Overlappende patronen van hersenactiviteit tot voedsel en cocaïne signalen bij cocaïne misbruikers: associatie met striatale D2 / D3 receptoren (2015)

. Auteur manuscript; beschikbaar in PMC 2016 Jan 1.

Gepubliceerd in definitief bewerkte vorm als:

PMCID: PMC4306601

NIHMSID: NIHMS647431

Abstract

Cocaïne, door zijn activering van dopamine (DA) -signalering, usurpt paden die natuurlijke beloningen verwerken. Echter, de mate waarin er overlapping is tussen de netwerken die natuurlijke en medicijnbeloningen verwerken en of DA-signalering geassocieerd met cocaïnegebruik deze netwerken beïnvloedt, is niet onderzocht bij mensen. We maten respons op hersenactiviteit op voedsel en cocaïne signalen met fMRI en D2 / D3 receptoren in het striatum met [11C] raclopride en PET in 20 actieve cocaïne misbruikers. Vergeleken met neutrale signalen, begonnen voedsel- en cocaïne-signalen in toenemende mate met cerebellum, orbitofrontale, inferieure frontale en premotorische cortex en insula en uitgeschakeld cuneus en standaardmodusnetwerk (DMN). Deze fMRI-signalen waren evenredig met striatale D2 / D3-receptoren. Verrassend genoeg deactiveerden cocaïne- en voedselaanvallen ook ventraal striatum en hypothalamus. Vergeleken met voedselaanwijzingen, produceerden cocaïne-aanwijzingen lagere activering in insula en postcentrale gyrus en minder deactivering in hypothalamus- en DMN-gebieden. Activatie in corticale regio's en het cerebellum nam evenredig toe met de valentie van de signalen, en de activering van voedselaanwijzingen in somatosensorische en orbitofrontale cortex nam eveneens toe in verhouding tot de lichaamsgewicht. Langere blootstelling aan cocaïne was geassocieerd met een lagere activering van beide signalen in de occipitale cortex en het cerebellum, wat de afname van D2 / D3-receptoren geassocieerd met chroniciteit zou kunnen weerspiegelen. Deze bevindingen tonen aan dat cocaïne-aanwijzingen vergelijkbare, hoewel niet identieke, routes activeren naar die geactiveerd door voedselaanwijzingen en dat striatale D2 / D3-receptoren deze reacties moduleren, wat suggereert dat chronische blootstelling aan cocaïne de hersengevoeligheid niet alleen voor geneesmiddelen, maar ook voor voedselaanwijzingen kan beïnvloeden.

sleutelwoorden: beloning, verslaving, obesitas, fMRI, PET

INLEIDING

De mesolimbische DA-route versterkt gedrag dat nodig is om te overleven, deels door het activeren van hersencircuits die te maken hebben met beloning en conditionering. Drugs van misbruik zoals cocaïne stimuleren deze DA-routes (; ) het activeren van neuroadaptaties bij herhaald gebruik (). Specifiek, preklinische studies tonen aan dat chronische cocaïne het vuren van tonische DA-cellen verlaagt en fasisch DA-cellenafvuren versterkt in reactie op medicijncues (; ) en vermindert de DA-signalering tijdens cocaïne-intoxicatie () en beeldvormingsstudies bij mensen rapporteerden een afname van de striatale beschikbaarheid van de D2 / D3-receptor () en verminderde DA-signalering tijdens intoxicatie bij cocaïne misbruikers (; ). PET- en fMRI-onderzoeken hebben ook aangetoond dat drugsverslaving het limbische systeem en regio's die betrokken zijn bij salience-attributie, conditionering, motivatie, uitvoerende functie en interoceptie, die reacties op natuurlijke beloningen bemiddelen, schaden (). Er is echter weinig bekend over de rol van striatale D2 / D3-receptoren bij het moduleren van reacties op geneesmiddelen of natuurlijke signalen, en er is ook beperkte kennis over de overlap tussen de hersennetwerken die deze in het menselijk brein verwerken ().

Voedingsmiddelen en medicijnen verhogen DA-afgifte in de nucleus accumbens (NAc) (; ; ), die verband houdt met hun lonende effecten (). Met herhaalde blootstelling aan voedsel of medicijnen verschuiven deze DA-responsen naar de aanwijzingen die ze voorspellen (). Inderdaad, wanneer neutrale stimuli gepaard gaan met een lonend medicijn, zullen ze, met herhaalde associaties, het vermogen verwerven om DA te verhogen in NAc en dorsale striatum (geconditioneerde aanwijzingen worden) en deze neurochemische responsen worden geassocieerd met drugszoekend gedrag bij proefdieren (; ; ) en met verlangen bij de mens (; ). Bij mensen zijn drug geconditioneerde aanwijzingen de oorzaak van hunkering (verlangen om het medicijn te nemen), spelen ze een cruciale rol in de cyclus van terugval in verslaving (). De mechanismen die ten grondslag liggen aan conditionerende responsen op natuurlijke en medicinale aanwijzingen omvatten striatale regio's (dorsaal en ventrale) gemoduleerd door DA (herzien ).

Voorafgaande studies met 18Fluorodeoxyglucose-PET documenteerde dat cocaïne-signalen (afbeeldingen van cocaïne en verwante objecten) visuele cortex, ventraal striatum en orbitofrontale cortex (OFC) activeren (). Met behulp van een vergelijkbaar paradigma toonden we echter een lager glucosemetabolisme in OFC en ventrale striatum toen cocaïne-proefpersonen een cocaine-cue video bekeken dan wanneer ze een neutrale cue video bekeken () echter, paradoxaal genoeg, hadden we eerder aangetoond dat wanneer stimulerende middelen craving in cocaïne misbruikers veroorzaakten, dit geassocieerd was met verhoogde activering van de orbitofrontale cortex (). Deze tegengestelde bevindingen kunnen verschillen in cue-reactiviteitsparadigma's (objecten versus video's) weerspiegelen. Lesies studies () en studies naar cue-induced craving (; ; ; ; ; ) hebben ook de insula geïmpliceerd in drugsverslaving. Anderzijds bestudeerden fMRI-onderzoeken naar voedselstimulatie die de reacties van de hersenen op de smaak van sucrose en smaakloos water tegenover elkaar plaatsten, gepaard gaande honger met fMRI-activering in insula en corticale en subcorticale hersenregio's ().

Aldus activeren drugs- en voedselhulpmiddelen waarschijnlijk vergelijkbare maar niet identieke routes. Echter, voorzover ons bekend, rapporteerde geen enkele studie een directe vergelijking van de effecten van drugs- en voedselaanwijzingen op hersenactiviteit bij mensen. Hier vergeleken we de reacties op cocaïne en voedsel signalen in cocaïne misbruikers in wie we de hypothese hadden dat drugs (cocaïne) en natuurlijke (voedsel) signalen hersennetwerken zouden activeren met significante, maar niet complete, ruimtelijke overlap. Vooral omdat het eetgedrag wordt gemoduleerd door zowel de homeostatische (reagerend op energetische en voedingsbehoeften) als de beloningsroutes (), en dus zullen voedselaanwijzingen waarschijnlijk andere circuits inschakelen dan die geactiveerd door cocaïne aanwijzingen. Anderzijds kunnen geneesmiddelen een grotere verstoring van DA-routes veroorzaken dan die veroorzaakt door overmatige voedselconsumptie, aangezien ze deze routes direct activeren door hun farmacologische acties ().

Het doel van de huidige studie was om het modulatie-effect van D2 / D3-receptoren op hersenactivatie te beoordelen, onafhankelijk voor voedsel en voor medicijn-aanwijzingen en in dezelfde deelnemers. Zo hebben we 20 chronisch actieve cocaïne-misbruikers getest met PET en [11C] raclopride om de beschikbaarheid van DA D2 / D3-receptor in het striatum te meten, en met een nieuw cue-video-fMRI-paradigma om de overlappende en differentiële patronen van hersenactivatie voor cocaïne-aanwijzingen, voedselelementen en neutrale signalen te beoordelen. Video's zijn optimaal voor het aanspreken van menselijke emoties omdat ze beweging vastleggen, waardoor levenscènes levendiger en aantrekkelijker worden. Cue video-paradigma's werden eerder voorgesteld voor neuroimaging op verslaving (; ) ook omdat de oplettendheid van een bepaalde cue enkele seconden kan duren om de hersenactiviteit in een bepaalde regio te vergroten. Eerdere fMRI-onderzoeken hebben aangetoond dat blootstelling aan een cocaine-cue-video-hunkering en de daaruit voortvloeiende fMRI-respons bij proefpersonen met cocaïne (), en dat terugval naar cocaïnemisbruik gepaard gaat met verhoogde activering in de sensorische associatie, motorische en posterieure cingulate cortices (). Anderen en we hebben aangetoond dat in vergelijking met neutrale signalen de blootstelling aan een cocaïne-cuevideo het glucosemetabolisme verminderde in limbische hersenregio's in cocaïneverslaafden () en verhoogde DA-afgifte in het dorsale striatum (; ).

De fMRI-metingen werden herhaald in identieke omstandigheden op een andere dag om hun test-hertest-reproduceerbaarheid te bepalen. We stelden de hypothese dat in vergelijking met neutrale signalen, cocaïne- en voedselaanwijzingen een sterkere activering zouden produceren in regio's die beloning, motivatie en conditionering verwerken en dat striatale DA D2 / D3-receptoren deze reacties zouden moduleren. We stelden verder de hypothese dat, in vergelijking met cocaïne-aanwijzingen, voedselkeuzes sterkere fMRI-signalen zouden produceren in de insula en in somatosensorische regio's die te maken hebben met smakelijkheid ().

MATERIALEN EN METHODES

vakken

De deelnemers aan het onderzoek waren 20 actieve cocaïne-misbruikende mannen (46.4 ± 3.3 jaar oud; 12.8 ± 1.4 jaar van opleiding; body mass index (BMI) van 26 ± 4 kg / m2; gemiddelde ± SD). De deelnemers werden gerekruteerd via advertenties op openbare prikborden, in lokale kranten en via mond-tot-mondreclame. Alle proefpersonen gaven schriftelijke geïnformeerde toestemming zoals goedgekeurd door de plaatselijke Institutional Review Board (Stony Brook University's Committee on Research Involving Human Subject, CORIHS), en werden gescreend op afwezigheid van medische, psychiatrische of neurologische aandoeningen. Een klinisch psycholoog voerde een semi-gestructureerd diagnostisch interview uit, inclusief het gestructureerd klinisch interview voor DSM-IV as I-aandoeningen [onderzoeksversie (; )] en de Verslavingsgraadindex ().

