Verminderde insulinegevoeligheid is gerelateerd aan minder endogene dopamine bij D2 / 3-receptoren in de ventraal stroma van gezonde niet-zieke mensen (2015)

Int J Neuropsychopharmacol. 2015 feb 25. pii: pyv014. doi: 10.1093 / ijnp / pyv014.

Caravaggio F1, Borlido C1, Hahn M1, Feng Z1, Fervaha G1, Gerretsen P1, Nakajima S1, Plitman E1, Chung JK1, Iwata Y1, Wilson A1, Remington G1, Graff-Guerrero A2.

Abstract

ACHTERGROND:

Voedselverslaving is een besproken onderwerp in de neurowetenschappen. Bewijs suggereert dat diabetes gerelateerd is aan verlaagde basale dopaminegehalten in de nucleus accumbens, vergelijkbaar met personen met drugsverslaving. Het is onbekend of insulinegevoeligheid gerelateerd is aan endogene dopaminewaarden in het ventrale striatum van mensen. We onderzochten dit met behulp van de agonist dopamine D2/3 receptor radiotracer [11C] - (+) - PHNO en een acute dopamine-depletie-uitdaging. In een afzonderlijke steekproef van gezonde personen hebben we onderzocht of dopaminedepletie de insulinegevoeligheid zou kunnen veranderen.

Methode:

Insulinegevoeligheid werd geschat voor elke patiënt van nuchtere plasmaglucose en insuline met behulp van de Homeostasis Model Assessment II. 11 gezonde niet-obese en niet-diabetische personen (3-vrouw) gaven een baseline [11C] - (+) - PHNO-scan, waarvan 9 een scan leverde onder dopamine-uitputting, waardoor schattingen van endogene dopamine op dopamine D mogelijk waren2/3 receptor. Dopamine-uitputting werd bereikt via alfa-methyl-para-tyrosine (64mg / kg, PO). Bij 25-gezonde personen (9-vrouw) werd nuchter plasma en glucose vóór en na dopamine-uitputting verkregen.

RESULTATEN:

Endogeen dopamine bij ventraal striatum dopamine D2/3 receptor was positief gecorreleerd met insulinegevoeligheid (r(7) =. 84, P = .005) en negatief gecorreleerd met insulineniveaus (r (7) = -. 85, P = .004). Glucosespiegels waren niet gecorreleerd met endogeen dopamine bij ventraal striatum dopamine D2/3 receptor (r (7) = -. 49, P = .18). Consequent verminderde acute dopamine depletie bij gezonde personen de insulinegevoeligheid aanzienlijk (t (24) = 2.82, P = .01), verhoogde insulineniveaus (t (24) = - 2.62, P = .01), en veranderde de glucosewaarden niet (t (24) = - 0.93, P = .36).

CONCLUSIE:

Bij gezonde personen is een verminderde insulinegevoeligheid gerelateerd aan minder endogeen dopamine op dopamine D2/3 receptor in het ventrale striatum. Bovendien vermindert acute dopamine de insulinegevoeligheid. Deze bevindingen kunnen belangrijke implicaties hebben voor neuropsychiatrische populaties met metabole afwijkingen.

© De auteur 2015. Gepubliceerd door Oxford University Press namens CINP.

trefwoorden:

D2; diabetes; dopamine; glucose; insuline

Introductie

De voortdurende toename van de prevalentie van obesitas en diabetes in Noord-Amerika, waarvan wordt gedacht dat deze verband houdt met de overconsumptie van voedingsmiddelen met veel vet / suiker, vormt een ernstige belasting voor de volksgezondheid (Mokdad et al., 2001; Seaquist, 2014). Het concept van voedselverslaving, waarbij zeer smakelijke voedingsmiddelen als lonend worden beschouwd als drugsverslaving (Lenoir et al., 2007), blijft een fel bediscussieerd onderwerp (Ziauddeen et al., 2012; Volkow et al., 2013a). In vivo hersenafbeeldingsstudies bij mensen hebben dit concept ondersteund, waarbij vergelijkbare hersenveranderingen tussen obese personen en personen met drugsverslaving worden aangetoond (Volkow et al., 2013a, 2013b). Meer specifiek is aangetoond met positronemissietomografie (PET) dat obese personen en personen met drugsverslaving minder dopamine D hebben2/3 receptor (D.2/3R) beschikbaarheid in het striatum (Wang et al., 2001), een verslaving-achtige neurale marker die ook wordt waargenomen bij knaagdieren die smakelijke voedingsmiddelen overconsumeren (Johnson en Kenny, 2010).

Striatal dopamine, met name in het ventrale striatum (VS), is een belangrijke modulator van de beloning en consumptie van voedsel en drugs (Palmiter, 2007). Verschillende bewijslijnen suggereren dat diabetes en verminderde insulinegevoeligheid (IS) mogelijk gerelateerd zijn aan verminderd endogeen dopamine in de VS. Verminderde dopaminergische activiteit van de hersenen is waargenomen bij diabetische knaagdieren en postmortale menselijke hersenen, zoals wordt aangegeven door verminderde dopamine-synthese (Crandall en Fernstrom, 1983; Trulson en Himmel, 1983; Saller, 1984; Bitar et al., 1986; Bradberry et al., 1989; Kono en Takada, 1994) en metabolisme (Saller, 1984; Kwok et al., 1985; Bitar et al., 1986; Kwok en Juorio, 1986; Lackovic et al., 1990; Chen en Yang, 1991; Lim et al., 1994). Knaagdieren die hypoinsulinemisch zijn gemaakt via streptozotocine vertonen verminderde basale niveaus van dopamine in de nucleus accumbens (Murzi et al., 1996; O'Dell et al., 2014) en botte dopamine-afgifte als reactie op amfetamine (Murzi et al., 1996; O'Dell et al., 2014). Met name moduleert insuline de expressie van het celoppervlak (Garcia et al., 2005; Daws et al., 2011) en functie (Owens et al., 2005; Sevak et al., 2007; Williams et al., 2007; Schoffelmeer et al., 2011) van de dopaminetransporter (DAT). Bovendien worden insulinereceptoren tot expressie gebracht in de nucleus accumbens en dopaminerge neuronen in de hersenen (Werther et al., 1987; Figlewicz et al., 2003), waar ze neuronale vuren, energiehomeostase en gedragsreacties kunnen modelleren op stimulerende stimuli zoals voedsel, cocaïne en amfetamine (Galici et al., 2003; Konner et al., 2011; Schoffelmeer et al., 2011; Mebel et al., 2012; Labouebe et al., 2013). Gezamenlijk suggereren deze gegevens dat een verlaagde IS gerelateerd kan zijn aan lagere niveaus van endogeen dopamine in de VS.

Tot op heden hebben 2 PET-onderzoeken de relatie tussen striatale dopamine D onderzocht2/3R beschikbaarheid en niveaus van vasten neuro-endocriene hormonen (Dunn et al., 2012; Guo et al., 2014). Gebruik de antagonist radiotracer [18F] -fallypride, Dunn en collega's (2012) aangetoond dat dopamine D2/3R-beschikbaarheid in de VS was negatief gecorreleerd met IS in een steekproef van obese en niet-obese vrouwen. Omdat binding van radiotracer gevoelig is voor endogeen dopamine bij baseline (Laruelle et al., 1997; Verhoeff et al., 2001), een mogelijke verklaring voor deze bevinding is dat personen met verminderde IS minder endogene dopamine hebben die D bezet2/3R in de VS en dus meer binding van de radiotracer bij aanvang. Het is ook aangetoond met PET dat mensen met cocaïneverslaving bij D minder endogeen dopamine hebben2/3R in de VS (Martinez et al., 2009). Bewijs dat mensen met een hogere insulineresistentie ook minder endogeen dopamine hebben bij D2/3R in de VS zou de modulerende rol van insulinesignalering op dopaminerge hersenenbeloningscircuits ondersteunen (Daws et al., 2011) en voedselzoekende gedragingen (Pal et al., 2002). Er zijn echter geen in-vivostudies onderzocht hoe directe schattingen van endogene dopaminegehalten bij D2/3R in de VS hebben betrekking op schattingen van IS bij de mens.

Gebruik van PET met bepaalde radioliganden voor D2/3R, het is mogelijk om directe schattingen te verkrijgen van endogene dopamine die D bezet2/3R bij mensen in vivo. Dit kan worden bereikt door het percentage verandering in bindingspotentiaal te vergelijken (BPND) tussen een baseline PET-scan en een scan onder acute dopamine-uitputting (Laruelle et al., 1997; Verhoeff et al., 2001). Gebaseerd op het bezettingsmodel, aangezien radiotracerbinding aan D2/3R is gevoelig voor dopaminegehalten bij baseline, veranderingen in BPND na dopaminedepletie weerspiegelen hoeveel dopamine receptoren innam bij baseline (Laruelle et al., 1997; Verhoeff et al., 2001). Acute dopamine-uitputting kan bij de mens worden bereikt door de dopaminesynthese via de tyrosinehydroxylase-remmer alfa-methyl-para-tyrosine (AMPT) te remmen. Dit paradigma is gebruikt om verschillen in endogene dopaminegehalten die D innemen te verhelderen2/3R in het striatum van personen met neuropsychiatrische ziekten (Martinez et al., 2009).

