versterkers. (Gewijzigd van Volkow & Wise 2005.)

De herhaalde stimulering van DA-beloningsroutes wordt verondersteld neurobiologische aanpassingen in andere neurotransmitters en in stroomafwaartse circuits teweeg te brengen die het gedrag mogelijk in toenemende mate dwangmatig maken en leiden tot het verlies van controle over de inname van voedsel en geneesmiddelen. In het geval van drugs van misbruik, wordt aangenomen dat herhaalde suprafysiologische DA-stimulatie van chronisch gebruik plastische veranderingen in de hersenen induceert (dwz glutamaterge cortico-striatale routes), wat resulteert in een verhoogde emotionele reactiviteit ten opzichte van geneesmiddelen of hun aanwijzingen, slechte remmende controle over drugsgebruik en compulsieve inname van geneesmiddelen (Volkow & Li 2004). Parallel hieraan bevordert dopaminerge stimulatie tijdens intoxicatie het conditioneren van geneesmiddelen en met drugs geassocieerde stimuli (drug cues), waardoor de aangeleerde gewoonten verder worden versterkt en het gedrag vervolgens wordt gedreven om geneesmiddelen te nemen wanneer ze worden blootgesteld aan signalen of stressoren. Evenzo herhaalde blootstelling aan bepaalde voedingsmiddelen (met name grote hoeveelheden energierijk voedsel met een hoog vet- en suikergehalte; haver c.s.. 2008) bij kwetsbare personen kan ook leiden tot dwangmatige voedselconsumptie, slechte controle van de voedselinname en conditionering van voedselprikkels. Bij kwetsbare individuen (dwz degenen met genetische of ontwikkelingsovergevoelige factoren) kan dit leiden tot obesitas (voor voedsel) of tot verslaving (voor medicijnen).

De neurobiologische regulatie van het voeden is veel complexer dan de regulatie van drugsmisbruik, omdat de voedselconsumptie niet alleen wordt beheerst door beloning, maar ook door meerdere perifere, endocrinologische en centrale factoren die verder gaan dan de beloningen (Levine c.s.. 2003). In dit artikel concentreren we ons uitsluitend op het neurocircuit dat verbonden is met de belonende eigenschappen van voedsel, omdat het waarschijnlijk een belangrijke bijdrage levert aan de verklaring voor de enorme toename van obesitas die de afgelopen drie decennia is opgekomen. Onze hypothese is dat aanpassing in het beloningscircuit en ook in de motivatie-, geheugen- en controlecircuits die zich voordoen bij herhaalde blootstelling aan grote hoeveelheden zeer smakelijk voedsel vergelijkbaar is met dat wat men observeert bij herhaalde blootstelling van geneesmiddelen (tafel 2). We postuleren ook dat verschillen tussen individuen in de functie van deze circuits voorafgaand aan dwangmatig eten of drugsmisbruik waarschijnlijk bijdragen aan de verschillen in kwetsbaarheid voor voedsel of medicijnen als de geprefereerde bekrachtiger. Deze omvatten verschillen in gevoeligheid voor belonende eigenschappen van voedsel versus die voor geneesmiddelen; verschillen in hun vermogen om remmende controle uit te oefenen over hun voornemen om aansprekend voedsel te eten in het licht van de negatieve gevolgen ervan (gewichtstoename) of om een ​​illegale drug te nemen (illegale handeling); en verschillen in de neiging om geconditioneerde reacties te ontwikkelen wanneer ze worden blootgesteld aan voedsel versus medicijnen.

Tabel 2  

Verstoorde hersenfuncties betrokken bij het gedragsfenotype van verslaving en obesitas en de hersenregio's die vermoedelijk ten grondslag liggen aan hun verstoring. (Gewijzigd van Volkow en O'Brien 2007.)

2. Belonings- / saliency-circuits in verslaving en obesitas

Aangezien DA ten grondslag ligt aan de belonende eigenschappen van voedsel en veel geneesmiddelen, postuleren we dat verschillen in de reactiviteit van het DA-systeem met voedsel of medicijnen de waarschijnlijkheid van hun consumptie kunnen beïnvloeden. Om deze hypothese te testen, hebben we positron emission tomography (PET) en een multiple tracer-benadering gebruikt om het DA-systeem in het menselijk brein te beoordelen bij gezonde controlepersonen en bij personen die verslaafd zijn aan medicijnen en op mensen die morbide obesitas hebben. Van de synaptische markers van DA-neurotransmissie, de beschikbaarheid van DA D2 van receptoren in striatum wordt aangenomen dat ze de versterkende responsen op zowel geneesmiddelen als voedsel moduleren.

(a) Drugsreacties en kwetsbaarheid voor drugsgebruik / verslaving

Bij gezonde niet-medicamenteuze controles hebben we aangetoond dat D2 de beschikbaarheid van de receptor in het striatum moduleerde hun subjectieve respons op het stimulerende medicijn methylfenidaat (MP). Onderwerpen die de ervaring als aangenaam beschrijven hadden significant lagere niveaus van receptoren in vergelijking met die die MP als onaangenaam beschrijven (Volkow c.s.. 1999a, 2002a). Dit suggereert dat de relatie tussen DA-niveaus en versterkende responsen een omgekeerde U-vormige curve volgt: te weinig is niet optimaal voor versterking, maar te veel is aversief. Dus, hoge D2 receptorniveaus kunnen beschermen tegen zelftoediening door geneesmiddelen. Ondersteuning hiervoor wordt gegeven door preklinische studies die aantonen dat opregulatie van D2 receptoren in nucleus accumbens (NAc; regio in striatum die betrokken zijn bij de beloning van drugs en voedsel) drastisch verminderde alcoholinname bij dieren die eerder waren getraind in het zelf toedienen van alcohol (Thanos c.s.. 2001), en door klinische onderzoeken die aantoonden dat proefpersonen die ondanks het feit dat ze familiegeschiedenissen van verslaving hadden, niet waren verslaafd, hogere D hadden2 receptoren in striatum dan personen zonder een dergelijke familiegeschiedenis (Mintun c.s.. 2003; Volkow c.s.. 2006a).