Standaard laboratoriumtesten (bijv. Elektrocardiogram, bloedlaboratorium en screening op geneesmiddelen voor urine) werden uitgevoerd tijdens het screeningbezoek om de inclusie / uitsluitingscriteria van het onderzoek te garanderen. Mannelijke proefpersonen werden geïncludeerd als ze 1) in staat waren om geïnformeerde toestemming te begrijpen en te geven; had 2) DSM IV-diagnose voor actieve cocaïneverslaving; 3) een geschiedenis van tenminste 2 jaar van cocaïne misbruik met tenminste 3 gram cocaïne / week; 4) overwegend gebruik van cocaïne via de gerookte of intraveneuze route, en 5) het niet zoeken naar cocaïnebehandeling. Proefpersonen werden uitgesloten als ze 6) een huidige of voorgeschiedenis hadden van neurologische aandoeningen van centrale oorsprong of psychiatrische aandoeningen, waaronder misbruik van of afhankelijkheid van alcohol of andere drugs dan cocaïne en nicotine, 7) hoge niveaus van angst, paniekaanvallen, psychose, afgezien van degenen die verband houden met cocaïnemisbruik; 8) huidige medische ziekte die de hersenfunctie kan beïnvloeden; 9) huidige of vroegere geschiedenis van cardiovasculaire ziekte, waaronder hartziekte en hoge bloeddruk of endocrinologische ziekte; 10) hoofdtrauma met bewustzijnsverlies> 30 minuten; 11) geschiedenis van vasculaire hoofdpijn; 12) metalen implantaten of andere contra-indicaties voor MRI.

Dertien van de proefpersonen waren sigarettenrokers (17 ± 7 rookjaren; 8 ± 7-sigaretten per dag). Alle proefpersonen hadden op beide studiedagen een positief urinetoxicologiescherm voor cocaïne, wat aangeeft dat ze cocaïne hebben gebruikt tijdens de voorgaande 72-uren.

Coca-cue en food-cue video-paradigma's

Twee nieuwe cue video-paradigma's werden gebruikt in de huidige fMRI-studie. De 6 minutenlange cocaine-cue video-stimulatietaak (Fig 1A en 1B) werd gecomponeerd door zes cocaïne, zes neutrale en 6-controle (zwart scherm met een fixatiecentrumkruis) epochs, elk blijvend 20 seconden en voorkomend in pseudo-willekeurige volgorde. De cocaine-tijdperken bevatten niet-herhalende videosegmenten die scènes weergeven die gesimuleerde aankoop, voorbereiding en roken van cocaïne simuleren die eerder werden gepubliceerd (; ). De neutrale tijdperken waren routine administratief / technisch werk als controle-items.

Fig 1  

A: De cue-videostimulatietaken bevatten controle (zwart scherm met en een fixatiecentrumkruis), neutraal en cocaine- of voedselvideo-tijdperken (20 seconden lang) die scènes weergeven die aankoop, voorbereiding en roken van cocaïne simuleren (cocaïne ...

Evenzo bestond de 6 minutenlange food-cue videostimulatietaak uit zes 'food', zes 'neutrale' (routine administratief / technisch werk) en 6 'control' (zwart scherm met een fixatiekruis) tijdperken, elk blijvend 20 seconden en voorkomend in pseudo-willekeurige volgorde. De voedingsperioden waren niet-herhalende videosegmenten die onlangs werden gepubliceerd (), die scènes weergeven van het serveren en consumeren van kant-en-klaar bereid voedsel (bijv. gehaktballetjes, pasta, omeletten, hamburger, pannenkoeken).

De onderwerpen kregen de opdracht om het scherm continu te bekijken en op een reactieknop te drukken met hun rechterduim telkens wanneer ze de kenmerken van de scènes leuk vonden. De keu-videofragmenten werden binnenshuis opgenomen en opgeslagen in het Audio Video Interleave-formaat door professioneel videopersoneel in het Brookhaven National Laboratory. Deze cuevideo's werden aan de proefpersonen gepresenteerd op een MRI-compatibele bril (Resonance Technology Inc., Northridge, CA) die op een pc was aangesloten. De weergavesoftware werd geschreven in Visual Basic- en C-talen in het Visual Studio-pakket (Microsoft Corp., Redmond, WA) en werd precies gesynchroniseerd met de MRI-acquisitie met behulp van een triggerpuls.

Valenties van voedsel en cocaïne

Hoe meer de onderwerpen op de reactieknop drukten tijdens het eten, cocaïne en / of neutrale tijdperken, hoe meer ze de functies in de respectievelijke scènes leuk vonden. Het aantal knoppen is gebruikt om relatieve valenties in een schaal van 0 naar 10 te berekenen. Specifiek, het aantal knopdrukken tijdens eten (f), neutraal (n) en referentiebasislijn (b) tijdvakken in de food-cue video werden gebruikt om te berekenen eten = f / (f + n + b) en de neutraal = n / (n + f + b) valenties die overeenkomen met de food-cue video. Evenzo is het aantal knopdrukken tijdens de cocaïne (c) tijdvakken werden gebruikt om de cocaïne = c / (c + n + b) net als de neutraal = n / (n + c + b) valenties tijdens de cocaïne-cuevideo. Merk op dat voedsel- en cocaïne-valenties genormaliseerde metingen zijn die een negatieve correlatie hebben met de corresponderende neutrale valentie en dat b (aantal knoppen dat wordt ingedrukt tijdens de fixatieperioden van de basislijn) modelleert het ruisniveau en vermindert de negatieve correlatie tussen deze valenties van de perfecte negatieve correlatie.

MRI data-acquisitie

De proefpersonen die de dag voor de studie waren ingecheckt in een poging om de avond voor het onderzoek het gebruik van drugs te vermijden. Ze werden naar de Guest Housing Facility in het Brookhaven National Laboratory gebracht bij 5: 00PM, waar ze hadden gegeten en overnachten. De volgende ochtend, tussen 8: 00AM en 8: 30AM, hadden de proefpersonen een licht ontbijt bestaande uit water en een bagel, broodje of ontbijtgranen, afhankelijk van hun voorkeuren. Hersenenactivering naar cocaïne aanwijzingen, voedselaanwijzingen en neutrale signalen werden tussen 9: 00AM en 10: 00AM twee keer beoordeeld op 2 verschillende studiedagen, 2 weken van elkaar verwijderd. De volgorde van de presentatie van de video's met voedsel en cocaïne werd willekeurig verdeeld over onderwerpen. Een 4-Tesla-whole-body Varian (Palo Alto, CA) / Siemens (Erlangen, Duitsland) MRI-scanner met een T2 * -gewogen enkelvoudige shot gradiënt-echo planaire beeldvorming (EPI) pulssequentie (TE / TR = 20 / 1600 ms, 4-mm slice dikte, 1-mm opening, 35 coronale slices, 64 × 64 matrixgrootte, 3.125 × 3.125 mm2 in-plane resolutie, 90 ° -fliphoek, 226 tijdstippen, 200.00 kHz bandbreedte) met ramp-sampling en volledige hersendekking werd gebruikt om functionele beelden te verzamelen met bloed-oxygenatie-niveau-afhankelijk (BOLD) contrast. Vulling werd gebruikt om beweging te minimaliseren. De beweging van het onderwerp werd onmiddellijk na elke fMRI-run gevolgd met behulp van een bewegingsdetectie-algoritme in de k-ruimte () geschreven in Interactive Data Language (IDL; ITT Visual Information Solutions, Boulder, CO). Oordopjes (-28 dB geluidsdrukniveau verzwakking, Aearo Ear TaperFit 2; Aearo Co., Indianapolis, IN), hoofdtelefoon (-30 dB geluidsdrukniveau verzwakking; Commander XG MRI audiosysteem, Resonance Technology Inc., Northridge, CA) en een "stille" acquisitiebenadering werd gebruikt om het interferentie-effect van scannerruis tijdens fMRI te minimaliseren (). Anatomische beelden werden verzameld met behulp van een T1-gewogen driedimensionaal gemodificeerd aangedreven evenwicht Fouriertransformatiepulssequentie (TE / TR = 7 / 15 ms, 0.94 × 0.94 × 1.00 mm3 ruimtelijke resolutie, axiale oriëntatie, 256-uitlezing en 192 × 96 fasecoderingsstappen, 16 minuten scantijd) en een gewijzigde T2-gewogen hyperecho-reeks (TE / TR = 0.042 / 10 seconden, echotreinlengte = 16, 256 × 256 matrix grootte, 30-kroonvlakjes, 0.86 × 0.86 mm2 resolutie in het vlak, 5 mm-dikte, geen opening, 2 min scantijd) om grove morfologische afwijkingen van de hersenen uit te sluiten.

data Processing

Een iteratieve fasecorrectiemethode die artefacten voor signaalverlies minimaliseert in EPI werd gebruikt voor beeldreconstructie (). De eerste vier beeldvormingstijdstippen werden weggegooid om niet-evenwichtseffecten in het fMRI-signaal te vermijden. Het statistische parametrische mapping-pakket SPM8 (Wellcome Trust Center for Neuroimaging, London, UK) werd gebruikt voor latere analyses. Afbeelding herschikking werd uitgevoerd met een 4th graad B-spline-functie zonder weging en zonder kromtrekken; hoofdbeweging was minder dan 2-mm-vertalingen en 2 ° -rotaties voor alle scans. Ruimtelijke normalisatie van de stereotactische ruimte van het Montreal Neurological Institute (MNI) werd uitgevoerd met behulp van een 12-parameter affiene transformatie met middelgrote regularisatie, 16-niet-lineaire iteraties en voxel-grootte van 3 × 3 × 3 mm3 en de standaard SPM8 EPI-sjabloon. Ruimtelijke afvlakking werd uitgevoerd met behulp van een 8-mm volledige breedte-half-maximum (FWHM) Gauss-kernel. De fMRI-responsen tijdens de video-stimulatieparadigma's werden geschat met behulp van een algemeen lineair model () en een ontwerpmatrix met 2 regressoren, modellering van de aanzetten van de 20sec lange cocaïne / voedselperioden en de 20sec lange neutrale tijdperken (Figuur 1B), geconvolueerd met laagdoorlaat (HRF) en hoogdoorlaat (grensfrequentie: 1 / 800 Hz) filters. Aldus werden 2-contrastkaarten die de% BOLD-fMRI-signaalverandering van de basislijn (zwart scherm met een fixatiekruis) veroorzaakt door de cocaïne / voedselaanwijzingen en neutrale signalen uit elke fMRI-run voor elk individu verkregen.

