Het Opioid-systeem en voedselinname: Homeostatische en Hedonische mechanismen (2012)

Abstract

Opioïden zijn belangrijk bij beloningsprocessen die tot verslavend gedrag leiden, zoals zelftoediening van opioïden en andere drugs die worden misbruikt, waaronder nicotine en alcohol. Opioïden zijn ook betrokken bij een breed verdeeld neuraal netwerk dat eetgedrag reguleert en zowel homeostatische als hedonische mechanismen beïnvloedt. In deze zin zijn opioïden met name betrokken bij de modulatie van zeer smakelijk voedsel, en opioïde antagonisten verzachten zowel verslavend drugsgebruik als de eetlust voor smakelijk voedsel. Aldus kan verlangen naar smakelijk voedsel worden beschouwd als een vorm van verslaving aan opioïden. Er zijn drie hoofdfamilies van opioïde receptoren (μ, ĸ en δ) waarvan μ-receptoren het sterkst betrokken zijn bij beloning. Toediening van selectieve μ-agonisten in de NAcc van knaagdieren induceert zelfs in verzadigde dieren, terwijl toediening van μ-antagonisten de voedselopname vermindert. Farmacologische studies suggereren ook een rol voor ĸ- en δ-opioïde receptoren. Voorlopige gegevens van transgene knock-outmodellen suggereren dat muizen die enkele van deze receptoren missen resistent zijn tegen door vet veroorzaakt door voeding geïnduceerd obesitas.

Introductie

Opioïden worden al eeuwen als pijnstiller gebruikt en het gebruik van opium als kalmerend middel heeft minstens een 5,000-jaar geschiedenis. In de 1970s werd ontdekt dat dieren endogene opioïden synthetiseerden [1]. Endogene opioïde peptiden omvatten endorfines, enkefalines, dynorfines en endomorfines en werken via drie verschillende receptoren, μ-, δ- en ĸ-opioïde receptor (MOR, DOR en KOR), die lid zijn van een superfamilie van G-proteïne gekoppeld receptoren. β-Endorfine wordt tot expressie gebracht in cellen in de boogvormige kern van de hypothalamus en in de hersenstam. Het werkt via MOR en beïnvloedt zowel de eetlust als het seksuele gedrag. Enkephalin wordt op grote schaal verspreid door de hersenen en werkt via MOR en DOR. Dynorphin werkt via KOR en wordt aangetroffen in het ruggenmerg en in vele delen van de hersenen, waaronder de hypothalamus [1].

Eten is geen eenvoudig, stereotiep gedrag. Het vereist een reeks taken die door het centrale en perifere zenuwstelsel moeten worden uitgevoerd om de start van een maaltijdepisode, de aanschaf van voedsel, de consumptie van het verkregen voedsel en het beëindigen van de maaltijd te coördineren [2]. De meeste van deze taken zijn gedrag dat wordt geleerd na het spenen. Bijgevolg is er nu universele erkenning dat het CNS als geheel, in plaats van een exclusief centrum, dwz de hypothalamus, betrokken is bij de beheersing van eetgedrag. Onder het grote aantal biologische acties is het opioïde systeem erkend als een belangrijke rol spelen in neurale beloningsprocessen die leiden tot verslavend gedrag zoals zelftoediening van opioïde agonisten direct en van andere drugsmisbruiken zoals nicotine en alcohol. Veel van de neurale structuren die betrokken zijn bij verslavend gedrag zijn ook betrokken bij voedselbeloningen. Opioïdreceptorantagonisten verzachten zowel het verslavende drugsgebruik als de eetlust voor smakelijk voedsel. Gegevens die de afgelopen jaren zijn verzameld, hebben aangetoond dat opioïde antagonisten, zoals naloxon of naltrexon, de inname van smakelijk voedsel verminderen, terwijl opioïde receptoragonisten, zoals morfine of synthetische enkefaline-analogen, de voedselconsumptie verhogen. Acute toediening van morfine en andere algemene opioïde agonist-geneesmiddelen verhoogt de voedselinname en gewichtstoename op een naloxon-reversibele manier. Daarentegen verlaagt een behandeling met chronische morfine de voedselinname en het lichaamsgewicht. Met name leidde de toediening van chronische morfine tot een ontregeld voedingspatroon, terwijl injectie van enkele van deze agonisten in de nucleus accumbens leidde tot een grotere toename van het eten van een vetarm dieet in vergelijking met vetarme voeding of koolhydraatrijke voeding. De expressie van MOR en de ligand preproenkephalin was verhoogd in de nucleus accumbens, prefrontale cortex en hypothalamus van muizen van moederdieren die het vetrijke dieet consumeerden. Alles bij elkaar genomen, impliceren deze gegevens een sterke onderlinge relatie tussen opiaatroutes, homeostase van het lichaamsgewicht en opname van voedingsstoffen, vooral die welke lonend zijn [3]. Deze onderlinge relatie heeft geleid tot het concept dat een disfunctie van de opioïdergische hersenen een rol kan spelen in de pathofysiologie van obesitas en andere ziektetoestanden die samenhangen met een veranderd lichaamsgewicht.