Met behulp van PET en de D2 receptor radioliganden, wij en andere onderzoekers hebben aangetoond dat proefpersonen met een breed scala aan drugsverslavingen (cocaïne, heroïne, alcohol en methamfetamine) een significante reductie hebben in D2 receptor beschikbaarheid in striatum die maanden na langdurige ontgifting voortduurt (beoordeeld door Volkow c.s.. 2004). Daarnaast vertonen drugsgebruikers (cocaïne en alcohol) ook een afgenomen DA-afgifte, die waarschijnlijk een afname in het DA-celsyndroom weerspiegelt (Volkow c.s.. 1997; Martinez c.s.. 2005). DA-afgifte werd gemeten met behulp van PET en [11C] raclopride, dat een D is2 receptorradioligand dat concurreert met endogene DA voor binding aan D2 receptoren en kunnen dus worden gebruikt om de door geneesmiddelen geïnduceerde DA-veranderingen te beoordelen. Het striatale stijgt in DA (gezien als reducties in de specifieke binding van [11C] raclopride) geïnduceerd door de intraveneuze toediening van stimulerende geneesmiddelen (MP of amfetamine) bij cocaïne-misbruikers en alcoholisten waren duidelijk afgezwakt in vergelijking met controles (meer dan 50% lager; et al. 1997, 2007a; Martinez c.s.. 2005, 2007). Omdat DA-verhogingen geïnduceerd door MP afhankelijk zijn van DA-afgifte, een functie van DA-celverbranding, speculeerden we dat dit verschil waarschijnlijk een afname van DA-celactiviteit bij cocaïne-misbruikers en alcoholisten weerspiegelde.

Deze studies suggereren twee abnormaliteiten in verslaafde onderwerpen die zouden resulteren in verminderde output van DA-beloningscircuits: afnames in DA D2 receptoren en DA-afgifte in striatum (inclusief NAc). Elk zou bijdragen aan de verminderde gevoeligheid van verslaafde onderwerpen voor natuurlijke versterkers. Inderdaad lijken drugsverslaafden te lijden aan een algehele vermindering van de gevoeligheid van hun beloningscircuits voor natuurlijke versterkers. Een functioneel onderzoek naar magnetische resonantie beeldvorming toonde bijvoorbeeld verminderde hersenactivatie aan als reactie op seksuele aanwijzingen bij aan cocaïne verslaafde personen (Garavan c.s.. 2000). Evenzo vond een PET-onderzoek aanwijzingen dat de hersenen van rokers op een andere manier reageerden op monetaire en niet-monetaire beloningen in vergelijking met niet-rokers (Martin-Sölch c.s.. 2001). Omdat medicijnen veel sterker zijn in het stimuleren van DA-gereguleerde beloningscircuits dan natuurlijke versterkers, zouden ze toch in staat zijn om deze neerwaartse beloningscircuits te activeren. Een afgenomen gevoeligheid van beloningscircuits zou resulteren in een afgenomen interesse voor omgevingsstimuli, waarbij predisponerende proefpersonen mogelijk proberen stimulerende geneesmiddelen te gebruiken als middel om deze beloningscircuits tijdelijk te activeren.

(b) Gedragspatronen en kwetsbaarheid voor obesitas eten

Bij gezonde onderwerpen met een normaal gewicht, D2 receptor beschikbaarheid in de striatum gemoduleerde eetgedragspatronen (Volkow c.s.. 2003a). In het bijzonder was de neiging om te eten bij blootstelling aan negatieve emoties negatief gecorreleerd met D2 receptor beschikbaarheid (hoe lager de D2 receptoren, hoe hoger de kans dat het subject zou eten als het emotioneel gestrest is).

Bij morbide obese proefpersonen (body mass index (BMI)> 40) lieten we een lagere dan normale D zien2 beschikbaarheid van de receptor en deze reducties waren evenredig met hun BMI (Wang c.s.. 2001). Dat wil zeggen, onderwerpen met de lagere D2 receptoren hadden een hogere BMI. Vergelijkbare resultaten van afgenomen D2 receptoren bij obese personen werden recentelijk gerepliceerd (Haltia c.s.. 2007). Deze bevindingen leidden ons ertoe om die lage D te postuleren2 de beschikbaarheid van de receptor kan een persoon een risico op te veel eten geven. In feite is dit consistent met bevindingen die aantonen dat het blokkeren van D2 receptoren (antipsychotische medicatie) verhoogt de voedselinname en verhoogt het risico op obesitas (Allison c.s.. 1999). Echter, de mechanismen waardoor lage D2 de beschikbaarheid van de receptor zou het risico van overeten (of hoe ze het risico op drugsmisbruik vergroten) vergroten.

3. Remmende controle / emotionele reactiviteit circuit in verslaving en obesitas

(a) Drugsmisbruik en verslaving

De beschikbaarheid van medicijnen verhoogt de kans op experiment en misbruik aanzienlijk (Volkow & Wise 2005). Het vermogen om prepotente reacties te remmen die zich waarschijnlijk zullen voordoen in een omgeving met gemakkelijke toegang tot geneesmiddelen, draagt ​​waarschijnlijk bij aan het vermogen van het individu om geen medicijnen te nemen. Evenzo vergemakkelijken nadelige milieustressoren (dwz sociale stressoren) ook het experimenteren en misbruiken van geneesmiddelen. Omdat niet alle proefpersonen hetzelfde reageren op stress, zijn ook verschillen in emotionele reactiviteit betrokken als een factor die de kwetsbaarheid voor drugsmisbruik moduleert (Plein c.s.. 1991).

