Evolutionair denken over obesitas (2014)

. 2014 juni; 87 (2): 99-112.

Online gepubliceerd 2014 Jun 6.

PMCID: PMC4031802

Focus: zwaarlijvigheid

Abstract

Obesitas, diabetes en metabool syndroom groeien wereldwijd om gezondheidsredenen, maar hun oorzaken worden niet volledig begrepen. Onderzoek naar de etiologie van de obesitas-epidemie wordt sterk beïnvloed door ons begrip van de evolutionaire wortels van metabole controle. Een halve eeuw lang domineerde de zuinige genhypothese, die stelt dat obesitas een evolutionaire aanpassing is voor de overlevende periodes van hongersnood, het denken over dit onderwerp. Onderzoekers van obesitas weten vaak niet dat er in feite beperkt bewijs is om de zere genhypothese te ondersteunen en dat alternatieve hypothesen zijn gesuggereerd. Deze review presenteert bewijs voor en tegen de zuinige genhypothese en introduceert lezers voor aanvullende hypothesen voor de evolutionaire oorsprong van de obesitas-epidemie. Omdat deze alternatieve hypotheses significant verschillende strategieën voor onderzoek en klinische behandeling van obesitas impliceren, is hun overweging van cruciaal belang om de verspreiding van deze epidemie een halt toe te roepen.

sleutelwoorden: review, obesitas, diabetes, metabool syndroom, evolutie, zuinige genhypothese

Introductie

De incidentie van obesitas wereldwijd is de afgelopen eeuw dramatisch gestegen, genoeg om formeel door de Wereldgezondheidsorganisatie in 1997 []. Obesitas (gedefinieerd door een body mass index groter dan 30 kg / m), samen met insulineresistentie, dyslipidemie en gerelateerde aandoeningen, definieert "metaboolsyndroom", dat sterk predisponeert voor het typen van 2 diabetes, cardiovasculaire aandoeningen en vroege mortaliteit []. Metabool syndroom beïnvloedt 34 percentage van Amerikanen, 53 procent van wie zijn zwaarlijvig []. Obesitas is een groeiende zorg in ontwikkelingslanden [,] en is nu een van de belangrijkste oorzaken van vermijdbare dood wereldwijd [].

Logischerwijs moet een snelle toename van een medische aandoening worden toegeschreven aan veranderingen in de omgeving, maar obesitas is in talrijke onderzoeken aangetoond met een sterke genetische component [,], wat wijst op een mogelijke gen-omgeving interactie []. Vreemd genoeg lijken bepaalde populaties bijzonder vatbaar voor obesitas en het metabool syndroom [,], terwijl andere resistent lijken [,]. De hoge prevalentie van deze schijnbaar nadelige aandoening, gecombineerd met de ongelijke verdeling tussen zowel individuen als populaties, heeft geleid tot speculatie over potentiële evolutionaire oorzaken van obesitas en metabool syndroom [-].

Hier zal ik verschillende hypotheses (zowel concurrerend als complementair) bespreken voor de evolutionaire oorsprong van de obesitas-epidemie en hun implicaties bespreken. Ik beargumenteer dat een beter begrip van de evolutionaire krachten die de metabole controle van de mens hebben gevormd van cruciaal belang is voor de bestrijding van de moderne obesitasepidemie. Het begrijpen van de evolutionaire oorsprong van obesitas kan leiden tot nieuwe benaderingen voor onderzoek naar de pathofysiologie van obesitas, evenals het klinisch management ervan.

Waarom het lichaamsgewicht regelen?

Om de moderne pathofysiologie van obesitas te begrijpen, is het nuttig om te onderzoeken welk deel lichaamsregulatie speelt in de evolutionaire fitheid van dieren. Welke krachten drijven een organisme om een ​​minimale of maximale gewichtslimiet te handhaven? Het is belangrijk om eerst op te merken dat "regulatie van het lichaamsgewicht" een uiterst complex proces is dat veel meer inhoudt dan alleen metabole efficiëntie. Het omvat zowel perifere als centrale verzadiging / hongersignalen [,] evenals cognitieve controle [], die allemaal worden beïnvloed door zowel genetische als omgevingsfactoren.

Er zijn veel krachten die werken om het lichaamsgewicht en de adipositas van zoogdieren te beheersen. De dreiging van uithongering maakt het noodzakelijk om een ​​lagere limiet voor lichaamsvet te handhaven. Er zijn energiereservoirs nodig om te verhongeren als gevolg van een kleine verstoring van de toegang tot voedsel. Vruchtbaarheid wordt ook diep beïnvloed door lichaamsvet []. Ovariële cycli zijn erg gevoelig voor energiebalanssignalen [], en een bepaald percentage lichaamsvet is nodig voor vrouwelijke zoogdieren om vruchtbaarheid te behouden en met succes nakomelingen te fokken []. Bovendien helpt lichaamsvet om de temperatuurhomeostase te handhaven. Wit vetweefsel werkt als een isolator [], terwijl bruin vet bijdraagt ​​tot de thermogenese [].

Verschillende krachten handhaven de bovengrens van lichaamsvet bij dieren. De tijd die nodig is om te besteden aan foerageren is er één. Het handhaven van hoge adipositas is energetisch duur en vereist een grote calorische input []. Voor de meeste wilde dieren, zou er veel te veel tijd moeten worden besteed aan foerageren ten koste van andere belangrijke activiteiten zoals het paren, slapen of het vermijden van roofdieren []. Prooidieren moeten voldoende mager blijven om predatie te voorkomen. Een zwaarlijvig dier kan niet zo snel bewegen en zich niet zo efficiënt verstoppen als een mager dier []. In laboratoriumstudies is aangetoond dat veel kleine prooidieren resistent zijn tegen door voeding veroorzaakte obesitas, zelfs met onbeperkte toegang tot hoogcalorisch voedsel []. Bovendien zijn sommige prooidieren experimenteel getoond om het lichaamsgewicht te verminderen wanneer roofdieren in hun leefgebied aanwezig zijn [,], vermoedelijk om predatie te voorkomen.

Moderne mensen zijn grotendeels gebufferd van deze factoren. Wereldwijde economieën beschermen ontwikkelde landen tegen uithongering en zorgen voor gemakkelijke toegang tot hoogcalorisch voedsel. Onderdak en kleding beschermen ons tegen de kou. We worden zelden gedwongen om prooien te jagen, en we maken ons ook geen zorgen om zelf prooi te worden []. Hoewel moderne mensen mogelijk niet langer onderworpen zijn aan deze krachten, zijn ze nog steeds zeer relevant voor onze gezondheid. Inzicht in hoe deze krachten hebben bijgedragen aan de menselijke evolutie geeft ons inzicht in hoe het lichaamsgewicht van de mens wordt gereguleerd en welke veranderingen moeten worden aangebracht in onze samenlevingen en gezondheidszorgstrategieën om beter te beschermen tegen stofwisselingsziekten.

Aanpassingen voor Thriftiness

The Thrifty Gene Hypothesis

In 1962 introduceerde geneticus James Neel de eerste belangrijke op evolutie gebaseerde verklaring voor de moderne obesitas-epidemie []. Zijn oorspronkelijke hypothese concentreerde zich op het verklaren van de ongebruikelijk hoge prevalentie van diabetes in bepaalde menselijke populaties, maar is herzien om zowel obesitas als andere componenten van het metabool syndroom [].

Neel betoogde dat de neiging om diabetes te ontwikkelen (of obesitas te worden) een adaptieve eigenschap is die onverenigbaar is geworden met moderne levensstijlen. Zijn "zuinige genhypothese (TGH)" berust op de veronderstelling dat mensen gedurende de loop van de menselijke evolutie voortdurend werden onderworpen aan periodes van feest en hongersnood. Tijdens hongersnoden hadden individuen met meer energiereserves meer kans om te overleven en meer nakomelingen te produceren. Daarom handelde evolutie om te selecteren op genen die degenen die hen bezaten, zeer efficiënt hielden bij het opslaan van vet in tijden van overvloed. In moderne geïndustrialiseerde samenlevingen waar feesten algemeen zijn en zeldzame hongersnoden, wordt deze evolutionaire aanpassing onaangepast. Er is dus een mismatch tussen de omgeving waarin mensen leven en de omgeving waarin we evolueerden. Thrifty-genen handelen om efficiënt energie op te slaan om zich voor te bereiden op een hongersnood die nooit komt [].