Deze beoordeling zal gericht zijn op de farmacologische en endogene rol van opioïde receptoren in energiebalans en het mechanisme dat hun acties begeleidt (fig. 1). Bovendien zullen we recente klinische proefstudies samenvatten die veelbelovende resultaten hebben opgeleverd bij patiënten met obesitas. Het begrijpen van de precieze rol en mechanismen van de opioïde receptoren kan leiden tot de identificatie van nieuwe potentiële doelwitten gericht op specifieke hedonische pathways bij zowel knaagdieren als mensen.

Opioïde receptoren en voedingsgedrag: Homeostatische en Hedonische acties

De opioïde-receptoren zijn wijd verspreid over het centrale zenuwstelsel en bevinden zich in verschillende hersengebieden die verband houden met de regulatie van energiehomeostase. De rol van opioïde-receptoren in energiebalans werd enkele decennia geleden aangetoond (herzien in [1,4]). Het eerste rapport dat aantoonde dat blokkering van opioïde receptoren de voedselinname vermindert, gebruikte naloxon, een algemene opioïde receptorantagonist [5]. Sindsdien hebben talrijke onderzoeken aangetoond dat zowel systemische als intracerebroventriculaire toediening van algemene opioïdereceptorantagonisten de voedselopname en het lichaamsgewicht in knaagdiermodellen vermindert, waaronder genetisch obese Zucker en door voeding geïnduceerde zwaarlijvige ratten [6,7,8,9,10]. Dienovereenkomstig verhogen agonisten van de opioïde receptoren de voedselinname [11]. tevens de MOR gen, met name genotypen van rs1799971 in exon 1 en rs514980 en rs7773995 in intron 1, waren positief geassocieerd met BMI en obesitas [12].

Hoewel het precieze moleculaire mechanisme waarmee opioïden de voedselinname verminderen niet goed wordt begrepen, zijn de centrale opioïde en melanocortinesystemen zeker wisselend. Melanocortines zijn een familie van eiwitten die de eetlust verminderen, en hun precursor, pro-opiomelanocortin (POMC) genaamd, codeert voor zowel alfa-melanocyte-stimulerend hormoon dat de voedselinname en bèta-endorfine verlaagt die onder andere invloed hebben op de stemming en voedselinname. Interessant is dat POMC-neuronen postsynaptische MOR's tot expressie brengen die reageren op selectieve agonisten die POMC-neuronen hyperpolariseren en actiepotentialen afremmen. Bovendien remt activering van de drie opioïde receptor-subtypes, aanwezig in GABAergische terminals, de presynaptische POMC-neuronen. Deze post- en presynaptische effecten van opioïde agonisten, samen met het feit dat POMC-neuronen een endogeen opioïde synthetiseren en afgeven, zijn een voorbeeld van de belangrijke onderlinge relatie tussen beide systemen en hebben geleid tot de beoordeling van de aard van deze interactie [13]. Om de voedselinname te verminderen, werken de melanocortines voornamelijk via twee receptoren, de melanocortine receptor 3 en 4 (MC3R en MC4R). De stimulatie van de voedselinname veroorzaakt door agouti-gerelateerd peptide (AgRP), een endogene antagonist van MC3R en MC4R wordt verminderd door de behandeling met naloxon [14,15]. De opioïde receptoren die verantwoordelijk zijn voor deze interactie lijken de MOR en KOR te zijn, omdat de blokkade van beide receptoren samen de door AgRP geïnduceerde voedselinname onderdrukte [16]. De blokkade van elke opioïde receptor afzonderlijk veranderde echter niet de orexigenische werking van AgRP [16]. De nauwe interactie tussen het opioïde en het melanocortinesysteem werd verder bevestigd door de observatie van het orexigene effect van beta-endorfine (MOR-ligand) dat afgestompt werd door een agonist voor MC3R en MC4R [17]. Dienovereenkomstig onderdrukte de behandeling met een selectieve MOR-antagonist de orexigene werking van een MC3R / MC4R-antagonist [17].

