Terugdraaien van dopaminesysteemdisfunctie in reactie op vetrijk dieet (2013)

Abstract

Introductie

Overconsumptie van algemeen verkrijgbaar, caloriearm eetbaar voedsel wordt beschouwd als een belangrijke factor die bijdraagt ​​tot de hoge percentages zwaarlijvigheid in de VS (1). Omdat smakelijke voedingsmiddelen vaak worden geconsumeerd nadat aan de energie-eisen is voldaan, kunnen de belonende eigenschappen van smakelijke voedingsmiddelen de homeostatische verzadigingssignalen overschrijven. Veel neurotransmitters spelen een rol bij het voedingsgedrag (bijv. Opioïden, dopamine, GABA, serotonine) en de integratie van perifere voedingssignalen (bijv. Leptine, insuline, ghreline). Dopamine signalering is een belangrijke bemiddelaar in zowel voedselbeloning als beloningzoekend gedrag, aangezien dopamine in het mesolimbische / mesocorticale gebied geassocieerd is met de belonende eigenschappen van voedsel, seks en verslavende drugs (2). Acuut, smakelijk voedsel veroorzaakt een uitbarsting van dopamine in het centrale beloningssysteem (3,4). Met chronische consumptie van belonend voedsel kan de verhoogde afgifte van dopamine in de loop van de tijd leiden tot aanpassingen die verband houden met de hypofunctie van de beloning.

Verschillende bewijsregels ondersteunen de hypothese van veranderde dopaminefunctie bij obesitas. Humane beeldvormingsstudies onthulden stompgezette activering in beloningsregio's van patiënten met obesitas terwijl ze een zeer smakelijke oplossing (milkshake) dronken (5). De botte respons op de beloning was geassocieerd met minder D2-beschikbaarheid voor de hersenen. In feite zijn mutaties in de humane dopamine D2-receptor in verband gebracht met zowel obesitas als verslaving (6). Het dopamine-gehalte in de synaps wordt grotendeels bepaald door de opname van dopamine-transporters (DAT). Dopamine transporter niveaus zijn negatief gecorreleerd met body mass index en genetische varianten van DAT zijn ook geassocieerd met obesitas (7,8). Diermodellen van obesitas hebben verminderde basale extracellulaire dopamine en verminderde dopamine-neurotransmissie in de nucleus accumbens en ventrale tegmentale gebieden aangetoond (9,10,11). Afname van dopamine-gerelateerde genen na chronisch hoog vet (HF) dieet suggereert verminderde signalering in beloningsregio's (12, 13,14,15). Deze afname in dopamine-activiteit na een chronisch vetrijk dieet kan de gevoeligheid voor natuurlijke beloningen verminderen en voortdurende overconsumptie en verdere gewichtstoename mogelijk maken.

Het vroege leven is een kritieke periode in de ontwikkeling van de hersenen, en de vroege voedingsomgeving kan de paden beïnvloeden die de voedselinname en het energiemetabolisme beheersen. Vroege blootstelling van muizen aan een vetrijk dieet gedurende slechts één week veranderde de calorie-inname van volwassenen en de expressie van dopamine-gerelateerde signaalmoleculen (16). Verder maakt een vroege postnatale overvoeding bij muizen, aangedreven door een klein worpgetal gedurende de gehele lactatie, het nageslacht vatbaarder voor obesitas bij volwassenen door verandering van de hypothalamische ontwikkeling (17). Hoewel het duidelijk is dat voeding in een vroeg stadium de ontwikkeling van de hersenen en het risico van zwaarlijvigheid kan beïnvloeden, is er weinig bekend over de relatieve duurzaamheid van deze veranderingen gedurende de levensduur. Bovendien zijn eerdere onderzoeken uitgevoerd bij mannelijke dieren, maar vrouwen zijn in deze context zelden onderzocht. Voor deze doeleinden werden zowel mannelijke als vrouwelijke muizen bestudeerd op veranderingen in genexpressie en dopaminemetabolisme nadat ze in het vroege leven obesitas hadden gekregen door chronische consumptie van een HF-dieet vanaf de geboorte tot 8 weken oud. Het dopamine-systeem werd ook 4 weken na verwijdering van het HF-dieet geëvalueerd om te onderzoeken of de veranderingen bleven bestaan ​​of omgekeerd.