In studies over drugsverslaafden en drugsverslaafden die risico lopen op verslaving, hebben we de relatie tussen de beschikbaarheid van D onderzocht2 receptoren en regionaal hersenglucosemetabolisme (marker van hersenfunctie) om de hersenregio's met verminderde activiteit te evalueren wanneer D2 receptoren zijn verminderd. We hebben aangetoond dat de reducties in striatale D2 receptoren in de gedetoxificeerde drugsverslaafden werden geassocieerd met verminderde metabole activiteit in orbitofrontale cortex (OFC), anterior cingulate gyrus (CG) en dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC; figuur 1; Volkow c.s.. 1993, 2001, 2007a). Omdat OFC, CG en DLPFC betrokken zijn bij remmende controle (Goldstein & Volkow 2002) en met emotionele verwerking (Phan c.s.. 2002), hadden we gepostuleerd dat hun onjuiste regulering door DA in verslaafde onderwerpen ten grondslag zou kunnen liggen aan hun verlies van controle over de inname van drugs en hun slechte emotionele zelfregulering. Inderdaad, in alcoholisten, verminderingen in D2 de beschikbaarheid van de receptor in het ventrale striatum hangt samen met de ernst van het verlangen en de activering van de door cue geïnduceerde activering van de mediale prefrontale cortex en CG (Heinz c.s.. 2004). Omdat schade aan de OFC resulteert in volhardend gedrag (Rollen 2000) en bij mensen zijn stoornissen in OFC en CG geassocieerd met obsessief-compulsief gedrag (Insel 1992), hebben we ook gepostuleerd dat DA-verslechtering van deze regio's ten grondslag zou kunnen liggen aan de dwangmatige inname van drugs die kenmerkend is voor verslaving (Volkow c.s.. 2005).

Figuur 1  

(a) Afbeeldingen van DA D2 receptoren (gemeten met [11C] raclopride in striatum) in (i) een controle en (ii) een cocaïne-misbruiker. (b) Diagram dat laat zien waar glucosemetabolisme geassocieerd was met DA D2 receptoren in cocaïne misbruikers, waaronder de orbitofrontal ...

De associatie zou echter ook kunnen worden geïnterpreteerd om aan te geven dat een gestoorde activiteit in prefrontale regio's individuen in gevaar zou kunnen brengen voor drugsmisbruik en dat vervolgens het herhaaldelijk gebruik van drugs zou kunnen leiden tot de downregulatie van D2 receptoren. Inderdaad, steun voor de laatste mogelijkheid wordt geboden door onze studies bij proefpersonen die ondanks een hoog risico op alcoholisme (vanwege een dichte familiegeschiedenis van alcoholisme) geen alcoholisten waren: hierin vertoonden we een hogere D2 receptoren in striatum dan bij personen zonder een dergelijke familiegeschiedenis (Volkow c.s.. 2006a). Bij deze onderwerpen geldt hoe hoger de D2 receptoren, hoe hoger het metabolisme in OFC, CG en DLPFC. Bovendien was het OFC-metabolisme ook positief gecorreleerd met persoonlijkheidsmetingen van positieve emotionaliteit. Dus postuleren we dat hoge niveaus van D2 receptoren zouden kunnen beschermen tegen verslaving door het moduleren van prefrontale gebieden die betrokken zijn bij remmende controle en emotionele regulatie.

(b) Voedselinname en obesitas

Aangezien voedselbeschikbaarheid en -variëteit de kans op eten vergroten (Wardle 2007), de gemakkelijke toegang tot aantrekkelijk voedsel vereist de frequente behoefte om het verlangen om het te eten te remmen (Berthoud 2007). De mate waarin individuen verschillen in hun vermogen om deze reacties te remmen en bepalen hoeveel ze eten, zal waarschijnlijk hun risico op overeten in onze huidige voedselrijke omgeving moduleren (Berthoud 2007).

Zoals hierboven beschreven, hadden we eerder een reductie in D gedocumenteerd2 receptoren bij morbide obese personen. Dit bracht ons ertoe om die lage D te postuleren2 receptoren kunnen een persoon in gevaar brengen voor te veel eten. De mechanismen waardoor lage D2 receptoren zouden het risico van overeten kunnen verhogen is onduidelijk, maar we stelden dat, net als voor het geval met drugsmisbruik / verslaving, dit zou kunnen worden gemedieerd door D2 receptor-gemedieerde regulatie van prefrontale regio's.

Om te beoordelen of de reducties in D2 receptoren bij morbide obese personen werden geassocieerd met activiteit in prefrontale regio's (CG, DLPFC en OFC), we evalueerden de relatie tussen D2 receptor beschikbaarheid in striatum en hersenglucosemetabolisme. Zowel SPM-analyse (om correlaties te bepalen op een pixel per pixel basis zonder voorafgaande selectie van regio's) als onafhankelijk getrokken interessegebieden onthulde dat D2 de beschikbaarheid van de receptor was geassocieerd met het metabolisme in de dorsolaterale prefrontale cortex (Brodmann-gebieden (BA) 9 en 10), mediale OFC (BA 11) en CG (BA 32 en 25; figuur 2). De associatie met prefrontaal metabolisme suggereert dat dalingen in D2 receptoren bij obese personen dragen gedeeltelijk bij aan overeten door deregulering van prefrontale gebieden die betrokken zijn bij remmende controle en emotionele regulatie.

Figuur 2  

(a) Gemiddelde afbeeldingen voor DA D2 receptoren (gemeten met [11C] raclopride) in een groep (i) controles (n= 10) en (ii) morbide obese personen (n= 10). (b) Resultaten van SPM die de gebieden in de hersenen identificeert waar D2 de beschikbaarheid van receptoren was geassocieerd met ...

4. Motivatie / drive in drugsmisbruik / verslaving en obesitas

(a) Drugsmisbruik en verslaving

In tegenstelling tot de afname van de metabole activiteit in prefrontale regio's bij gedetoxificeerde cocaïne misbruikers, zijn deze regio's hypermetabolisch in actieve cocaïne misbruikers (Volkow c.s.. 1991). Dus postuleren we dat tijdens cocaïne-intoxicatie of wanneer de intoxicatie afneemt, de door het geneesmiddel geïnduceerde DA-toename in striatum OFC en CG activeert, wat resulteert in hunkering en compulsieve medicijninname. We hebben inderdaad aangetoond dat intraveneus MP de stofwisseling in OFC alleen verhoogde bij de cocaïnegebruikers bij wie het een intense hunkering induceerde (Volkow c.s.. 1999b). Activatie van het OFC en het CG bij drugsgebruikers is ook gemeld tijdens hunkering veroorzaakt door het bekijken van een cocaïne-cue video (Grant c.s.. 1996) en door eerdere ervaringen met geneesmiddelen te herinneren (Wang c.s.. 1999).