Onze groep heeft [11C] - (+) - PHNO, de eerste agonist-PET-radiotracer voor D2/3R (Wilson et al., 2005; Graff-Guerrero et al., 2008; Caravaggio et al., 2014). Het gebruik van een agonist-radiotracer, die de binding van het endogene ligand beter zou kunnen nabootsen, kan een meer gevoelige en functioneel significante schatting van endogene dopamine bij de mens bieden. Verder hebben we onlangs het gebruik van [11C] - (+) - PHNO om endogene dopaminegehalten op D te schatten2/3R met behulp van een AMPT-uitdaging (Caravaggio et al., 2014). Collectief suggereren in vivo menselijke gegevens dat deze tracer gevoeliger is voor verschillen in endogene dopaminegehalten dan antagonistische radiotracers zoals [11C] -raclopride (Shotbolt et al., 2012; Caravaggio et al., 2014) en kan dus beter zijn in het ophelderen van verschillen in endogene dopaminegehalten bij D2/3R bij de mens. Gebruik makend van [11C] - (+) - PHNO body mass index (BMI) binnen een nonobese bereik bleek positief gecorreleerd te zijn met BPND in de VS, maar niet in het dorsale striatum (Caravaggio et al., 2015). Een mogelijke verklaring voor deze bevinding is dat personen met een grotere BMI minder endogene dopamine hebben die D bezet2/3R in de VS. Deze eerdere bevinding ondersteunt verder het onderzoeken van de relatie tussen IS en endogeen dopamine, specifiek in de VS, gemeten met [11C] - (+) - phnO.

Gebruik makend van [11C] - (+) - PHNO en een acuut dopamine-depletie-paradigma, probeerden we voor het eerst te onderzoeken of schattingen van endogeen dopamine bij D2/3R in de VS van gezonde, niet-obese mensen zijn gerelateerd aan IS. We veronderstelden dat personen met een verminderde IS minder endogene dopamine zouden hebben die D bezet2/3R in de VS bij baseline. Gezonde deelnemers werden geëvalueerd om te voorzien in: 1) een proof of concept voor de relatie tussen IS en dopamine in de hersenen zonder de aanwezigheid van verstorende veranderingen die kunnen optreden in ziektetoestanden; en 2) een maatstaf voor toekomstige vergelijkingen in klinische populaties. We hebben ook geprobeerd vast te stellen of het verminderen van endogene dopamine met AMPT bij gezonde personen tot veranderingen in IS zou kunnen leiden. Het verduidelijken van de relatie tussen IS- en dopaminewaarden in de hersenen van mensen in vivo zou een belangrijke eerste stap zijn in het begrijpen van het samenspel van metabole gezondheid, energiehomeostase en hersenbeloningscircuits bij gezondheid en ziekte (Volkow et al., 2013a, 2013b).

Methods and Materials

Deelnemers

Gegevens voor 9 van de deelnemers, die bijdragen aan het deel van de studie dat endogeen dopamine met PET schat, werden eerder gerapporteerd (Caravaggio et al., 2014). Alle deelnemers waren rechtshandig en vrij van elke belangrijke medische of psychiatrische stoornis zoals bepaald door een klinisch interview, het Mini International Neuropsychiatric Interview, basistests in het laboratorium en elektrocardiografie. Deelnemers waren niet-rokers en moesten bij insluiting en voor elke PET-scan een negatief urinescherm krijgen voor drugsgebruik en / of zwangerschap. De studie werd goedgekeurd door de Research Ethics Board van het Centre for Addiction and Mental Health, Toronto, en alle deelnemers verstrekten schriftelijke informed consent.

Metyrosine / AMPT-toediening

De procedure voor AMPT-geïnduceerde dopamine-uitputting is elders gepubliceerd (Verhoeff et al., 2001; Caravaggio et al., 2014). In het kort werd dopamine-uitputting geïnduceerd door orale toediening van 64 mg metyrosine per kilogram lichaamsgewicht gedurende 25 uur. Onafhankelijk van het gewicht kreeg geen enkele deelnemer een dosis> 4500 mg. Metyrosine werd op de volgende tijdstippen in 6 gelijke doses toegediend: 9 uur, 00 uur (na 12 uur), 30 uur (na 3.5 uur) en 5 uur (na 00 uur) op dag 8 , en 9 uur (na 00 uur) en 12 uur (na 1 uur) op dag 6. De post AMPT PET-scan was gepland om 00 uur, 21 uur na de initiële dosis metyrosine. Proefpersonen stonden onder directe observatie tijdens AMPT-toediening en sliepen 's nachts in door het ziekenhuis aangewezen onderzoeksbedden om het AMPT-doseringsschema te vergemakkelijken en te controleren op mogelijke bijwerkingen. Bovendien kregen proefpersonen de instructie om tijdens de 10-daagse opname ten minste 00 liter vloeistof te drinken om de vorming van AMPT-kristallen in de urine te voorkomen, en de vloeistofinname werd gecontroleerd om naleving te garanderen. Om de urine basisch te maken, wat de oplosbaarheid van AMPT verhoogt, werd natriumbicarbonaat (25 g) oraal gegeven om 2:12 uur op de avond vóór dag 28 en om 4:2 uur op dag 1.25 van toediening.

Nuchtere plasmagegevens

Deelnemers werden verzocht om af te zien van eten en drinken, behalve water voor 10 tot 12 uur voorafgaand aan het verzamelen van bloed, verzameld bij 9: 00 am. Voor de deelnemers die PET-scans hebben geleverd (n = 11), werd op de dag van de baseline-PET-scan nuchter bloedonderzoek verzameld. Vijfentwintig gezonde deelnemers (9-vrouwen, gemiddelde leeftijd = 31 ± 11, BMI: 22-28) leverden bloed aan vasten (9: 00 ben) bij aanvang en na ontvangst van 5-doses AMPT. Voor 13 van deze onderwerpen was het mogelijk om het bloed 24 uur van elkaar te scheiden. Voor de rest van onderwerpen zorgde 4 voor bloedafname van 6 naar 7-dagen, 4 verschafte 10 tot 14 dagen uit elkaar en 2 zorgde 36 voor 43-dagen van elkaar. Bloed voor glucosemeting werd verzameld in een 4-ml grijze afgesloten buis met natriumfluoride als een conserveermiddel en kaliumoxalaat als een anticoagulans. Plasma werd getest op glucose op de EXL 200 Analyzer (Siemens) met behulp van een aanpassing van de hexokinase-glucose-6-fosfaat dehydrogenase methode. Bloed voor insuline-meting werd verzameld in een 6-mL buis met rode stop zonder toevoegingen. Serum werd geanalyseerd op een Access 2 Analyzer (Beckman Coulter) met behulp van een paramagnetische deeltjes, chemiluminescente immunoassay voor de kwantitatieve bepaling van insulinespiegels in menselijk serum. De IS-index voor glucoseafgifte werd geschat voor elk onderwerp van nuchtere plasmaglucose en insuline met behulp van de Homeostasis Model Assessment II (HOMA2), berekend met de HOMA2-calculator van de University of Oxford (v2.2.2; http://www.dtu.ox.ac.uk/homacalculator/) (Wallace et al., 2004). Schattingen van IS bereikt met behulp van de HOMA2 zijn sterk gecorreleerd met die verkregen met de hyperinsulinemic-euglycemic clamp methode (Matthews et al., 1985; Levy et al., 1998).

PET-beeldvorming

Deelnemers ondergingen 2 [11C] - (+) - PHNO PET-scans, één onder baseline-omstandigheden en een andere op 25-uren na AMPT-geïnduceerde dopaminedepletie. De radiosynthese van [11C] - (+) - PHNO en de verwerving van PET-beelden zijn elders in detail beschreven (Wilson et al., 2000, 2005; Graff-Guerrero et al., 2010). In het kort werden beelden verkregen met een PET-camerasysteem met hoge resolutie (CPS-HRRT; Siemens Molecular Imaging) dat radioactiviteit meet in 207-hersenplakjes met een dikte van elk 1.2mm. De resolutie in het vlak was ~ 2.8mm over de volle breedte bij de helft van het maximum. Transmissiescans werden verkregen met behulp van een 137Cs (T1/2 = 30.2 jr, E = 662 KeV) bron van één fotonenpunt om verzwakkingscorrectie te verschaffen, en de emissiegegevens werden verworven in de lijstmodus. De onbewerkte gegevens werden gereconstrueerd door terug gefilterde projectie. Voor basislijn [11C] - (+) - PHNO-scans (n ​​= 11), de gemiddelde radioactiviteitsdosis was 9 (± 1.5) mCi, met een specifieke activiteit van 1087 (± 341) mCi / μmol en een geïnjecteerde massa van 2.2 (± 0.4) pg. Voor de dopamine-verarmde scans (n ​​= 9) was de gemiddelde radioactiviteitsdosis 9 (± 1.6) mCi, met een specifieke activiteit van 1044 (± 310) mCi / μmol en een geïnjecteerde massa van 2.1 (± 0.4) μg. Er was geen verschil in gemiddelde radioactiviteitsdosis (t(8) = 0.98, P= .36), specifieke activiteit (t(8) = 1.09, P= .31), of massa-ingespoten (t(8) = - 0.61, P= .56) tussen de baseline- en dopamine-uitputtingscans (n ​​= 9). [11C] - (+) - PHNO-scangegevens zijn verzameld voor 90-minuten na de injectie. Nadat het scannen was voltooid, werden de gegevens opnieuw gedefinieerd in 30-frames (1-15 van 1-minuten duur en 16-30 van 5-minuten duur).