Een andere belangrijke centrale bemiddelaar van voedingsgedrag en energiebalans is neuropeptide Y (NPY). NPY en AgRP bevinden zich op dezelfde locatie in de hypothalamische boogvormige nucleus en beide neuropeptiden zijn krachtige orexigenische factoren. Er zijn verschillende rapporten die aantonen dat het orexigeen effect van NPY afhankelijk is van het opioïde systeem. Bijvoorbeeld, centrale en perifere toediening van naloxon verlaagt NPY-geïnduceerd voedingsgedrag [18,19,20,21]. De belangrijkste opioïde-receptoren die de werking van NPY mediëren, zijn MOR en KOR, zoals aangetoond door het feit dat norBIN (KOR-antagonist) en β-FNA (MOR-antagonist) efficiënt waren bij het afzwakken van door NPY geïnduceerde voeding, terwijl naltrindol (DOR-antagonist) geen NPY-effecten wijzigen [18].

Orexine A is een ander orexigeen neuropeptide gelokaliseerd in de laterale hypothalamus. Verschillende rapporten hebben aangegeven dat door orexine geïnduceerd voedingsgedrag wordt gemoduleerd door opioïden. Hypothalamische injectie van orexine verhoogde enkefaline-genexpressie in het ventrale tegmentale gebied, paraventriculaire kern en centrale kern van de amygdale, wat suggereert dat het betrokken is bij het orexigeen effect [22]. In overeenstemming daarmee neutraliseerde naltrexon de orexine-activiteit van orexine A [23]. Interessant is dat naltrexon ook de effecten van orexine A blokkeerde wanneer het direct in de nucleus accumbens werd toegediend, wat aangeeft dat orexine moet handelen via gebieden die verband houden met de belonende eigenschappen van voedsel om het voedingsgedrag te stimuleren [23]. Integendeel, opioïden bemiddelen niet de orexigene effecten van melanine-concentrerend hormoon, een ander neuropeptide gelokaliseerd in de laterale hypothalamus [24]. Een andere belangrijke bevinding was dat de stimulatie van hoge vetinname veroorzaakt door de toediening van DAMGO, een MOR-agonist, in de nucleus accumbens een intacte orexinesignalering in het ventrale tegmentale gebied vereiste [25], wat suggereert dat de interactie tussen het opioïde systeem en orexine zowel homeostatische als hedonische pathways moduleert.

Naast de regulatie van voedselinname door homeostatische signalen, spelen opioïden een belangrijke rol in de hedonistische aspecten van eet- en beloningsmechanismen, waardoor zowel de smakelijkheid van gearomatiseerde oplossingen als voedsel wordt gemoduleerd [26,27,28]. De verwerving van hedonische voeding omvat de activering van de mesolimbische dopamine route, de dopaminerge projectie van het ventrale tegmentale gebied naar de nucleus accumbens, die waarschijnlijk de belangrijkste bemiddelaar is van de beloningscircuits van voedsel. Endogene opioïden reguleren de mesolimbische dopamineroute op zowel de niveaus van het ventrale tegmentale gebied als de nucleus accumbens [29]. Aldus werden de meeste van de onderzoeken uitgevoerd met het injecteren van opioïde receptoragonisten / antagonisten in deze twee gebieden van de mesolimbische dopamineroute. Sommige rapporten suggereren dat de effecten van opioïden op de belonende eigenschappen van voedsel krachtiger zijn dan hun effecten op de regulatie van homeostatische signalen. In dit opzicht onderdrukt naloxon de inname van een sucrose-oplossing efficiënter dan de inname van water [30] en blokkeert de voorkeur voor een saccharine-oplossing [31]. Een vergelijkbare verlaging van de voorkeur voor sucrose werd ook waargenomen na behandeling met naltrexon [32]. Daarentegen verhoogt de toediening van DAMGO, een MOR-agonist, in de nucleus accumbens de inname van sacharine [33], en de injectie van DAMGO in het ventrale tegmentale gebied roept ook voedingsrespons op bij volledig verzadigde dieren [34]. Opioïden moduleren ook de voorkeur voor sommige specifieke diëten in vergelijking met het voer van het voer, zoals blijkt uit het feit dat de behandeling van knaagdieren met naltrexon de inname van sucrose-dieet aanzienlijk vermindert [35]. Andere laboratoria hebben echter niet aangetoond dat er interactie is tussen opioïden en voedselpreferentie [36,37] of de verwerving van een locatievoorkeur in verband met sucrose [38]. Bovendien heeft naltrexon opioïdenreceptor ghreline-geïnduceerde voeding in de mesolimbische beloningsroute niet beïnvloed [39]. Ghrelin, een maagafhankelijk peptidisch hormoon dat de voedselinname verhoogt, werkt via de ghreline-receptor en komt sterk tot expressie in de hypothalamus, maar ook in verschillende delen van het mesolimbische dopaminesysteem. Ghreline stimuleert dus het voedingsgedrag wanneer het wordt geïnjecteerd in het ventrale tegmentale gebied of de nucleus accumbens [39,40]. Voorbehandeling met naltrexon in het ventrale tegmentale gebied of de nucleus accumbens stompte de orexigene werking van ghreline [39]. TDaarom suggereren deze bevindingen dat het opioïde systeem niet essentieel is voor de acties van ghrelin op de belonende eigenschappen van voedsel, hoewel toekomstige studies die de effecten op specifieke hedonische 'hotspots' in de hersenen beoordelen, nodig zijn voordat er definitieve conclusies kunnen worden getrokken.