Methoden en procedures

Resultaten

Muizen hadden tot de leeftijd van 60 weken continu toegang tot controledieet (controle) of 12% vetrijk dieet (HFD). Op een leeftijd van 12 weken werd de helft van de met HF gevoede dieren gedurende 4 weken op het voer gelegd (HF + herstel). Bij zowel mannetjes als vrouwtjes waren HFD-dieren (cirkels) zwaarder dan controles vanaf een leeftijd van 9 weken (p <.05) en bleven ze zwaarder dan controles gedurende de herstelperiode (Aanvullende afbeelding 1).

Sucrose- en sacharine-voorkeurstests werden toegediend om de respons van dieren op natuurlijke en niet-voedende belonende stimuli te beoordelen. Sucrose voorkeur maar niet sacharine voorkeur werd veranderd na HF-dieetblootstelling en teruggebracht naar normale niveaus na HFD-herstel bij mannetjes en vrouwtjes. Eenmalige ANOVA onthulde dat de voorkeur voor sucrose significant lager was bij mannen (Fig. 1A) en neigde naar een afname van vrouwen (Fig. 1B) na blootstelling aan HFD (F (2,16) = 4.82, p <05; F (2,16) = 5.41, p <06, respectievelijk). Na verwijdering van de HFD genormaliseerde dit gedrag en verschilde de voorkeur van sucrose niet langer van controles. De voorkeur voor sacharine was niet veranderd bij beide mannen (Fig. 1C) of vrouwtjes (Fig. 1D) als gevolg van HFD-blootstelling.

 

Figuur 1

Sucrose voorkeur maar niet sacharine voorkeur wordt veranderd na blootstelling aan hoog vetrijk dieet (HFD) en keert terug naar controleniveaus na HFD herstel bij mannen en vrouwen

Omdat dopamine een belangrijke regulator van beloningsgedrag is, werd dopamine-gerelateerde genexpressie onderzocht binnen de beloningscircuits van een afzonderlijk cohort van mannen en vrouwen na 12 weken op de HFD, en in een extra groep, na 4 weken herstel van de HFD. Tabel 1 vat de genexpressiepatronen en statistische analyse in de VTA, PFC en NAc samen. In de VTA werden drie genen die belangrijk zijn bij het reguleren van dopaminegehalten op synaptische terminals gemeten: catecholamine methyltransferase (COMT) betrokken bij inactivatie van catecholamine neurotransmitters; dopaminetransporter (DAT), membraan omspannende pomp die dopamine uit de synaps verwijdert, en tyrosine hydroxylase (TH), het snelheidsbeperkende enzym voor dopamine-synthese. Vouw wijzigingswaarden voor elke groep werden bepaald met behulp van leeftijd gematchte besturingselementen (bijv. Beide besturingstijdstippen zijn ingesteld op 1, en voor de duidelijkheid is alleen de besturing voor HFD weergegeven in de grafiek). Student's t-test (n = 5 / groep) onthulde in de mannelijke VTA dat COMT, DAT en TH mRNA significant waren verminderd door blootstelling aan HFD (Fig 2A) en keerde terug naar of overschreed de controleniveaus na een herstelperiode van het dieet (HF + herstel).