Foto analyse

De op regio van belang (ROI) gebaseerde analyse voor [11C] - (+) - PHNO is elders in detail beschreven (Graff-Guerrero et al., 2008; Tziortzi et al., 2011). In het kort werden tijdactiviteitscurven (TAC's) uit ROI's verkregen uit de dynamische PET-beelden in de oorspronkelijke ruimte met verwijzing naar het gezamenlijk geregistreerde MRI-beeld van elk subject. De co-registratie van de MRI van elk subject naar de PET-ruimte werd bereikt met behulp van het genormaliseerde algoritme voor wederzijdse informatie (Studholme et al., 1997), zoals geïmplementeerd in SPM2 (SPM2, Wellcome Department of Cognitive Neurology, Londen; http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). De TAC's werden geanalyseerd met behulp van de vereenvoudigde referentiemethode voor weefsels (Lammertsma en Hume, 1996) gebruikmakend van het cerebellum als referentiegebied, om een ​​kwantitatieve schatting van binding af te leiden: bindingspotentieel ten opzichte van niet-verplaatsbaar compartiment (BPND), zoals gedefinieerd door consensus nomenclatuur voor in vivo beeldvorming van reversibel bindende radioliganden (Innis et al., 2007). De basisfunctie-implementatie van de vereenvoudigde referentiemateriaalmethode (Gunn et al., 1997) werd toegepast op de dynamische PET-beelden om parametrische voxelgewijze BP te genererenND kaarten met PMOD (v2.7, PMOD Technologies, Zürich, Zwitserland). Het bereik waarin de basisfuncties werden gegenereerd (K.2een min - K2een max) was 0.006 naar 0.6. Deze afbeeldingen werden ruimtelijk genormaliseerd in MNI-hersenruimte door dichtstbijzijnde buurinterpolatie met een voxel-grootte vastgelegd in 2 × 2 × 2mm3 met behulp van SPM2. Regionale BPND schattingen werden vervolgens afgeleid van ROI's gedefinieerd in MNI-ruimte. Het VS en dorsale striatum (dorsale caudate, hierna caudate en dorsale putamen, hierna putamen) werden gedefinieerd volgens Mawlawi et al. (2001).

Het schatten van endogene dopaminegehalten

Schattingen van endogene dopaminegehalten bij D2/3R waren gebaseerd op een bezettingsmodel waarin binding van radiotracers zoals [11C] - (+) - PHNO voor D2/3R is gevoelig voor dopaminegehalten (Laruelle et al., 1997; Verhoeff et al., 2001; Cumming et al., 2002). Bij dit model wordt aangenomen dat: 1) basislijn D2/3R BPND wordt verward door endogene dopamine, dat wil zeggen, hoe hoger de concentratie van dopamine, hoe lager de waarde van D2/3R BPND; 2) D2/3R BPND onder uitputting geeft meer accuraat de ware nummerstatus van D weer2/3R; en 3) de fractionele toename in D2/3R BPND na dopamine-uitputting [dwz 100 * (Depletie BPND - Basislijn BPND) / Baseline BPND = % ΔBPND] is lineair evenredig met de basislijn van de dopamineconcentratie bij D2/3R, op voorwaarde dat het proces van dopaminedepletie het aantal en de affiniteit van D niet verandert2/3R. Dus, het% ΔBPND, onder de juiste aannames, wordt beschouwd als een semikwantitatieve index van endogene dopaminegehalten bij D2/3R (Verhoeff et al., 2001). Op basis van onze eerdere analyses konden we endogene dopamine niet schatten in de substantia nigra, en konden we ook geen betrouwbare schatting maken van endogene dopamine in de hypothalamus en ventrale pallidum voor alle onderwerpen (Caravaggio et al., 2014). Daarom werden deze ROI's niet onderzocht in de huidige analyse.

Statistische analyse

Onze a priori hypothese was om de relatie tussen IS en endogene dopamine in de VS te onderzoeken. We hebben verkennende analyses uitgevoerd tussen IS en endogeen dopamine in de rest van het striatum: caudate, putamen en globus pallidus.

Relaties tussen baseline BPND en IS werden alleen onderzocht in een ROI om eventuele bevindingen met endogene dopamineniveaus (indien aanwezig) te verduidelijken. Statistische analyses werden uitgevoerd met behulp van SPSS (v.12.0; SPSS, Chicago, IL) en GraphPad (v.5.0; GraphPad Software, La Jolla, CA). Normaliteit van variabelen werd bepaald met behulp van de D'Agostino-Pearson-test. Het significantieniveau voor alle testes werd ingesteld op P<.05 (2-staartig).

Resultaten

Elf gezonde, niet-obese en niet-diabetische personen (3-vrouw) namen deel aan het PET-gedeelte van het onderzoek; een subset van deze gegevens is eerder gerapporteerd (Tabel 1) (Caravaggio et al., 2014). Binnen het volledige steekproef van proefpersonen (n = 11) bleek bij onderzoek van de correlaties tussen metabole variabelen van de deelnemers dat de leeftijd positief gecorreleerd was met de tailleomtrek (r(9) =. 76, P= .007) en de tailleomtrek was positief gecorreleerd met nuchtere insulineniveaus (r(9) =. 80, P= .003) (Tabel 2).

Tafel 1. 

Deelnemersdemografie

 Baseline PET-deelnemers 

(n = 11)

Ampt-PET 

Deelnemers

(n = 9)

Leeftijd (jaren)29 (8)29 (9)
range:20-4320-43
Nuchtere glucose (mmol / L)5 (0.3)5 (0.3)
range:4.3-5.34.3-5.3
Vasten van insuline (pmol / L)31 (25)34 (26)
range:15-10115-101
Insulinegevoeligheid (% S)211 (70)197 (70)
range:53-27653-276
Body Mass Index (kg / m2)25 (2.4)25 (2.4)
range:22-2822-28
Tailleomtrek (cm)35 (6)36 (7)
range:27-5227-52

  • Waarden wijzen op gemiddelden met standaardafwijking tussen haakjes.

    Afkortingen: AMPT, alfa-methyl-para-tyrosine; PET, positron emissie tomografie.

Tafel 2. 

Pearson-correlaties tussen metabole variabelen

 LeeftijdBMITailleomtrekNuchtere glucoseVasten insuline
Insulinegevoeligheid-0.179 (P= .599)-0.571 (P = .067)-0.602† (P = .050)-0.517 (P = .103)-0.926*** (P = .0001)
Insuline vasten0.422 (P = .196)0.529 (P = .095)0.795** (P = .003)0.598† (P = .052) 
Nuchtere glucose0.420 (P = .199)0.063 (P = .855)0.516 (P = .104)  
Tailleomtrek0.756** (P = .007)0.466 (P = .149)   
Body Mass Index0.050 (P = .883)    

  • †Correlatie heeft een trendniveau van betekenis: 0.05 (2-tailed).

  • **Correlatie is significant op 0.01-niveau (2-tailed).

  • ***Correlatie is significant op 0.001-niveau (2-tailed).

Negen van de 11-proefpersonen verschaften zowel een baseline PET-scan als een scan onder acute AMPT-geïnduceerde dopamine-uitputting; dit leverde schattingen op van endogene dopamine die D inneemt2/3R in de VS bij baseline (dwz het procentuele verschil in [11C] - (+) - PHNO BPND vóór en na dopamine-uitputting). Geschatte baseline dopamine bezetting van D2/3R in de VS was positief gecorreleerd met IS (r(7) =. 84, P= .005) (Figuur 1), a correlatie die overblijft na het onafhankelijk statistisch controleren van de leeftijd (r(6) =. 86, P= .007), BMI (r(6) =. 72, P= .04), middelomtrek (r (6) =. 75, P= .03) en plasmaspiegels van AMPT (r(6) =. 84, P= .009). Gelijktijdig werd geschatte basislijn dopamine bezettingsgraad van D2/3R in de VS was negatief gecorreleerd met nuchtere insulinespiegels (r(7) = -. 85, P= .004) maar was niet gecorreleerd met nuchtere glucosewaarden (r(7) = -. 49, P= .18). Dopamine bezetting in de VS was niet gecorreleerd met BMI (r(7) =. 09, P= .80) of middelomtrek (r(7) = -. 30, P= .41).

Figuur 1. 

Relatie tussen geschatte insulinegevoeligheid (IS) en endogene dopamine bij D2/3 receptoren (D.2/3R) in het ventrale striatum (VS) van gezonde 9-personen.

Met name de bovenstaande correlaties met geschatte baseline dopamine bezetting van D2/3R werden voornamelijk aangedreven door dopaminebezetting in de rechter VS maar niet in de linker VS. In het bijzonder was dopaminebezetting in de linker VS niet gecorreleerd met IS (r(7) =. 41, P= .28), nuchtere insulineniveaus (r(7) = -. 46, P= .22), of glucose (r(7) = -. 33, P= .39), terwijl de dopamine-bezetting in de rechter VS positief gecorreleerd was met IS (r(7) =. 75, P= .01), negatief gecorreleerd met nuchtere niveaus van insuline (r(7) = -. 73, P= .02), en niet gecorreleerd met glucosewaarden (r(7) = -. 39, P= .31).

Binnen het volledige steekproef van proefpersonen (n = 11), baseline [11C] - (+) - PHNO BPND in de rechter VS was negatief gecorreleerd met geschatte IS (r(9) = -. 65, P= .02) (Figuur 2). Dus, deelnemers met de laagste niveaus van endogene dopamine bezetten D2/3R had de hoogste BPND bij baseline, consistent met verminderde concurrentie voor tracer binding door endogene dopamine met verlaagde IS. Gelijktijdig waren de niveaus van vasten aan insuline positief gecorreleerd met [11C] - (+) - PHNO BPND in de juiste VS (r(9) =. 77, P= .006), terwijl er geen correlatie was met nuchtere glucosewaarden (r(9) =. 27, P= .43). Met name [11C] - (+) - PHNO BPND in de linker VS was niet gecorreleerd met IS (r(9) = -. 35, P= .29) of nuchtere insulineniveaus (r(9) =. 53, P= .09) en glucose (r(9) =. 08, P= .81).

Figuur 2. 

Relatie tussen baseline dopamine D2/3 receptor (D.2/3R) beschikbaarheid - [11C] - (+) - PHNO BPND - en geschatte insulinegevoeligheid (IS) bij gezonde 11-personen.