Een belangrijk probleem dat moet worden aangepakt is het feit dat van de meeste opioïde antagonisten is gerapporteerd dat ze de kortetermijnvoedselinname verminderen, maar weinigen lijken de inname op lange termijn te verminderen. Werk gericht op enkele synthetische opioïde antagonisten, de 3,4-dimethyl-4-fenylpiperidines, heeft echter een werkzaamheid op lange termijn aangetoond. Meer specifiek verminderde LY255582, dat in vivo werkt als een MOR- en KOR-antagonist, de voedselinname en het lichaamsgewicht over een 7-dagperiode wanneer het intraventriculair eenmaal per dag werd geïnjecteerd [41]. Deze verbinding verminderde ook de voedselinname en de toename van het lichaamsgewicht bij subcutane toediening aan zwaarlijvige Zucker-ratten tijdens een 30-dag van de behandeling [8]. Evenzo bleek uit een ander rapport dat ratten die werden gevoed met een vetrijk dieet en een chronische orale behandeling met LY255582 kregen voor 14-dagen, lichaamsvet verminderden door de voedselinname te verminderen en het gebruik van lipiden te stimuleren [9]. Verder remde LY255582 ook de consumptie van een zeer smakelijk dieet na een 4-dagbehandeling en blokkeerde de activering van mesolimbische dopamine-neuronen in de nucleus accumbens geïnduceerd door een hoog eetbaar dieet [10]. LY255582 lijkt dus een krachtig en langwerkend anorectisch medicijn te zijn.

Opioïden en eetstoornissen

Gegevens die recent werden verzameld, hebben veranderingen in de expressie van verschillende neuropeptide- en neurotransmitterroutes in neuropsychiatrische aandoeningen geassocieerd met gedragsafwijkingen zoals anorexia nervosa (AN) en boulimia nervosa (BN) aangetoond. Met name de meerderheid van de patiënten met AN en BN vertoonde auto-antilichamen tegen alfa-melanocyte-stimulerend hormoon (α-MSH), een melanocortine-peptide dat de voedselinname verlaagt en dat onder controle staat van endogene opioïde peptiden die werken door zowel pre- als postsynaptische receptoren [42]. In overeenstemming daarmee ondersteunen gegevens verkregen in experimentele modellen de hypothese dat opioïden, naast het feit dat ze orexigeen per se zijn (vooral voor smakelijke voeding) of in staat zijn om vermeende 'intrinsieke' hedonistische eigenschappen van voedingsmiddelen te moduleren, ook betrokken zijn bij geleerde associatieve appetitieve processen die ten grondslag liggen aan de acceptatie en selectie van voedsel [43].

Er is voorgesteld dat AN ontstaat als een pathologisch gevolg van een primitief opioïd-gemedieerd mechanisme om het hoofd te bieden aan onvoorziene voedselschaarste op korte termijn, inclusief bemiddeling van aanpassingen van de energiebalans op korte termijn of verlichting van negatieve gemoedstoestanden geassocieerd met voedseldeprivatie. Deze suggestie kan worden gekoppeld aan de potentiële rol van opioïden bij stress-geïnduceerd eten, maar de complexiteit en inconsistentie van de literatuur over farmacologische verstoring van het opioïdensysteem bij anorexia maakt het moeilijk om dit model volledig te evalueren. Bovendien is bij de mens een verlaging van de MOR-binding in de insula cortex bij humane patiënten met boulimia gerapporteerd, en dit was omgekeerd gecorreleerd met nuchter gedrag. Of dit te wijten is aan een toestandgerelateerde neerwaartse regulatie van de receptoren na vasten of een toestand van verlangen reflecteert, is nog steeds onduidelijk. Ook onduidelijk is de impact van opioïde antagonisten bij de behandeling van bulimische patiënten waarbij tests dissonante resultaten hebben opgeleverd.