(b) Obesitas

Imaging-onderzoeken bij obese personen hebben een toegenomen activering van prefrontale gebieden aangetoond bij blootstelling aan een maaltijd, die groter is bij obesitas dan bij magere proefpersonen (Gautier c.s.. 2000). Wanneer voedselgerelateerde stimuli worden gegeven aan obese personen (zoals wanneer drugsverslaafde stimuli worden gegeven aan verslaafden; Volkow & Fowler 2000), wordt de mediale prefrontale cortex geactiveerd en worden onbedwingbare trekjes gemeld (Gautier c.s.. 2000; Wang c.s.. 2004; Molenaar c.s.. 2007). Verschillende gebieden van de prefrontale cortex (waaronder OFC en CG) zijn betrokken bij de motivatie om te voeden (Rollen 2004). Deze prefrontale regio's kunnen een neurobiologisch substraat weerspiegelen dat algemeen is voor de rit om te eten of de drang om medicijnen te nemen. Afwijkingen van deze regio's kunnen zowel drugs- als voedselgericht gedrag bevorderen, afhankelijk van de gevoeligheid voor de beloning en / of gevestigde gewoonten van het onderwerp.

5. Geheugen, conditionering en gewoonten voor drugs en voedsel

(a) Drugsmisbruik en verslaving

Circuits die ten grondslag liggen aan geheugen en leren, inclusief geconditioneerd leren van incentives, leren van gewoonten en declaratief geheugen (besproken door Vanderschuren & Everitt 2005), is voorgesteld om betrokken te zijn bij drugsverslaving. De effecten van geneesmiddelen op geheugensystemen suggereren manieren waarop neutrale stimuli versterkende eigenschappen en motiverende saillantie kunnen krijgen, dwz door geconditioneerd leren van incentives. In onderzoek naar terugval is het belangrijk om te begrijpen waarom drugsverslaafde proefpersonen een intense behoefte ervaren aan het medicijn wanneer ze worden blootgesteld aan plaatsen waar ze het medicijn hebben ingenomen, aan mensen met wie eerder drugsgebruik plaatsvond en aan parafernalia die werden gebruikt om het medicijn toe te dienen. Dit is klinisch relevant omdat blootstelling aan geconditioneerde aanwijzingen (stimuli die samenhangen met het geneesmiddel) een belangrijke bijdrage levert aan terugval. Omdat DA betrokken is bij de voorspelling van beloning (beoordeeld door Schultz 2002), veronderstelden we dat DA de basis kan vormen voor geconditioneerde reacties die verlangen triggeren. Studies in proefdieren ondersteunen deze hypothese: wanneer neutrale stimuli gepaard gaan met een medicijn, zullen ze, met herhaalde associaties, het vermogen verwerven om DA te verhogen in NAc en dorsale striatum (geconditioneerde aanwijzingen worden). Bovendien zijn deze neurochemische responsen geassocieerd met drugszoekend gedrag (beoordeeld door Vanderschuren & Everitt 2005).

Bij mensen onderzoekt PET met [11C] raclopride bevestigde onlangs deze hypothese door te laten zien dat bij cocaïne misbruikers drug cues (cocaïne-cue video van scènes van proefpersonen die cocaïne innamen) DA in dorsale striatum significant verhoogden en deze toenamen werden geassocieerd met cocaïnewens (figuur 3; Volkow c.s.. 2006b; Wong c.s.. 2006). Omdat het dorsale striatum betrokken is bij het leren van gewoonten, weerspiegelt deze associatie waarschijnlijk de versterking van gewoonten naarmate de chroniciteit van de verslaving vordert. Dit suggereert dat een fundamentele neurobiologische verstoring van verslaving DA-getriggerde geconditioneerde responsen kan zijn die resulteren in gewoonten die leiden tot dwangmatig gebruik van drugs. Het is waarschijnlijk dat deze geconditioneerde responsen aanpassingen in cortico-striatale glutamaterge routes met zich meebrengen die de DA-afgifte reguleren (herzien Kalivas c.s.. 2005). Hoewel geneesmiddelen (evenals voedsel) aanvankelijk kunnen leiden tot DA-afgifte in het ventrale striatum (signalerende beloning), lijkt het bij herhaalde toediening en als gewoonten zich te ontwikkelen, dat een verschuiving van de DA-verhogingen optreedt in het dorsale striatum.

Figuur 3  

(a) Gemiddelde beelden van DA D2 receptoren (gemeten met [11C] raclopride) in een groep cocaïneverslaafden (n= 16) getest tijdens het bekijken van een neutrale video en tijdens het bekijken van een cocaine-cue video. (b) Histogram met de maten van DA D2 receptor beschikbaarheid ...

(b) Voedsel en obesitas

DA reguleert de voedselconsumptie niet alleen door modulatie van de belonende eigenschappen (Martel & Fantino 1996) maar ook door de conditionering van voedselprikkels te vergemakkelijken die vervolgens de motivatie opwekken om het voedsel te consumeren (Kiyatkin & Gratton 1994; Markeer c.s.. 1994). Een van de eerste beschrijvingen van een geconditioneerde reactie was van Pavlov, die liet zien dat wanneer honden werden blootgesteld aan herhaaldelijk paren van een toon met een stuk vlees, de toon zelf speekselen zou opwekken bij deze dieren. Sindsdien hebben voltammetrieonderzoeken aangetoond dat de presentatie van een neutrale stimulus die geconditioneerd is tot voedsel leidt tot toename van striatale DA en dat de DA-verhogingen verband houden met het motorische gedrag dat nodig is om het voedsel te verkrijgen (hendelpersen; Roitman c.s.. 2004).