Test-hertest betrouwbaarheid

De betrouwbaarheid van de respons op de hersenactiviteit op de signalen werd geëvalueerd voor elke beeldvoxel met behulp van tweeweg gemengde enkelvoudige metingen intraklasse correlatie ().

ICC(3,1)=BMS-EMSBMS+(k-1)EMS

Specifiek werd ICC (3,1) in de hersenen in termen van tussen-onderwerpen (BMS) en residuen (EMS) gemiddelde vierkante waarden berekend voor elke voxel met behulp van de IPN test-hertest betrouwbaarheid matlab gereedschapskist (http://www.mathworks.com/matlabcentral/fileexchange/22122-ipn-tools-for-test-retest-reliability-analysis) en de fMRI-contrastkaarten die corresponderen met cocaïne / food-signalen van alle onderwerpen en sessies (k = 2). Merk op dat ICC (3, 1) coëfficiënten variëren van 0 (geen betrouwbaarheid) tot 1 (perfecte betrouwbaarheid).

PET-scannen

Dertig minuten na MRI-scanning (ongeveer 60 minuten na het einde van de fMRI-sessie) ondergingen de proefpersonen een PET-scan om de beschikbaarheid van DA D2 / D3-receptoren in de hersenen in kaart te brengen. We gebruikten een HR + tomograaf (resolutie 4.5 × 4.5 × 4.5 mm3 halve maximum breedte, 63 schijfjes) met [11C] raclopride, een radiotracer die zich bindt aan DA D2 / D3-receptoren en eerder beschreven methoden (). In het kort werden emissie-scans gestart onmiddellijk na injectie van 4-8 mCi (specifieke activiteit 0.5-1.5 Ci / μM). Twintig dynamische emissiescans werden verkregen vanaf het moment van injectie tot 54 minuten. Arteriële bemonstering werd gebruikt om het totale koolstof-11 te kwantificeren en onveranderd [11C] raclopride in plasma. Het distributievolume (DV), dat overeenkomt met de evenwichtsmeting van de verhouding tussen de weefselconcentratie van de radiotracer en die van de plasmaconcentratie, werd voor elke voxel geschat met behulp van een grafische analysetechniek voor omkeerbare systemen waarvoor geen bloedafname nodig is (Logan J 1990). Deze beelden werden vervolgens ruimtelijk genormaliseerd naar de MNI stereotactische ruimte met behulp van SPM8 en opnieuw gesplitst met behulp van 2 mm isotrope voxels. Een aangepaste MNI-sjabloon, die eerder werd ontwikkeld met behulp van DV-beelden van 34 gezonde proefpersonen die werden verkregen met [11C] raclopride en dezelfde PET-scanmethodologie (), werd voor dit doel gebruikt. DV-verhoudingen, die overeenkomen met de niet-verplaatsbare bindingpotentiaal (BPND) in elke voxel, werden verkregen door de intensiteit van de DV-beelden te normaliseren tot die in het cerebellum (linker- en rechterregio's van belang). De Geautomatiseerde Anatomische Labeling (AAL) -atlas () werd gebruikt om de MNI-coördinaten van de zwaartepunten voor putamen en caudaat te lokaliseren; de centrumcoördinaten van de grens tussen caudate en putamen werden geselecteerd voor het ventrale striatum. Zo werden isotrope (kubieke) maskers met een volume 1 ml (125 imaging-voxels) gecentreerd op het putamen [xyz = (± 26, 8, 2) mm], caudaat [xyz = (± 12, 12, 8) mm] en ventraal striatum [xyz = (± 20, 10, -12) mm] om de gemiddelde beschikbaarheid van D2 / D3-receptoren voor elk individu in deze striatale gebieden te berekenen (Fig 2A).

Fig 2  

A: Bindingspotentieel gesuperponeerd op axiale MRI-beelden van de menselijke hersenen die de beschikbaarheid van DA D2 / D3-receptoren in het striatum laten zien. PET met [11C] raclopride werd gebruikt om distributievolumes te berekenen in verhouding tot waarden in het cerebellum, die overeenkomen ...

statistische analyse

Een one-way within-subjects analyse van variantiemodel in SPM8 met leeftijd, BMI en jaren van cocaïnegebruik covariaten (ANCOVA) werd gebruikt om de significantie van algemene en differentiële hersenactiveringssignalen te testen op neutrale, voedsel- en cocaïne-signalen. Voxelwise SPM8-regressieanalyses werden bovendien gebruikt om de lineaire associatie van hersenactiveringssignalen te testen met de beschikbaarheid van D2 / D3-receptor (BPND) in caudate, putamen en ventrale striatum, evenals met jarenlange cocaïnegebruik, cue valentie en BMI over onderwerpen. Statistische significantie werd vastgesteld als PFWE <0.05, gecorrigeerd voor meervoudige vergelijkingen met de random field theory en een gezinsgerichte foutcorrectie op clusterniveau. Hiervoor werd een clustervormende drempel P <0.005 en een minimale clustergrootte van 200 voxels gebruikt. De conservatieve Bonferroni-methode voor meervoudige vergelijkingen werd bovendien gebruikt om te controleren voor het aantal onafhankelijke SPM-regressieanalyses. Een stringente clusterniveau-gecorrigeerde drempel Pc <0.05 die tegelijkertijd goed was voor Bonferroni-correcties en FWE-correcties van het hele brein, werd voor dit doel gebruikt.

Functionele ROI-analyses

Hersenactivatie- en deactiveringsclusters werden verder geëvalueerd met regionale-van-belang (ROI) analyses om uitschieters te identificeren die sterke correlatieanalyses zouden kunnen beïnvloeden, en om gemiddelde waarden te rapporteren in een volume dat vergelijkbaar is met de beeldgladheid (bijv. Resolutie-elementen, of "resels") ()) in plaats van enkelvoudige voxelpieken. Het volume van de resels werd geschat met behulp van de willekeurige veldberekening in SPM8 als een bijna kubisch volume met Cartesiaanse FWHM = 12.7 mm, 12.3 mm, 13.1 mm. Dus 9-mm isotrope maskers die 27 voxels bevatten (0.73 ml) werden gedefinieerd in de centra van relevante activatie / deactivering / correlatieclusters om het gemiddelde% GEBOLD signaal uit individuele contrastkaarten te extraheren. Deze maskers zijn gemaakt en gecentreerd op de precieze coördinaten die worden weergegeven in tafels 1--44.

Tabel 1  

Statistische significantie voor clusters van hersenactivering die vaak door cocaïne werden geactiveerd (C) en eten (F) signalen in vergelijking met neutraal (N) signalen.
Tabel 4  

Statistische significantie voor de correlaties tussen gemiddelde fMRI-respons op voedsel (F) en cocaïne (C) signalen en jaren van cocaïne, met scores en body mass index (BMI).

RESULTATEN

Gedrag

De valenties waren lager voor neutrale signalen dan voor voedsel- of cocaïne-signalen (P <10-6, t> 7.4, df = 19, gepaarde t-test; Fig 3A) maar verschilden niet voor wat betreft voedsel en cocaïne. Er was een negatieve correlatie tussen proefpersonen tussen de valentie van de neutrale aanwijzingen en die van de cocaïne / voedselaanwijzingen, zodat hoe meer de proefpersonen van de cocaïne / voedselaanwijzingen hielden, hoe minder ze de neutrale aanwijzingen leuk vonden (R <- 0.8, P < 0.0001, df = 18, Pearson-correlatie; Fig 3B).

Fig 3  

Gedragsreacties tijdens cue video-stimulatie. A: De onderwerpen kregen de opdracht om op een antwoordknop te drukken wanneer ze bepaalde kenmerken van de scène leuk vonden. Het aantal knopdrukken werd gebruikt om te bepalen hoeveel de proefpersonen vonden van de cocaïne, eten en ...

Striatal DA D2 / D3-receptoren

De gemiddelde beschikbaarheid van DA D2 / D3-receptoren in de striatale ROI's was hoger voor putamen dan voor caudatus, en voor caudatus dan voor ventrale striatum (P <10-9waarden voor de linker en rechter hemisferen gemiddeld). De beschikbaarheid van D2 / D3-receptoren in het striatum vertoonde geen significante correlatie met leeftijd, BMI, chroniciteit of met de valentie van de signalen.

Hersenen activatie

In vergelijking met de fixatiebasislijn, neutrale signalen veroorzaakte bilaterale activering in middelste occipitale, fusiforme en superieure frontale gyri (BAs 19 en 6), cerebellum (achterste kwab), inferieure pariëtale cortex (BA 40), inferior frontale operculum (BA 44) en de hippocampus, en bilaterale deactivering in standaard achterwaartse opening modusnetwerk (DMN) -gebieden (cuneus, precuneus en hoekige gyrus) (BlzFWE <0.0005; Fig 4).

Fig 4  

Statistische significantie van hersenactivatie (rood-geel) / deactivatie (blauw-cyaan) reacties op de cuevideo's ten opzichte van de fixatieperiode van de basislijn, weergegeven op laterale en ventrale beelden van het cerebrum en een dorsaal aanzicht van het cerebellum.

In vergelijking met de fixatiebasislijn, cocaïne aanwijzingen produceerde bilaterale activering in calcarine en inferieure pariëtale cortex (BAs 18 en 40), fusiform (BA 19), precentraal (BA 6) en midden frontale gyri (BA 44) en de hippocampus en bilaterale deactivering in posterieure DMN-gebieden (cuneus, precuneus, achterste cingulum en hoekige gyrus) (BlzFWE <0.0005; Fig 4).