Hoewel de argumenten voor de rol van opioïden in AN onduidelijk blijven, wordt de rol van een rol bij eetbuien omschreven als een onaangepast voedingsgedrag dat bestaat uit het eten van zeer smakelijk, hoogcalorisch voedsel dat rijk is aan zoetigheden, vetten of beide in een beperkte periode. van tijd, is dwingender. Dit is vooral relevant omdat zoveel als 6.6% van de normale bevolking zich bezighoudt met eetbuien. Bovendien is eetbuien een belangrijk onderdeel van obesitas. In feite wordt obesitas gezien bij 65% van de patiënten met eetbuien met een verhoogde progressie in de loop van de tijd en aanhoudende eetbuien. De parallellen tussen eetbuien en drugsmisbruik werden benadrukt door Waller en collega's [44], die benadrukte dat aspecten van vreetbuien konden voldoen aan de DSMIII-diagnostische criteria voor middelenmisbruik en die de mogelijkheid bespraken dat opioïde disfunctie ten grondslag zou kunnen liggen aan verslavend eetaanvallen. Gegevens verkregen in diermodellen hebben aangetoond dat de MOR- en KOR-antagonist, nalmefene niet alleen verzwakkingsgedrag verzwakte maar ook verhoogde voedselopname van het minder geprefereerde dieet. Deze effecten worden waarschijnlijk gemedieerd door remming van MOR's in het ventrale tegmentale gebied, wat leidt tot disinhibitie van GABAergic interneuronen en vervolgens tot verminderde dopamine-afgifte in de nucleus accumbens.

Studies met bulimische patiënten die met opioïdreceptorantagonisten werden behandeld, lieten een afname in de grootte en frequentie van binging zien na toediening van naltrexon en verbeteringen in de binge-gerelateerde indices van de meeste patiënten. Dit omvatte zowel het aantal binges en zuiveringen als de verhouding tussen eetbuien en normaal eten [45]. Deze antagonisten bleken ook effectief te zijn in het verminderen van de binge-duur bij boulimische patiënten en obese eetbuien, hoewel er ook enkele tegenstrijdige resultaten zijn gemeld. Hoewel de redenen voor deze verschillen onduidelijk blijven, moet worden opgemerkt dat een recente studie een toegenomen frequentie van het G-allel van de 'gain of function' van het A118G single nucleotide polymorfisme van de MOR bij obese patiënten met eetaanvallen heeft gedocumenteerd. Deze patiënten rapporteerden ook hogere scores op een zelfrapportagemaat van hedonisch eten [46]. Toekomstige studies met een robuust fenotype en genotypekarakterisering zijn nodig om die patiënten beter te kunnen definiëren en bloot te leggen die baat zullen hebben bij behandeling met geneesmiddelen die op het opioïde systeem zijn gericht

Opioïden en voedselinname bij de mens

Farmacologische studies naar de rol van opioïden die het voedingsgedrag bij mensen reguleren, zijn voornamelijk beperkt tot algemene opioïdereceptorantagonisten zoals naloxon (intraveneus), naltrexon en nalmefeen (oraal) (herzien in [4,47]). Al deze studies werden uitgevoerd bij een klein aantal patiënten met een normaal gewicht, maar de meeste vonden een afname van de voedselinname op korte termijn, terwijl er geen significante effecten op de honger werden waargenomen [4]. De afname van de voedselinname was zeer consistent, met een bereik van 11-29%, wat duidt op een duidelijke rol voor opioïde receptoren in het humane voedingsgedrag. Er is echter een belangrijke zorg gewekt door het feit dat sommige [48,49,] maar niet alles [50,] hebben aangetoond dat naltrexon misselijkheid veroorzaakte. Over 19% van de proefpersonen meldde misselijkheid na de toediening van naltrexon, in vergelijking met 9% dat placebo kreeg [49,51]. Hoewel deze studies geen verband vonden tussen vermindering van voedselinname en misselijkheid, zullen verdere studies nodig zijn om duidelijk te verduidelijken of deze bijwerking zou kunnen bijdragen aan de door naltrexon geïnduceerde suppressie bij voedselinname. De werkingen van naloxon en naltrexon op het voedingsgedrag zijn ook onderzocht bij patiënten met obesitas. Beide opioïdreceptorantagonisten waren in staat de voedselinname te onderdrukken, en sommige van die obese proefpersonen meldden ook een afname van de honger. Echter, misselijkheid werd ook waargenomen bij verschillende patiënten na toediening van geneesmiddelen [4,52].

