De neurobiologie van voedselinname in een obesogene omgeving (2012)

Geconditioneerde voedselinname bij afwezigheid van metabolische behoefte

Omdat we steeds vaker worden blootgesteld aan signalen die herinneringen en beelden van voedingsmiddelen oproepen gedurende de dag, gebeurt dit steeds vaker wanneer we verzadigd en metabolisch verzadigd zijn. Het is niet duidelijk hoe deze hedonische honger kan worden geïnduceerd in de afwezigheid van metabole depletiesignalen of tijdens de postprandiale fase wanneer er nog steeds voldoende absorbeerbare energie in de darm is. Waarom negeren we dergelijke signalen en prikkels niet gewoon? Verschillende verklaringen zijn mogelijk.

Een model voor cue-geïnduceerde, geconditioneerde voedselinname in verzadigde ratten werd ontwikkeld door Weingarten⁽²⁴⁾. Na het tijdelijk koppelen van een toon of licht (geconditioneerde stimulus, CS⁺) met de presentatie van een intrekbare voedselbeker in voedselbeperkte dieren, leerden de ratten snel om naar de voedselbeker te gaan telkens als de CS⁺ was aan. Nadat de ratten waren teruggebracht naar ad libitum voederen en waren volledig verzadigd, de CS⁺ bleef voedselbekerbenadering en een kleine maaltijd uitlokken⁽²⁴⁾, waarbij de geconditioneerde voedselinname nauwkeurig wordt nagebootst door externe signalen bij menselijke proefpersonen. In een reeks elegante onderzoeken toonde Petrovich het belang aan van een neuraal netwerk met inbegrip van de amygdala, mediale prefrontale cortex en laterale hypothalamus om dit fenomeen te laten plaatsvinden^(25-27). Het lijkt erop dat inputs voor de hypothalamus afkomstig zijn van zowel de amygdala als de mediale prefrontale cortex (zie Fig 1) zijn nodig om specifieke geconditioneerde stimuli te koppelen aan positieve actie. Het zal interessant zijn om de rol van laterale hypothalamische orexine-neuronen en hun projecties op het mesolimbische dopaminesysteem te onderzoeken, omdat deze neuronen betrokken zijn bij door μ-opioïden geïnduceerde voedselinname⁽²⁸⁾door depletie geïnduceerde zoutinname⁽²⁹⁾ en herstel van het zoeken naar drugs⁽³⁰⁾. Aangezien de laterale hypothalamus een belangrijke gedragsmatige en autonome outputlocatie is voor de mediobasale hypothalamische integratie-energiesensor, kan deze modulerende input van de amygdala en prefrontale cortex een basis bieden voor het onderdrukken van homo-statische regulatie door externe signalen. Er moet echter worden opgemerkt dat noch de Weingarten⁽²⁴⁾ noch de studies van Petrovich⁽²⁵⁾ getest of langdurige herhaling van CS⁺ blootstelling leidde tot chronische overeten en de ontwikkeling van obesitas en de vraag of transectie van de kritische amygdala-hypothalamische projecties dit verhinderde.

 