De TGH biedt een eenvoudige en elegante verklaring voor de moderne obesitas-epidemie en werd snel omarmd door wetenschappers en leken. Sommige bewijzen ondersteunen deze hypothese. Een belangrijke implicatie van de TGH is dat identificeerbare genetische polymorfismen die een "zuinig" fenotype vormen zouden moeten bestaan. Het is bekend dat obesitas en diabetes een sterke genetische component hebben [,,,], en er zijn verschillende genetische polymorfismen gevonden die personen vatbaar maken voor obesitas [,], wat mogelijke componenten van het 'zuinige genotype' suggereert. Veel single nucleotide polymorphisms (SNPs) geassocieerd met een verhoogd risico op obesitas zijn nu geïdentificeerd door genoom-brede associatie (GWA) studies, hoewel ze elk een relatief klein effect hebben [].

Een belangrijke kritiek op de zuinige genhypothese is dat het niet in staat is om de heterogeniteit van diabetes en obesitas tussen en binnen populaties te verklaren []. Als de cyclus van feest en hongersnood een belangrijke drijvende kracht was gedurende de gehele menselijke evolutie, waarom zijn dan niet alle mensen zwaarlijvig? Menselijke populaties vertonen grote verschillen in hun gevoeligheid voor obesitas en diabetes [,]. Verder zijn er zelfs binnen populaties die in dezelfde omgeving leven veel individuen die resistent lijken te zijn tegen obesitas []. Om deze tekortkoming aan te pakken, stelde Andrew Prentice later voor dat in plaats van hongersnood een "altijd aanwezige" selectieve druk is gedurende de menselijke evolutie, het veel recenter is, in de ongeveer 10,000 jaren sinds de opkomst van de landbouw, dat hongersnood een belangrijke selectieve druk, en als zodanig is het mogelijk dat er onvoldoende tijd is geweest voor zuinige genen om fixatie te bereiken []. Samenlevingen van jager-verzamelaars, de belangrijkste levensstijl van archaïsche mensen, ondervinden niet vaak hongersnood, omdat hun mobiliteit en flexibiliteit hen in staat stellen om alternatieve voedselbronnen te verplaatsen of te gebruiken wanneer ze milieuproblemen ervaren []. Daarentegen exploiteren landbouwers relatief weinig stapelgewassen en hebben ze minder flexibiliteit om droogtes en andere calamiteiten aan te pakken. De feest / hongersnoodcyclus kan dus alleen in agrarische samenlevingen voor zuinige genen zijn geselecteerd []. Dit zou kunnen verklaren waarom niet alle mensen zwaarlijvig worden en waarom er variatie is tussen de populaties. Sommige bevolkingsgroepen hebben in de loop van hun geschiedenis mogelijk meer hongersnood of periodes van voedselschaarste geleden en hadden daardoor meer druk om een ​​zuinig genotype te ontwikkelen.

De TGH biedt verschillende testbare voorspellingen. Een dergelijke voorspelling, als het post-agrarische model wordt aangenomen, is dat genetische loci geassocieerd met obesitas en diabetes karakteristieke tekenen van recente positieve selectie moeten vertonen. Echter, een onderzoek door Southam et al. (2007) testen 13 obesitas- en 17 type 2 diabetes-geassocieerde genetische varianten (omvattende een uitgebreide lijst van de meest bekende obesitas- en diabetes-geassocieerde loci op het moment van publicatie) vonden weinig bewijs voor recente positieve selectie []. Deze studie vond slechts één risicolocus, een mutatie in het met zwaarlijvigheid geassocieerde FTO-gen, bewijs voor recente positieve selectie. Dit lijkt vooral bewijs tegen de TGH te zijn; het vertrouwde echter op SNP-gegevens, en dus kunnen deze loci alleen associatief zijn in plaats van functioneel. Verfijning van de genetica van obesitas en diabetesrisico zou moeten leiden tot meer informatieve tests voor selectie.

Een andere voorspelling van de post-agrarische TGH is dat populaties die in het verleden meer hongersnood en voedselschaarste hebben ondervonden meer vatbaar moeten zijn voor obesitas en diabetes die eenmaal zijn blootgesteld aan een obesogene omgeving. Tot nu toe is er gemengd bewijs voor deze voorspelling. Sommige populaties van jager-verzamelaars, voor wie de hongersnood historisch ongewoon zou zijn geweest, lijken enige weerstand te bieden tegen door voeding veroorzaakte obesitas [] vergeleken met populaties met een geschiedenis van de landbouw, wat consistent is met de voorspellingen van de TGH. Dit model voorspelt echter ook dat agrarische samenlevingen, met name die uit koudere klimaten, de sterkste selectieve druk voor genetische zuinigheid zouden hebben ervaren en dus bijzonder vatbaar zijn voor obesitas en type 2-diabetes. Europa is een goed voorbeeld van dit soort milieu: zijn volk is al lang bezig met landbouw en het historische record voor oorlog en hongersnood in deze regio is lang en uitgebreid []. Toch hebben Europeanen een lagere mate van obesitas dan veel populaties en lijken ze gedeeltelijk resistent te zijn tegen type 2 diabetes [,]. Pacific Islanders daarentegen hebben enkele van de hoogste percentages obesitas en type 2 diabetes in de wereld [], ondanks het feit dat ze in een tropisch klimaat leven met weinig geschiedenis van hongersnood [,].

Sommige onderzoekers verklaren deze discrepanties door een omgedraaide kijk op de TGH te nemen, met het argument dat in plaats van de recente selectie voor zuinige genen, het in feite genen zijn die resistentie verlenen tegen obesitas en andere metabolische aandoeningen die een moderne aanpassing zijn. Deze gemodificeerde TGH poneert dat aanpassingen voor zuinigheid oud zijn, maar populaties die zijn overgeschakeld naar rijkere voedselbronnen sinds de opkomst van de landbouw hebben enkele aanpassingen doorgemaakt om metabole stoornissen te voorkomen. Riccardo Baschetti's genetisch onbekende voedselhypothese beweert dat Europeanen gedeeltelijk zijn aangepast aan een diabetogeen dieet []. Het introduceren van een dieet in Europese stijl voor populaties die er niet aan gewend zijn, zoals indianen en Pacific Islanders, creëert een mismatch tussen hun moderne dieet en het dieet waarmee ze zijn geëvolueerd, met als gevolg metabolische disfunctie. Dit verklaart mogelijk de recente dramatische toename van diabetes en obesitas bij deze populaties. Anderen suggereren dat verlies van zuinigheid een recente aanpassing is, waardoor verschillen in de prevalentie van metabole ziekten tussen populaties ontstaan ​​[]. In plaats van te zoeken naar ziekterisicogenen die gevoeligheid voor metabole ziekten veroorzaken, moeten we ons in plaats daarvan richten op het vinden van genetische varianten die resistentie tegen deze aandoeningen verlenen []. Het onderzoek van Southam et al. gevonden bewijs van recente positieve selectie op één allel dat beschermt tegen diabetes []. Een grootschalig onderzoek naar tekenen van recente positieve selectie van diabetes en obesitasresistente allelen zou vruchtbaar kunnen zijn om deze hypotheses te testen.