 

Figuur 2

Chronisch vetrijk dieet (HFD) en herstel na HFD veranderen dopamine-gerelateerde genexpressie bij mannen en vrouwen

 

Tabel 1

Genexpressie Samenvatting en statistieken in mannen

In de PFC en NAC werden genen die belangrijk zijn voor dopamine-signalering en dopamine-omzet onderzocht (n = 5 / groep): COMT; eiwitfosfatase 1 regulerende subeenheid 1B (DARPP-32), een stroomafwaarts signaal dat wordt gereguleerd door receptorstimulatie; dopamine-receptor D1 (DRD1), een postsynaptische aan G-eiwit gekoppelde receptor die adenylylcyclase stimuleert; en dopaminereceptor D2 (DRD2), een postsynaptische aan G-eiwit gekoppelde receptor die adenylylcyclase remt. In de mannelijke PFC (Fig. 2B), DARPP-32 was verhoogd, terwijl DRD1 en DRD2 waren verlaagd na blootstelling aan HFD, en deze veranderingen bleven bestaan ​​na de verwijdering van de HFD (hoewel de toename in DARPP-32 mRNA niet statistisch betrouwbaar was). In de mannelijke NAC (Fig. 2C), COMT, DRD1 en DRD2 werden verminderd door HFD-blootstelling en bleven onder controleniveaus na verwijdering van de HFD. DARPP-32-niveaus waren verhoogd met HFD, maar namen significant af van controles na 4 weken uit de HFD.

Dezelfde hersengebieden en genen werden onderzocht bij vrouwelijke muizen (n = 5 / groep). Zoals getoond in Tabel 2er waren significante verschillen waargenomen in het patroon van genexpressie als reactie op de HFD, evenals in het herstel van het dieet. Net als bij mannen, in de VTA, waren de mRNA-niveaus van COMT en TH significant verlaagd na blootstelling aan HFD (Fig 2D). In tegenstelling tot de mannen bleven deze veranderingen bestaan ​​na het verwijderen van de HFD. Verder, in directe tegenstelling tot het patroon waargenomen bij mannen, verhoogde HFD blootstelling DAT-mRNA-expressie in de VTA bij vrouwen, en na verwijdering van de HFD-niveaus waren zelfs lager dan leeftijd gematchte controles. In de PFC werd alleen DARPP-32 beïnvloed door chronische HFD, met een significante toename in mRNA-niveaus na 12 week-HFD en een terugkeer naar controleniveaus na verwijdering van de HFD. Zowel het COMT- als het D1R-mRNA waren significant lager na 4 weken uit de HFD. In de vrouwelijke NAC waren COMT, DRD1 en DRD2 allemaal verlaagd na blootstelling aan HFD (Fig. 2F). DRD1 en DRD2 hersteld om de niveaus te controleren na het verwijderen van het dieet, terwijl de COMT-niveaus bleven significant lager na 4wk herstel.

 

Tabel 2

Genexpressie Samenvatting en statistieken bij vrouwen

Gegeven de consistente afname van genexpressie voor dopamine regulerende genen in de VTA, werden dopamine en dopamine metabolieten gekwantificeerd in regio's die projecties ontvingen van de VTA, de PFC en NAC. Figuur 3 toont dopamine (DA) en de dopaminemetaboliet (DOPAC) van de PFC en NAC bij mannen (Fig. 3A, 3C) en vrouwtjes (Fig. 3B, 3D). Bij mannen veroorzaakte blootstelling aan de HFD een verlaging van de dopaminegehalten in PFC (Fig. 3A) en NAC (Fig 3C) (F (2,13) ​​= 3.95; F (2,18) = 3.536, p <05), die zich alleen herstelde na HFD-verwijdering in de NAC. Dopamine-omzet (DOPAC: DA-ratio) nam toe bij mannelijke PFC (F (2,12) = 3.85, p <05) en NAC (F (2,17) = 4.69, p <05). Daarentegen was het effect van HFD op DA en DOPAC bij vrouwen kwalitatief anders dan bij mannen. In de PFC had HFD geen invloed op de DA- of DOPAC-niveaus. In het NAc waren DA-niveaus verlaagd bij HFD-gevoede dieren en bleven ze verlaagd, zelfs na verwijdering van de HFD (Fig. 3D, F (2,23) = 4.79, p <05). DOPAC-niveaus waren ongewijzigd in het NAc van vrouwen, wat resulteerde in een toename van de DA-omzet (DOPAC: DA-ratio) (F (2,23) = 7.00, p <01).