In vergelijking met de fixatiebasislijn, voedsel signalen veroorzaakte bilaterale activering in calcarine cortex (BA 18), fusiform gyrus (BA 19), temporale pool (BA 38), inferieure pariëtale cortex (BA 40), inferior frontale operculum (BA 45), OFC (BA 11) en de hippocampus, en bilaterale deactivering in rostraal / ventrale ACC (rvACC, BAs 10, 11 en 32), cuneus (BAs 18 en19), precuneus (BA 7) en de hoekige gyrus (BA 39) (PFWE <0.0005; Fig 4).

Test-hertest betrouwbaarheid

De ICC-analyse van de test-hertest fMRI-gegevens toonde een matige tot hoge betrouwbaarheid aan voor de BOLD-fMRI-reacties op de signalen. In het bijzonder hadden de fMRI-signalen in rvACC, occipitale cortex, ventraal striatum, cerebellum, inferieur frontaal operculum, postcentraal, precentraal en inferieur frontaal gyri, cuneus, precuneus en de hoekige gyrus ICC (3,1)> 0.5 (Fig 5).

Fig 5  

Intraclass correlation (ICC) kaarten, weergegeven op laterale en ventrale beelden van het cerebrum en een dorsaal aanzicht van het cerebellum, met weergave van de betrouwbaarheid van de fMRI-signalen. De ICC (3,1) voxel-waarden zijn berekend op basis van BOLD-fMRI-reacties op voedsel en cocaïne ...

Algemene activeringspatronen voor aanwijzingen voor eten en cocaïne

Cocaïne en voedsel signalen veroorzaakten een hogere activering dan neutrale signalen in de kleine hersenen, inferieure frontale en precentrale gyri, OFC en de insula, en lagere activering dan neutrale signalen in ventraal striatum, rvACC en de calcarine cortex (PFWE <0.0005; ANCOVA; Fig 6 en Tabel 1).

Fig 6  

Statistische significantie van reacties van co-activering van de hersenen op de cocaïne- en voedselaanwijzingen ten opzichte van die van de neutrale signalen die worden weergegeven op axiale weergaven van het menselijk brein. SPM8-model: ANCOVA. Kleurenbalken zijn t-scores.

Specifieke activeringspatronen voor aanwijzingen voor eten en cocaïne

Cocaïne aanwijzingen produceerden hogere activeringen dan neutrale signalen in inferieure frontale en occipitale, parahippocampale en postcentrale gyri en de kleine hersenen, en lagere activering dan neutrale signalen in visuele gebieden, auditieve cortex, OFC, rvACC, posterieure insula, paracentrale lobule en precentrale gyrus, caudate, putamen en ventraal striatum (locatie van NAc) (BlzFWE <0.05, ANCOVA; Aanvullende tabel S1, 6 en and7) .7). Op dezelfde manier produceerden voedselelementen hogere activeringen dan neutrale signalen in postcentrale gyrus, temporale pool inferior en superieure frontale cortex, insula en de kleine hersenen, en lagere activering dan neutrale signalen in primaire visuele cortex, precuneus, cuneus, middelste achterhoofdgyrus, ventraal striatum, hypothalamus en de middenhersenen [locatie van het ventrale tegmentale gebied (VTA) en substantia nigra (SN); PFWE <0.01; Tabel S1 en Fig 7].

Fig 7  

Statistische significantie van differentiële activeringsreacties op de signalen die worden weergegeven op axiale weergaven van het menselijk brein. SPM8-model: ANCOVA. Kleurenbalken zijn t-scores.

Vergeleken met voedselaanwijzingen, produceerden cocaïne aanwijzingen lagere activering in insula en postcentrale gyrus, lagere deactivering in hypothalamus, precuneus en posterior cingulum en hogere activering in midden temporale gyrus en de inferieure pariëtale cortex (Tabel 2; PFWE <0.005; Fig 7). In tegenstelling tot cocaïnewenken veroorzaakten voedselelementen een grotere deactivering in hypothalamus / middenhersenen en in het achterste cingulum en desactiveerden ze het achterste cingulum terwijl cocaïne-aanwijzingen het activeerden.

Tabel 2  

Statistische significantie voor clusters van hersenactiviteit die differentieel werden geactiveerd door cocaïne, voedsel en neutrale signalen.

Striatale D2 / D3-receptorbeschikbaarheid en hersenactivatie

We hebben de lineaire associatie tussen hersenactivatie en D2 / D3-receptoren onafhankelijk beoordeeld voor dorsale caudate en putamen en ventrale striatum omdat verschillende regio's van het striatum verschillende corticale projecties hebben getoond en verschillende modulerende effecten hebben op hersenregio's die betrokken zijn bij de controle van gedrag (), salience-attributie en verwerking van beloningen (). Er waren significante correlaties tussen de beschikbaarheid van DA D2 / D3-receptoren in het striatum en de gemiddelde co-activeringsreacties veroorzaakt door voedsel en cocaïne signalen (PFWE <0.05; Tabel 3; Fig 2B en 2C). In het bijzonder verhoogde BPND in caudate was geassocieerd met sterkere activering in hippocampus en parahippocampus, rvACC en OFC en zwakkere activering in cuneus, superieure frontale gyrus en caudale dorsale ACC (cdACC). Verhoogde BPND in putamen ging gepaard met een sterkere activering in OFC, middenhersenen, kleine hersenen en superieure frontale en parahippocampale gyri en met een zwakkere activering in cdACC en midden frontale gyrus, cuneus en superieure occipitale en linguale gyri. De lineaire associaties met BPND in caudate en putamen overleefden aanvullende Bonferroni-correcties voor het aantal BP-regressies (Pc <0.05, clusterniveau gecorrigeerd in hele hersenen met de FWE-correctie en voor de drie BP-regressies met de Bonferroni-methode). Verhoogde bloeddrukND in ventrale striatum was geassocieerd met een sterkere activering inferieure en superieure pariëtale cortex, paracentrale lobulus, postcentrale gyrus en precentrale gyrus en zwakkere activering in de kleine hersenen. Echter, de lineaire associaties met BPND in ventrale striatum overleefde geen aanvullende Bonferroni-correcties voor het aantal BP-regressies. Deze correlaties waren niet significant verschillend voor cocaïne- en voedingskunsten (Fig 2C). De correlatiepatronen voor caudaat en putamen hadden een significante overlap in de occipitale cortex, cdACC en rvACC (Fig 2B). De correlatiepatronen voor ventraal striatum vertoonden geen significante overlap met die voor caudate en putamen.

Tabel 3  

Statistische significantie voor de correlatie tussen gemiddelde fMRI-respons op voedsel (F) en cocaïne (C) signalen en de beschikbaarheid van DA D2-receptoren (D2R) in caudate, putamen en ventrale striatum.

Associaties met chroniciteit, gedragsreacties en BMI

Lineaire regressieanalyses brachten associaties aan het licht tussen de gemiddelde co-activering veroorzaakt door voedsel en cocaïne signalen, het aantal jaren cocaïnegebruik en valentie van voedsel en cocaïne signalen (PFWE <0.05; Tabel 4; Fig 8). In het bijzonder was langere blootstelling aan cocaïne geassocieerd met lagere activering in een clusterregio met de juiste calcarine cortex en de rechter en linker cerebellum voor zowel voedsel- als cocaïne signalen (Tabel 4, Figuur 8). Verhoogde valentie voor voedsel en cocaïne signalen was geassocieerd met verhoogde activering inferieure en superieure pariëtale en midden- en inferieure temporale cortex, cerebellum en de postcentrale gyrus, en met lagere activering in cuneus voor zowel cocaïne- als voedselaanwijzingen. Bovendien was een hogere BMI geassocieerd met een verhoogde activering van voedselstokers in OFC (BA 11) en de postcentrale gyrus (PFWE <0.05; Tabel 4; Fig 8). Deze lineaire associaties met jarenlang cocaïnegebruik, cue-valentie en BMI overleefden aanvullende Bonferroni-correcties voor het aantal regressies (Pc <0.05).

Fig 8  

Correlatiepatronen tussen de gemiddelde activering naar cocaïne en voedselaanwijzingen en BMI, cue-valentie en jarenlang cocaïnegebruik en hun overlapping (Valence ∩ Jaar cocaïnegebruik), gesuperponeerd op laterale en ventrale beelden van de grote hersenen en een dorsale ...

DISCUSSIE

De huidige studie toont voor de eerste keer gemeenschappelijke en verschillende functionele circuits aan die betrokken zijn bij drugs (cocaïne signalen) en natuurlijke (food cues) beloning voor mannen die actief cocaïne misbruiken, en vertoont een significante correlatie tussen striatale D2 / D3-receptoren en hersenactivatie voor cocaïne en voedsel signalen.

D2 / D3-receptoren en hersenactivatie

De beschikbaarheid van DA D2 / D3-receptoren in striatum werd in verband gebracht met hersenactivatie voor aanwijzingen voor cocaïne en voedsel. Interessant is dat, hoewel de correlatiepatronen vergelijkbaar waren voor cocaïne- en voedsel-cues, de lineaire associaties tussen striatale D2 / D3-receptorbeschikbaarheid en BOLD-responsen een significante overlapping hadden voor caudate en putamen (dorsale striatum), maar dat ventrale striatum een ​​duidelijk patroon vertoonde. Deze bevindingen komen overeen met de modulerende rol van DA en van D2 / D3-receptoren in reactiviteit op signalen van voedingsmiddelen en geneesmiddelen () en met de specifieke rol die dorsale en ventrale striatale regio hebben bij het moduleren van cue-responses ().

Het patroon van correlaties tussen striatale D2 / D3-receptoren en BOLD-activering omvatte corticale gebieden (pariëtaal cortex) en cerebellum, die hersengebieden zijn met relatief lage niveaus van D2 / D3-receptoren (). Dit wijdverbreide patroon van correlaties weerspiegelt waarschijnlijk de modulerende rol die D2 / D3-receptoren met neuronen in het striatum hebben in corticale activiteit via hun thalamo-corticale projecties (). De sterkte van de correlatie tussen D2 / D3-receptoren en BOLD-activering in een bepaald gebied zou dus de modulerende rol weerspiegelen van striatale D2- en D3-receptoren die projecties tot uitdrukking brengen in de relevante corticale en subcorticale netwerken die door de signalen worden geactiveerd.