We hebben PET gebruikt om deze geconditioneerde responsen te evalueren in gezonde controles. We veronderstellen dat voedselcues de extracellulaire DA in striatum zouden verhogen en dat deze stijgingen de wens voor voedsel zouden voorspellen. Onderwerpen die van voedsel zijn beroofd, werden bestudeerd terwijl ze werden gestimuleerd met een neutrale of voedselgerelateerde stimulus (geconditioneerde aanwijzingen). Om de DA-veranderingen te amplificeren, voorbehandelden we de proefpersonen met MP (20 mg oraal), een stimulerend medicijn dat DA-transporters blokkeert (het belangrijkste mechanisme voor de verwijdering van extracellulaire DA; Geld c.s.. 1996). Voedselstimulatie verhoogde DA aanzienlijk in striatum en deze stijgingen correleerden met de toename van zelfrapportages van honger en verlangen naar voedsel (Volkow c.s.. 2002b; figuur 4). Soortgelijke bevindingen werden gerapporteerd wanneer voedselaanwijzingen werden gepresenteerd aan gezonde controles zonder voorbehandeling met MP. Deze bevindingen bevestigen de betrokkenheid van striatale DA-signalering bij geconditioneerde reacties op voedsel en de deelname van deze route aan voedselmotivatie bij de mens. Omdat deze reacties werden verkregen wanneer proefpersonen het voedsel niet consumeerden, identificeert dit deze responsen in tegenstelling tot de rol van DA bij het reguleren van beloning via NAc.

Figuur 4  

(a) Gemiddelde beelden van DA D2 receptoren (gemeten met [11C] raclopride) in een groep controles (n= 10) getest tijdens het rapporteren over de genealogie van hun familie (neutrale stimuli) of tijdens blootstelling aan voedsel. (b) Histogram met de maten van DA D2 receptor ...

We evalueren momenteel deze geconditioneerde responsen bij obese patiënten bij wie we een geaccentueerde toename in DA veronderstellen wanneer deze wordt blootgesteld aan signalen in vergelijking met die van personen met een normaal gewicht.

6. Een systeemmodel van misbruik / verslaving en van obesitas

Zoals eerder samengevat, zijn verschillende algemene hersencircuits geïdentificeerd door beeldvormingsstudies als zijnde relevant in de neurobiologie van drugsmisbruik / -verslaving en obesitas. Hier belichten we vier van deze circuits: (i) beloning / opvoeding, (ii) motivatie / drive, (iii) leren / conditionering, en (iv) remmende controle / emotionele regulatie / executieve functie. Merk op dat de twee andere circuits (emotie / stemmingsregeling en interoceptie) ook deelnemen aan het moduleren van de neiging om te eten of drugs te nemen, maar omwille van de eenvoud zijn ze niet opgenomen in het model. We stellen voor dat een gevolg van de verstoring van deze vier circuits een verhoogde waarde is van één type versterker (geneesmiddelen voor de drugsmisbruiker en voeding met hoge dichtheid voor de persoon met obesitas) ten koste van andere versterkers, wat een gevolg is van geconditioneerd het leren en resetten van beloningsdrempels die secundair zijn aan herhaalde stimulering door drugs (drugsmisbruiker / verslaafde) en door grote hoeveelheden voedsel met een hoge dichtheid (persoon met obesitas) bij kwetsbare personen.

Een gevolg van de stoornis in het belonings- / saliency-circuit (processen gedeeltelijk gemedieerd door NAc, ventrale pallidum, mediale OFC en hypothalamus), die onze respons op zowel positieve als negatieve versterkers moduleert, is een verminderde waarde voor stimuli die anders gedrag zouden motiveren waarschijnlijk resulteren in gunstige resultaten terwijl gedrag wordt vermeden dat tot een straf kan leiden. In het geval van drugsmisbruik / verslaving, kan men voorspellen dat als gevolg van disfunctie in dit neurocircuit de persoon minder snel gemotiveerd zal zijn om zich te onthouden van drugsgebruik, omdat alternatieve versterkers (natuurlijke stimuli) veel minder opwindend zijn en negatieve gevolgen hebben ( bijvoorbeeld opsluiting, echtscheiding) zijn minder saillant. Voor het geval van obesitas kan men voorspellen dat als gevolg van disfunctie in dit neurocircuit de persoon minder snel gemotiveerd zal zijn om zich te onthouden van eten, omdat alternatieve versterkers (fysieke activiteit en sociale interacties) minder opwindend zijn en negatieve gevolgen hebben (bijv. gewicht, diabetes) zijn minder opvallend.

Een gevolg van verstoring van de remmende controle / emotionele regulatiekring is de beperking van het individu om remmende controle en emotionele regulatie uit te oefenen (processen gedeeltelijk gemedieerd door de DLPFC, CG en laterale OFC), die kritische componenten zijn van de substraten die nodig zijn om te remmen prepotente reacties zoals de intense wens om het medicijn in een verslaafd onderwerp te nemen of om voedsel met hoge dichtheid te eten bij een persoon met obesitas. Dientengevolge is het minder waarschijnlijk dat de persoon erin slaagt de opzettelijke acties te remmen en de emotionele reacties te reguleren die samenhangen met de sterke verlangens (ofwel om het medicijn te nemen of om het voedsel te eten).

De gevolgen van de betrokkenheid van het geheugen / conditionering / gewoontencircuit (gedeeltelijk gemedieerd door hippocampus, amygdala en dorsaal striatum) zijn dat herhaald gebruik van drugs (drugsmisbruiker / verslaafde) of herhaalde consumptie van grote hoeveelheden voedsel met een hoge dichtheid (zwaarlijvige persoon ) resulteert in de vorming van nieuwe gekoppelde herinneringen (processen gedeeltelijk gemedieerd door hippocampus en amygdala), die het individu bevredigende reacties opleggen, niet alleen wanneer het wordt blootgesteld aan het medicijn (drugsmisbruiker / verslaafde) of aan het voedsel (zwaarlijvige persoon) maar ook door blootstelling aan stimuli die zijn geconditioneerd aan het medicijn (dat wil zeggen de geur van sigaretten) of geconditioneerd zijn aan het voedsel (bijv. tv kijken). Deze stimuli veroorzaken automatische reacties die regelmatig terugval in de drugsmisbruiker / verslaafde en eetbuien veroorzaken, zelfs bij diegenen die gemotiveerd zijn om te stoppen met het nemen van medicijnen of om af te vallen.