Verkennende analyses onthulden dat geschatte IS niet gecorreleerd was met schattingen van endogeen dopamine bij D2/3R in de caudate (r(7) =. 47, P= .20), putamen (r(7) =. 52, P= .15), of globus pallidus (r(7) =. 33, P= .40). Er waren ook geen correlaties tussen schattingen van de inname van dopamine in deze regio's en nuchtere niveaus van insuline of glucose, evenals BMI en middelomtrek (allemaal P> .05; data niet weergegeven).

Om te onderzoeken hoe het verminderen van endogene dopamine IS beïnvloedt, zorgden 25-gezonde controles (gemiddelde leeftijd = 31 ± 11; 9 vrouwelijk) ook voor nuchtere plasmaconcentraties van insuline en glucose voor en na AMPT-dopaminedepletie. AMPT verhoogde de plasmaspiegels van nuchter insuline (t(24) = - 2.62, P= .01) terwijl de plasmaspiegels van nuchtere glucose niet significant veranderen (t(24) = - 0.93, P= .36). Merk op dat AMPT de geschatte IS (t(24) = 2.82, P= .01) (Figuur 3). Het verwijderen van die personen die meer dan een 2-week interval hadden tussen het verzamelen van bloedwerk veranderde de bovengenoemde resultaten niet significant (gegevens niet getoond).

Figuur 3. 

Effect van acute dopaminedepletie via alfa-methyl-para-tyrosine (AMPT) op de geschatte insulinegevoeligheid (IS) en nuchtere plasmaspiegels van insuline en glucose, bij gezonde 25-personen (foutbalken vertegenwoordigen SD). Voor 8-proefpersonen gingen hun IS-waardes achteraf in tegen de algemene trend: 6 nam toe en 2 bleef hetzelfde.

Discussie

Gebruik van de agonist radiotracer [11C] - (+) - PHNO en een acuut dopamine-depletieparadigma, laten we voor de eerste keer zien dat IS positief gecorreleerd is met endogene dopaminegehalten bij D2/3R in de VS. Bij afwezigheid van obesitas of overduidelijke glucosedysregulatie, zijn lagere endogene dopaminegehalten in de VS geassocieerd met verminderde IS. Deze nieuwe bevinding komt overeen met eerdere in vivo PET-onderzoeken waarbij baseline D werd onderzocht2/3R-beschikbaarheid in de VS van personen met obesitas (Dunn et al., 2012) en ondersteunt eerdere postmortale menselijke bevindingen (Lackovic et al., 1990) alsmede preklinische bevindingen bij dieren (Murzi et al., 1996; O'Dell et al., 2014). In overeenstemming met de PET-bevindingen was het experimenteel verminderen van endogeen dopamine in een steekproef van gezonde personen geassocieerd met verminderde IS.

Er zijn aanwijzingen dat de insuline-resistentie van de hersenen samen voorkomt met de perifere insulineresistentie, waarbij insulineresistente personen een verlaagd glucosemetabolisme in de VS en de prefrontale cortex aantonen als reactie op perifere insuline (Anthony et al., 2006). Interessant is dat centrale D2/3R-agonisme bij knaagdieren kan de glucoseconcentraties in de periferie verhogen, niet alleen in de hersenen (Arneric et al., 1984; Saller en Kreamer, 1991). In deze context verdient het commentaar dat bromocriptine, een niet-specifieke dopamine receptoragonist, geïndiceerd is voor de behandeling van diabetes (Grunberger, 2013; Kumar et al., 2013). Dus, centraal veranderende dopamine / insulinereceptor die in de VS van mensen functioneert, kan klinische implicaties hebben bij de behandeling van metabole stoornissen. Opgemerkt moet worden dat hoewel dopamine in de accumbens wordt gewijzigd door veranderingen in bloedglucose als reactie op hyperinsulinemie, deze relatie complex kan zijn, waarbij timing (acuut vs chronisch) en dosis (fysiologische vs suprafysiologische) effecten beide belangrijk lijken te zijn (Bello en Hajnal, 2006).

Beperkingen van onze huidige studie omvatten niet het bemonsteren van personen met glucosedistregulatie; Dienovereenkomstig zijn klinische implicaties die specifiek zijn voor openlijke cardiometabolische pathologie moeilijk te becommentariëren. Er wordt gesuggereerd dat toekomstige studies onderzoeken hoe verschillende niveaus van glucosedysmetabolisme (bijv. Insulineresistentie, prediabetes, diabetes) gerelateerd zijn aan endogene dopaminegehalten en dopamineafgifte in de VS van de mens. Bovendien moeten toekomstige studies onderzoeken of deze waarden veranderen in het kader van de behandeling van metabole tekorten. Bovendien is het belangrijk om bij mensen over een spectrum van glucosedisslinatie te onderzoeken hoe de dopamineconcentraties en het functioneren in de VS zich verhouden tot de stemming, motivatie en beloningsverwerking. Ten slotte is onze steekproef in het huidige onderzoek klein. Hoewel we niet expliciet controle hadden over meerdere vergelijkingen, is het belangrijk op te merken dat de waargenomen relatie tussen IS en geschat endogeen dopamine in de VS Bonferroni-correctie zou overleven (gecorrigeerd P waarde drempelwaarde voor significantie: P= .01 (0.05 / 4 ROI's). Toekomstige AMPT-onderzoeken die de relatie tussen endogeen dopamine in de hersenen en IS onderzoeken, moeten proberen grotere steekproefgrootten te gebruiken. Vanwege onze kleine steekproefomvang hebben we de relaties tussen baseline [11C] - (+) - PHNO BPND en IS in ROI's anders dan de VS. Met name de toekomstige [11C] - (+) - PHNO-onderzoeken met grotere steekproefgroottes zouden de relatie tussen IS en baseline BP moeten onderzoekenND in de substantia nigra en hypothalamus: regio's waar 100% van de [11C] - (+) - PHNO BPND signaal is te wijten aan D3R tegen D2R (Searle et al., 2010; Tziortzi et al., 2011). Voorzover ons bekend zijn studies niet onderzocht of er een differentiële relatie bestaat tussen centrale D3R tegen D2R-expressie met perifere insulineresistentie bij dieren of mensen. Dit rechtvaardigt een onderzoek, aangezien D3R kan een rol spelen bij de insulinesecretie in de periferie (Ustione en zuiger, 2012) en D3R knockout-muizen zijn gekarakteriseerd als hebbende een obesitas-gevoelig fenotype (McQuade et al., 2004).

Wat is de relatie tussen insuline, veranderingen in dopamineconcentraties en voedselbeloning? Veranderingen in insuline lijken de werking van het mesolimbische dopaminesysteem te veranderen, wat invloed heeft op de voeder- en voedselbeloning (Figlewicz et al., 2006; Labouebe et al., 2013). Er is gesuggereerd dat insuline dopamine-neuronen in het ventrale tegmentale gebied (VTA) kan remmen en zo de afgifte van dopamine in de accumbens kan verminderen (Palmiter, 2007). Met name is aangetoond dat acute insuline-injecties in de VTA overeten van gezoete vetrijke voedingsmiddelen in sated knaagdieren remmen zonder hongerige voeding te veranderen (Mebel et al., 2012). Bovendien vertonen hypoinsulinemische knaagdieren verhoogde voeding gerelateerd aan het veranderde functioneren van de nucleus accumbens (Pal et al., 2002). Gegevens bij gezonde knaagdieren wijzen erop dat perifere insuline-injecties de dopamine-afgifte in de nucleus accumbens kunnen doen toenemen (Potter et al., 1999), en insuline als zodanig kan lonend zijn (Jouhaneau en Le Magnen, 1980; Castonguay en Dubuc, 1989). Derhalve zijn de exacte mechanismen waarmee acute of chronische insulinereceptoractivering het mesolimbische dopaminesysteem en dopaminegehalten daarin beïnvloedt niet geheel duidelijk. Bovendien is het onduidelijk hoe deze systemen kunnen veranderen in gezonde metabole toestanden versus die die ziek zijn.

Verschillende onderzoeken hebben onderzocht hoe insuline DAT- en beloningsgerelateerd gedrag beïnvloedt voor misbruikende drugs die werken op DAT, zoals cocaïne en amfetamine (Daws et al., 2011). Zo geven hypoinsulinemische knaagdieren zelf minder amfetamine af (Galici et al., 2003), terwijl het verhogen van de insuline in de accumbens de door cocaïne geïnduceerde impulsiviteit verbetert (Schoffelmeer et al., 2011). Hoewel de moleculaire routes waardoor insuline de DAT-functie en -expressie kan veranderen, wel bekend zijn, zijn er gemengde resultaten waargenomen in studies waarin acute of chronische insulinemanipulaties voor het striatum werden toegepast (Galici et al., 2003; Owens et al., 2005; Sevak et al., 2007; Williams et al., 2007; Schoffelmeer et al., 2011; Owens et al., 2012; O'Dell et al., 2014) en VTA (Figlewicz et al., 1996, 2003; Mebel et al., 2012). Veel van deze onderzoeken hebben niet differentieel onderzocht hoe insuline DAT beïnvloedt in het dorsale striatum versus de VS, of de accumbens core vs shell. Dit kan een mogelijke bron van discrepantie zijn, omdat de expressie, regulatie en functie van de DAT in verschillende striatale subregio's verschillend kan zijn (Nirenberg et al., 1997; Siciliano et al., 2014). Voor zover wij weten, heeft geen in vivo onderzoek naar humane hersenbeelden de relatie tussen insulineresistentie en striatale DAT-beschikbaarheid onderzocht. Bevindingen met betrekking tot de relatie tussen BMI en striatale DAT beschikbaarheid bij de mens zijn gemengd (Chen et al., 2008; Thomsen et al., 2013; van de Giessen et al., 2013), hoewel deze studies de VS niet hebben onderzocht. Interessant is dat amfetaminegebruikers melding maken van een hoge incidentie van obesitas bij kinderen en het eten van psychopathologie (Ricca et al., 2009), waarin de belangrijke gedragsmatige en neurochemische overlappingen tussen de beloning voor voeding en drugs verder worden benadrukt (Volkow et al., 2013b).