In termen van klinisch beheer van obesitas en andere metabolische stoornissen, impliceert de TGH dat een terugkeer naar de traditionele levensstijl van een populatie gunstig zou zijn voor de behandeling van het metabool syndroom. Als obesitas wordt veroorzaakt door een mismatch tussen onze genen en de omgeving waarin we momenteel leven, zou het veranderen van de omgeving om overeen te komen met hoe ons genoom is aangepast de obesitas-epidemie moeten omkeren. Het is duidelijk dat het niet praktisch is om terug te keren naar de traditionele jagers-gather levensstijl van onze voorouders. Het is echter mogelijk om calorieën te beperken en meer lichaamsbeweging te gebruiken om verschillende traditionele levensstijlen na te bootsen []. De huidige medische richtlijnen voor het omgaan met obesitas en diabetes zijn gebaseerd op deze strategie [,]. Hoewel deze strategie voor sommige patiënten lijkt te werken, is er veel variabiliteit in de werkzaamheid, vooral bij het langdurig behandelen van obesitas en diabetes [,].

De Thrifty Phenotype-hypothese

Niet alle onderzoekers waren ervan overtuigd dat de TGH op bevredigende wijze de etiologie van obesitas en metabool syndroom heeft verklaard. In 1992 stelden Charles Hales en David Barker zijn "zuinige fenotype-hypothese" (ook wel de Barker-hypothese genoemd) voor, deels om de tekortkomingen van op genen gebaseerde obesitas-hypothesen zoals TGH aan te pakken en ook om een ​​waargenomen fenomeen te verklaren: dat baby's met een lage het geboortegewicht lijkt bijzonder vatbaar voor diabetes, obesitas, hartaandoeningen en andere metabolische aandoeningen later in het leven [].

De hypothese van Barker gaat over het concept van 'zuinigheid', maar op een veel andere manier dan de hypothese van Neel. In de hypothese van Barker is het de zich ontwikkelende foetus die zuinig moet zijn. Een ondervoede foetus moet middelen zorgvuldig verdelen om te overleven tot de geboorte en de volwassenheid. Barker betoogt dat de zich ontwikkelende foetus, wanneer hij wordt geconfronteerd met een energietekort, energie zal wegtrekken van de alvleesklier ten gunste van andere weefsels zoals de hersenen. Dit is een redelijke afweging, want als dezelfde voedingsomgeving waarin de foetus zich ontwikkelt, blijft bestaan ​​in zijn kindertijd en zijn volwassen leven, zal er weinig behoefte zijn aan goed ontwikkelde glucose-respons-systemen. Als de voeding echter later in het leven verbetert, zal de persoon die ooit een zere foetus had, een alvleesklier hebben die slecht toegerust is om de glucose-energie aan te pakken waartoe hij nu toegang heeft en die vatbaar is voor het ontwikkelen van diabetes en andere stofwisselingsziekten. Dit zou kunnen verklaren waarom baby's met een laag geboortegewicht bijzonder vatbaar lijken te zijn voor metabole stoornissen op volwassen leeftijd [].

De oorspronkelijke hypothese van Barker gaat niet specifiek in op de evolutionaire geschiedenis, maar heeft wel evolutionaire implicaties. In deze hypothese zijn het genen die de voltooiing van de prenatale ontwikkeling en de overleving van de foetus mogelijk maken die zijn geselecteerd voor, in plaats van adaptief vermogen in het volwassen leven. Alleen omdat prenatale voeding in het verleden overeenkomt met voeding voor volwassenen, was dit proces adaptief. Nu dit vaak niet het geval is, wordt deze toewijzing van middelen uit de pancreas onaangepast.

Sinds zijn voorstel heeft de zuinige fenotype-hypothese veel verder werk geïnspireerd dat de hypothese verbindt met de evolutietheorie. Jonathan Wells onderzocht verschillende concurrerende of complementaire modellen voor de evolutionaire toepassingen van de zuinige fenotype-hypothesen in 2007 []. Deze modellen vallen over het algemeen in twee categorieën: weersvoorspellingsmodellen en modellen voor fitness van de moeder.

Weervoorspellingsmodellen stellen dat de foetus signalen uit de in utero milieu - met name voedingssignalen - om te "voorspellen" in wat voor soort omgeving het waarschijnlijk zal worden aangetroffen tijdens het leven van kinderen en / of volwassenen. Het kan worden beargumenteerd dat het evolutionair voordelig is om metabole systemen te "primen" voor zuinigheid als slechte voeding vroeg in het leven wordt waargenomen, om beter om te gaan met een leven van slechte voeding. Stofwisselingsstoornissen komen dan voor als de volwassen- of kinderomgeving en de foetale omgeving niet overeenkomen. Een persoon wiens foetale omgeving een leven lang van honger heeft "voorspeld" zal gemakkelijk diabetes en obesitas ontwikkelen wanneer hij of zij een calorierijk dieet tegenkomt [,,]. Hoewel deze modellenfamilie het snelle begin van de zwaarlijvigheidsepidemie in culturen kan verklaren die plotseling in het Westerse dieet werden geïntroduceerd, verklaart dit niet voldoende waarom obesitas en diabetes na volgende generaties aanhouden.

Maternale fitnessmodellen stellen dat de signalen die een foetus ontvangt over voeding in de baarmoeder, het mogelijk maken om zijn energiebehoeften in lijn te brengen met het vermogen van zijn moeder om tijdens de kindertijd te voeden. Mensen hebben een ongewoon lange periode van groei van hun kinderjaren, gedurende welke tijd kinderen bijna volledig afhankelijk zijn van hun moeder voor hulpbronnen, zelfs na het spenen. Het is daarom geschikt voor zowel moeder als kind als de metabolische vraag van het kind synchroon loopt met het eigen fenotype van de moeder, zodat het kind niet meer (of minder) nodig heeft dan zij kan bieden. Het afstemmen van het metabolisme van kinderen en moeders verergert ouderzwangerschapsconflicten en is belangrijk voor de succesvolle opvoeding van het kind [,], en dus verbetert deze aanpassing inclusief fitness. Dit zere fenotypemodel zou kunnen verklaren waarom obesitas mogelijk is, zelfs als een foetus niet ondervoed is.

De implicaties van de zuinige fenotype-hypothesen voor klinische behandeling van het metabool syndroom zijn duidelijk: goede maternale en gestational voeding zijn veel belangrijker dan interventies in het volwassen leven. Als de zuinige fenotype-hypothese correct is, zal het scherpstellen van preventieve middelen voor de volksgezondheid op zwangere vrouwen veel meer bijdragen aan de bestrijding van de obesitas-epidemie dan zich te richten op de behandeling van ziekten bij volwassenen of zelfs kinderen.

The Thrifty Epigenome Hypothesis

Een van de belangrijkste kritieken van de TGH is dat als hongersnood zo'n sterke drijvende kracht is gedurende de menselijke evolutie, waarom niet alle mensen zwaarlijvig worden? Zoals eerder vermeld, beweren voorstanders van de TGH vaak dat misschien hongersnood pas een sterke selectieve druk werd sinds de opkomst van de landbouw en dat daarom alleen bepaalde populaties onderworpen zijn geweest aan dit soort selectieve druk []. Richard Stögers 'zuinige epigenomehypothese neemt het tegenovergestelde standpunt in en stelt dat alle mensen een zuinig genoom herbergen. In feite betoogt hij dat voedselschaarste waarschijnlijk een van de belangrijkste evolutionaire krachten in de hele geschiedenis van het leven is geweest en dat metabole zuinigheid waarschijnlijk een kenmerk is van alle organismen. Stögers hypothese tracht enkele van de gaten in de zuinige genotypehypothese te verzoenen door deze te integreren met de zuinige fenotype-hypothesen [].

De hypothese van Stöger is gebaseerd op het concept van genetische kanalisatie. Genetische kanalisatie is een proces waarbij een polygeen fenotype wordt "gebufferd" tegen genetisch polymorfisme en omgevingsvariatie. Dit proces is adaptief omdat fluctuerende milieudruk toekomstige generaties ongeschikt kan maken voor hun nieuwe omgeving. De lange-termijn evolutionaire geschiedenis van de soort selecteert dus voor een multigenetisch systeem waarin kleine mutaties weinig verschil maken in de algehele fenotypische expressie []. Een mogelijke manier waarop soorten in staat zijn om dit soort fenotypische robuustheid te behouden, is via epigenetische regulatie [].