Fig. 1. (online kleur) Belangrijke neurale systemen en paden die betrokken zijn bij de controle van ingestief gedrag en energiebalansregulering met de nadruk op interacties tussen het klassieke homo -ostatische energieregulatiesysteem in de hypothalamus en hersenstam (blauwe kaders en pijlen in de onderste helft) en cognitieve / emotionele hersenen systemen (rode vakken en pijlen in de bovenste helft). Bottom-up modulatie van cognitieve en emotionele processen door metabole signalen en hun derivaten wordt bereikt door (a) circulerende hormonen en metabolieten die niet alleen werken op de hypothalamus en hersenstam, maar ook op externe sensorische verwerkingsroutes en op componenten van het corticolimbische systeem ( open blauwe pijlen met stippellijnen), (b) een stroom van vagale en spinale sensorische informatie vanuit het lichaam naar alle niveaus van de neuraxis, inclusief de cortex (volledige blauwe pijlen met getrokken lijnen) en (c) neurale signalen gegenereerd door de integrale hypothalamische energiesensor en gedistribueerd naar gebieden die betrokken zijn bij beloningsgebaseerde besluitvorming (volledige blauwe pijlen met ononderbroken lijnen). Samen bepalen deze oplopende modulerende invloeden het niveau van incentive-salience gericht op specifieke voedingsstoffen. Top-down modulatie van voedselinname en energieverbruik door cognitieve en emotionele / beloningssystemen wordt bereikt door (a) directe externe (smaak en geur) sensorische input voor de hypothalamische energiesensor en respons allocator (donkergele lijnen), (b) input van de amygdala-, cortex- en beloningsverwerkingssystemen tot voornamelijk de laterale hypothalamus, verantwoordelijk voor geconditioneerde externe signalen om voedselopname te veroorzaken (volledige rode lijnen en pijlen), (c) inputs van cortex, amygdala en basale ganglia naar extrabramidale motortrajecten van de hersenen (emotioneel) motorsysteem, gebroken rode lijnen en volledige pijlen) en (d) piramidaal motorsysteem voor vrijwillige gedragscontrole (gebroken rode lijnen rechts). N. Accumbens, nucleus accumbens; SMA, aanvullend motorgebied; BLA, basolaterale amygdala; CeA, centrale kern van de amygdala; VTA, ventrale tegmentale gebied; PAG, periaqueductaal grijs; GLP-1, glucgon-like-peptide-1; PYY, peptide YY; AT, vetweefsel; SPA, spontane fysieke activiteit. Aangepast van⁽¹²⁾.

Het fenomeen van sensorisch-specifieke verzadiging⁽³¹⁾ kan geconditioneerde voedselinname in verzadigde toestand vergemakkelijken. Een voorbeeld van deze versoepeling is de aantrekkingskracht van een nieuwe zintuiglijke eetervaring, typisch dessert, aan het einde van een verzadigende maaltijd. Er is weinig bekend over de neurale mechanismen die bij dit fenomeen zijn betrokken, maar er is aangetoond dat een vermindering van de elektrische activiteit van neuronen in de orbitofrontale cortex, een deel van de frontale cortex van makaakapen, sensorisch-specifieke verzadiging kan weerspiegelen⁽³²⁾. Het is denkbaar dat sommige neuronen in de orbitofrontale cortex hun output richten op de laterale hypothalamus en daardoor de kwetsbaarheid voor geconditioneerde voedselaanwijzingen tussen maaltijden vergroten.

Het is ook mogelijk dat de zogenaamde cefalische fase reacties op het zicht en de geur (of alleen maar denken aan) voedsel appetitief gedrag kan veroorzaken ^{(33, 34)}. Misschien stimuleren de kleine verhogingen van speeksel, maagzuur, insuline en ghreline-uitscheiding die de cefale respons vormen, de eetlust door te werken op sensorische zenuwen of direct op de hersenen en daardoor de neurale effecten van geconditioneerde stimuli te versterken. We zijn mogelijk ook kwetsbaarder voor geconditioneerde voedselelementen bij stress. Voedselconsumptie als een vorm van zelfmedicatie om stress te verlichten, is aangetoond⁽³⁵⁾, hoewel we de betrokken neurale mechanismen niet kennen. Ten slotte zou een geschiedenis van onzekerheid over de voedselvoorziening ook de reactiviteit ten opzichte van voedselaanwijzingen kunnen vergroten in de afwezigheid van directe metabole honger.

Samenvattend is het duidelijk aangetoond dat geconditioneerde stimuli voedselinname in verzadigde ratten kunnen induceren en een aantal van de kritische neurale circuits is geïdentificeerd. Stimuli uit de omgeving hebben dus duidelijk het vermogen om tijdelijk homo-statische regulatie te overweldigen. Er is echter geen dier- of mensonderzoek dat direct aantoont dat langdurige blootstelling aan geconditioneerde stimuli leidt tot obesitas.