De rol van D2 / D3-receptoren in reactiviteit op voedsel- en medicijnaanwijzingen is consistent met eerdere klinische bevindingen. Specifiek, met behulp van PET en [11C] raclopride hebben wij en anderen aangetoond dat blootstelling aan drugsaanwijzingen dopamine verhoogt na blootstelling aan cocaïne (; ), amfetamine () en heroïne () signalen. Farmacologische studies met haloperidol en amisulpiride hebben ook aangetoond dat D2 / D3-receptorblokkade aandacht voor bias reduceert tot heroïne-aanwijzingen bij heroïneverslaafden (), en normaliseert hypoactivatie op rokende signalen in ACC en PFC bij rokers () en alcoholcues in ACC en OFC bij alcoholici (). Onze bevindingen samen met die van anderen () geeft aan dat DA, voor een deel via D2-receptoren, maar vermoedelijk ook D3-receptoren, een sleutelrol speelt bij de verwerking van drugs- en voedselaanwijzingen. Anders dan onze eerdere studies (), striatale BPND was in de huidige studie niet geassocieerd met BMI, wat mogelijk een weerspiegeling is van verschillen tussen monsters. In het bijzonder, terwijl de huidige studie slechts een kleine fractie van zwaarlijvige personen omvat (3/20 proefpersonen met BMI> 30 kg / m2; BMI-bereik: 20-35 kg / m2) en ze waren allemaal cocaïne misbruikers, onze vorige studie omvatte 10 ernstig niet-medicamenteus misbruik van obese personen met een BMI groter dan 40 kg / m2 (bereik: 42-60 kg / m2) en 10-controles voor gezond niet-drugsmisbruik (bereik: 21-28 kg / m2).

Het gemeenschappelijke netwerk

Identificatie van overlappende hersencircuits die worden geactiveerd door voedsel- en medicijnmanieren kan helpen bij het identificeren van behandelingsstrategieën die zowel drugsverslaafden als obese personen ten goede kunnen komen. Natuurlijke beloningen geven dopamine vrij in het ventrale striatum, waarvan wordt gedacht dat het ten grondslag ligt aan hun belonende effecten. Bij herhaalde blootstelling aan de beloning worden de dopamine-verhogingen echter overgedragen van de beloning naar de signalen die ze voorspellen (), waardoor de nodige motivatie wordt aangewakkerd om te zorgen voor gedrag dat nodig is voor het belonen van beloningen (). Herhaalde blootstelling aan misbruikt drugs resulteert ook in conditionering. Op deze manier veranderen geconditioneerde reacties voor voedsel en drugs de stimulerende motivatie naar geconditioneerde stimulusstimuli die de beloning voorspellen ().

Interessant genoeg laten we zien dat dopaminerge regio's werden gedeactiveerd door blootstelling aan de beloningselementen, inclusief ventraal striatum (voor zowel voedsel- als medicijnstokken) en hypothalamus en middenhersenen (voor voedselaanwijzingen) in vergelijking met neutrale signalen (Tabel 2 en Fig 4), wat consistent is met de remmende eigenschappen van DA in niet-menselijke primaten () en bij mensen () en met de verhogingen van DA in het striatum na drugspunten bij cocaïne misbruikers () en voedselelementen in controles (). Alle verslavende middelen verhogen DA in het ventrale striatum (NAc) (), en hun lonende effecten houden hiermee verband stijgt in DA-release (; ; ). Voedsel kan ook de DA in het ventrale striatum verhogen (; ) en zijn zeer lonend (). Het cerebellum en de insula daarentegen toonden een sterkere activering van cocaïne- en voedselaanvallen dan neutrale signalen (Tabel 2 en Fig 4). Deze bevindingen komen overeen met de activering van het cerebellum en de insula tijdens smaakperceptie in hongergevoelige omstandigheden () en met cerebellaire () en insulaire activatie bij cocaïne-misbruikers die worden blootgesteld aan cocaïne-signalen (). Bovendien worden cocaïne-misbruikers die worden geïnstrueerd om hun verlangen te remmen, wanneer ze worden blootgesteld aan cocaïne-aanwijzingen, de insula gedeactiveerd (), en schade aan de insula kan de verslaving aan het roken van sigaretten verstoren (). Sterker nog, de insula wordt steeds meer erkend als een kritisch neuraal substraat voor verslaving, deels door interoceptieve bewustwording van het verlangen naar drugs te bemiddelen (). Onze resultaten verschillen van die verkregen bij ratten die getraind zijn om geurcues te associëren met de beschikbaarheid van een versterker (intraveneuze cocaïne / orale sucrose), die verschillende hersenactiviteit in NAc voor cocaïne vertonen dan voor sucrose (). Deze discrepantie kan verschillen tussen soorten (verslaafde mensen versus ratten blootgesteld aan cocaïne), het gebruik van geuren versus visuele signalen en verbijstering van de effecten van anesthesie gebruikt voor de knaagdierstudies weerspiegelen.

Cerebellaire activering was sterker voor cocaïne- en voedingsleer dan voor neutrale signalen, wat consistent is met eerdere studies die een rol van het cerebellum bij beloningsgebaseerd leren documenteren (), door cocaïne geïnduceerd geheugen () en de regulering van viscerale functies en voedercontrole (). De activatie van de kleine hersenen tot voedsel en cocaïne signalen nam af met jarenlang cocaïnegebruik (Tabel 4). Deze bevinding is consistent met de zwakkere hersenreacties van de cocaïnepersonen vergeleken met controles (; ; ; ; ; ) en met onze eerdere bevindingen die aantoonden dat de toenames in cerebellair metabolisme waargenomen na een challenge met een intraveneus stimulerend medicijn (methylfenidaat) in verband werden gebracht met de beschikbaarheid van striatale D2 / D3-receptoren (), die bij cocaïneverslaafden doorgaans afnemen (; ; ).

Vergeleken met neutrale signalen, lokten cocaïne / voedsel-signalen ook verhoogde activering uit in laterale OFC, inferieure frontale en premotorische cortex en sterkere deactivering in rvACC, precuneus en visuele gebieden (Tabel 1). Eerdere studies hebben aangetoond dat voedselcues in vergelijking met neutrale signalen significant zijn activering reacties in de insula, de somatosensorische cortex, pariëtale en visuele cortices (), en kinderen met een verhoogd risico op obesitas vertonen een sterkere activering van voedselaanwijzingen in de somatosensorische cortex (). Verder zijn de anterieure insula en de onderste frontale en OFC met het striatum verbonden door cortico-striatale projecties gemoduleerd door DA () en spelen een belangrijke rol bij de remmende controle, besluitvorming, emotionele regulering, motivatie en waardering van opvattingen (; ; ). Bovendien vertoonde het OFC-gehalte van grijze massa negatieve correlaties met BMI in cocaïneverslaafden en -controles, evenals met jarenlang cocaïnegebruik bij cocaïneverslaafden (), die ook de effecten van cocaïne in regio's die aan natuurlijke beloningsreacties zoals OFC ten grondslag liggen, weerspiegelt.

Differentiële netwerken

Cocaïne aanwijzingen veroorzaakten een sterkere fMRI-activatie in cerebellum, occipitale en prefrontale cortex en grotere deactivering in rvACC en ventraal striatum dan neutrale signalen. Deze bevindingen komen overeen met de hunkeringgerelateerde metabolische toenamen in PFC, mediale temporale kwab en cerebellum () en met de metabolische dalingen van het ventrale striatum () en de cerebrale doorbloeding neemt af in basale ganglia () in cocaïneverslaafden tijdens cocaïne-cue stimulatie paradigma's.

Voedselsignalen veroorzaakten een sterkere fMRI-activering dan neutrale signalen in de insula-, smaak- en visuele associatie-cortices en grotere deactivering in rvACC, hypothalamus, middenhersenen en primaire visuele cortex, precuneus en hoekgyrus. Overwegende dat cocaïne cues niet geactiveerd BA 43 (smaakcortex; Tabel 2) significant over onderwerpen, waren de fMRI-responsen op voedselaanwijzingen in BA 43 significant (Tabel 2) en positief gecorreleerd met de beschikbaarheid van DA D2 / D3-receptoren in ventrale striatum (Fig 2C), wat dopaminerge modulatie van dit hersengebied zou suggereren. Ondersteunende hiervan waren de significante correlaties tussen fMRI-activeringsreacties in de smaakcortex en de valentie van de eten-cue (Tabel 4), aangezien DA de waarde van voedselbeloningen moduleert ().

Deactivering in posterieure DMN-regio's was hoger voor voedsel dan voor cocaïne-aanwijzingen. Activering van de DMN werd geassocieerd met het genereren van spontane gedachten tijdens mind-wandering () en de deactivering ervan vindt plaats tijdens de uitvoering van aandachtige cognitieve taken (). Belangrijk is dat de mate van deactivering van DMN tijdens aandachtige cognitieve taken varieert van taak tot opdracht (), waarschijnlijk als gevolg van de mate van onderdrukking van spontane gedachten. Dus, een zwakkere DMN-deactivering voor cocaïne-aanwijzingen dan voor voedselaanwijzingen zou een hogere mate van generatie van spontane gedachten tijdens cocaïne-signalen kunnen weerspiegelen dan tijdens voedselaanwijzingen. Dit zou voor een deel verschillen in dopamine-afgifte kunnen weerspiegelen tussen voedselaanwijzingen en cocaïne-aanwijzingen omdat DA-verhogingen geassocieerd zijn met DMN-deactivering (; ). De negatieve correlatie waargenomen tussen D2 / D3-receptoren in dorsale striatum en fMRI-responsen in cuneus, zodanig dat hoe hoger de receptor-niveaus des te groter de deactivering van de cuneus, consistent is met de remmende rol van DA in de DMN (; ).

De BOLD-fMRI-signalen in dit onderzoek waren niet significant verschillend tijdens studiedagen, wat duidt op een lagere variabiliteit binnen- dan tussen proefpersonen. Bovendien was de test-hertest betrouwbaarheid van de activerings- en deactiveringspatronen die werden opgewekt door de cues vergelijkbaar met die van standaard werkgeheugen fMRI-taken die geblokte ontwerpen gebruiken (). In het bijzonder varieerde de betrouwbaarheid van de fMRI-signalen van 0.4 (matige betrouwbaarheid) tot 0.8 (hoge betrouwbaarheid), wat ook suggereert dat de variabiliteit van hersenactivatie tot voedsel- en cocaïne-aanwijzingen voor binnen het subject dan tussen maatregelen tussen proefpersonen lager is.