Hoewel de effecten van naltrexon op de kortetermijninname van voedsel duidelijk zijn, slaagt het er niet in om constant gewicht te verliezen, zelfs bij hoge doses (bijv. 300 mg / dag) [53,54,55]. Echter, combinatietherapie met naltrexon en bupropion (een antidepressivum dat selectief bindt aan de dopaminetransporteur) lijkt zeer efficiënt en wordt momenteel getest in fase III. Gecombineerd naltrexon / bupropion produceert een synergetische toename van het afvuren van POMC-neuronen, een synergetische vermindering van de voedselinname bij knaagdieren en een groter gewichtsverlies bij obese mensen [56]. Verschillende onafhankelijke klinische studies hebben deze combinatie de afgelopen jaren getest. In een van deze rapporten werden 419-patiënten met ongecompliceerde obesitas behandeld met placebo of drie doses naltrexon met onmiddellijke afgifte gecombineerd met 400 mg / dag aanhoudende bupropion voor maximaal 48 weken. In dit fase II-onderzoek bij obese proefpersonen resulteerde combinatietherapie in een significant groter gewichtsverlies dan placebo, monotherapie met naltrexon of monotherapie met bupropion [56]. Een andere recente klinische studie verrichtte een 56-week, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie die de werkzaamheid en veiligheid van naltrexon plus bupropion onderzocht als een aanvulling op intensieve gedragsaanpassing (BMOD). 793-obese deelnemers werden behandeld met placebo plus BMOD of naltrexon met verlengde afgifte (32 mg / dag) in combinatie met bupropion met verlengde afgifte (360 mg / dag) plus BMOD. Na 56 weken vertoonde de gecombineerde behandeling met naltrexon / bupropion een hogere afname van het lichaamsgewicht en een verbetering van de markers van het risico op cardiometabole aandoeningen [57]. De behandeling met deze geneesmiddelen was echter geassocieerd met meer meldingen van misselijkheid dan met placebo. Tot nu toe was het klinisch rapport met de grootste populatie de studie Contrave Obesity Research I (COR-I), die het effect van behandeling met naltrexon / bupropion op het lichaamsgewicht beoordeelde bij 1,742-deelnemers met overgewicht en obesitas [58]. Deze patiënten werden gedistribueerd in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde fase III-studie die werd uitgevoerd op 34-locaties in de VS. Deelnemers werden willekeurig toegewezen in een 1: 1: 1-verhouding om naltrexon met aanhoudende afgifte (32 mg / dag) plus bupropion met vertraagde afgifte (360 mg / dag), naltrexon met verlengde afgifte (16 mg / dag) plus aanhoudende afgifte te ontvangen bupropion (360 mg / dag) of tweemaal daags een overeenkomend placebo, oraal gegeven voor 56-weken. Net als bij de vorige onderzoeken vertoonden patiënten die werden behandeld met de combinatie van naltrexon / bupropion een hogere afname van het lichaamsgewicht [58]. Nogmaals, een significant percentage van de behandelde patiënten (rond 28%) meldde misselijkheid, vergeleken met 5% van de met placebo behandelde individuen. Hoofdpijn, obstipatie, duizeligheid, braken en droge mond kwamen ook vaker voor in de groep die naltrexon plus bupropion bevatte dan in de placebogroep [58]. Samengevat geven deze gegevens de noodzaak aan voor verdere ontwikkeling en beoordeling van het opioïde systeem als een medicijndoelwit om studieontwerpproblemen te overwinnen, waaronder: gebruik van niet-selectieve opioïde antagonisten, het niet opnemen van een placebo-gecontroleerde groep, gebruik van een relatief klein aantal proefpersonen en / of niet-opname van gestratificeerde patiënten zoals patiënten met

Genetische gemanipuleerde modellen voor de metabole studie van het Opioid-systeem

Farmacologische resultaten zijn versterkt met behulp van genetisch gemanipuleerde muizen. Meer specifiek zijn de metabole veranderingen bij muizen met een tekort aan MOR en KOR bestudeerd met verschillende diëten. Het eerste rapport dat de effecten bestudeert van MOR-deficiëntie op de energiebalans dateert van 2005 en vond dat MOR niet essentieel was voor de regulatie van de energiebalans wanneer de muizen werden gevoed met standaardvoeding [59]. MOR-deficiënte muizen waren echter resistent tegen door voeding geïnduceerde obesitas vanwege de hogere expressie van CPT-1 in de skeletspier, wat een gestimuleerde vetzuuroxidatie suggereert in vergelijking met wildtype muizen [59]. Naast dit gunstige effect op het lichaamsgewicht verbeterde het ontbreken van MOR ook de glucosetolerantie na een vetrijk dieet [59]. Belangrijk is dat al deze effecten onafhankelijk waren van de voedselinname, omdat MOR-deficiënte muizen geen veranderingen in het voedingsgedrag vertonen. Evenzo heeft een onafhankelijke groep aangetoond dat MOR-deficiënte muizen die werden blootgesteld aan een smakelijk, smakelijk caloriearm dieet minder gewicht en vetmassa kregen vergeleken met wildtype muizen [60]. Bovendien verbeterde het gebrek aan MOR de glucosetolerantie toen de muizen werden gevoed met dit dieet. In overeenstemming met de vorige studie waren al deze acties onafhankelijk van voedselinname. Dit werk toonde echter aan dat MOR-deficiënte muizen op standaarddieet meer lichaamsgewicht en adipositas kregen tijdens het eten van meer chow [60]. Ten slotte bestudeerde een ander rapport het effect van MOR-deficiëntie op de motivationele eigenschappen van voedselinname en de hedonische verwerking van voedingsgedrag [61]. Deze auteurs ontdekten dat MOR-deficiënte muizen onder een bepaald versterkingsschema een verminderde motivatie vertoonden om zowel normale voeding als sucrose-pellets te eten [61]. Muizen zonder MOR vertoonden echter ongewijzigde cognitieve vaardigheden, wat aangeeft dat de endogene MOR-route de motivatie om te eten medieert, maar niet essentieel is voor de hedonistische eigenschappen van voedsel [61].