 

Figuur 3

Afname van dopaminegehalten in PFC en NAC na HFD vanaf geboorte en gemengd herstel na verwijdering van HFD

Gegeven dat DAT-transcriptie kan worden gereguleerd door differentiële DNA-methylering en de waarneming van een opmerkelijk geslachtsverschil in de expressie van DAT in de VTA, werd DNA-methylatie in het promotergebied van DAT onderzocht. In Figuur 4A, 4C DAT-genexpressie in de VTA wordt opnieuw gepresenteerd voor de duidelijkheid (ontleend aan Fig 2A en 2D). DAT-promotor methylatie was significant verhoogd bij mannen (Fig. 4B) na HFD en keerde terug naar controleniveaus bij HFD + herstelmannetjes (F (2,11) = 23.64, p <01). Bij vrouwtjes neigde de DAT-promotormethylering naar een afname bij HFD-dieren (D) en was significant afgenomen bij HFD + herstelvrouwtjes (Fig 5D, F (2,12) = 5.70, p <05).

 

Figuur 4

Veranderingen in DNA-methyleringsstatus van DAT-promotorparallelle veranderingen in genexpressie in de VTA

Om te beoordelen of verwijdering van de HFD in de herstelperiode een stressfactor was, werden basale plasma-corticosteronspiegels (ug / dl) onder controle genomen, HFD blootgesteld (12 weken), HFD + 1wk herstel en HFD + 4wk herstelgroepen (n = 5 /groep, Aanvullende afbeelding 2). Eenwegs-ANOVA bracht geen significante verschillen aan het licht tussen groepen bij mannelijke dieren (F (3,16) = 3.21, ns).

Discussie

Chronische consumptie van een vetrijk dieet (HFD), beginnend in het vroege leven, werd gebruikt om door voeding geïnduceerde obesitas bij muizen vast te stellen. Muizen vertoonden verminderde sucrosevoorkeur en aanwijzingen voor verminderde dopaminerge tonus in beloningsgebieden van de hersenen. Na 4 weken de HFD af, sucrose voorkeur genormaliseerd in zowel mannen als vrouwen, maar sommige dopamine genexpressie veranderingen bleven bestaan. Deze experimenten leveren belangrijke nieuwe gegevens op die het effect van chronische HFD op het beloningssysteem van de hersenen beschrijven, en wijzen op het vermogen tot herstel en belangrijke sekseverschillen tussen mannelijke en vrouwelijke muizen.