Versterking van hedonische honger door metabole behoefte

Wanneer geconditioneerde aanwijzingen zoals voedselreclame aanwezig zijn op momenten van metabole depletie, zoals kort voor of tijdens een maaltijd, hebben ze meer kans om overingestion te stimuleren, omdat metabolische depletie hun incentive-salience versterkt^{(36, 37)}. Het is bekend dat metabolische honger ons beter laat reageren op signalen die de beloning van eten en drugs aangeven^{(38, 39)}. De neurale paden en mechanismen die betrokken zijn bij deze toeschrijving van opvallendheid zijn niet volledig begrepen, maar er is recent vooruitgang geboekt. Specifiek is aangetoond dat metabole depletiesignalen in de vorm van hoge niveaus van circulerend ghreline, evenals lage niveaus van leptine, insuline, darmhormonen en verschillende metabolieten niet alleen kunnen werken op de klassieke hersengebieden die betrokken zijn bij energiebalans, homo-oestasis zoals de hypothalamus en hersenstam, maar ook op hersengebieden die betrokken zijn bij sensorische verwerking, cognitie en beloning (Fig 1; zie ook⁽⁴⁰⁾ voor een meer gedetailleerde discussie).

Neurale representaties van het plezier van eten

Het is duidelijk dat de beloningswaarde van voedsel niet alleen wordt weergegeven door de smaak en smaak tijdens de consumptiefase. Een verscheidenheid aan zintuiglijke stimuli en emotionele toestanden of gevoelens met enorm verschillende tijdelijke profielen dragen bij aan de ervaring van beloning. Specifiek, tijdens de post-consumerende fase, interageren voedingsstoffen met sensoren in het maagdarmkanaal, andere perifere organen en de hersenen zelf. Onlangs is aangetoond dat wanneer alle smaakverwerking wordt geëlimineerd door genetische manipulatie, muizen toch leren suiker de voorkeur te geven boven water, wat de aanvoer van voedselbeloningen door glucosebereidingsprocessen suggereert⁽⁵⁰⁾.

Gezien de veelzijdige betrokkenheid van plezier en beloning bij inname, is het duidelijk dat er meerdere neurale systemen bij betrokken zijn (voor een meer gedetailleerde analyse, zie⁽⁵¹⁾). In het kort lijkt de meest primitieve vorm van sympathie en afkeer inherent te zijn aan componenten van de perifere gustatory pathways in de hersenstam.^(52-55). Echter, voor de volledige zintuiglijke impact van smakelijk voedsel en het subjectieve gevoel van plezier bij menselijke proefpersonen, is de smaak geïntegreerd met andere sensorische modaliteiten zoals geur en mondgevoel. Integratie vindt plaats in voorhersenen met inbegrip van de amygdala, evenals primaire en hogere orde sensorische corticale gebieden, waaronder de insulaire en orbitofrontale cortex, waar sensorische representaties van bepaalde voedingsmiddelen worden gevormd^(56-62). De exacte neurale paden waardoor dergelijke zintuiglijke waarnemingen of representaties leiden tot het genereren van subjectief plezier zijn niet duidelijk. Neuroimaging-onderzoeken bij menselijke proefpersonen suggereren dat genot, zoals gemeten aan de hand van subjectieve beoordelingen, wordt berekend binnen delen van de orbitofrontale en misschien insulaire cortex^{(55, 63)}.

Neurale systemen die de motivatie vertegenwoordigen om te eten

Het uiteindelijke doel van voedseladvertenties is om een ​​persoon te verleiden een specifiek voedingsproduct te kopen en eraan verslaafd te raken. Dit doel kan worden gekoppeld aan wat er gebeurt in verslaving aan drugs en alcohol, en het is niet verrassend dat soortgelijke neurale mechanismen zijn betrokken. Hoewel het 'leuk vinden' van een merkartikel noodzakelijk lijkt, is het 'willen' en kopen belangrijker voor een succesvolle marketing. Volgens het lieveling / willen-onderscheid in voedselbeloning is het mogelijk iets te 'willen' dat niet geliefd is⁽⁶⁴⁾. Berridge definieerde willen als 'Incentive saillantie, of motivatie voor beloning meestal veroorzaakt door beloning-gerelateerde signalen'⁽³⁶⁾. Het mesolimbische dopaminesysteem met projecties van het ventrale tegmentale gebied tot de nucleus accumbens, prefrontale cortex, amygdala en hippocampus lijkt een belangrijk neuraal substraat te zijn om te willen (Fig 1). Fasische activiteit van dopamine-neuronen die vanuit het ventrale tegmentale gebied naar de nucleus accumbens in het ventrale striatum projecteren, is betrokken bij het besluitvormingsproces tijdens de voorbereidende (appetitieve) fase van het ingenomen gedrag^{(65, 66)}. Wanneer smakelijke voedingsmiddelen zoals sucrose daadwerkelijk worden geconsumeerd, treedt bovendien een aanhoudende en zoetheidsafhankelijke toename en omzet in dopamine-niveaus op in de nucleus accumbens.^(67-69). Dopamine signalering in de nucleus accumbens lijkt dus een rol te spelen in zowel de appetitieve als de consumerende fase van een inname. De nucleus accumbens omhulsel maakt daarbij deel uit van een neurale lus inclusief de laterale hypothalamus en het ventrale tegmentale gebied, waarbij orexine neuronen een sleutelrol spelen^{(28, 70-74)}. Deze lus lijkt belangrijk te zijn voor het uitzenden van metabole toestandssignalen van de laterale hypothalamus en dus het toekennen van incentive salience aan doelobjecten, zoals eerder besproken.