De motivatie / drive en actiekring (gedeeltelijk gemedieerd door OFC, dorsale striatum en aanvullende motorische cortices) is zowel betrokken bij de uitvoering van de handeling als bij het remmen ervan en de acties zijn afhankelijk van de informatie uit de beloning / gezond verstand, geheugen / conditionering en remmende controle / emotionele reactiviteitscircuits. Wanneer de waarde van een beloning wordt verhoogd als gevolg van de eerdere conditionering, heeft deze een grotere stimulerende motivatie en als deze parallel optreedt aan een verstoring van het remmende regelcircuit, zou dit het gedrag op een reflexieve manier kunnen activeren (geen cognitieve controle; figuur 5). Dit zou kunnen verklaren waarom drugsverslaafde personen aangeven drugs te gebruiken, zelfs als ze zich daar niet van bewust waren en waarom mensen met obesitas het zo moeilijk hebben om hun voedselinname te beheersen en waarom sommige mensen beweren dat ze het medicijn of het voedsel dwangmatig gebruiken, zelfs wanneer het wordt niet waargenomen werkt zo aangenaam.

Figuur 5  

Model van hersencircuits die te maken hebben met verslaving en obesitas: motivatie / motivatie voor beloning / motivatie, geheugen / conditionering en remmende controle / emotionele voorschriften. Verstoorde activiteit in hersengebieden die betrokken zijn bij remmende controle / emotionele regulatie ...

In dit model resulteert de verwachte beloning (verwerkt door geheugencircuit) tijdens blootstelling aan de bekrachtiger of aan de aan de bekrachtiger geconditioneerde signalen in overactivering van de beloning en motivatiecircuits terwijl de activiteit in het cognitieve besturingscircuit wordt verminderd. Dit draagt ​​bij aan een onvermogen om de drang om het medicijn te zoeken en te consumeren (drugsmisbruiker / verslaafde) of het eten (obese persoon) ondanks de poging daartoe te verminderen (figuur 5). Omdat deze neuronale circuits, die door DA worden gemoduleerd, met elkaar interageren, kan een onderbreking in het ene circuit worden gebufferd door de activiteit van een ander circuit, wat zou verklaren waarom een ​​individu beter in staat is controle over zijn gedrag uit te oefenen om drugs of voedsel te nemen in sommige gevallen maar niet op anderen.

7. Klinische betekenis

Dit model heeft therapeutische implicaties omdat het een multi-prong-benadering suggereert die zich richt op strategieën om: de belonende eigenschappen van de probleemversterker (medicijn of voedsel) te verminderen; de belonende eigenschappen van alternatieve bekrachtigers verbeteren (dwz sociale interacties, fysieke activiteit); interfereren met geconditioneerde geleerde associaties (dwz het promoten van nieuwe gewoonten om te vervangen door oude); en versterken remmende controle (dwz biofeedback), in de behandeling van drugsmisbruik / verslaving en obesitas Volkow c.s.. (2003b).

voetnoten

Een bijdrage van 17 aan een discussiebijeenkomstnummer 'De neurobiologie van verslaving: nieuwe vergezichten'.