In de met HFD gevoede dieren werd een verminderde voorkeur voor sucrose waargenomen, die na een herstelperiode werd omgekeerd. Deze bevindingen vormen een aanvulling op ons eerdere rapport over de inname van HFD, waardoor een verminderde sucrosevoorkeur wordt gedreven (23) door aan te tonen dat dit kan gebeuren met een kortere duur van HFD-blootstelling (12-weken versus 22-weken) en, belangrijker, dat de reactie herstelt in afwezigheid van HFD. Vrouwelijke muizen vertoonden dezelfde reactiepatronen als mannen. Deze bevindingen komen overeen met die in de literatuur die hebben aangetoond door de toevoeging van een paargevoede groep dat chronische HFD, en niet obesitas als zodanig, de respons voor sucrose in een operante taak verzwakt (24). Evenzo herstelde sucrose in de huidige studie na 4 weken van de HFD, terwijl het lichaamsgewicht aanzienlijk verhoogd bleef, wat de conclusie ondersteunt dat verminderde sucrosevoorkeur werd veroorzaakt door de HFD-blootstelling en niet door de bijbehorende toename van het lichaamsgewicht. Het was bijzonder interessant dat er geen verandering in voorkeur voor sacharine was. Dit kan erop wijzen dat chronische HFD op verschillende manieren de respons op calorie- en niet caloriearme snoepjes beïnvloedt. Post-opname-effecten bleken de voorkeur te beïnvloeden, onafhankelijk van de smakelijkheid, aangezien is aangetoond dat sucrose-inname dopamine-afgifte induceert in "zoetblinde" knock-out-knockout-muizen (25), is voedingswaarde vereist voor beloning en versterking (26) en smaakonafhankelijke metabole sensing-routes zijn gedefinieerd in drosophila (27). Sacharine is aanzienlijk zoeter dan sucrose, dus werd een inspanning gedaan om gelijkwaardigheid in zoetheid vast te stellen (typisch 4-10x hogere concentratie van sucrose (26)) echter was de totale voorkeur voor sacharine lager dan die voor sucrose bij deze dieren. Daarom kan een alternatieve verklaring zijn dat HFD de voorkeur van de sacharose differentieel beïnvloedde omdat het relatief meer lonend was dan saccharine (beloning tegen hoge of lage waarde), hoewel dieren nog steeds een sterke voorkeur voor sacharine vertoonden (~ 75-80% voorkeur voor sacharine vergeleken met tot ~ 85-90% voorkeur voor sucrose).

Over het algemeen was dopaminerge genexpressie binnen de VTA, NAc en PFC afgenomen bij mannelijke muizen na chronische HFD. Deze bevindingen komen overeen met andere onderzoeken die dalingen in dopamine-gerelateerde genen als reactie op HFD hebben waargenomen (12,13,15). Afnames in dopamine D2-receptor-expressie en -functie zijn waargenomen in humane beeldvormende onderzoeken (5, 28) en obesitasmodellen voor knaagdieren (14, 29). Verminderde dopamine-signalering vermindert de gevoeligheid voor natuurlijke beloningen en kan daarom voortdurende overconsumptie van smakelijke voedingsmiddelen en verdere gewichtstoename (30,31). Verder is bekend dat verstoorde dopamine homeostase, veroorzaakt door een verminderde DAT-oppervlakte-expressie, leidt tot een hogere inname van een vetrijk dieet (32). Een uitzondering op dit patroon werd waargenomen met DARPP-32, een dopamine- en cyclisch AMP-gereguleerd fosfo-eiwit, dat na HFD in NAc en PFC toenam. DARPP-32 speelt een sleutelrol bij de integratie van verschillende biochemische en gedragsmatige reacties die worden gecontroleerd door dopamine. Het kan zijn dat de opregulatie van DARPP-32 compenserend was als reactie op de chronische downregulatie van D1R. In een vergelijkbaar model (12 wk HFD bij muizen) is aangetoond dat D1R-downregulatie gepaard ging met een toename in fosforylatie van DARPP-32 in NAc (33).