Stöger betoogt dat metabolische zuinigheid onderhevig is geweest aan genetische kanalisatie en een fenotypisch kenmerk is dat in staat is om zich aan te passen aan verschillende milieudruk door epigenetische modificatie. Alle mensen hebben een zuinig genoom, maar fenotypische expressie kan variëren op basis van omgevingsinput als gevolg van epigenetische modificaties die over generaties worden overgeërfd. Zo kan een generatie die tijdens een hongersnood is geboren, epigenetische genoomaanpassingen hebben die zorgen voor efficiëntere energieopslag, en deze wijzigingen kunnen door de kiembaan worden doorgegeven. Bewijs uit de studie 'Dutch Hunger Winter' ondersteunt dit. Deze studie volgde de gezondheid van een cohort van mannen die vóór, na en tijdens een zware hongersnood zijn geboren in Nederland tijdens de Tweede Wereldoorlog []. Uit de studie bleek dat mannen wiens moeder tijdens de eerste twee trimesters van de zwangerschap hongersnood had gehad, een veel hoger percentage van obesitas en diabetes hadden dan mannen die vóór of na de hongersnood waren geboren []. Belangrijk is dat veel van de kenmerken van het Nederlandse hongersnoodcohort zijn overgegaan op volgende generaties, wat heeft geleid tot de hypothese dat dit cohort onderworpen was aan een soort van epigenetische modificatie die het lichaamsgewicht beïnvloedde en dus kan worden gezegd een "zuinig epigenotype" []. Om deze hypothese te testen, hebben Tobi et al. (2009) onderzocht methylatiepatronen bij individuen die tijdens of kort voor de 1944-hongersnood werden verwekt en vergeleken deze met hun niet-blootgestelde broers en zussen van hetzelfde geslacht []. Ze vonden veranderingen in het patroon van DNA-methylatie van verschillende groei- en metabolisme-geassocieerde loci bij aan hongersnood blootgestelde individuen, en ondersteunden de hypothese dat in utero voedingsomgeving kan epigenetische modificaties veroorzaken [].

Evenzo moet een generatie die is geboren in tijden van grote voedseloverschotten worden geprogrammeerd voor deze omgevingsconditie en dus minder vatbaar zijn voor obesitas. Stöger betoogt dat dit precies is wat er begint te gebeuren tussen de Nauru-bevolking in de Stille Zuidzee. Men gelooft dat deze populatie in de loop van de geschiedenis herhaaldelijk voedselschaarste is tegengekomen en heeft momenteel een van de hoogste obesitas- en diabetespercentages ter wereld, wat aangeeft dat ze een 'zuinig genotype' hebben. De laatste jaren is deze trend echter begonnen omgekeerd, waarbij de snelheid van het type 2-diabetes daalt, ondanks een kleine verandering in het dieet of de levensstijl. Stöger betoogt dat de Nauruanen beginnen over te gaan naar een "feest-epigenotype" [].

Een belangrijke implicatie van deze hypothese is dat genetische polymorfismen waarschijnlijk weinig effect hebben op de pathofysiologie van obesitas. Dit zou een verklaring kunnen zijn voor het feit dat ondanks tientallen jaren van onderzoek en talloze GWA-onderzoeken naar genetisch polymorfisme, relatief weinig genetische varianten zijn gevonden die geassocieerd zijn met de ontwikkeling van obesitas of type 2-diabetes. In plaats daarvan impliceert de zuinige epigenomehypothese dat GWA-onderzoeken naar epigenetische markers voor zwaarlijvigheid vruchtbaarder zouden zijn.

Daarnaast is impliciet in deze hypothese het idee dat de obesitas-epidemie zichzelf uiteindelijk zal oplossen, als de westerse diëten constant blijven. Populaties die momenteel een obesitasprobleem hebben, zullen uiteindelijk overstappen van een zuinig epigenoom naar een feestepigeen. Recent bewijs toont aan dat deze overgang al is begonnen. Het obesitaspercentage in de VS lijkt de afgelopen jaren te zijn afgevlakt [], en wereldwijde gegevens laten zien dat het aantal gevallen van obesitas bij kinderen ook is toegenomen [].

Een gedragsaanpassing

Hoewel obesitas en metabool syndroom vaak alleen worden overwogen in termen van puur fysiologische processen en basale overlevingsmechanismen, hebben vele anderen deze aandoeningen in een meer sociale context ingekaderd. Mankar (2008) toonde aan dat mensen verschillende adipositasniveaus associëren met sociale status []. Anderen beweren dat obesitas tijdens de geschiedenis van de mensheid een signaal was voor rijkdom of vruchtbaarheid, waardoor diegenen die gemakkelijk zwaarlijvig werden meer vrienden konden aantrekken en met succes meer nakomelingen konden produceren en voortbrengen []. Inderdaad, enkele van de oudste voorbeelden van menselijke kunst - Paleolithische Venus beeldjes - verbeelden vrouwen met zwaarlijvige lichamen en men denkt dat het vruchtbaarheidssymbolen zijn []. Mensen zijn een zeer sociale soort en daarom hebben sociale interacties een belangrijke rol gespeeld bij het vormgeven van de menselijke evolutie.

Watve en Yajnik's (2007) "gedragswissel hypothese" integreert zowel sociale als fysiologische mechanismen in een verenigde theorie voor de evolutionaire oorsprong van insulineresistentie en obesitas. Het stelt dat metabole ziekten bijproducten zijn van een sociaal-ecologische aanpassing die mensen in staat stelt te schakelen tussen zowel reproductieve als sociaal-gedragsstrategieën. De strategieën waarin ze schakelen, zijn r- en K-geselecteerde reproductie en 'sterker en slimmere' levensstijlstrategieën (die ze omschrijven als de overgang van "soldaat naar diplomaat"). De r / K-selectietheorie behandelt het concept van ouderinvestering in nageslacht en de wisselwerking tussen kwaliteit en kwantiteit. Organismen die 'r'-selectie toepassen, investeren meer energie in het produceren van veel nakomelingen, met minder investeringen in de zorg voor elke []. Het heeft de voorkeur wanneer een soort ver onder de draagkracht van zijn omgeving []. Organismen die K-selection beoefenen, investeren veel tijd en energie in hun nageslacht, maar produceren relatief weinig []. Het heeft de voorkeur in soorten die dicht bij de draagkracht van hun omgeving []. De auteurs beweren dat de ecologische en sociale omstandigheden die een "K-geselecteerde" reproductieve strategie bevorderen (zoals een hoge bevolkingsdichtheid) dezelfde zijn als die voor een "diplomaat" gedragsstrategie (zoals voedselvoorraad en sociale concurrentiestress), en insuline is geëvolueerd om een ​​gemeenschappelijke schakelaar te zijn voor beide overgangen.