Aan de andere kant is onlangs aangetoond dat de genetische ablatie van KOR bij muizen het energie-, glucose- en lipidemetabolisme verandert in reactie op een vetrijk dieet. KOR-deficiënte muizen waren resistent tegen gewichtstoename, zelfs na langdurige blootstelling aan een vetrijk dieet, en dit werd bepaald door het onderhoud van het energieverbruik en de locomotorische activiteitsniveaus [62]. Bovendien hadden muizen zonder KOR en gevoed met een vetrijk dieet een verminderde vetopslag in de lever vanwege een verminderde triglyceridevorming en een verhoogde vetzuur-P-oxidatie in de lever [62]. Over het algemeen kan worden geconcludeerd dat er bij zowel KOR-deficiënte muizen als bij combinatorische mutante muizen die alle drie opioïde-receptoren missen, MOR, DOR en KOR, grote verschillen in lichaamsgewicht ontbreken bij toediening van een standaard vetarm dieet. In omstandigheden van langdurige consumptie van vetrijke diëten kunnen opioïdereceptorantagonisten echter nuttig zijn bij het verminderen van de metabole schade veroorzaakt door obesitas veroorzaakt door een dieet.

Naast de effecten van KOR-deficiëntie zijn ook de metabole veranderingen die worden veroorzaakt door het gebrek aan dynorfine, een endogene ligand van de KOR, in overweging genomen. In tegenstelling tot KOR-deficiënte muizen vertoonden muizen met genetische ablatie van dynorfine geen enkele verandering in lichaamsgewicht wanneer ze werden gevoed met een vetrijk dieet [63]. Serumniveaus van vrije vetzuren waren echter verlaagd bij muizen met dynorfine-deficiëntie die werden gevoed met een vetrijk dieet, wat wijst op een verminderde vetzuuroutput in de bloedsomloop of verhoogde vetzuuroxidatie [63]. Hoewel de weefsels waarin veranderingen in vetzuuroxidatie kunnen worden gewijzigd, niet zijn onderzocht, kan over het geheel genomen worden verondersteld dat de endogene dynorfine-KOR-route een belangrijke rol speelt bij de modulatie van het vetzuurmetabolisme. De meest relevante bevindingen bij muizen met een verstoring van dynorfine werden waargenomen tijdens het vasten. Feitelijk vermindert het gebrek aan dynorfine de vetmassa en het lichaamsgewicht tijdens een 24-uur snel [63]. Deze effecten werden niet veroorzaakt door veranderingen in energieverbruik of locomotorische activiteit, maar door de verhoogde activiteit van het sympathische zenuwstelsel. Bovendien werd vastgesteld dat mannetjes, maar geen vrouwtjes met een tekort aan dynorfine een verminderde respiratoire uitwisselingsverhouding hebben, wat wijst op een toestand waarin lipidemobilisatie de voorkeur geniet [63]. Het is belangrijk om op te merken dat er geen studies beschikbaar zijn in de literatuur met betrekking tot de reactie van KOR-deficiënte muizen op vasten, maar rekening houdend dat KOR-antagonisten de nuchter-geïnduceerde hyperfagie bij ratten verminderen [64] en dat KOR-mutante muizen ook veranderingen in het vetzuurmetabolisme vertonen, lijkt het aannemelijk te veronderstellen dat muizen die de KOR missen, op vergelijkbare wijze kunnen reageren als muizen met dynorfinedeficiëntie.