Eten en 'vrije wil'

Bij mensen is er ook behoefte aan een meer bewust niveau, beschreven door Berridge als een 'cognitief verlangen naar een declaratief doel in de gewone zin van het woord willen'⁽³⁶⁾. Naast het mesolimbische dopaminesysteem zijn waarschijnlijk een aantal corticale gebieden, zoals de dorsolaterale prefrontale cortex en andere componenten van een besluitvormingssysteem betrokken⁽⁷⁵⁾. Uiteindelijk kan een bewuste beslissing worden genomen om een ​​voedselproduct te eten of om ervan af te zien het te eten. Hoewel dit lijkt te gaan over de 'vrije wil' van elk individu, kunnen zelfs schijnbaar bewuste beslissingen een onderbewuste component hebben. Dit werd aangetoond in een neuroimaging-onderzoek bij menselijke proefpersonen dat was ontworpen om de uitkomst van beslissingen te decoderen voor en nadat ze het bewustzijn bereikten⁽⁷⁶⁾. Met name toen de beslissing van de proefpersoon bij bewust bewustzijn kwam, werd deze al tot 10 seconden beïnvloed door onbewuste (onbewuste) hersenactiviteit in de laterale en mediale frontopolaire en anterieure cingulaire cortex en de precuneus.⁽⁷⁶⁾. Dat prefrontale activiteit noodzakelijk is om met voordeel in een goktaak te kiezen, werd getoond in een onderzoek bij patiënten met prefrontale laesies⁽⁷⁷⁾. Normale proefpersonen begonnen voordelig te kiezen voordat ze zich realiseerden welke strategie het beste werkte en ze vertoonden anticiperende antwoorden op de huidgeleiding voordat ze expliciet wisten dat het een riskante keuze was. Daarentegen bleven prefrontale patiënten nadelige keuzes maken en toonden ze nooit een anticiperende autonome respons⁽⁷⁷⁾. Deze bevindingen suggereren sterk dat onbewuste neurale activiteit het gedrag van de mond kan leiden voordat bewuste expliciete kennis dat doet. De neurale wegen voor gedragsmatige en autonome controle die aan bewustzijn ontsnapt is niet goed begrepen. Desalniettemin zijn paden van verschillende prefrontale corticale gebieden en met name sterke afdalende paden van de amygdala naar gebieden in de middenhersenen (inclusief het periaqueductale grijs), hersenstam en ruggenmerg bekend als onderdeel van het emotionele motorische systeem dat buiten de grenzen van het bewustzijn bestaat controle^(78-80) (Fig 1). Interessant is dat veel gebieden van het limbisch systeem, inclusief de cortex, directe, monosynaptische inputs hebben voor autonome preganglionische neuronen⁽⁸¹⁾, een weg vrij voor onbewuste modulatie van perifere organen die betrokken zijn bij metabole processen (Fig 1).

Overlap van neurale paden voor voedselinname en drugsverslaving

Gebaseerd op de waarneming dat de beschikbaarheid van dopamine-receptor-2 binnen het dorsale striatum op vergelijkbare wijze is verminderd bij obese proefpersonen en cocaïneverslaafden⁽⁸²⁾, een verhitte discussie over de overeenkomsten tussen voedsel en drugsverslaving is ontstaan^(83-92).