In deze hypothese dienen omgevingsstimuli zoals voedselvoorraad, bevolkingsdichtheid, sociale stressoren en andere als een enkele voor het lichaam om het gebruik van insuline te veranderen. Hun hypothese is gebaseerd op het idee dat verschillende weefsels verschillende niveaus van afhankelijkheid van insuline hebben voor glucoseopname, waarbij skeletspierweefsel een van de meest insulineafhankelijke is en hersenen en placentaweefsel de meest insulineafhankelijke zijn []. Door het gebruik van insuline door spieren en andere van insuline afhankelijke weefsels te verminderen, maakt insulineresistentie energie vrij voor gebruik in de hersenen en / of de placenta, wat een omschakeling in zowel gedrags- als reproductiestrategieën mogelijk maakt. Meer glucose omgeleid naar de placenta kan resulteren in grotere geboortegewichten van de baby en een overgang naar een door K geselecteerde reproductiestrategie veroorzaken. Bovendien vermindert de insulineresistentie de ovulatie, wat resulteert in minder nakomelingen en grotere investeringen in beide. Het omzetten van glucose uit spierweefsel naar de hersenen kan een overgang van de levensstijl van een "soldaat" naar een "diplomaat" veroorzaken. Wanneer voedsel schaars is, wordt energie naar de skeletspier omgeleid om het foeragerend vermogen te vergroten, zodat de insulinegevoeligheid zou toenemen. Wanneer voedsel overvloedig is, zijn de hersenen belangrijker dan de spieren voor de geschiktheid van een sociaal dier, dus de insulinegevoeligheid zou afnemen om meer middelen toe te wijzen aan de ontwikkeling van de hersenen. Insulinesignalering in de hersenen is betrokken bij veel cognitieve processen. De auteurs stellen voor dat wanneer intense hersenactiviteit nodig is, de plasmaspiegels van insuline toenemen, waardoor meer insulinesignalering in de hersenen mogelijk is. Omdat hoge plasma-insulineniveaus kunnen resulteren in hypoglycemie, ontwikkelt het lichaam perifere insulineresistentie om te compenseren [].

De hypothese suggereert een verklaring voor het verband tussen insulineresistentie en morbiditeit. De auteurs merken op dat verhoogd testosteron de agressie van mannen verhoogt en geassocieerd wordt met een 'soldaten'-levensstijl, waarbij de functie van het immuunsysteem wordt herverdeeld om de subcutane weefsels te benadrukken in afwachting van een toegenomen behoefte aan wondgenezing []. Ze stellen dat de abdominale obesitas die gepaard gaat met een overgang van de levensstijl van een soldaat naar een diplomaat het tegenovergestelde doet: het herverdeelt de immuunfunctie weg van de periferie en concentreert het op meer centrale weefsels. In de overdreven 'diplomatieke' levensstijl van de moderne beschaving, wordt deze herverdeling pathologisch, wat leidt tot een vertraagde wondgenezing en de verhoogde ontstekingsreactie waarvan is aangetoond dat deze geassocieerd is met vele aandoeningen van het metabool syndroom []. Belangrijk is dat dit impliceert dat de morbiditeit van insulineresistentie wordt bepaald door veranderingen in ontstekingsreacties die bijproducten zijn van de gedragsovergang, niet vanwege de insuline zelf. Als dit waar is, heeft dit ingrijpende gevolgen voor het klinische beheer van insulineresistentie en obesitas. Een focus op het beheersen van de immunologische veranderingen die gepaard gaan met het metabool syndroom zou meer kunnen doen om ziekte en sterfte te verminderen dan om zelf obesitas of insulineresistentie te behandelen [].

De hypothese van de gedragsschakeling verklaart de moderne pandemie van stofwisselingsziekten zoals veroorzaakt door extreme omgevingsstimuli: bevolkingsdichtheid, verstedelijking, sociale concurrentie, toegang tot calorieën en sedentaire levensstijlen, overdreven in een mate die nog nooit eerder werd gezien in de menselijke geschiedenis []. Net als bij de 'zuinige' familie van hypothesen, zijn fysiologische reacties die in het verleden adaptief waren, in moderne omgevingen onaangepast geworden. Dit impliceert een klinische en epidemiologische managementstrategie die veel verschilt van de standaard zorgrichtlijnen. De hypothese suggereert sterk dat sociale hervormingen van cruciaal belang zijn voor de bestrijding van obesitas en metabool syndroom als een pandemie. De hypothese voorspelt dat obesitas en diabetes vaker voorkomen in gebieden met een hogere bevolkingsdichtheid en met een grotere sociaaleconomische concurrentie []. Het verminderen van overbevolking in stedelijke gebieden en het verlichten van sociale concurrentie door het verminderen van rijkdomverschillen en het meer egalitair maken van samenlevingen kan deze onbeheerste insulinerespons beïnvloeden.

Niet-adaptieve oorsprong van obesitas

Terwijl alle andere verklaringen die tot nu toe in dit overzicht werden gegeven, gebaseerd waren op de aanname dat obesitas ooit een aanpassingsmechanisme was van ons evolutionaire verleden, betoogt bioloog John Speakman in zijn 'drifty-genenhypothese' precies het tegenovergestelde: dat obesitas niet-adaptief is en gestegen tot hoge frequentie door neutrale (dwz willekeurige, niet-selectieve) evolutionaire processen [,,].

De hypothese van Speakman wordt aangeboden als een direct alternatief voor de hypothese van Neel. Via statistische modellen betoogt hij dat als de feest / hongersnoodcyclus een "altijd aanwezige" drijvende kracht was van de menselijke evolutie, zoals de oorspronkelijke TGH beweerde, zelfs kleine selectieve voordelen voor toegenomen adipositas zouden hebben geresulteerd in een bijna-fixatie bij alle mensen via 2 miljoen jaar menselijke evolutie []. Als deze versie van de TGH klopt, betoogt Speakman, zouden alle mensen zwaarlijvig zijn. Maar zelfs in de zeer obesogene omgevingen van moderne geïndustrialiseerde landen is slechts een fractie van de bevolking zwaarlijvig, terwijl anderen resistent lijken te zijn tegen obesitas []. Inderdaad, zoals eerder vermeld, is het overgewicht in de Verenigde Staten onlangs stilgevallen []. Een mogelijke verklaring is dat alle mensen die overgevoelig zijn voor obesitas al zwaarlijvig zijn geworden en geen ruimte laten voor verdere groei. Als alternatief betoogt Speakman dat als zuinigheid een post-agrarische aanpassing is, zoals Prentice en anderen beweren [], er is niet genoeg tijd verstreken om de omvang van de moderne obesitas-epidemie te verklaren, gezien de geringe bijdrage aan de adipositas die wordt verleend door de tot nu toe geïdentificeerde obesitas-geassocieerde genen.

Speakman betoogt ook dat de feest / hongersnoodcyclus van TGH niet historisch accuraat is. Hij merkt op dat hoewel periodes van kleine voedselschaarste relatief vaak voorkomen, deze perioden niet resulteren in een verhoogde sterfte. Echte hongersnoden die resulteren in een hoge mortaliteit zijn relatief zeldzaam geweest in de hele menselijke geschiedenis, en tijdens deze perioden is de grootste sterfte een van de zeer oude en zeer jonge en dus onwaarschijnlijk een sterke evolutionaire kracht [].

Speakman betoogt dat vrijheid van selectieve dwang over hoge adipositas, en niet over aanpassing, een beter model is om de huidige prevalentie van obesitas in de moderne samenleving te verklaren. Om uit te leggen wat deze vrijheid van selectieve dwang zou hebben toegestaan, biedt Speakman een hypothese van 'predation-release'. Het is aangetoond dat predatie-bedreiging invloed heeft op gewichtsregulatie bij prooidieren. Prooi zoogdieren verminderen lichaamslengte en foerageertijd wanneer roofdieren aanwezig zijn [,]. Wanneer roofdieren experimenteel worden uitgesloten van een gebied, verhogen bank- en prairiewolmijten hun lichaamsgewicht in vergelijking met controles []. In het laboratorium verminderen deze dieren hun lichaamsmassa wanneer zij worden blootgesteld aan uitwerpselen van een predator, maar geen uitwerpselen van een niet-predator [,]. Dit wordt verondersteld bescherming te bieden tegen predatie, omdat kleinere dieren sneller kunnen bewegen, passen in een groter aantal schuilplaatsen en minder aantrekkelijke prooidoelen [].