Slotopmerkingen

Het belang van het endogene opioïde systeem dat voedingsgedrag en andere parameters moduleert die cruciaal zijn voor de regulering van de energiebalans is overtuigend aangetoond door talrijke preklinische en klinische rapporten (samengevat in Fig. 1). Er zijn echter nog steeds enkele belangrijke hiaten in onze kennis over verschillende opioïde-gerelateerde problemen. Het lijkt bijvoorbeeld duidelijk dat het volledige ontbreken van MOR en KOR belangrijke veranderingen in de energiebalans veroorzaakt, vooral wanneer muizen worden gevoed met met vet verrijkte diëten. De potentiële rol van DOR-deficiëntie is echter niet onderzocht en volgens farmacologische gegevens zou het mogelijk kunnen zijn om enkele belangrijke metabolische veranderingen te vinden na de verstoring van DOR. Er moet ook worden benadrukt dat, ondanks de grote hoeveelheid gegevens die de afgelopen jaren zijn verzameld met betrekking tot de betrokkenheid van opioïde receptoren als hoofdrolspelers bij de beloning van voedsel / alcohol, er grote bezorgdheid bestaat over de mate waarin de uitkomst van onderzoeken met opiaten antagonisten kunnen worden geïnterpreteerd als bewijs voor een directe rol van opioïden of dat deze een gevolg zijn van de bijwerkingen die zijn geassocieerd met toediening van deze geneesmiddelen. Hoewel uit de balans van gegevens blijkt dat gedragseffecten van opioïde-antagonisten onafhankelijk van bijwerkingen zijn aangetoond, moeten bij proefdieren aanvullende studies met specifieke genetische ablatie van de verschillende opioïde-receptoren bij specifieke neuronclusters (kernen) worden uitgevoerd in vergelijking met standaard farmacologische eigenschappen. benaderingen om ervoor te zorgen dat de gegenereerde gegevens correct kunnen worden geïnterpreteerd. Van bijzonder belang zijn de locatie van opioïde receptoren in verschillende gebieden van het mesolimbische dopaminesysteem zoals het ventrale tegmentale gebied en de nucleus accumbens. Het zal van groot belang zijn om muizen zonder MOR, KOR of DOR in deze specifieke hersengebieden te genereren en te karakteriseren om de moleculaire onderbouwing van de acties van het endogene opioïde systeem op de hedonistische eigenschappen van voedsel nauwkeuriger te begrijpen. Ook moet de kwestie van het geslacht in overweging worden genomen, omdat bekend is dat KOR-agonisten bij mannen meer onderdrukking van de voedselinname opwekten dan bij vrouwen. Evenzo is gebleken dat bij mensen KOR / MOR-liganden bij vrouwen een grotere analgesie produceren dan bij mannen. Daarentegen bleken selectieve KOR-agonisten bij dieren grotere antinociceptieve effecten bij mannen te produceren dan bij vrouwen. Gezamenlijk wijzen de studies op het bestaan ​​van uitgesproken geslacht- en soortverschillen in door opioïd-receptor gemedieerde biologische effecten [65].

Ten slotte versterken klinische gegevens de resultaten verkregen bij laboratoriumdieren, wat aangeeft dat de blokkering van opioïde receptoren de inname van voedsel vermindert bij zowel magere als obese patiënten. Wat nog belangrijker is, is dat zeer recente bevindingen hebben aangetoond dat de combinatie van naltrexon en bupropion het vermogen heeft om gewichtsverlies te veroorzaken bij obese patiënten. Deze aanpak, die al in een fase III-studie zit, heeft nieuwe hoop gewekt voor de behandeling van obesitas. Het belangrijkste probleem dat is voorzien, heeft inderdaad betrekking op de bijwerkingen die worden gevonden in een percentage van de patiënten die misselijkheid hebben gemeld samen met andere, minder frequente ongemakken. Dit benadrukt de noodzaak voor de ontwikkeling van nieuwe verbindingen, bijv. Inverse agonisten, die in staat zijn therapeutische werkzaamheid te bereiken bij lagere receptorbezetting, wat zou moeten leiden tot een beter veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel. Hoewel aanvullende studies nodig zijn om het belang van deze bijwerkingen tijdens de ontwikkeling van de therapie te verhelderen, kan het belangrijk zijn om te analyseren of deze behandeling alleen moet worden geadviseerd bij bepaalde obese patiënten, maar niet bij anderen met een specifieke klinische voorgeschiedenis.

Danksagung

Dit werk werd ondersteund door subsidies van Ministerio de Educacion y Ciencia (CD: BFU2008; RN: RYC-2008-02219 en SAF2009-07049; ML: RyC-2007-00211), Xunta de Galicia (CD: PGIDIT06PXIB208063PR; RN: 2010 / 14), Fondo Investigaciones Sanitarias (ML: PI061700) en het zevende kaderprogramma van de Europese Gemeenschap (FP7 / 2007-2013) onder subsidieovereenkomsten n ° 245009 (CD: 'Neurofast'). CIBER de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición is een initiatief van ISCIII, Madrid, Spanje.

Disclosure Statement

De auteurs verklaren geen belangenconflict.

Referenties