Bij het interpreteren van onze resultaten hebben we de mogelijkheid overwogen dat cocaïnegebruikers bijzonder gevoelig kunnen zijn voor beloningscues (beloning voor natuurlijke en drugsverslaving), die op hun beurt kunnen bijdragen aan hun kwetsbaarheid voor verslaving (). Bovendien correleerden de valentie van de cocaïne-aanwijzingen in onze resultaten met de valentie van de voedselaanwijzingen, consistent met een algemene gevoeligheid voor algemene cue-reactiviteit (). We kunnen dus de mogelijkheid niet uitsluiten dat de verschillen die we waarnemen bij de cocaïne-misbruikers, mogelijkerwijs aan hun drugsgebruik zijn voorafgegaan en ze mogelijk kwetsbaarder hebben gemaakt voor cocaïnemisbruik. In dit opzicht zou het wenselijk zijn geweest om een ​​controlegroep op te nemen om de specificiteit van de effecten op voedings- en cocaïne-signalen bij verslaafde versus niet-verslaafde personen te beoordelen en om te bepalen of hun gevoeligheid voor voedselaanwijzingen ook verschilde tussen de groepen. We postuleren dat verschillen in gedragsreacties en hersenactivatie opgewekt door voedselaanwijzingen versus cocaïne-aanwijzingen significant groter zouden zijn voor controles dan voor cocaïne-misbruikers. Verder hebben we [11C] raclopride, die de beschikbaarheid van de D2 / D3-receptor in kaart brengt, en het zou wenselijk zijn geweest om radiotracers te gebruiken die ons zouden helpen een onderscheid te maken tussen de bijdrage van D2-receptoren en die van D3-receptoren. Ook, [11C] raclopride is gevoelig voor competitie met endogene DA (), dus we kunnen niet vaststellen of de associatie met hersenactivatie verschillen in D2 / D3-receptorniveaus of competitie van dopamine met de radiotracer voor binding aan D2 / D3-receptoren weerspiegelt. Omdat wij en anderen consequent hebben aangetoond dat cocaïnegebruikers een afgenomen DA-afgifte laten zien () het is zeer waarschijnlijk dat verschillen in hersenactivatie verschillende niveaus van D2 / D3-receptoren in striatum weerspiegelen. Bovendien ging de fMRI-sessie vooraf met PET-scans door 60 minuten en kon de endogene DA-afgifte toenemen, waarbij de BP systematisch werd verlaagdND maatregelen. Toename van de DA-vrijgave veroorzaakt door cues is echter snel en van korte duur (2-3 minuten) () en dus wordt verwacht dat de DA-vrijlating tegen de tijd van de PET-scanprocedure zou zijn teruggekeerd naar de basislijn. Niettemin, omdat we de afwezigheid ervan niet kunnen bevestigen, is de afgifte van DA tijdens fMRI een verstorende factor in ons onderzoek.

Onze resultaten laten zien dat voedsel en cocaïne signalen een gemeenschappelijk netwerk hebben gemoduleerd door DA D2 / D3 receptoren dat cerebellum, insula, inferieure frontale, OFC, ACC, somatosensorische en occipitale cortices, ventrale striatum en DMN omvat. Eten signalen geproduceerd sterker activering reacties dan cocaïne aanwijzingen in de posterieure insula en de postcentrale gyrus, hogere deactivering in DMN en hypothalamische regio's en lagere activering in temporale en pariëtale cortex. Responsies van hersenactiviteit op voedsel en cocaïne signalen in prefrontale en temporale corticale regio's die betrokken zijn bij beloningsprocessen, namen toe met de valentie van de cues en waren gecorreleerd met D2 / D3-receptoren; consistent met een gemeenschappelijk neuronensubstraat voor de waarde van natuurlijke en medicijn-cues die gemoduleerd is via D2 / D3-receptor gemedieerde signalering bij verslaving.

Aanvullend materiaal

Dankwoord

Dit werk werd uitgevoerd met steun van de National Institutes of Alcohol Abuse and Alcoholism (2RO1AA09481).

voetnoten

De auteurs rapporteren geen biomedische financiële belangen of potentiële belangenconflicten.