In het verleden waren archaïsche mensen ook onderhevig aan sterke predatiedruk []. Beginnend met ongeveer 2 miljoen jaar geleden met de opkomst van de Homo-soort, ontwikkelden archaïsche mensen echter grotere lichaamsafmetingen, verhoogde intelligentie, gebruik van gereedschappen en waren ze grotendeels niet langer onderhevig aan predatiedruk []. Speakman betoogt dat omdat predatie niet langer belangrijk was, er geen sterke selectieve druk meer was om mager te blijven. Aldus werden genen die de bovengrens van het lichaamsgewicht bij mensen regelden bevrijd van selectieve beperkingen en onderworpen aan genetische drift. Hierdoor konden mutaties vrij in deze genen voorkomen, wat ertoe leidde dat hun functie verloren ging of verminderde bij sommige individuen en populaties []. Speakman betoogt dat genetische drift een betere verklaring is voor de variabiliteit in het menselijk lichaamsgewicht dan op adaptatie gebaseerde modellen.

De hypothese van Speakman is bekritiseerd op een paar punten, met name door geen rekening te houden met de grote impact die hongersnood heeft op de vruchtbaarheid. In directe weerlegging van de hypothese van Speakman, Prentice et al. (2008) [] was het met Speakman eens dat de mortaliteit tijdens hongersnood niet groot genoeg was om de evolutie van een zuinig genotype aan te sturen, maar betoogde in plaats daarvan dat het diepe effect dat uithongering heeft op de vrouwelijke vruchtbaarheid selectief zorgde voor metabolische zuinigheid. Ze wijzen erop dat bijna volledige onderdrukking van de vruchtbaarheid is waargenomen in historische ernstige hongersnoden en dat de vruchtbaarheid kan worden verminderd met 30 tot 50 procent tijdens normale hongerige seizoenen in het moderne Gambia en Bangladesh []. Aldus zou de TGH nog steeds levensvatbaar kunnen zijn, omdat metabolische zuinigheid inclusief fitness verhoogt. Speakman heeft deze argumenten tegengegaan door te vermelden dat na perioden van honger, er vaak een 'terugsprong' is in de vruchtbaarheid, met een toename van opvattingen die de periode van lage vruchtbaarheid tijdens de hongersnood goedmaken [,].

Ondanks de controverse heeft deze hypothese intrigerende implicaties voor de studie van menselijke obesitas. Als er ooit mechanismen bestonden bij mensen die gewichtstoename onderdrukten als reactie op roofdieren, kan het vinden van vergelijkbare mechanismen bij dieren leiden tot identificatie van menselijke genen en metabole mechanismen die verantwoordelijk zijn voor de controle van het lichaamsgewicht en de variatie die we zien in populaties. Waar of niet, de hypothese van Speakman benadrukt de behoefte aan een beter begrip van de regulering van het lichaamsgewicht bij andere dieren met een reeks evolutionaire geschiedenissen om de oorsprong van menselijke obesitas echt te begrijpen.

In termen van klinische implicaties, als obesitas het resultaat is van schadelijke mutaties en genetische drift, in plaats van een ingesleten aanpassingsmechanisme, kan het worden behandeld als een heterogene ziekte. Inzichten uit het bestuderen van hoe slanke mensen (en andere dieren) hun lichaamsgewicht reguleren, kan helpen bij het identificeren welke genen zijn gemuteerd bij obese personen. De hypothese van Speakman zou voorspellen dat veel verschillende systemen in gewichtsregulatie mogelijk verlies van functie-mutaties hebben door genetische drift, en dat verschillende systemen bij verschillende personen kunnen worden beïnvloed. De moderne wetenschap nadert snel het tijdperk van persoonlijke genetica. Als de genetica van de controle van de limiet voor het lichaamsgewicht goed werd begrepen, zouden gewichtsbeheersingsinterventies op maat kunnen worden gemaakt voor een individu op basis van zijn of haar individuele genetische profiel. Gewichtsbeheersingsstrategieën zouden bijvoorbeeld heel verschillend zijn voor iemand wiens zwaarlijvigheid werd veroorzaakt door een onderliggend genetisch probleem met controle van de voedselinname versus iemand die een genetisch defect in de stofwisseling had.

Conclusies

In deze review heb ik verschillende prominente concurrerende hypotheses besproken voor de evolutionaire oorsprong van de obesitas-epidemie. Ze zijn samengevat in Tabel 1, met aanvullende hypothesen vermeld voor interesse van de lezer. Deze hypothesen lijken ongelijk, maar zijn niet noodzakelijk onverenigbaar. De zuinige epigenomehypothese is een brug tussen het zuinige gen en de zuinige fenotype-hypothesen. Het biedt een mechanisme waarmee zuinige fenotypen werken om het metabolisme vorm te geven in utero, terwijl ze dezelfde veronderstellingen maken over evolutionaire krachten op het genoom dat de TGH poneert. De hypothese van gedragswisseling is ook niet onverenigbaar met de zuinige familie van hypothesen. De druk van voedselschaarste (of het gebrek daaraan) is een belangrijke factor bij het bemiddelen tussen de reproductieve en leefstijlstrategieën. Voedselschaarste bevordert een 'soldaten'-levensstijl, terwijl overvloedige voeding een "diplomatieke" levensstijl begunstigt. Metabolische zuinigheid is nog steeds een belangrijke evolutionaire kracht in de hypothese van gedragsschakelingen. Tot slot, ondanks het feit dat de drifty-genenhypothese is gevormd om de TGH rechtstreeks uit te dagen, is het mogelijk dat elementen van beide hypothesen nauwkeurig zijn. Selectie voor zuinige genen zou kunnen zijn versneld in een predatie-release / vrijheid van selectieve constraint-scenario. In het verre verleden kan er een balans bestaan ​​tussen metabole zuinigheid en gewichtscontrole om predatie te voorkomen, wat een beperkte selectie voor zuinige genen kan hebben. Zodra roofdierbedreiging was geëlimineerd en er geen selectie meer was voor magerheid, zou selectie voor zuinigheid van start kunnen gaan.

Tabel 1 

Samenvatting van evolutionaire hypothesen voor het metabool syndroom.

Hoewel er ruimte is voor meer dan één hypothese om correct te zijn, is het nog steeds belangrijk om de accurate evolutionaire oorsprong van obesitas te bepalen. Ondanks zeer weinig rigoureus onderzoek om dit te ondersteunen, hebben zowel onderzoekers als het grote publiek de TGH grotendeels aanvaard. Dientengevolge zijn er veel aannames gedaan over de oorzaken van obesitas op basis van de TGH, die onderzoek en klinische behandeling van obesitas en diabetes sterk hebben beïnvloed. Er zijn substantiële onderzoeksfondsen besteed aan het vinden van de ongrijpbare 'zuinige' genen die de omvang van de obesitas-epidemie zouden verklaren, maar die zijn gevonden verklaren ofwel obesitas in slechts een zeer klein deel van de bevolking of verhogen het risico op obesitas door extreem kleine maatregelen. Een meer rigoureus onderzoek van de validiteit van de TGH zou kunnen leiden tot een meer gerichte en efficiënte benadering van de etiologie van obesitas. Elke hypothese die ik heb besproken suggereert heel verschillende onderzoeksstrategieën.

Ten slotte zijn de evolutionaire mechanismen die obesitas mogelijk maken van groot belang voor het klinische en volksgezondheidsmanagement van de epidemie. De TGH suggereert dat eenvoudige veranderingen in dieet en lichaamsbeweging obesitas moeten voorkomen, en hoewel dit intuïtief zinvol is, weten we dat deze strategie gemakkelijker gezegd dan gedaan is. Hoewel correctie van de 'mismatch' tussen de omgeving waarin mensen evolueerden en onze moderne omgeving de obesitas-epidemie mogelijk zou kunnen bestrijden volgens de meeste van de besproken hypothesen, bieden andere hypotheses veel verschillende en meer specifieke strategieën voor de behandeling en preventie van obesitas dan de TGH. De hypothese van het drifty-gen impliceert dat een meer ziektegerelateerde strategie gericht op de individuele genetische geschiedenis nodig is om obesitas te behandelen. Zowel het zuinige fenotype als de zuinige epigenoomhypothesen leggen de nadruk op in utero voeding en impliceren dat veranderingen in levensstijl die tijdens de volwassenheid zijn aangebracht, grotendeels nutteloos zijn. Deze hypothesen zijn van bijzonder belang om de opkomst van zwaarlijvigheid in ontwikkelingslanden te bestrijden. Ten slotte suggereert de hypothese van de gedragsschakeling een radicaal andere behandelingsstrategie voor type 2 diabetes en obesitas, met nadruk op het bestrijden van de ontstekingsreactie, eerder dan deze stoornissen zelf. Bovendien suggereert de hypothese van gedragsschakeling dat ingrijpende sociale en economische hervormingen de onderliggende oorzaken van de obesitas-epidemie zullen verminderen en de groei ervan zullen stoppen.