Referenties

  • Allison DB, Mentore JL, Heo M, Chandler LP, Cappelleri JC, Infante MC, Weiden PJ Door antipsychotica geïnduceerde gewichtstoename: een uitgebreide onderzoekssynthese. Am. J. Psychiatry. 1999, 156: 1686-1696. [PubMed]
  • Avena NM, Rada P, Hoebel BG Bewijs voor suikerverslaving: gedrags- en neurochemische effecten van intermitterende, overmatige suikerinname. Neurosci. Biobehav. Rev. 2008; 32: 20-39. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2007.04.019 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Berthoud HR Interacties tussen de 'cognitieve' en 'metabole' hersenen bij de beheersing van de voedselinname. Physiol. Behav. 2007, 91: 486-498. doi: 10.1016 / j.physbeh.2006.12.016 [PubMed]
  • Garavan H, et al. Door cue geïnduceerde cocaïnewens: neuroanatomische specificiteit voor drugsgebruikers en medicijnstimuli. Am. J. Psychiatry. 2000, 157: 1789-1798. doi: 10.1176 / appi.ajp.157.11.1789 [PubMed]
  • Gautier JF, Chen K, Salbe AD, Bandy D, Pratley RE, Heiman M, Ravussin E, Reiman EM, Tataranni PA Differentiële hersenreacties op verzadiging bij obese en magere mannen. Diabetes. 2000, 49: 838-846. doi: 10.2337 / diabetes.49.5.838 [PubMed]
  • Giros B, Jaber M, Jones SR, Wightman RM, Caron MG Hyperlocomotion en onverschilligheid voor cocaïne en amfetamine bij muizen zonder de dopaminetransporteur. Natuur. 1996, 379: 606-612. doi: 10.1038 / 379606a0 [PubMed]
  • Goldstein RZ, Volkow ND Drugsverslaving en de onderliggende neurobiologische basis: neuroimaging-bewijs voor de betrokkenheid van de frontale cortex. Am. J. Psychiatry. 2002, 159: 1642-1652. doi: 10.1176 / appi.ajp.159.10.1642 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A. Activering van geheugencircuits tijdens cue-uitgelokt cocaïnecraving. Proc. Natl Acad. Sci. VERENIGDE STATEN VAN AMERIKA. 1996; 93: 12 040-12 045. doi: 10.1073 / pnas.93.21.12040 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Haltia LT, Rinne JO, Merisaari H, Maguire RP, Savontaus E, Helin S, Någren K, Kaasinen V. Effecten van intraveneuze glucose op dopaminerge functie in het menselijk brein in vivo. Synapse. 2007, 61: 748-756. doi: 10.1002 / syn.20418 [PubMed]
  • Heinz A, et al. Correlatie tussen dopamine D (2) -receptoren in het ventrale striatum en centrale verwerking van alcoholische signalen en hunkering. Am. J. Psychiatry. 2004, 161: 1783-1789. doi: 10.1176 / appi.ajp.161.10.1783 [PubMed]
  • Insel TR Op weg naar een neuroanatomie van obsessief-compulsieve stoornis. Boog. Gen. Psychiatry. 1992, 49: 739-744. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow ND, Seamans J. Onmanoeuvreerbare motivatie bij verslaving: een pathologie in glutamaattransmissie van prefrontale accumbens. Neuron. 2005, 45: 647-650. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.02.005 [PubMed]
  • Kiyatkin EA, Gratton A. Elektrochemische monitoring van extracellulair dopamine in nucleus accumbens van ratten die op voedsel drukken. Brain Res. 1994, 652: 225-234. doi:10.1016/0006-8993(94)90231-3 [PubMed]
  • Levine AS, Kotz CM, Gosnell BA Sugars: hedonistische aspecten, neuroregulatie en energiebalans. Am. J. Clin. Nutr. 2003, 78: 834S-842S. [PubMed]
  • Mark GP, Smith SE, Rada PV, Hoebel BG Een appetitief geconditioneerde smaak roept een preferentiële toename van de mesolimbische dopamine-afgifte op. Pharmacol. Biochem. Behav. 1994, 48: 651-660. doi:10.1016/0091-3057(94)90327-1 [PubMed]
  • Martel P, Fantino M. Mesolimbic dopaminerge systeemactiviteit als een functie van voedselbeloning: een microdialyseonderzoek. Pharmacol. Biochem. Behav. 1996, 53: 221-226. doi:10.1016/0091-3057(95)00187-5 [PubMed]
  • Martin-Solch C, Magyar S, Kunig G, Missimer J, Schultz W, Leenders KL Veranderingen in de hersenactivatie in verband met beloningsverwerking bij rokers en niet-rokers. Een positronemissietomografieonderzoek. Exp. Brain Res. 2001, 139: 278-286. doi: 10.1007 / s002210100751 [PubMed]
  • Martinez D, et al. Alcoholafhankelijkheid wordt geassocieerd met stompe dopaminetransmissie in het ventrale striatum. Biol. Psychiatrie. 2005, 58: 779-786. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.04.044 [PubMed]
  • Martinez D, et al. Amfetamine-geïnduceerde dopamine-afgifte: duidelijk afgezwakt in cocaïneverslaving en voorspellend voor de keuze voor zelf-toediening van cocaïne. Am. J. Psychiatry. 2007, 164: 622-629. doi: 10.1176 / appi.ajp.164.4.622 [PubMed]
  • Miller JL, James GA, Goldstone AP, Couch JA, He G, Driscoll DJ, Liu Y. Verbeterde activering van beloning die prefrontale regio's medieert als reactie op voedselprikkels bij het Prader-Willi-syndroom. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatrie. 2007, 78: 615-619. doi: 10.1136 / jnnp.2006.099044 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Mintun, MA, Bierut, LJ & Dence, C. 2003 Een familiestudie van cocaïneverslaving met PET-metingen van striatale [11C] raclopride-binding: voorlopig bewijs dat niet-afhankelijke broers en zussen een unieke groep kunnen zijn met een verhoogde [11C] binding met raclopride. Op papier gepresenteerd op: American College of Neuropsychopharmacology 42nd Annual Meeting, San Juan, Puerto Rico
  • Phan KL, Wager T, Taylor SF, Liberzon I. Functionele neuroanatomie van emoties: een meta-analyse van emotie-activeringsstudies in PET en fMRI. NeuroImage. 2002, 16: 331-348. doi: 10.1006 / nimg.2002.1087 [PubMed]
  • Piazza PV, Maccari S, Deminiere JM, Le Moal M, Mormede P, Simon H. Corticosteronniveaus bepalen de individuele kwetsbaarheid voor amfetamine zelftoediening. Proc. Natl Acad. Sci. VERENIGDE STATEN VAN AMERIKA. 1991, 88: 2088-2092. doi: 10.1073 / pnas.88.6.2088 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Roitman MF, Stuber GD, Phillips PE, Wightman RM, Carelli RM Dopamine werkt als een subseconde modulator van voedsel zoeken. J. Neurosci. 2004, 24: 1265-1271. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3823-03.2004 [PubMed]
  • Rolt ET De orbitofrontale cortex en beloning. Cereb. Cortex. 2000, 10: 284-294. doi: 10.1093 / cercor / 10.3.284 [PubMed]
  • Rolt ET De functies van de orbitofrontale cortex. Brain Cogn. 2004, 55: 11-29. doi:10.1016/S0278-2626(03)00277-X [PubMed]
  • Schultz W. Formeel worden met dopamine en belonen. Neuron. 2002, 36: 241-263. doi:10.1016/S0896-6273(02)00967-4 [PubMed]
  • Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P, Umegaki H, Ikari H, Roth G, Ingram DK, Hitzemann R. Overexpressie van dopamine D2 receptoren verminderen de zelftoediening door alcohol. J. Neurochem. 2001, 78: 1094-1103. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00492.x [PubMed]
  • Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ Gedrags- en neurale mechanismen van dwangmatig drugs zoeken. EUR. J. Pharmacol. 2005, 526: 77-88. doi: 10.1016 / j.ejphar.2005.09.037 [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS Addiction, een ziekte van dwang en drive: betrokkenheid van de orbitofrontal cortex. Cereb. Cortex. 2000, 10: 318-325. doi: 10.1093 / cercor / 10.3.318 [PubMed]
  • Volkow ND, Li TK Wetenschap en maatschappij: drugsverslaving: de neurobiologie van verkeerd gedrag. Nat. Rev Neurosci. 2004, 5: 963-970. doi: 10.1038 / nrn1539 [PubMed]
  • Volkow ND, O'Brien CP Problemen voor DSM-V: moet obesitas worden opgenomen als een hersenaandoening? Ben. J. Psychiatry. 2007; 164: 708-710. doi: 10.1176 / appi.ajp.164.5.708 [PubMed]
  • Volkow ND, Wise RA Hoe kan drugsverslaving ons obesitas helpen verklaren? Nat. Neurosci. 2005, 8: 555-560. doi: 10.1038 / nn1452 [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Hitzemann R, Dewey S, Bendriem B, Alpert R, Hoff A. Veranderingen in het hersenglucosemetabolisme bij cocaïneverslaving en -ontwenning. Am. J. Psychiatry. 1991, 148: 621-626. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP verminderde dopamine D2 de beschikbaarheid van de receptor is geassocieerd met een verminderd frontaal metabolisme bij cocaïne misbruikers. Synapse. 1993, 14: 169-177. doi: 10.1002 / syn.890140210 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Verminderde striatale dopaminerge responsiviteit bij gedetoxificeerde cocaïne misbruikers. Natuur. 1997, 386: 830-833. doi: 10.1038 / 386830a0 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Gifford A, Hitzemann R, Ding Y.-S, Pappas N. Voorspelling van versterkende reacties op psychostimulantia bij de mens door dopamine D in de hersenen2 receptor niveaus. Am. J. Psychiatry. 1999a; 156: 1440-1443. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Fowler JS, Hitzemann R, Angrist B, Gatley SJ, Logan J, Ding Y.-S, Pappas N. Vereniging van methylfenidaat-geïnduceerde hunkering met veranderingen in het rechter striato-orbitofrontal metabolisme bij cocaïne misbruikers : implicaties bij verslaving. Am. J. Psychiatry. 1999b; 156: 19-26. [PubMed]
  • Volkow ND, et al. Lage niveaus van dopamine D-hersenen (2) -receptoren bij methamfetamine-misbruikers: associatie met metabolisme in de orbitofrontale cortex. Am. J. Psychiatry. 2001, 158: 2015-2021. doi: 10.1176 / appi.ajp.158.12.2015 [PubMed]
  • Volkow ND, et al. Brain DA D2 receptoren voorspellen versterkende effecten van stimulantia bij de mens: replicatieonderzoek. Synapse. 2002a; 46: 79-82. doi: 10.1002 / syn.10137 [PubMed]
  • Volkow ND, et al. "Nonhedonic" voedselmotivatie bij mensen betreft dopamine in het dorsale striatum en methylfenidaat versterkt dit effect. Synapse. 2002b; 44: 175-180. doi: 10.1002 / syn.10075 [PubMed]
  • Volkow ND, et al. Hersenen dopamine wordt geassocieerd met eetgedrag bij mensen. Int. J. Eet. Disord. 2003a; 33: 136-142. doi: 10.1002 / eat.10118 [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J. Het verslaafde menselijke brein: inzichten uit beeldvormingsstudies. J. Clin. Investeren. 2003b; 111: 1444-1451. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J, Swanson JM Dopamine in drugsmisbruik en verslaving: resultaten van beeldvormingsstudies en implicaties voor de behandeling. Mol. Psychiatrie. 2004, 9: 557-569. doi: 10.1038 / sj.mp.4001507 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Ding Y.-S, Hitzemann R, Swanson JM, Kalivas P. Activering van de orbitale en mediale prefrontale cortex door methylfenidaat bij cocaïne-verslaafde onderwerpen, maar niet in controles: relevantie voor verslaving. J. Neurosci. 2005, 25: 3932-3939. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0433-05.2005 [PubMed]
  • Volkow ND, et al. Hoge niveaus van dopamine D2 receptoren in niet-aangetaste leden van alcoholische families: mogelijke beschermende factoren. Boog. Gen. Psychiatry. 2006a; 63: 999-1008. doi: 10.1001 / archpsyc.63.9.999 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, Jayne M, Ma Y, Wong C. Cocaïne aanwijzingen en dopamine in dorsale striatum: mechanisme van verlangen bij cocaïneverslaving. J. Neurosci. 2006b; 26: 6583-6588. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1544-06.2006 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Ma Y, Pradhan K, Wong C. Ernstige afname van dopamine-afgifte in striatum bij niet-geoxideerde alcoholisten: mogelijke orbitofrontale betrokkenheid. J. Neurosci. 2007a; 27: 12 700-12 706. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3371-07.2007 [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J, Swanson JM, Telang F. Dopamine in drugsmisbruik en verslaving: resultaten van beeldvormingsstudies en implicaties voor de behandeling. Boog. Neurol. 2007b; 64: 1575-1579. doi: 10.1001 / archneur.64.11.1575 [PubMed]
  • Volkow, ND, Wang, G.-J., Telang, F., Fowler, JS, Thanos, PK, Logan, J., Alexoff, D., Ding, Y.-S. & Wong, C. In de pers. Lage dopamine striatale D2-receptoren zijn geassocieerd met prefrontaal metabolisme bij obese proefpersonen: mogelijke bijdragende factoren. NeuroImage (doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002) [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Wang G.-J, Volkow ND, Fowler JS, Cervany P, Hitzemann RJ, Pappas N, Wong CT, Felder C. Regionale hersenmetabole activering tijdens hunkering opgewekt door herinnering aan eerdere drugservaringen. Life Sci. 1999, 64: 775-784. doi:10.1016/S0024-3205(98)00619-5 [PubMed]
  • Wang G.-J, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS Brain dopamine en obesitas. Lancet. 2001, 357: 354-357. doi:10.1016/S0140-6736(00)03643-6 [PubMed]
  • Wang G.-J, et al. Blootstelling aan appetijtelijke voedselstimuli activeert duidelijk het menselijk brein. NeuroImage. 2004, 21: 1790-1797. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2003.11.026 [PubMed]
  • Wardle J. Eetgedrag en obesitas. Obesitas Rev. 2007; 8: 73-75. doi: 10.1111 / j.1467-789X.2007.00322.x [PubMed]
  • Wong DF, et al. Verhoogde bezetting van dopamine-receptoren in menselijk striatum tijdens cue-opgewekte cocaïnewens. Neuropsychopharmacology. 2006, 31: 2716-2727. doi: 10.1038 / sj.npp.1301194 [PubMed]