De huidige bevinding dat lagere IS geassocieerd is met verminderde dopamine in de VS kan implicaties hebben voor theorieën over voedsel- en drugsverslaving. Er is gesuggereerd dat verhoogd BMI en overeten gedrag gerelateerd zijn aan verminderde presynaptische dopamine synthese capaciteit in het striatum van gezonde mensen (Wilcox et al., 2010; Wallace et al., 2014). Data van Wang en collega's (2014) suggereren dat obese personen verzwakte dopamine-afgifte in de VS aantonen als reactie op calorieverbruik vergeleken met niet-zieke personen. Bovendien is het gebruik van SPECT gesuggereerd dat obese vrouwen een verminderde striatale dopamine-afgifte vertonen als reactie op amfetamine (van de Giessen et al., 2014). Dit is mogelijk een weerspiegeling van de botte VS dopamine-afgifte die wordt gezien bij diabetische knaagdieren en bij personen met drugsverslaving als reactie op psychostimulantia (Volkow et al., 2009). Het zal belangrijk zijn om te verduidelijken of personen met diabetes ook een blunt van striatale dopamine-afgifte vertonen als reactie op voedsel, voedselaanwijzingen en / of psychostimulantia. Collectief suggereren in vivo hersenafbeeldingsstudies bij mensen dat obesitas en misschien insulineresistentie geassocieerd zijn met verminderde dopaminesynthese, afgifte en endogene tint in de VS.

Hoewel we geen verband vonden tussen IS en niveaus van endogeen dopamine in het dorsale striatum, is het belangrijk om te benadrukken dat verschillende dierstudies veranderingen in dorsaal striataal dopamine en het functioneren van neuronen in de substantia nigra in verband met insulineresistentie hebben gemeld (Morris et al., 2011). Opmerkelijk is dat bij mensen de dopamineafgifte als reactie op voedsel in het dorsale striatum in verband is gebracht met beoordelingen van maaltijdvriendelijkheid (Small et al., 2003). Misschien beïnvloedt verminderde IS het VS-dopamine eerst, met veranderingen in het dorsale striatale dopamine die alleen zichtbaar zijn bij een grotere insulineresistentie. Het is mogelijk dat de huidige studie onvoldoende kracht kreeg en / of geen breed genoeg bereik van IS bemonsterde om een ​​effect in het dorsale striatum te detecteren.

Deze gegevens hebben belangrijke implicaties voor die neuropsychiatrische aandoeningen waarbij insulineresistentie co-morbide of gelijktijdig kan zijn. Verschillende bewijsstukken suggereren bijvoorbeeld verbanden tussen insulineresistentie en de ontwikkeling van de ziekte van Parkinson (Santiago en Potashkin), de ziekte van Alzheimer (Willette et al., 2014) en depressie (Pan et al., 2010). In overeenstemming met de hypothese dat insulineresistentie in verband kan worden gebracht met een verlaagde striatale dopamine, is het verleidelijk om te speculeren dat lagere IS beschermende effecten kan hebben op psychose bij personen met schizofrenie. Bijvoorbeeld, in de Chinese eerste aflevering, nooit-medicinale personen met schizofrenie, was een grotere insulineresistentie gecorreleerd met verminderde ernst van positieve symptomen (Chen et al., 2013). Het staat vast dat personen met schizofrenie, evenals hun niet-getroffen familieleden (Fernandez-Egea et al., 2008), hebben meer kans op metabole afwijkingen; dit is gevonden voorafgaand aan het gebruik van antipsychotica en na controle voor levensstijlgewoonten (Kirkpatrick et al., 2012). Bovendien kunnen verschillen in glucosetolerantie subgroepen van personen met schizofrenie onderscheiden, gekenmerkt door verschillende symptomen van ernst van de symptomen (Kirkpatrick et al., 2009). In de context van deze bevindingen, gecombineerd met de historische waarneming dat door insuline geïnduceerde coma's psychotische symptomen kunnen verlichten (West et al., 1955), is het aantrekkelijk om te speculeren dat centrale insulinesignalering op dopamine-neuronen een rol kan spelen bij de pathologie en behandeling van schizofrenie (Lovestone et al., 2007). Toekomstige PET-onderzoeken naar de interactie tussen psychopathologie en insulineresistentie op centrale dopaminewaarden lijken zeker gerechtvaardigd.

Concluderend, met behulp van PET en een acute dopamine depletie-uitdaging, hebben we voor de eerste keer aangetoond dat IS-schattingen gerelateerd zijn aan niveaus van endogeen dopamine bij D2/3R in de VS van gezonde mensen. Bovendien kan acuut reducerend endogeen dopamine bij gezonde personen de geschatte IS veranderen. Alles bij elkaar genomen vormen deze bevindingen een belangrijke voorafgaande stap om te verduidelijken hoe de metabolische status kan interageren met belangrijke psychische aandoeningen zoals schizofrenie.

Uitdrukking van intresse

Dr. Nakajima meldt dat hij in de afgelopen 3-jaren subsidies heeft ontvangen van de Japanse Society for the Promotion of Science en het Inokashira Hospital Research Fund en de honoraria van de sprekers van GlaxoSmith Kline, Janssen Pharmaceutical, Pfizer en Yoshitomiyakuhin. Dr. Graff-Guerrerro ontvangt momenteel onderzoeksondersteuning van de volgende externe financierende instanties: het Canadese Institutes of Health Research, het Amerikaanse National Institute of Health en het Mexico Instituto de Ciencia y Tecnologıa para la Capital del Conocimiento en el Distrito Federal (ICyTDF). Hij heeft ook een compensatie voor professionele diensten ontvangen van Abbott Laboratories, Gedeon-Richter Plc en Lundbeck; steun verlenen van Janssen; en luidsprekercompensatie van Eli Lilly. Dr. Remington heeft onderzoekssteun, advieskosten of sprekersprijzen ontvangen van de Canadian Diabetes Association, de Canadese instituten voor gezondheidsonderzoek, Hoffman-La Roche, Laboratorios Farmacéuticos Rovi, Medicure, Neurocrine Biosciences, Novartis Canada, Research Hospital Fund-Canada Foundation voor Innovation, en de Schizophrenia Society of Ontario. De andere auteurs hebben geen concurrerende belangen om te onthullen.

Dankwoord

Deze studie werd gefinancierd door Canadese instituten voor gezondheidsonderzoek (MOP-114989) en het Amerikaanse National Institute of Health (RO1MH084886-01A2). De auteurs danken de medewerkers van het PET-centrum in het Centrum voor Verslaving en Geestelijke Gezondheid voor technische assistentie bij het verzamelen van gegevens. Ze danken ook Yukiko Mihash, Wanna Mar, Thushanthi Balakumar en Danielle Uy hartelijk voor hun hulp.

Dit is een Open Access-artikel dat wordt verspreid onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), die onbeperkt hergebruik, distributie en reproductie op elk medium mogelijk maakt, op voorwaarde dat het originele werk correct wordt geciteerd.

Referenties

  1. ↵
    1. Anthony K,
    2. Reed LJ,
    3. Dunn JT,
    4. Bingham E,
    5. Hopkins D,
    6. Marsden PK,
    7. Amiel SA

    (2006) Verzwakking van door insuline opgewekte reacties in hersennetwerken die de eetlust en beloning reguleren in insulineresistentie: de cerebrale basis voor verminderde controle van voedselinname bij het metabool syndroom? Diabetes 55: 2986-2992.

  2. ↵
    1. Arneric SP,
    2. Chow SA,
    3. Bhatnagar RK,
    4. Webb RL,
    5. Fischer LJ,
    6. Lang JP

    (1984) Bewijs dat centrale dopaminereceptoren sympathische neuronale activiteit moduleren om de adrenale medulla te veranderen in glucoregulatorische mechanismen. Neurofarmacologie 23: 137-147.

  3. ↵
    1. Bello NT,
    2. Hajnal A

    (2006) Veranderingen in de bloedglucosespiegels onder hyperinsulinemie beïnvloeden accumbens dopamine. Physiol Behav 88: 138-145.

  4. ↵
    1. Bitar M,
    2. Koulu M,
    3. Rapoport SI,
    4. Linnoila M

    (1986) Diabetes-geïnduceerde verandering in het metabolisme van hersenmonoaminen bij ratten. J Pharmacol Exp Ther 236: 432-437.

  5. ↵
    1. Bradberry CW,
    2. Karasic DH,
    3. Deutch AY,
    4. Roth RH

    (1989) Regio-specifieke veranderingen in mesotelencefale dopaminesynthese bij diabetische ratten: associatie met precursor tyrosine. J Neural Transm Gen Sect 78: 221-229.

  6. ↵
    1. Caravaggio F,
    2. Nakajima S,
    3. Borlido C,
    4. Remington G,
    5. Gerretsen P,
    6. Wilson A,
    7. Houle S,
    8. Menon M,
    9. Mamo D,
    10. Graff-Guerrero A

    (2014) Het schatten van endogene dopaminegehalten bij D2- en D3-receptoren bij mensen met behulp van de agonist-radiotracer [C] - (+) - PHNO. Neuropsychopharmacology 30: 125.

  7. ↵
    1. Caravaggio F,
    2. Raitsin S,
    3. Gerretsen P,
    4. Nakajima S,
    5. Wilson A,
    6. Graff-Guerrero A

    (2015) Ventrale striatumbinding van een dopamine d2 / 3 receptoragonist maar niet antagonist voorspelt een normale body mass index. Biol Psychiatry 77: 196-202.