Hoewel al deze strategieën voor kliniekmanagement niet onverenigbaar zijn en zeker parallel kunnen worden toegepast, gezien de beperkte middelen van wereldwijde gezondheidszorgfaciliteiten, is het duidelijk dat verder onderzoek nodig is om behandelingen aan te passen en die behandelingen te vinden die het meest effectief blijken te zijn. Verre van een eenvoudig academisch streven te zijn, is de studie van de menselijke evolutie van cruciaal belang voor de gezondheid van moderne mensen.

Afkortingen

TGHzuinige genhypothese
SNPsingle nucleotide polymorfisme
GWAgenoom-brede associatie
 

Opmerking van de auteur

Financiering via het National Science Foundation Graduate Research Fellowship Program.

Referenties

  • Caballero B. De wereldwijde epidemie van obesitas: een overzicht. Epidemiol Rev. 2007; 29: 1-5. [PubMed]
  • Beltrán-Sánchez H, Harhay MO, Harhay MM, McElligott S. Prevalentie en trends van het metabool syndroom in de volwassen Amerikaanse bevolking, 1999-2010. J Am Coll Cardiol. 2013, 62 (8) 697-703. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Ervin RB. Prevalentie van het metabool syndroom bij volwassenen 20 jaar en ouder, naar geslacht, leeftijd, ras en etniciteit, en body mass index: Verenigde Staten, 2003-2006. Natl Health Stat Report. 2009, (13) 1-7. [PubMed]
  • Popkin BM, Adair LS, Ng SW. Wereldwijde voedingstransitie en de pandemie van obesitas in ontwikkelingslanden. Nutr Rev. 2012; 70 (1): 3-21. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Prentice AM. De opkomende epidemie van obesitas in ontwikkelingslanden. Int J Epidemiol. 2006, 35 (1) 93-99. [PubMed]
  • Barness LA, Opitz JM, Gilbert-Barness E. Obesity: genetische, moleculaire en milieuaspecten. Am J Med Genet A. 2007; 143A (24): 3016-3034. [PubMed]
  • Stunkard AJ, Sørensen TIZ, Hanis C, Teasdale TW, Chakraborty R, Schull W. et al. Een adoptieonderzoek naar obesitas bij mensen. N Engl J Med. 1986, 314 (4) 193-198. [PubMed]
  • Sørensen TIZ, Price RA, Stunkard AJ, Schulsinger F. Genetica van obesitas bij volwassen geadopteerden en hun biologische broers en zussen. BMJ. 1989, 298 (6666) 87-90. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Speakman JR. Thrifty-genen voor obesitas en het metabool syndroom: tijd om de zoektocht af te blazen? Diab Vasc Dis Res. 2006, 3 (1) 7-11. [PubMed]
  • Diamond J. De dubbele puzzel van diabetes. Natuur. 2003, 423 (6940) 599-602. [PubMed]
  • Beck-Nielsen HH. Algemene kenmerken van het insulineresistentiesyndroom: prevalentie en erfelijkheid. Europese groep voor de studie van geneesmiddelen tegen insulineresistentie (EGIR). 1999; 58 (Suppl 1): 75-82. [PubMed]
  • Neel JV. Diabetes Mellitus: een "Thrifty" Genotype dat schadelijk wordt weergegeven door "Progress"? Am J Hum Genet. 1962, 14: 353-362. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Speakman JR. Evolutionaire perspectieven op de obesitas-epidemie: adaptieve, onaangepaste en neutrale gezichtspunten. Annu Rev Nutr. 2013, 33: 289-317. [PubMed]
  • Wells JCK. Milieukwaliteit, ontwikkelingsplasticiteit en het zuinige fenotype: een overzicht van evolutionaire modellen. Evol Bioinform Online. 2007, 3: 109-120. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Watve MG, Yajnik CS. Evolutionaire oorsprong van insulineresistentie: een hypothese van gedragswisseling. BMC Evol Biol. 2007, 7: 61. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Simpson K, Parker J, Plumer J, Bloom S. CCK, PYY en PP: The Control of Energy Balance. Handbook of Experimental Pharmacology. Berlijn, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg; 2011. pp. 209-230. [PubMed]
  • Karatsoreos IN, Thaler JP, Borgland SL, Champagne FA, Hurd YL, Hill MN. Stof tot nadenken: hormonale, experiëntiële en neurale invloeden op voeding en obesitas. J Neurosci. 2013, 33 (45) 17610-17616. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Vainik U, Dagher A, Dubé L, Fellows LK. Neurobehaviourale correlaten van body mass index en eetgedrag bij volwassenen: een systematische review. Neurosci Biobehav Rev. 2013; 37 (3): 279-299. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Frisch RE. Vrouwelijke vruchtbaarheid en de lichaamsvet-verbinding. Chicago: University of Chicago Press; 2002.
  • De ESHRE Capri Workshop Group. Voeding en voortplanting bij vrouwen. Hum Reprod-update. 2006, 12 (3) 193-207. [PubMed]
  • Daniels F, Baker PT. Relatie tussen lichaamsvet en rillen in lucht bij 15 C. J Appl Physiol. 1961, 16: 421-425. [PubMed]
  • Cannon B, Nedergaard J. Brown Adipose Tissue: functie en fysiologische betekenis. Physiol Rev. 2004; 84 (1): 277-359. [PubMed]
  • Rowland N, Vaughan C, Mathes C, Mitra A. Voedingsgedrag, obesitas en neuro-economie. Physiol Behav. 2008, 93 (1-2) 97-109. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Speakman JR. Een niet-adaptief scenario dat de genetische aanleg voor obesitas verklaart: de hypothese van "predatie-afgifte". Cel Metab. 2007, 6 (1) 5-12. [PubMed]
  • Peacock WL, Speakman JR. Effect van een vetrijk dieet op de lichaamsmassa en de energiebalans in de veldmuizen. Physiol Behav. 2001, 74 (1-2) 65-70. [PubMed]
  • Liesenjohann T, Eccard JA. Foerageren onder uniform risico van verschillende soorten roofdieren. BMC Ecol. 2008, 8: 19. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Carlsen M, Lodal J, Leirs H, Secher Jensen T. Het effect van predatierisico op het lichaamsgewicht in de veldmuis, Microtus agrestis. Oikos. 1999, (87) 277-285.
  • Neel JV. Het "zuinige genotype" in 1998. Voeding Rev. 1999; 57 (5 Pt 2): S2-S9. [PubMed]
  • Newman B, Selby JV, King MC, Slemenda C, Fabsitz R, Friedman GD. Overeenstemming voor Type 2 (niet-insulineafhankelijke) diabetes mellitus bij mannelijke tweelingen. Diabetologia. 1987, 30 (10) 763-768. [PubMed]
  • Poulsen PP, Kyvik KOK, Vaag AA, Beck-Nielsen HH. Erfelijkheid van type II (niet-insuline-afhankelijke) diabetes mellitus en abnormale glucosetolerantie - een populatie-gebaseerd tweelingonderzoek. Diabetologie. 1999; 42 (2): 139-145. [PubMed]
  • Razquin CC, Marti AA, Martinez JAJ. Bewijzen op drie relevante obesogenen: MC4R, FTO en PPARγ. Benaderingen voor gepersonaliseerde voeding. Mol Nutr Food Res. 2011, 55 (1) 136-149. [PubMed]