REFERENTIES

  • Bennett C, Miller M. fMRI-betrouwbaarheid: invloeden van taak en experimenteel ontwerp. Cogn Affect Behav Neurosci. 2013 doi: 10.3758 / s13415-013-0195-1. [PubMed]
  • Bernier B, Whitaker L, Morikawa H. Eerdere ethanolervaring verhoogt de synaptische plasticiteit van NMDA-receptoren in het ventrale tegmentale gebied. J Neurosci. 2011, 31: 5205-5212. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Berridge K, Robinson T. Beloning belonen. Trends Neurosci. 2003, 26 (9) 507-513. [PubMed]
  • Boileau I, Dagher A, Leyton M, Welfeld K, Booij L, Diksic M, Benkelfat C. Geconditioneerde dopamine-afgifte bij de mens: een positronemissietomografie [11C] studie met raclopride met amfetamine. J Neurosci. 2007, 27 (15) 3998-4003. [PubMed]
  • Bolla K, Ernst M, Kiehl K, Mouratidis M, Eldreth D, Contoreggi C, Matochik J, Kurian V, Cadet J, Kimes A. Prefrontale corticale disfunctie bij abstinente cocaïne misbruikers. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2004, 16 (4) 456-464. anderen. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Bonson K, Grant S, Contoreggi C, Links J, Metcalfe J, Weyl H, Kurian V, Ernst M, London E. Neural systems en cue-geïnduceerde cocaine craving. Neuropsychopharmacology. 2002, 26 (3) 376-386. [PubMed]
  • Caparelli E, Tomasi D. K-ruimte ruimtelijke laagdoorlaatfilters kunnen artefacten voor signaalverlies in Echo-Planar Imaging vergroten. Biomed Signal Process Control. 2008, 3 (1) 107-114. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Caparelli EC, Tomasi D, Arnold S, Chang L, Ernst T. k-Space gebaseerde samenvatting bewegingsdetectie voor functionele magnetische resonantie beeldvorming. NeuroImage. 2003, 20: 1411-1418. [PubMed]
  • Carbo-gas M, Vazquez-Sanroman D, Aguirre-Manzo L, Coria-Avila G, Manzo J, Sanchis-Segura C, Miquel M. Het cerebellum betrekken bij door cocaïne geïnduceerd geheugen: patroon van cFos-expressie bij muizen die zijn getraind om geconditioneerd te worden voorkeur voor cocaïne. Addict Biol. 2013 doi: 10.1111 / adb.12042. [E-publicatie voorafgaand aan druk] [PubMed]
  • Childress A, Mozley P, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien C.Limbische activering tijdens cue-geïnduceerde cocaïne-hunkering. Ben J Psychiatry. 1999; 156 (1): 11-18. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Cornier M, McFadden K, Thomas E, Bechtell J, Eichman L, Bessesen D, Tregellas J. Verschillen in de neuronale reactie op voedsel in obesitas-resistente vergeleken met obesitas-gevoelige personen. Physiol Behav. 2013, 110-111: 122-128. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Crockford D, Goodyear B, Edwards J, Quickfall J, el-Guebaly N. Cue-geïnduceerde hersenactiviteit bij pathologische gokkers. Biol Psychiatry. 2005, 58 (10) 787-795. [PubMed]
  • de Araujo I, Oliveira-Maia A, Sotnikova T, Gainetdinov R, Caron M, Nicolelis M, Simon S. Voedselbeloning in afwezigheid van smaakreceptorsignalering. Neuron. 2008, 57 (6) 930-941. [PubMed]
  • Di Ciano P, Everitt B. Directe interacties tussen de basolaterale amygdala en nucleus accumbens core liggen ten grondslag aan het zoeken naar cocaïne door ratten. J Neurosci. 2004, 24 (32) 7167-7173. [PubMed]
  • Di Ciano P, Robbins T, Everitt B. Differentiële effecten van nucleus accumbens core, shell of dorsale striatale inactivaties op de persistentie, reacquisition of herstel van het reageren op een geconditioneerde geconditioneerde reinforcer. Neuropsychopharmacology. 2008, 33 (6) 1413-1425. [PubMed]
  • Drevets W, Gautier C, Price J, Kupfer D, Kinahan P, Grace A, Price J, Mathis C. Amfetamine-geïnduceerde dopamine-afgifte in humaan ventrale striatum correleert met euforie. Biol Psychiatry. 2001, 49 (2) 81-96. [PubMed]
  • Erhardt S, Schwieler L, Engberg G. Excitatoire en remmende reacties van dopamine-neuronen in het ventrale tegmentale gebied op nicotine. Synapse. 2002, 43 (4) 227-237. [PubMed]
  • First M, Spitzer R, Gibbon M, Williams J. Gestructureerd klinisch interview voor DSM-IV Axis I-aandoeningen - Patiënteditie (SCID-I / P, versie 2.0) Afdeling biometrieonderzoek, New York State Psychiatric Institute; New York: 1996.
  • Fox M, Snyder A, Vincent J, Corbetta M, Van Essen D, Raichle M. Het menselijk brein is intrinsiek georganiseerd in dynamische, anticorrelated functionele netwerken. Proc Natl Acad Sci US A. 2005; 102 (27): 9673-9678. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Franken I, Hendriks V, Stam C, Van den Brink W. Een rol voor dopamine bij de verwerking van drugscues bij heroïneafhankelijke patiënten. Eur Neuropsychopharmacol. 2004, 14 (6) 503-508. [PubMed]
  • Friston KJ, Ashburner J, Frith CD, Poline JB, Heather JD, Frackowiak RSJ. Ruimtelijke registratie en normalisatie van afbeeldingen. Hum Brain Mapp. 1995, 2: 165-189.
  • Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ, Salmeron BJ, Risinger R, Kelley D, Stein EA. Door cue geïnduceerde cocaïnewens: neuroanatomische specificiteit voor drugsgebruikers en medicijnstimuli. Am J Psychiatry. 2000, 157 (11) 1789-1798. [PubMed]
  • Goldstein R, Alia-Klein N, Tomasi D, Carrillo J, Maloney T, Woicik P, Wang R, Telang F, Volkow N. Anterior cinguleren cortex-hypoactivaties tot een emotioneel opvallende taak bij cocaïneverslaving. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106 (23): 9453-9458. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Goldstein R, Volkow N. Drugsverslaving en de onderliggende neurobiologische basis: neuroimaging-bewijs voor de betrokkenheid van de frontale cortex. Am J Psychiatry. 2002, 159 (10) 1642-52. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Grace A. Het tonisch / fasisch model van de regulatie van het dopaminesysteem en de implicaties voor het begrijpen van alcohol- en psychostimulant craving. Verslaving. 2000; 95 (Supp 2): S119-S128. [PubMed]
  • Grahn J, Parkinson J, Owen A. De cognitieve functies van de caudate nucleus. Prog Neurobiol. 2008, 86 (3) 141-155. [PubMed]
  • Grant S, London E, Newlin D, Villemagne V, Liu X, Contoreggi C, Phillips R, Kimes A, Margolin A. Activering van geheugencircuits tijdens cue-opgewekte cocaïnewens. Proc Natl Acad Sci US A. 1996; 93 (21): 12040-12045. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Haase L, Cerf-Ducastel B, Murphy C. Corticale activering als reactie op pure smaakstimuli tijdens de fysiologische toestanden van honger en verzadiging. NeuroImage. 2009, 44 (3) 1008-1021. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Haber S. De basale ganglia van primaten: parallelle en integratieve netwerken. J Chem Neuroanat. 2003, 26 (4) 317-330. [PubMed]
  • Haber S, Calzavara R. Het cortico-basale ganglia integrerende netwerk: de rol van de thalamus. Brain Res Bull. 2009, 78 (2-3) 69-74. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Haines D, Dietrichs E, Sowa T. Hypothalamo-cerebellaire en cerebello-hypothalamische pathways: een overzicht en hypothese betreffende cerebellaire circuits die het affectieve gedrag van autonome centra kunnen beïnvloeden. Brain Behav Evol. 1984, 24 (4) 198-220. [PubMed]
  • Hermann D, Smolka M, Wrase J, Klein S, Nikitopoulos J, Georgi A, Braus D, Flor H, Mann K, Heinz A. Blokkade van cue-geïnduceerde hersenactivatie van abstinente alcoholisten door een enkele toediening van amisulpride zoals gemeten met fMRI . Alcohol Clin Exp Res. 2006, 30 (8) 1349-1354. [PubMed]
  • Hester R, Garavan H. Uitvoerende functiestoornis bij cocaïneverslaving: bewijs voor disharmonaire frontale, cingulaire en cerebellaire activiteit. J Neurosci. 2004, 24 (49) 11017-11022. [PubMed]
  • Kilts C, Gross R, Ely T, Drexler K. De neurale correlaten van cue-geïnduceerde hunkering bij vrouwen die afhankelijk zijn van cocaïne. Am J Psychiatry. 2004, 161 (2) 233-241. [PubMed]
  • Kilts C, Schweitzer J, Quinn C, Gross R, Faber T, Muhammad F, Ely T, Hoffman J, Drexler K. Neurale activiteit met betrekking tot drugshonger bij cocaïneverslaving. 2001, 58 (4) 334-341. [PubMed]
  • Koob G. Neurale mechanismen van geneesmiddelversterking. Ann NY Acad Sci. 1992, 654: 171-191. [PubMed]
  • Kosten T, Scanley B, Tucker K, Oliveto A, Prince C, Sinha R, Potenza M, Skudlarski P, Wexler B. Cue-geïnduceerde veranderingen in hersenactiviteit en terugval in van cocaïne afhankelijke patiënten. Neuropsychopharmacology. 2006, 31 (3) 644-650. [PubMed]
  • Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed S. Intense zoetheid overtreft de cocaïnebeloning. Plos One. 2007, 2: e698. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Li C, Huang C, Yan P, Bhagwagar Z, Milivojevic V, Sinha R. Neurale correlaten van impulscontrole tijdens remming van stopsignaal bij van cocaïne afhankelijke mannen. Neuropsychopharmacology. 2008, 33 (8) 1798-1806. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Liu H, Chefer S, Lu H, Guillem K, Rea W, Kurup P, Yang Y, Peoples L, Stein E. Dorsolateral caudate nucleus onderscheidt cocaïne van natuurlijke beloning-gerelateerde contextuele signalen. Proc Natl Acad Sci US A. 2013; 110 (10): 4093-4098. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Logan JFJ, Volkow ND, Wolf AP, Dewey SL, Schlyer DJ, MacGregor RR, Hitzemann R, Bendriem B, Gatley SJ, et al. Grafische analyse van reversibele radioligand-binding van tijd-activiteitsmetingen toegepast op [N-11C-methyl] - (-) - cocaïne PET-onderzoeken bij menselijke proefpersonen. J Cereb Blood Flow Metab. 1990, 10 (5) 740-747. [PubMed]
  • Luijten M, Veltman D, Hester R, Smits M, Pepplinkhuizen L, Franken I. Hersenactivatie geassocieerd met aandachtsbias bij rokers wordt gemoduleerd door een dopamine-antagonist. Neuropsychopharmacology. 2012, 37 (13) 2772-2779. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Mameli M, Halbout B, Creton C, Engblom D, Parkitna J, Spanagel R, Lüscher C. Cocaïne-opgewekte synaptische plasticiteit: persistentie in de VTA triggers aanpassingen in het NAc. Nat Neurosci. 2009, 12 (8) 1036-1041. [PubMed]
  • Martinez D, Broft A, Foltin R, Slifstein M, Hwang D, Huang Y, Perez A, Frankle W, Cooper T, Kleber H. Cocaïneverslaving en d2-receptorbeschikbaarheid in de functionele onderverdelingen van het striatum: relatie met cocaïne-zoekgedrag . Neuropsychopharmacology. 2004, 29 (6) 1190-1202. anderen. [PubMed]
  • Mason M, Norton M, Van Horn J, Wegner D, Grafton S, Macrae C. Zwervende geesten: het standaardnetwerk en de stimulusonafhankelijke gedachte. Wetenschap. 2007, 315 (5810) 393-395. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • McLellan A, Kushner H, Metzger D, Peters R, Smith I, Grissom G, Pettinati H, Argeriou M. De vijfde editie van de verslavingsgraad-index. J Subst Abuse Treat. 1992, 9: 199-213. [PubMed]
  • Moeller F, Steinberg J, Schmitz J, Ma L, Liu S, Kjome K, Rathnayaka N, Kramer L, Narayana P. Werkgeheugen fMRI-activering bij cocaïne-afhankelijke personen: associatie met behandelingsrespons. Psych Res Neuroimaging. 2010, 181: 174-182. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Mukherjee J, Christian B, Dunigan K, Shi B, Narayanan T, Satter M, Mantil J. Beeldvorming van 18F-fallypride in hersenen bij normale vrijwilligers: bloedanalyse, distributie, test-herteststudies en voorlopige beoordeling van gevoeligheid voor verouderingseffecten op dopamine D-2 / D-3-receptoren. Synapse. 2002, 46 (3) 170-188. [PubMed]
  • Naqvi N, Bechara A. De insula en drugsverslaving: een interoceptieve kijk op plezier, aandrang en besluitvorming. Brain Struct Funct. 2010, 214 (5-6) 435-450. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Naqvi N, Rudrauf D, Damasio H, Bechara A. Schade aan de insula verstoort de verslaving aan het roken van sigaretten. Wetenschap. 2007, 315 (5811) 531-534. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Norgren R, Hajnal A, Mungarndee S. Gustatory-beloning en de nucleus accumbens. Physiol Behav. 2006, 89 (4) 531-535. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • O'Brien C, Childress A, Ehrman R, Robbins S. Conditionerende factoren bij drugsmisbruik: kunnen ze dwang verklaren? J Psychopharmacol. 1998; 12 (1): 15-22. [PubMed]