  8. ↵
    1. Castonguay TW,
    2. Dubuc PU

    (1989) Insuline zelftoediening: effecten op maaltijdparameters. Eetlust 12: 202.

  9. ↵
    1. Chen CC,
    2. Yang JC

    (1991) Effecten van korte en langdurige diabetes mellitus op monoamines van muizenhersenen. Brain Res 552: 175-179.

  10. ↵
    1. Chen PS,
    2. Yang YK,
    3. Yeh TL,
    4. Lee IH,
    5. Yao WJ,
    6. Chiu NT,
    7. Lu RB

    (2008) Correlatie tussen body mass index en striatale dopaminetransporterbeschikbaarheid bij gezonde vrijwilligers - een SPECT-studie. NeuroImage 40: 275-279.

  11. ↵
    1. Chen S,
    2. Broeders - Jij D,
    3. Yang G,
    4. Wang Z,
    5. Li Y,
    6. Wang N,
    7. Zhang X,
    8. Yang F,
    9. Tan Y

    (2013) Verband tussen insulineresistentie, dyslipidemie en positief symptoom bij Chinese antipsychotisch-naïeve eerste-episode patiënten met schizofrenie. Psychiatrie Res 210: 825-829.

  12. ↵
    1. Crandall EA,
    2. Fernstrom JD

    (1983) Effect van experimentele diabetes op de niveaus van aromatische en vertakte aminozuren in rattenbloed en hersenen. Diabetes 32: 222-230.

  13. ↵
    1. Cumming P,
    2. Wong DF,
    3. Dannals RF,
    4. Gillings N,
    5. Hilton J,
    6. Scheffel U,
    7. Gjedde A

    (2002) De concurrentie tussen endogene dopamine en radioliganden voor specifieke binding aan dopamine-receptoren. Ann NY Acad Sci 965: 440-450.

  14. ↵
    1. Daws LC,
    2. Avison MJ,
    3. Robertson SD,
    4. Niswender KD,
    5. Galli A,
    6. Saunders C

    (2011) Insulinesignalering en -verslaving. Neurofarmacologie 61: 1123-1128.

  15. ↵
    1. Dunn JP,
    2. Kessler RM,
    3. Feurer ID,
    4. Volkow ND,
    5. Patterson BW,
    6. Ansari MS,
    7. Li R,
    8. Marks-Shulman P,
    9. Abumrad NN

    (2012) Relatie tussen het vermogen van dopamine-type 2-receptorbinden met nuchtere neuro-endocriene hormonen en insulinegevoeligheid bij obesitas bij mensen. Diabetes Care 35: 1105-1111.

  16. ↵
    1. Fernandez-Egea E,
    2. Bernardo M,
    3. Parellada E,
    4. Justicia A,
    5. Garcia-Rizo C,
    6. Esmatjes E,
    7. Conget I,
    8. Kirkpatrick B

    (2008) Glucose-afwijkingen in de broers en zussen van mensen met schizofrenie. Schizophr Res 103: 110-113.

  17. ↵
    1. Figlewicz DP,
    2. Brot MD,
    3. McCall AL,
    4. Szot P

    (1996) Diabetes veroorzaakt differentiële veranderingen in CNS noradrenerge en dopaminerge neuronen bij de rat: een moleculair onderzoek. Brain Res 736: 54-60.

  18. ↵
    1. Figlewicz DP,
    2. Evans SB,
    3. Murphy J,
    4. Hoen M,
    5. Baskin DG

    (2003) Expressie van receptoren voor insuline en leptine in het ventrale tegmentale gebied / substantia nigra (VTA / SN) van de rat. Brain Res 964: 107-115.

  19. ↵
    1. Figlewicz DP,
    2. Bennett JL,
    3. Naleid AM,
    4. Davis C,
    5. Grimm JW

    (2006) Intraventriculaire insuline en leptine verlagen de zelftoediening door sucrose bij ratten. Physiol Behav 89: 611-616.

  20. ↵
    1. Galici R,
    2. Galli A,
    3. Jones DJ,
    4. Sanchez TA,
    5. Saunders C,
    6. Frazer A,
    7. Gould GG,
    8. Lin RZ,
    9. Frankrijk CP

    (2003) Selectieve afnames in zelftoediening van amfetamine en regulering van de functie van dopaminetransport bij diabetische ratten. Neuroendocrinologie 77: 132-140.

  21. ↵
    1. Garcia BG,
    2. Wei Y,
    3. Moron JA,
    4. Lin RZ,
    5. Javitch JA,
    6. Galli A

    (2005) Akt is essentieel voor insulinemodulatie van door amfetamine geïnduceerde herverdeling van de cel-oppervlaktering van humane dopaminetransporters. Mol Pharmacol 68: 102-109.

  22. ↵
    1. Graff-Guerrero A,
    2. Willeit M,
    3. Ginovart N,
    4. Mamo D,
    5. Mizrahi R,
    6. Rusjan P,
    7. Vitcu I,
    8. Seeman P,
    9. Wilson AA,
    10. Kapur S

    (2008) Hersenregio-binding van de D2 / 3-agonist [11C] - (+) - PHNO en de D2 / 3-antagonist [11C] raclopride bij gezonde mensen. Hum Brain Mapp 29: 400-410.

  23. ↵
    1. Graff-Guerrero A,
    2. Redden L,
    3. Abi-Saab W,
    4. Katz DA,
    5. Houle S,
    6. Barsoum P,
    7. Bhathena A,
    8. Palaparthy R,
    9. Saltarelli MD,
    10. Kapur S

    (2010) Blokkade van [11C] (+) - PHNO-binding bij mensen door de dopamine D3-receptorantagonist ABT-925. Int J Neuropsychopharmacol 13: 273-287.

  24. ↵
    1. Grunberger G

    (2013) Nieuwe therapieën voor het beheer van type 2 diabetes mellitus: deel 1. pramlintide en bromocriptine-QR. J Diabetes 5: 110-117.

  25. ↵
    1. Gunn RN,
    2. Lammertsma AA,
    3. Hume SP,
    4. Cunningham VJ

    (1997) Parametrische beeldvorming van ligand-receptorbinding in PET met behulp van een vereenvoudigd referentieregio-model. NeuroImage 6: 279-287.

  26. ↵
    1. Guo J,
    2. Simmons WK,
    3. Herscovitch P,
    4. Martin A,
    5. Hall KD

    (2014) Striatale dopamine D2-achtige correlatiepatronen van de receptor met menselijke obesitas en opportunistisch eetgedrag. Mol Psychiatry 19: 1078-1084.

  27. ↵
    1. Innis RB,
    2. et al.

    (2007) Consensusnomenclatuur voor in vivo beeldvorming van reversibel bindende radioliganden. J Cereb Blood Flow Metab 27: 1533-1539.

  28. ↵
    1. Johnson PM,
    2. Kenny PJ

    (2010) Dopamine D2-receptoren in verslavingachtige beloningsdisfunctie en dwangmatig eten bij ratten met overgewicht. Nat Neurosci 13: 635-641.

  29. ↵
    1. Jouhaneau J,
    2. Le Magnen J

    (1980) Gedragsregulatie van de bloedglucosespiegel bij ratten. Neurosci Biobehav Rev 1: 53-63.

  30. ↵
    1. Kirkpatrick B,
    2. Fernandez-Egea E,
    3. Garcia-Rizo C,
    4. Bernardo M

    (2009) Verschillen in glucosetolerantie tussen tekort en niet-officiële schizofrenie. Schizophr Res 107: 122-127.

  31. ↵
    1. Kirkpatrick B,
    2. Miller BJ,
    3. Garcia-Rizo C,
    4. Fernandez-Egea E,
    5. Bernardo M

    (2012) Is abnormale glucosetolerantie bij antipsychotisch-naïeve patiënten met niet-affectieve psychose verward door slechte gezondheidsgewoonten? Schizophr Bull 38: 280-284.

  32. ↵
    1. Konner AC,
    2. Hess S,
    3. Tovar S,
    4. Mesaros A,
    5. Sanchez-Lasheras C,
    6. Evers N,
    7. Verhagen LA,
    8. Bronneke HS,
    9. Kleinridders A,
    10. Hampel B,
    11. Kloppenburg P,
    12. Bruning JC

    (2011) Rol voor insulinesignalering in catecholaminergische neuronen die de energiehomeostase regelen. Cel Metab 13: 720-728.

  33. ↵
    1. Kono T,
    2. Takada M

    (1994) Dopamine depletie in nigrostriatale neuronen in de genetisch diabetische rat. Brain Res 634: 155-158.

  34. ↵
    1. Kumar VSH,
    2. M BV,
    3. Een NP,
    4. Aithal S,
    5. Baleed SR,
    6. Patil UN

    (2013) Bromocriptine, een dopamine (d2) receptoragonist, alleen en in combinatie met glipizide gebruikt in subtherapeutische doses om hyperglykemie te verminderen. J Clin Diagn Res 7: 1904-1907.

  35. ↵
    1. Kwok RP,
    2. Muren EK,
    3. Juorio AV

    (1985) De concentratie van dopamine, 5-hydroxytryptamine en enkele van hun zure metabolieten in de hersenen van genetisch diabetische ratten. Neurochem Res 10: 611-616.

  36. ↵
    1. Kwok RP,
    2. Juorio AV

    (1986) Concentratie van het striatale tyramine- en dopaminemetabolisme bij diabetische ratten en effect van insulinetoediening. Neuroendocrinologie 43: 590-596.

  37. ↵
    1. Labouebe G,
    2. Liu S,
    3. Dias C,
    4. Zou H,
    5. Wong JC,
    6. Karunakaran S,
    7. Clee SM,
    8. Phillips AG,
    9. Boutrel B,
    10. Borgland SL

    (2013) Insuline induceert langdurige terminatie van capillaire neuronen van het ventrale tegmentale gebied via endocannabinoïden. Nat Neurosci 16: 300-308.