  • Loos RJF. Recente vooruitgang in de genetica van algemene obesitas. Br J Clin Pharmacol. 2009, 68 (6) 811-829. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Speakman JR. Thrifty-genen voor obesitas, een aantrekkelijk, maar gebrekkig idee, en een alternatief perspectief: de hypothese van 'drifty-genen'. Int J Obes (Londen) 2008; 32 (11): 1611-1617. [PubMed]
  • Flegal KMK, Carroll MDM, Kit BKB, Ogden CLC. Prevalentie van obesitas en trends in de verdeling van de body mass index bij Amerikaanse volwassenen, 1999-2010. JAMA. 2012, 307 (5) 491-497. [PubMed]
  • Prentice AM, Hennig BJ, Fulford AJ. Evolutionaire oorsprong van de obesitas-epidemie: natuurlijke selectie van zuinige genen of genetische drift na predatie-afgifte? Int J Obes (Lond) 2008; 32 (11): 1607-1610. [PubMed]
  • Prentice AM. Vroege invloeden op menselijke energieregulatie: zuinige genotypes en zuinige fenotypen. Physiol Behav. 2005, 86 (5) 640-645. [PubMed]
  • Southam L, Soranzo N, Montgomery SB, Frayling TM, Mccarthy MI, Barroso I. et al. Wordt de zuinige genotype-hypothese ondersteund door bewijs op basis van bevestigde type 2 diabetes- en obesitas-ontvankelijkheidsvarianten? Diabetologia. 2009, 52 (9) 1846-1851. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Baschetti R. Diabetesepidemie in pas verwesterde populaties: is het te wijten aan zuinige genen of aan genetisch onbekend voedsel? Tijdschrift van de Royal Society of Medicine. 1998, 91 (12) 622-625. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Sharma AM. The thrifty-genotype-hypothese en de implicaties ervan voor de studie van complexe genetische stoornissen bij de mens. J Mol Med (Berl) 1998; 76 (8): 568-571. [PubMed]
  • Kagawa Y, Yanagisawa Y, Hasegawa K, Suzuki H, Yasuda K, Kudo H. et al. Enkelvoudige nucleotide polymorfismen van zuinige genen voor energiemetabolisme: evolutionaire oorzaken en mogelijkheden voor interventie om aan obesitas gerelateerde ziekten te voorkomen. Biochem Biophys Res Commun. 2002, 295 (2) 207-222. [PubMed]
  • Lau DCW, Douketis JD, Morrison KM, Hramiak IM, Sharma AM, Ur E. 2006 Canadese richtlijnen voor klinische praktijk bij het beheersen en voorkomen van obesitas bij volwassenen en kinderen [samenvatting] CMAJ. 2007, 176 (8): S1-S13. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Grundy SM, Hansen B, Smith SC, Cleeman JI, Kahn RA. Klinisch management van het metabool syndroom: rapport van de American Heart Association / National Heart, Lung, and Blood Institute / American Diabetes Association Conference on Scientific Issues met betrekking tot management. Circulation. 2004, 109 (4) 551-556. [PubMed]
  • Rolls BJ, Bell EA. Dieetbenaderingen voor de behandeling van obesitas. Med Clin North Am. 2000, 84 (2) 401-418. [PubMed]
  • King NA, Horner K, Hills AP, Byrne NM, Wood RE, Bryant E. et al. Oefening, eetlust en gewichtsbeheersing: inzicht in de compenserende responsen in eetgedrag en hoe deze bijdragen aan de variabiliteit in door inspanning geïnduceerd gewichtsverlies. Br J Sports Med. 2012, 46 (5) 315-322. [PubMed]
  • Hales CN, Barker DJ. Type 2 (niet-insulineafhankelijke) diabetes mellitus: de zuinige fenotype-hypothese. Diabetologia. 1992, 35 (7) 595-601. [PubMed]
  • Bateson P. Foetale ervaring en een goed ontwerp voor volwassenen. Int J Epidemiol. 2001, 30 (5) 928-934. [PubMed]
  • Gluckman P, Hanson M. The Fetal Matrix: Evolution, Development and Disease. New York: Cambridge University Press; 2005.
  • Wells JCK. De zuinige fenotype-hypothese: zuinige nakomelingen of zuinige moeder? J Theor Biol. 2003, 221 (1) 143-161. [PubMed]
  • Prentice AM. Honger bij mensen: evolutionaire achtergrond en hedendaagse implicaties. Mech Aging Dev. 2005, 126 (9) 976-981. [PubMed]
  • Stöger R. Het zuinige epigenotype: een verworven en erfelijke aanleg voor obesitas en diabetes? Bioessays. 2008, 126 (9) 976-981. [PubMed]
  • Kawecki TJ. De evolutie van genetische kanalisatie onder fluctuerende selectie. Evolutie. 2000, 54 (1) 1-12. [PubMed]
  • Stein Z, Susser M, Saenger G, Marolla F. Hongersnood en menselijke ontwikkeling: de Nederlandse hongerwinter van 1944-1945. Oxford Universiteit krant; 1975.
  • Ravelli GP, Stein ZA, Susser MW. Obesitas bij jonge mannen na hongersnoodblootstelling in utero en vroege jeugd. N Engl J Med. 1976, 295 (7) 349-353. [PubMed]
  • Tobi EW, Lumey LH, Talens RP, Kremer D, Putter H, Stein AD. et al. DNA-methyleringsverschillen na blootstelling aan prenatale hongersnood komen vaak voor en zijn timing- en geslachtsgebonden. Hum Mol Genet. 2009, 18 (21) 4046-4053. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Olds TT, Maher CC, Zumin SS, Péneau SS, Lioret SS, Castetbon KK. et al. Bewijs dat de prevalentie van overgewicht bij kinderen plateau is: gegevens uit negen landen. Int J Pediatr Obes. 2011, 6 (5-6) 342-360. [PubMed]
  • Mankar M, Joshi RS, Belsare PV, Jog MM, Watve MG. Obesitas als een waargenomen sociaal signaal. PLoS ONE. 2008, 3 (9): e3187. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Wells JK. De evolutie van menselijke vetheid en gevoeligheid voor obesitas: een ethologische benadering. Biol Rev Camb Philos Soc. 2006, 81 (2) 183-205. [PubMed]
  • Seshadri KG. Een Venusiaans verhaal van paleolithische proporties. Indiase J Endocrinol Metab. 2012, 16 (1) 134-135. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Pianka ER. Over r- en K-selectie. Amerikaanse natuuronderzoeker. 1970: 592-597.
  • Braude S. Stress, testosteron en de immunoredistributiehypothese. Gedragsecologie. 1999, 10 (3) 345-350.
  • Berger LR. Korte mededeling: Roofzuchtige vogelschade aan de Taung-typeschedel van Australopithecus africanus Dart 1925. Am J Phys Anthropol. 2006, 131 (2) 166-168. [PubMed]
  • Kuzawa C. De ontwikkelingsoorsprong van de gezondheid van volwassenen: intergenerationele traagheid in aanpassing en ziekte. Evolutie en gezondheid. 2008: 325-349.
  • Belsare PV, Watve MG, Ghaskadbi SS, Bhat DS, Yajnik CS, Jog M. Metabolic syndrome: Agressiecontrolemechanismen zijn uit de hand gelopen. Med Hypotheses. 2010, 74 (3) 578-589. [PubMed]
  • Corbett SJ, McMichael AJ, Prentice AM. Type 2 diabetes, hart- en vaatziekten en de evolutionaire paradox van het polycysteus ovariumsyndroom: een eerste hypothese van de vruchtbaarheid. Am J Hum Biol. 2009, 21 (5) 587-598. [PubMed]