Weinig studies hebben het vermogen tot herstel van deze veranderingen onderzocht na verwijdering van de HFD. In twee recente rapporten bleven echter veranderingen in de genexpressie en beloningssysteemstoornissen bestaan ​​na een korte wachttijd (14-18d) (13, 14). Daarentegen hebben studies bij obese patiënten voor en na een maag-bypass-operatie een omkering van dopaminerge veranderingen aangetoond na een langere periode van gewichtsverlies (34). Bij mannen varieerde het herstelpatroon per hersengebied. In de VTA werden de waargenomen afnames in COMT, DAT en TH allemaal genormaliseerd met het verwijderen van de HFD. Daarentegen normaliseerden alle genexpressie-veranderingen die werden waargenomen in de NAc en PFC niet. In de huidige studie leidde chronische HFD tot een aanzienlijke gewichtstoename en na 4 weken het dieet af waren de dieren nog steeds aanzienlijk zwaarder dan de controles. Daarom waren de latere metabole en hormonale veranderingen die gepaard gingen met obesitas (bijv. Verhoogde leptine, verhoogde adipokines) waarschijnlijk nog steeds aanwezig op 4 weken na het dieet. Daarom kunnen genexpressie-veranderingen die genormaliseerd zijn (bijv. In de VTA) voornamelijk worden aangestuurd door de HFD, terwijl die die werden behouden (in NAc en PFC) mogelijk sterker worden gekoppeld aan obesitas. Het handhaven van gewichtsverlies door een dieet is kenmerkend laag (met 67% (35) tot 80% (36) van patiënten die het verloren gewicht terugwinnen). Deze persistentie van genexpressiewijzigingen in beloningsregio's kan belangrijk zijn bij het gedeeltelijk verklaren van dit veel voorkomende voorval. Het is ook belangrijk op te merken dat de waargenomen gedrags- en genexpressieveranderingen waarschijnlijk niet te wijten zijn aan stress in verband met veranderende diëten, omdat er geen significante veranderingen zijn in de basale plasma-corticosteronniveaus op de HFD of na 1wk- of 4wk-herstel.

Interessante sekseverschillen werden onthuld, zowel in de respons op chronische HFD, als in reactie op dieetverwijdering. Vrouwtjes waren vergelijkbaar met mannen in het aantonen van een algemene afname van dopamine-gerelateerde genen die een afname in DA-activiteit zouden voorspellen, in het bijzonder in de VTA en de NAc. Een opmerkelijk verschil in geslacht was de toename in DAT-mRNA-expressie in de vrouwelijke VTA na HFD. Dit verschil in genexpressie, gekoppeld aan vergelijkbare afnames in TH-genexpressie in beide geslachten, zou significante verschillen in dopamine-neurotransmissie in het NAc suggereren, zowel aan het einde van de HFD-blootstelling als na de herstelperiode. Een grotere waardering voor de functionele betekenis van deze verschillen is een belangrijk aandachtspunt in toekomstig onderzoek.

Bovendien, terwijl de COMT- en TH-afnamen herstelden in de mannelijke VTA, bleven deze dalingen bij de vrouwen bestaan ​​na 4-week uit de HFD. Er moet nog worden vastgesteld of deze verschillen met een langere periode van het dieet zouden omkeren, maar het ondersteunt de conclusie dat vrouwtjes op zijn minst trager zijn te herstellen, als ze überhaupt herstellen. Verder waren genexpressieveranderingen van D1R en D2R in NAc en PFC nogal verschillend tussen mannen en vrouwen. Bij mannen was er een algemene afname in genexpressie in beide regio's die na het verwijderen van het dieet grotendeels aanhield. Bij vrouwen waren D1R en D2R afgenomen in het NAc en daarna hersteld, maar er was geen effect van HFD op dopaminereceptoren in PFC. In de huidige onderzoeken werden vrouwelijke dieren opgeofferd zonder rekening te houden met het estrusstadium. Hoewel bekend is dat sommige van de geobserveerde eindpunten variëren in de oestruscyclus, toonden de vrouwelijke dieren in dit onderzoek geen verhoogde variantie over de eindpunten, vooral niet vergeleken met het effect van de dieetmanipulaties.