Aangezien herhaalde blootstelling aan misbruik drugs leidt tot neuro-adaptieve veranderingen die leiden tot verhoogde beloningsdrempels (tolerantie resulterend in verminderde beloning) die de versnelde inname van geneesmiddelen bevorderen^(93-98), soortgelijke neurale en gedragsveranderingen kunnen worden voorspeld door herhaalde blootstelling aan verslavende voedingsmiddelen. Het is bijvoorbeeld bekend dat herhaalde sucrose-toegang dopamine-afgifte opwaarts reguleert⁽⁹⁹⁾ en dopamine transporter expressie⁽¹⁰⁰⁾, evenals om de beschikbaarheid van dopamine D1 en D2-receptor in de nucleus accumbens te veranderen^{(99, 101)}. Deze veranderingen kunnen verantwoordelijk zijn voor de waargenomen escalatie van sucrose-binging, kruis-sensibilisatie voor amfetamine-geïnduceerde locomotorische activiteit, ontwenningsverschijnselen, zoals verhoogde angst en depressie⁽⁹⁹⁾ en de verminderde versterkende werkzaamheid van normale voedingsmiddelen⁽¹⁰²⁾.

Blootstelling aan een smakelijk cafetariadieet in Wistar-ratten leidde tot aanhoudende hyperfagie boven 40 d en de laterale zelfstimuleringsdrempel van de hypothalamus nam toe parallel aan de toename van het lichaamsgewicht⁽¹⁰³⁾. Een soortgelijke ongevoeligheid van het beloningssysteem was eerder te zien bij verslaafde ratten die zelf-toegediende intraveneuze cocaïne of heroïne toedienden.^{(93, 94)}. Dopamine D2-receptor-expressie in het dorsale striatum was significant verminderd, parallel aan verslechtering van de beloningsdrempel⁽¹⁰³⁾, tot niveaus gevonden in cocaïne-verslaafde ratten⁽¹⁰⁴⁾. Interessant genoeg, na 14 d van onthouding van het eetbare dieet, normaliseerde de beloningsdrempel niet, hoewel de ratten hypofage en verloren waren over 10% lichaamsgewicht⁽¹⁰³⁾. Dit staat in contrast met de relatief snelle (ongeveer 48 h) normalisatie in beloningsdrempels bij ratten die zich onthouden van cocaïne zelftoediening⁽⁹⁴⁾en kan duiden op de aanwezigheid van onomkeerbare veranderingen veroorzaakt door het hoge vetgehalte van het dieet (zie volgende paragraaf). Gezien de observatie dat cocaïneverslaafden en obese mensen een lage D2-receptorbeschikbaarheid in het dorsale striatum vertonen⁽¹⁰⁵⁾dopamine-plasticiteit als gevolg van herhaalde consumptie van smakelijk voedsel kan vergelijkbaar zijn met wat zich voordoet bij herhaalde consumptie van drugs of misbruik. Aan de andere kant is er minder overtuigend bewijs voor de ontwikkeling van afhankelijkheid van vetrijk voedsel^{(106, 107)}, hoewel intermitterende toegang tot maïsolie dopamine-afgifte in de nucleus accumbens kan stimuleren⁽¹⁰⁸⁾.

Moderne omgeving: minder gelegenheid om energie te verbranden

Deze beoordeling is bijna volledig gericht op energie-inname, maar het is duidelijk dat de moderne omgeving ook op een aantal manieren invloed heeft op het energieverbruik. Hoewel we de neurobiologie van voedselinname in de moderne wereld beginnen te begrijpen, blijven we bijna volledig onwetend met betrekking tot de neurobiologische controles van fysieke activiteit en lichaamsbeweging en de integratieprocessen die de regulatie van energiebalans omvatten⁽¹³⁶⁾. Een reden kan zijn dat we een beperkt begrip hebben van hormonale (of neurale) inter-orgaancommunicatie. Hoewel we veel weten over darm-hersen- en vetweefsel-hersen signalering, weten we vrijwel niets over communicatie tussen de te oefenen spieren en de hersenen en andere organen. Slechts zeer recent werd het van een spier afkomstige hormoon irisine ontdekt dat browning van wit vetweefsel lijkt te veroorzaken⁽¹³⁷⁾. Het zal interessant zijn om te zien of dit hormoon ook signalen afgeeft aan de hersensystemen die de energiebalans regelen.