  38. ↵
    1. Lackovic Z,
    2. Salkovic M,
    3. Kuci Z,
    4. Relja M

    (1990) Effect van langdurige diabetes mellitus op monoaminen van ratten en mensenhersenen. J Neurochem 54: 143-147.

  39. ↵
    1. Lammertsma AA,
    2. Hume SP

    (1996) Vereenvoudigd referentieweefselmodel voor PET-receptorstudies. NeuroImage 4: 153-158.

  40. ↵
    1. Laruelle M,
    2. D'Souza CD,
    3. Baldwin RM,
    4. Abi-Dargham A,
    5. Kanes SJ,
    6. Fingado CL,
    7. Seibyl JP,
    8. Zoghbi SS,
    9. Bowers MB,
    10. Jatlow P,
    11. Charney DS,
    12. Innis RB

    (1997) Beeldvorming D2-receptorbezetting door endogeen dopamine bij mensen. Neuropsychopharmacology 17: 162-174.

  41. ↵
    1. Lenoir M,
    2. Serre F,
    3. Cantin L,
    4. Ahmed SH

    (2007) Intense zoetheid overtreft de cocaïnebeloning. PLoS One 2.

  42. ↵
    1. Levy JC,
    2. Matthews DR,
    3. Hermans MP

    (1998) Correcte evaluatie van het homeostase-modelonderzoek (HOMA) maakt gebruik van het computerprogramma. Diabetes Care 21: 2191-2192.

  43. ↵
    1. Lim DK,
    2. Lee KM,
    3. Ho IK

    (1994) Veranderingen in de centrale dopaminerge systemen bij door streptozotocine geïnduceerde diabetische ratten. Arch Pharm Res 17: 398-404.

  44. ↵
    1. Lovestone S,
    2. Killick R,
    3. Di Forti M,
    4. Murray R

    (2007) Schizofrenie als een GSK-3-ontregelingsstoornis. Trends Neurosci 30: 142-149.

  45. ↵
    1. Martinez D,
    2. Greene K,
    3. Broft A,
    4. Kumar D,
    5. Liu F,
    6. Narendran R,
    7. Slifstein M,
    8. Van Heertum R,
    9. Kleber HD

    (2009) Lager niveau van endogene dopamine bij patiënten met cocaïneverslaving: bevindingen van PET-beeldvorming van D (2) / D (3) -receptoren na acute dopamine-uitputting. Am J Psychiatry 166: 1170-1177.

  46. ↵
    1. Matthews DR,
    2. Hosker JP,
    3. Rudenski AS,
    4. Naylor BA,
    5. Treacher DF,
    6. Turner RC

    (1985) Beoordeling van het Homeostase-model: insulineresistentie en bètacelfunctie van nuchtere plasmaglucose en insulineconcentraties bij de mens. Diabetologia 28: 412-419.

  47. ↵
    1. Mawlawi O,
    2. Martinez D,
    3. Slifstein M,
    4. Broft A,
    5. Chatterjee R,
    6. Hwang DR,
    7. Huang Y,
    8. Simpson N,
    9. Ngo K,
    10. Van Heertum R,
    11. Laruelle M

    (2001) Beeldvorming van menselijke mesolimbische dopaminetransmissie met positronemissietomografie: I. Nauwkeurigheid en precisie van D (2) receptorparametermetingen in ventrale striatum. J Cereb Blood Flow Metab 21: 1034-1057.

  48. ↵
    1. McQuade JA,
    2. Benoit SC,
    3. Xu M,
    4. Woods SC,
    5. Seeley RJ

    (2004) Vetarme vetgeïnduceerde adipositas bij muizen met gerichte verstoring van het dopamine-3-receptorgen. Gedrag Brain Res 151: 313-319.

  49. ↵
    1. Mebel DM,
    2. Wong JC,
    3. Dong YJ,
    4. Borgland SL

    (2012) Insuline in het ventrale tegmentale gebied vermindert hedonale voeding en onderdrukt de dopamineconcentratie via verhoogde heropname. Eur J Neurosci 36: 2336-2346.

  50. ↵
    1. Mokdad AH,
    2. Bowman BA,
    3. Ford ES,
    4. Vinicor F,
    5. Markeert JS,
    6. Koplan JP

    (2001) De voortdurende epidemieën van obesitas en diabetes in de Verenigde Staten. JAMA 286: 1195-1200.

  51. ↵
    1. Morris JK,
    2. Bomhoff GL,
    3. Gorres BK,
    4. Davis VA,
    5. Kim J,
    6. Lee PP,
    7. Brooks WM,
    8. Gerhardt GA,
    9. Geiger PC,
    10. Stanford JA

    (2011) Insulineresistentie verslechtert de nigrostriatale dopaminefunctie. Exp Neurol 231: 171-180.

  52. ↵
    1. Murzi E,
    2. Contreras Q,
    3. Teneud L,
    4. Valecillos B,
    5. Parada MA,
    6. Parada MP,
    7. Hernandez L

    (1996) Diabetes vermindert limbische extracellulaire dopamine bij ratten. Neurosci Lett 202: 141-144.

  53. ↵
    1. Nirenberg MJ,
    2. Chan J,
    3. Pohorille A,
    4. Vaughan RA,
    5. Uhl GR,
    6. Kuhar MJ,
    7. Pickel VM

    (1997) De dopaminetransporter: vergelijkende ultrastructuur van dopaminerge axonen in limbische en motorcompartimenten van de nucleus accumbens. J Neurosci 17: 6899-6907.

  54. ↵
    1. O'Dell LE,
    2. Natividad LA,
    3. Pipkin JA,
    4. Roman F,
    5. Torres I,
    6. Jurado J,
    7. Torres OV,
    8. Friedman TC,
    9. Tenayuca JM,
    10. Nazarian A

    (2014) Verbeterde nicotine zelftoediening en onderdrukte dopaminerge systemen in een rattenmodel van diabetes. Addict Biol 19: 1006-1019.

  55. ↵
    1. Owens WA,
    2. Sevak RJ,
    3. Galici R,
    4. Chang X,
    5. Javors MA,
    6. Galli A,
    7. Frankrijk CP,
    8. Daws LC

    (2005) Tekortkomingen in de dopamineklaring en voortbeweging bij hypoinsulinemische ratten ontmaskeren nieuwe modulatie van dopaminetransporters door amfetamine. J Neurochem 94: 1402-1410.

  56. ↵
    1. Owens WA,
    2. Williams JM,
    3. Saunders C,
    4. Avison MJ,
    5. Galli A,
    6. Daws LC

    (2012) Redding van de dopaminetransportfunctie bij hypoinsulinemische ratten door een D2-receptor-ERK-afhankelijk mechanisme. J Neurosci 32: 2637-2647.

  57. ↵
    1. Pal GK,
    2. Pal P,
    3. Madanmohan

    (2002) Wijziging van het ingenomen gedrag door nucleus accumbens bij normale en streptozotocine-geïnduceerde diabetische ratten. Indian J Exp Biol 40: 536-540.

  58. ↵
    1. Palmiter RD

    (2007) Is dopamine een fysiologisch relevante bemiddelaar van voedingsgedrag? Trends Neurosci 30: 375-381.

  59. ↵
    1. Pan A,
    2. Lucas M,
    3. Sun Q,
    4. van Dam RM,
    5. Franco OH,
    6. Manson JE,
    7. Willett WC,
    8. Ascherio A,
    9. Hu FB

    (2010) Bidirectionele associatie tussen depressie en type 2 diabetes mellitus bij vrouwen. Arch Intern Med 170: 1884-1891.

  60. ↵
    1. Potter GM,
    2. Moshirfar A,
    3. Castonguay TW

    (1999) Insuline beïnvloedt dopamine-overloop in de nucleus accumbens en het striatum. Physiol Behav 65: 811-816.

  61. ↵
    1. Ricca V,
    2. Castellini G,
    3. Mannucci E,
    4. Monami M,
    5. Ravaldi C,
    6. Gorini Amedei S,
    7. Lo Sauro C,
    8. Rotella CM,
    9. Faravelli C

    (2009) Amfetaminederivaten en obesitas. Eetlust 52: 405-409.

  62. ↵
    1. Saller CF

    (1984) Dopaminerge activiteit is verminderd bij diabetische ratten. Neurosci Lett 49: 301-306.

  63. ↵
    1. Saller CF,
    2. Kreamer LD

    (1991) Glucoseconcentraties in hersenen en bloed: regulatie door subtypes van dopaminereceptoren. Brain Res 546: 235-240.

    1. Santiago JA,
    2. Potashkin JA

    Systeemgebaseerde benaderingen voor het decoderen van de moleculaire verbindingen bij de ziekte van Parkinson en diabetes. Neurobiol Dis. 2014 apr 6. pii: S0969-9961 (14) 00080-1. doi: 10.1016 / j.nbd.2014.03.019.

  65. ↵
    1. Schoffelmeer AN,
    2. Drukarch B,
    3. De Vries TJ,
    4. Hogenboom F,
    5. Schetters D,
    6. Pattij T

    (2011) Insuline moduleert de cocaïnegevoelige functie van monoaminetransporter en impulsief gedrag. J Neurosci 31: 1284-1291.

  66. ↵
    1. Seaquist ER

    (2014) Het aanpakken van de last van diabetes. JAMA 311: 2267-2268.

  67. ↵
    1. Searle G,
    2. Beaver JD,
    3. Comley RA,
    4. Bani M,
    5. Tziortzi A,
    6. Slifstein M,
    7. Mugnaini M,
    8. Griffante C,
    9. Wilson AA,
    10. Merlo-Pich E,
    11. Houle S,
    12. Gunn R,
    13. Rabiner EA,
    14. Laruelle M

    (2010) Beeldvorming van dopamine D3-receptoren in het menselijk brein met positronemissietomografie, [11C] PHNO en een selectieve D3-receptorantagonist. Biol Psychiatry 68: 392-399.