Om de bevindingen van de genexpressie aan te vullen, werd dopamine gemeten in de primaire projectiegebieden van de VTA, namelijk de PFC en de NAc. Dopamine niveaus hadden de neiging om parallelle veranderingen te zien in TH mRNA in de VTA. In het NAc van zowel mannen als vrouwen namen niveaus van DA af in reactie op het HFD-dieet; een reactie die herstelde bij mannen, maar niet bij vrouwen. In de PFC waren de dopaminegehalten ook verlaagd door HFD, maar er was geen herstel van het dieet in de PFC. Bovendien hadden vrouwtjes lagere niveaus van dopamine in de prefrontale cortex dan mannen. Geslachtsverschillen in DAT-expressie en -functie zijn goed bekend in de literatuur, waarbij vrouwen verhoogde DAT-expressie aantonen (37) en functie (38), en deze verschillen kunnen bijdragen aan de verschillende baseline niveaus van dopamine tussen mannen en vrouwen. Het onderzoek van de DOPAC: DA-ratio is eveneens informatief. Een toename in deze ratio kan een compensatoire reactie weerspiegeld hebben die wordt aangedreven door dalingen in DA. De functionele waarde op de lange termijn van deze veranderingen in het dopaminemetabolisme zou worden verlicht door het meten van veranderingen in dopamine-afgifte met behulp van in vivo microdialyse.

Bovendien identificeren deze gegevens dynamische regulatie van DNA-methylatie in de promoter van het DAT-gen, in het bijzonder bij de mannen. Recent hebben we aangetoond dat DAT-expressie dynamisch kan worden gereguleerd door differentiële DNA-methylering in reactie op HFD (12), en dat verhoogde DAT-promotormethylering correleert met een afname in genexpressie. Hier identificeren we de plasticiteit van deze reactie, omdat de verhoogde DNA-methylatie (en verminderde expressie van het mRNA) die wordt waargenomen bij mannen terugkeert na verwijdering van de HFD. Epigenetische genregulatie, bijvoorbeeld door veranderingen in DNA-methylatie, presenteert een route waardoor organismen zich gemakkelijk kunnen aanpassen aan uitdagingen op milieugebied. Epigenetische kenmerken kunnen gedurende de levensduur worden behouden (39), en in gekweekte embryonale stamcellen werden zowel reversibele als persistente patronen van differentiële DNA-methylering waargenomen als reactie op veranderende omgevingsomstandigheden (40). Deze gegevens zijn de eerste om te demonstreren in vivo een dynamisch methylatiepatroon dat verandert met de aanwezigheid of afwezigheid van een uitdaging voor de omgeving. Het was opmerkelijk dat hetzelfde patroon niet werd waargenomen bij vrouwen. Hoewel de initiële respons op de HFD was zoals voorspeld (verminderde DNA-methylatie leidde tot verhoogde genexpressie), werd dit patroon gedurende de hele herstelperiode niet gehandhaafd. Dit suggereert dat DNA-methylatie en genexpressie kunnen worden afgekoppeld tijdens de vier weken van de HFD of dat het suggereert dat DAT-mRNA op andere manieren door vrouwen wordt gereguleerd.

Bij mannen volgen sucrose-voorkeur, DA-gerelateerde genexpressie in de VTA en dopamine in het NAc een consistent patroon van suppressie als reactie op de chronische HFD die herstelt na verwijdering van het dieet. Interessant is dat, hoewel de gedragsreacties op sucrose vergelijkbaar zijn in de vrouwtjes, zowel het genexpressiepatroon als NAc-dopaminegehalten een gebrek aan herstel vertonen na verwijdering van de HFD. Beloningsgerelateerd gedrag wordt duidelijk beïnvloed door aanvullende neurotransmittersystemen zoals de opioïden, en misschien is bij vrouwen de gedragsreactie op sucrose sterker geassocieerd met veranderingen in opioïden. Over het algemeen suggereren de huidige gegevens dat sekseverschillen in zowel de initiële respons op HFD, als herstel na verwijdering van de HFD, met betrekking tot dopamine-gerelateerde genexpressie een belangrijke richting vormen voor toekomstig onderzoek gericht op hoe chronische consumptie van een HFD heeft invloed op het beloningssysteem van de hersenen. Met name identificeren deze gegevens significante plasticiteit in de dopaminerge respons op HFD, wat suggereert dat hoewel de nadelige effecten van chronische HFD-consumptie en / of obesitas significant zijn, het potentieel voor herstel bestaat.

Aanvullend materiaal

Dankwoord

voetnoten

Referenties