  • Park K, Volkow N, Pan Y, Du C. Chronische cocaïne dempt dopamine-signalering tijdens cocaïne-intoxicatie en onbalans D1 via D2-receptorsignalering. J Neurosci. 2013, 33 (40) 15827-15836. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Pasquereau B, Turner R. Beperkte codering van de inspanning door dopamine-neuronen in een kosten-baten-wisseltaak. 2013, 33 (19) 8288-82300. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Phan K, Wager T, Taylor S, Liberzon I. Functionele neuro-anatomie van emotie: een meta-analyse van emotie-activeringsstudies in PET en fMRI. NeuroImage. 2002, 16 (2) 331-348. [PubMed]
  • Phillips P, Stuber G, Heien M, Wightman R, Carelli R. Subsecon dopamine-afgifte bevordert cocaïne zoeken. Natuur. 2003, 422 (6932) 614-618. [PubMed]
  • Potenza M, Hong K, Lacadie C, Fulbright R, Tuit K, Sinha R. Neurale correlaten van stress-geïnduceerde en cue-geïnduceerde hunkering naar drugs: invloeden van seks en cocainedependence. Am J Psychiatry. 2012, 169 (4) 406-414. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Salamone J, Correa M. De mysterieuze motiverende functies van mesolimbisch dopamine. Neuron. 2012, 76 (3) 470-485. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Saunders B, Robinson T. Individuele variatie in het weerstaan ​​van verleiding: implicaties voor verslaving. Neurosci Biobehav Rev. 2013 10.1016 / j.neubiorev.2013.02.008. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Schultz W, Dayan P, Montague P. Een neuraal substraat van voorspelling en beloning. Wetenschap. 1997, 275 (5306) 1593-1599. [PubMed]
  • Shrout P, ​​Fleiss J. Intraclass-correlaties: toepassingen bij het beoordelen van de betrouwbaarheid van beoordelaars. Psychol Bull. 1979, 86 (2) 420-428. [PubMed]
  • Smith D, Jones P, Williams G, Bullmore E, Robbins T, Ersche K. Overlappende daling van het volume orbitofrontale grijze massa gerelateerd aan cocaïnegebruik en body mass index. Addict Biol. 2013 doi: 10.1111 / adb.12081. [PubMed]
  • Stice E, Yokum S, Burger K, Epstein L, Small D. Jeugd met een verhoogd risico op obesitas toont een grotere activering van striatale en somatosensorische regio's aan voedsel. J Neurosci. 2011, 31 (12) 4360-4366. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Thanos P, Robison L, Nestler E, Kim R, Michaelides M, Lobo M, Volkow N. Mapping van de metabole connectiviteit in wakkere ratten met μPET en optogenetische stimulatie. J Neurosci. 2013, 33 (15) 6343-6349. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Thoma P, Bellebaum C, Koch B, Schwarz M, Daum I. Het cerebellum is betrokken bij op beloning gebaseerd omkeringsleren. Cerebellum. 2008, 7 (3) 433-443. [PubMed]
  • Thomas M, Kalivas P, Shaham Y. Neuroplasticiteit in het mesolimbische dopamine-systeem en cocaïneverslaving. Br J Pharmacol. 2008, 154 (2) 327-342. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Tomasi D, Caparelli EC, Chang L, Ernst T. fMRI-akoestisch geluid verandert de hersenactivering tijdens taken met een werkgeheugen. NeuroImage. 2005, 27: 377-386. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Tomasi D, Ernst T, Caparelli E, Chang L. Algemene deactiveringspatronen tijdens werkgeheugen en visuele aandachtstaken: een intra-subject fMRI-onderzoek bij 4 Tesla. Hum Brain Mapp. 2006, 27: 694-705. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Tomasi D, Volkow N. Striatocortical pathway disfunctie in verslaving en obesitas: verschillen en overeenkomsten. Crit Rev Biochem Mol Biol. 2013, 48 (1) 1-19. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Tomasi D, Volkow N, Wang R, Telang F, Wang G, Chang L, Ernst T, Fowler J. Dopamine Transporters in Striatum correleren met deactivering in het standaardmodusnetwerk tijdens visueel-ruimtelijke aandacht. PLoS ONE. 2009, 4 (6): e6102. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Tzourio-Mazoyer N, Landeau B, Papathanassiou D, Crivello F, Etard O, N, Mazoyer B, Joliot M. Geautomatiseerde anatomische labeling van activeringen in SPM met behulp van een macroscopische anatomische verkaveling van de MNI MRI single-subject hersenen. NeuroImage. 2002, 15 (1) 273-289. [PubMed]
  • Ventura J, Liberman R, Green M, Shaner A, Mintz J. Training en kwaliteitsborging met het gestructureerde klinische interview voor DSM-IV (SCID-I / P). Psychiatry Res. 1998, 79 (2) 163-173. [PubMed]
  • Volkow N, Ding Y, Fowler J, Wang G. Cocaïneverslaving: hypothese afgeleid van beeldvormingsstudies met PET. J Addict Dis. 1996, 15 (4) 55-71. [PubMed]
  • Volkow N, Fowler J, Wang GJ. Reproduceerbaarheid van herhaalde metingen van Carbon-11-raclopride-binding in het menselijk brein. J Nucl Med. 1993a; 34: 609-613. al e. [PubMed]
  • Volkow N, Fowler J, Wang G, Telang F, Logan J, Jayne M, Ma Y, Pradhan K, Wong C, Swanson J. Cognitieve controle van het verlangen naar drugs remt hersenbeloningsregio's bij cocaïne misbruikers. NeuroImage. 2010a; 49 (3) 2536-2543. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Baler R. Reward, dopamine en de controle van voedselinname: implicaties voor obesitas. Trends Cogn Sci. 2011a; 15 (1) 37-46. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Fowler J, Hitzemann R, Angrist B, Gatley S, Logan J, Ding Y, Pappas N. Vereniging van methylfenidaat-geïnduceerde hunkering met veranderingen in het rechter striato-orbitofrontale metabolisme bij cocaïne misbruikers: implicaties bij verslaving. Am J Psychiatry. 1999a; 156 (1) 19-26. [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Angrist B, Hitzemann R, Lieberman J, Pappas N. Effecten van methylfenidaat op het regionale hersenglucosemetabolisme bij de mens: relatie met dopamine D2-receptoren. Am J Psychiatry. 1997a; 154 (1) 50-55. [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Gatley S, Hitzemann R, Chen A, Dewey S, Pappas N. Verminderde striatale dopaminerge reactiviteit bij gedetoxificeerde cocaïneafhankelijke patiënten. Natuur. 1997b; 386 (6627) 830-833. [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Gatley S, Wong C, Hitzemann R, Pappas N. Versterkende effecten van psychostimulantia bij mensen zijn geassocieerd met toename van dopamine in de hersenen en bezetting van D (2) -receptoren. J Pharmacol Exp Ther. 1999b; 291 (1) 409-415. [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Jayne M, Franceschi D, Wong C, Gatley S, Gifford A, Ding Y. "Nonhedonic" voedselmotivatie bij mensen betreft dopamine in het dorsale striatum en methylfenidaat versterkt dit effect. Synapse. 2002, 44 (3) 175-180. anderen. [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R, Lieberman J, Angrist B, Pappas N, MacGregor R. Beeldvorming van endogene dopamine competitie met [11C] raclopride in het menselijk brein. Synapse. 1994, 16 (4) 255-262. [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Fowler J, Tomasi D. Verslavingsschakelingen in het menselijk brein. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2012a; 52: 321-336. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Fowler J, Tomasi D, Baler R. Food and Drug Reward: overlappende circuits in menselijke obesitas en verslaving. Curr Top Behav Neurosci. 2012b [Epub ahead of print]: DOI: 10.1007 / 7854_2011_169. [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Fowler J, Tomasi D, Telang F. Verslaving: verder dan dopamine-beloningscircuits. Proc Natl Acad Sci US A. 2011b; 108 (37): 15037-15042. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Telang F, Fowler J, Logan J, Childress A, Jayne M, Ma Y, Wong C. Cocaïne aanwijzingen en dopamine in dorsale striatum: mechanisme van verlangen bij cocaïneverslaving. J Neurosci. 2006, 26 (4) 6583-6588. [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Tomasi D, Baler R. De verslavende dimensie van obesitas. Biol Psychiatry. 2013, 73 (9) 811-818. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Tomasi D, Telang F, Fowler J, Pradhan K, Jayne M, Logan J, Goldstein R, Alia-Klein N. Methylphenidate verzwakt limbische hersen-inhibitie na cocaïne-cues blootstelling bij cocaïne misbruikers. PLoS ONE. 2010b; 5 (6): e11509. anderen. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP. Verminderde dopamine D2-receptorbeschikbaarheid is geassocieerd met verminderd frontaal metabolisme bij cocaïne-misbruikers. Synapse. 1993b; 14 (2) 169-177. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Schlyer D, Shiue CY, Alpert R, Dewey SL, Logan J, Bendriem B, Christman D. Effecten van chronisch cocaïnegebruik op postsynaptische dopaminereceptoren. Am J Psychiatry. 1990, 147: 719-724. anderen. [PubMed]
  • Wanat M, Willuhn I, Clark J, Phillips P. Phasic dopamine-afgifte bij eetlustgevoelens en drugsverslaving. Curr Drug Abuse Rev. 2009; 2: 195-213. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Wang G, Smith L, Volkow N, Telang F, Logan J, Tomasi D, Wong C, Hoffman W, Jayne M, Alia-Klein N. Afgenomen dopamine-activiteit voorspelt terugval bij metamfetamine-misbruikers. Mol Psychiatry. 2011, 17 (9) 918-925. anderen. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Wang G, Tomasi D, Volkow N, Wang RT, F, Caparelli E, Dunayevich E.Effect van gecombineerde naltrexon- en bupropiontherapie op de reactiviteit van de hersenen op voedselaanwijzingen. Int J Obes. Doi 2013: 10.1038 / ijo.2013.145. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Wang G, Volkow N, Felder C, Fowler J, Levy A, Pappas N, Wong C, Zhu W, Netusil N. Verbeterde rustactiviteit van de orale somatosensorische cortex bij obese personen. NeuroReport. 2002, 13 (9) 1151-1155. [PubMed]
  • Wang G, Volkow N, Fowler J, Cervany P, Hitzemann R, Pappas N, Wong C, Felder C. Regionale hersenmetabole activering tijdens hunkering opgewekt door herinnering aan eerdere drugservaringen. Life Sci. 1999, 64 (9) 775-784. [PubMed]
  • Wang G, Volkow N, Logan J, Pappas N, Wong C, Zhu W, Netusil N, Fowler J. Brain dopamine en obesitas. Lancet. 2001, 357 (9253) 354-357. [PubMed]
  • Weiss F, Maldonado-Vlaar C, Parsons L, Kerr T, Smith D, Ben-Shahar O. Controle van cocaïne-zoekgedrag door geneesmiddel-geassocieerde stimuli bij ratten: effecten op herstel van gedoofde operant-reagerende en extracellulaire dopaminegehalten in amygdala en nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci US A. 2000; 97 (8): 4321-4326. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • West A, Grace A. Tegengestelde invloeden van endogene dopamine D1 en D2 receptoractivatie op activiteitstoestanden en elektrofysiologische eigenschappen van striatale neuronen: studies die in vivo intracellulaire opnames en omgekeerde microdialyse combineren. J Neurosci. 2002, 22 (1) 294-304. [PubMed]
  • Wijs R. Rollen voor nigrostriatal-niet alleen mesocorticolimbic-dopamine bij beloning en verslaving. Trends Neurosci. 2009, 32: 517-524. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Wong D, Kuwabara H, Schretlen D, Bonson K, YZ, Nandi A, Brasic J, Kimes A, Maris M, Kumar A. Verhoogde bezetting van dopaminereceptoren in menselijk striatum tijdens cue-opgewekte cocaïnewens. Neuropsychopharmacology. 2006, 31 (12) 2716-2727. anderen. [PubMed]
  • Worsley K, Evans A, Marrett S, Neelin P. Een driedimensionale statistische analyse voor CBF-activeringsstudies in de menselijke hersenen. J Cereb Blood Flow Metab. 1992, 12 (6) 900-918. [PubMed]
  • Zijlstra F, Booij J, van den Brink W, Franken I. Striatal dopamine D2-receptorbinding en dopamine-afgifte tijdens cue-uitgelokt verlangen in recentelijk onthouding van opiaat-afhankelijke mannen. Eur Neuropsychopharmacol. 2008, 18 (4) 262-270. [PubMed]