  68. ↵
    1. Sevak RJ,
    2. Owens WA,
    3. Koek W,
    4. Galli A,
    5. Daws LC,
    6. Frankrijk CP

    (2007) Bewijs voor D2-receptorbemiddeling van door amfetamine geïnduceerde normalisatie van de motoriek en dopaminetransportfunctie bij hypoinsulinemische ratten. J Neurochem 101: 151-159.

  69. ↵
    1. Shotbolt P,
    2. Tziortzi AC,
    3. Searle GE,
    4. Colasanti A,
    5. van der Aart J,
    6. Abanades S,
    7. Plisson C,
    8. Miller SR,
    9. Huiban M,
    10. Beaver JD,
    11. Gunn RN,
    12. Laruelle M,
    13. Rabiner EA

    (2012) Interne vergelijking van [(11) C] - (+) - PHNO en [(11) C] gevoeligheid voor raclopride voor acute amfetamine-uitdaging bij gezonde mensen. J Cereb Blood Flow Metab 32: 127-136.

  70. ↵
    1. Siciliano CA,
    2. Calipari ES,
    3. Jones SR

    (2014) De potentie van amfetamine varieert afhankelijk van de dopamine-opnamesnelheid in striatale subregio's. J Neurochem 2: 12808.

  71. ↵
    1. Kleine DM,
    2. Jones-Gotman M,
    3. Dagher A

    (2003) Voedingsgeïnduceerde dopamine-afgifte in dorsale striatum correleert met maaltijdgerustheidsclassificaties bij gezonde menselijke vrijwilligers. NeuroImage 19: 1709-1715.

  72. ↵
    1. Studholme C,
    2. Hill DL,
    3. Hawkes DJ

    (1997) Geautomatiseerde driedimensionale registratie van magnetische resonantie en positronemissie tomografie breinbeelden door multiresolutie-optimalisatie van voxel-similariteitsmetingen. Med Phys 24: 25-35.

  73. ↵
    1. Thomsen G,
    2. Ziebell M,
    3. Jensen PS,
    4. da Cuhna-Bang S,
    5. Knudsen GM,
    6. Pinborg LH

    (2013) Geen correlatie tussen body mass index en beschikbaarheid van striatale dopaminetransportmiddelen bij gezonde vrijwilligers met SPECT en [123I] PE2I. Obesitas 21: 1803-1806.

  74. ↵
    1. Trulson ME,
    2. Himmel CD

    (1983) Verminderde dopamine-synthesesnelheid van hersenen en verhoogde [3H] spiroperidol-binding bij streptozotocine-diabetische ratten. J Neurochem 40: 1456-1459.

  75. ↵
    1. Tziortzi AC,
    2. Searle GE,
    3. Tzimopoulou S,
    4. Salinas C,
    5. Beaver JD,
    6. Jenkinson M,
    7. Laruelle M,
    8. Rabiner EA,
    9. Gunn RN

    (2011) Imaging van dopaminereceptoren bij mensen met [11C] - (+) - PHNO: dissectie van het D3-signaal en de anatomie. NeuroImage 54: 264-277.

  76. ↵
    1. Ustione A,
    2. Zuiger DW

    (2012) Dopamine-synthese en D3-receptoractivering in beta-cellen van de alvleesklier reguleert de insulinesecretie en intracellulaire [Ca (2 +)] oscillaties. Mol Endocrinol 26: 1928-1940.

  77. ↵
    1. van de Giessen E,
    2. Hesse S,
    3. Caan MW,
    4. Zientek F,
    5. Dickson JC,
    6. Tossici-Bolt L,
    7. Sera T,
    8. Asenbaum S,
    9. Guignard R,
    10. Akdemir UO,
    11. Knudsen GM,
    12. Nobili F,
    13. Pagani M,
    14. Vander Borght T,
    15. Van Laere K,
    16. Varrone A,
    17. Tatsch K,
    18. Booij J,
    19. Sabri O

    (2013) Geen verband tussen striatale dopamine transporter binding en body mass index: een multicenter Europees onderzoek bij gezonde vrijwilligers. NeuroImage 64: 61-67.

  78. ↵
    1. van de Giessen E,
    2. Celik F,
    3. Schweitzer DH,
    4. van den Brink W,
    5. Booij J

    (2014) Beschikbaarheid van Dopamine D2 / 3-receptor en amfetamine-geïnduceerde dopamine-afgifte bij obesitas. J Psychopharmacol 28: 866-873.

  79. ↵
    1. Verhoeff NP,
    2. Kapur S,
    3. Hussey D,
    4. Lee M,
    5. Christensen B,
    6. Psych C,
    7. Papatheodorou G,
    8. Zipursky RB

    (2001) Een eenvoudige methode voor het meten van de basisbezetting van neostriatale dopamine D2-receptoren door dopamine in vivo bij gezonde proefpersonen. Neuropsychopharmacology 25: 213-223.

  80. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ,
    4. Balenpers R,
    5. Telang F

    (2009) Beeldvorming van de rol van dopamine bij drugsmisbruik en verslaving. Neurofarmacologie 1: 3-8.

  81. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Tomasi D,
    4. Baler RD

    (2013a) De verslavende dimensie van obesitas. Biol Psychiatry 73: 811-818.

  82. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Tomasi D,
    4. Baler RD

    (2013b) Obesitas en verslaving: neurobiologische overlappingen. Obes Rev 14: 2-18.

  83. ↵
    1. Wallace DL,
    2. Aarts E,
    3. Dang LC,
    4. Greer SM,
    5. Jagust WJ,
    6. D'Esposito M

    (2014) Dorsale striatale dopamine, voedselvoorkeur en gezondheidsbeleving bij de mens. PLoS One 9.

  84. ↵
    1. Wallace TM,
    2. Levy JC,
    3. Matthews DR

    (2004) Gebruik en misbruik van HOMA-modellering. Diabetes Care 27: 1487-1495.

  85. ↵
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Logan J,
    4. Pappas NR,
    5. Wong CT,
    6. Zhu W,
    7. Netusil N,
    8. Fowler JS

    (2001) Brain dopamine en obesitas. Lancet 357: 354-357.

  86. ↵
    1. Wang GJ,
    2. Tomasi D,
    3. Convit A,
    4. Logan J,
    5. Wong CT,
    6. Shumay E,
    7. Fowler JS,
    8. Volkow ND

    (2014) BMI moduleert Calorie-afhankelijke dopamineveranderingen in Accumbens van glucose-inname. PLoS One 9.

  87. ↵
    1. Werther GA,
    2. Hogg A,
    3. Oldfield BJ,
    4. McKinley MJ,
    5. Figdor R,
    6. Allen AM,
    7. Mendelsohn FA

    (1987) Lokalisatie en karakterisering van insulinereceptoren in rattenhersenen en hypofyse met behulp van in vitro autoradiografie en geautomatiseerde densitometrie. endocrinologie 121: 1562-1570.

  88. ↵
    1. West FH,
    2. Bond ED,
    3. Shurley JT,
    4. Meyers CD

    (1955) Insuline coma therapie bij schizofrenie; een veertien jaar durende vervolgstudie. Am J Psychiatry 111: 583-589.

  89. ↵
    1. Wilcox CE,
    2. Braskie MN,
    3. Kluth JT,
    4. Jagust WJ

    (2010) Gedeseteerd gedrag en Striatal Dopamine met 6- [F] -Fluoro-Lm-Tyrosine PET. J Obes 909348: 4.

  90. ↵
    1. Willette AA,
    2. Johnson SC,
    3. Birdsill AC,
    4. Sager MA,
    5. Christian B,
    6. Baker LD,
    7. Craft S,
    8. Oh J,
    9. Statz E,
    10. Hermann BP,
    11. Jonaitis EM,
    12. Koscik RL,
    13. La Rue A,
    14. Asthana S,
    15. Bendlin BB

    (2014) Insulineresistentie voorspelt de afzetting van amyloïd in de hersenen bij volwassenen van middelbare leeftijd. Alzheimer Dement 17: 02420- -02420.

  91. ↵
    1. Williams JM,
    2. Owens WA,
    3. Turner GH,
    4. Saunders C,
    5. Dipace C,
    6. Blakely RD,
    7. Frankrijk CP,
    8. Gore JC,
    9. Daws LC,
    10. Avison MJ,
    11. Galli A

    (2007) Hypoinsulinemie reguleert door amfetamine geïnduceerd reverse transport van dopamine. PLoS Biol 5.

  92. ↵
    1. Wilson AA,
    2. Garcia A,
    3. Jin L,
    4. Houle S

    (2000) Radiotracer-synthese van [(11) C] -joodmethaan: een opmerkelijk eenvoudige captive-oplosmiddelmethode. Nucl Med Biol 27: 529-532.

  93. ↵
    1. Wilson AA,
    2. McCormick P,
    3. Kapur S,
    4. Willeit M,
    5. Garcia A,
    6. Hussey D,
    7. Houle S,
    8. Seeman P,
    9. Ginovart N

    (2005) Radiosynthese en evaluatie van [11C] - (+) - 4-propyl-3,4,4a, 5,6,10b-hexahydro-2H-nafto [1,2-b] [1,4] oxazin-9-ol als een potentiële radiotracer voor in vivo beeldvorming van de dopamine D2 hoge affiniteitstoestand met positronemissietomografie. J Med Chem 48: 4153-4160.

  94. ↵
    1. Ziauddeen H,
    2. Farooqi IS,
    3. Fletcher pc

    (2012) Obesitas en het brein: hoe overtuigend is het verslavingsmodel? Nat Rev Neurosci 13: 279-286.

Bekijk Abstract