When Chocolate Seeks For Compulsion: Gene-Environment Interplay (2015)

  • Enrico Patrono,
  • Matteo Di Segni,
  • Loris Patella,
  • Diego Andolina,
  • Alessandro Valzania,
  • Emanuele Claudio Latagliata,
  • Armando Felsani,
  • Assunta Pompili,
  • Antonella Gasbarri,
  • Stefano Puglisi-Allegra,
  • Rossella Ventur

Gepubliceerd: maart 17, 2015

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191

Abstract

Achtergrond

Eetstoornissen lijken te worden veroorzaakt door een complexe interactie tussen omgevings- en genetische factoren, en dwangmatig eten als reactie op ongunstige omstandigheden kenmerkt vele eetstoornissen.

Materialen en methoden

We vergeleken dwangmatig eten in de vorm van geconditioneerde onderdrukking van smakelijk voedsel zoeken in ongunstige situaties bij gestreste C57BL / 6J en DBA / 2J muizen, twee goed gekarakteriseerde inteeltstammen, om de invloed van gen-omgeving wisselwerking op dit gedrag te bepalen fenotype. Bovendien testten we de hypothese dat lage accumulatie van de D2-receptor (R) een genetische risicofactor is van voedsel-compulsie-achtig gedrag en dat omgevingsomstandigheden die dwangmatig eten induceren, de D2R-expressie in het striatum veranderen. Daartoe hebben we de D1R- en D2R-expressie in de striatum- en D1R-, D2R- en α1R-niveaus in de mediale prefrontale cortex, respectievelijk, gemeten met western-blot.

Resultaten

Blootstelling aan omgevingsomstandigheden induceert dwangmatig eetgedrag, afhankelijk van de genetische achtergrond. Dit gedragspatroon is gekoppeld aan verminderde beschikbaarheid van accumale D2R. Bovendien stimuleert blootstelling aan bepaalde omgevingsomstandigheden D2R en reduceert α1R in respectievelijk het striatum en de mediale prefrontale cortex van dwangdieren. Deze bevindingen bevestigen de functie van gen-omgeving wisselwerking in de manifestatie van dwangmatig eten en ondersteunen de hypothese dat lage accumulatie van D2R een "constitutieve" genetische risicofactor is voor dwangachtig eetgedrag. Ten slotte zijn D2R-opregulatie en α1R-downregulatie in de striatum- en mediale prefrontale cortex, respectievelijk, neuroadaptieve responsen die parallel lopen aan de verschuiving van gemotiveerd naar dwangmatig eten.

Citation: Patrono E, Di Segni M, Patella L, Andolina D, Valzania A, Latagliata EC, et al. (2015) Wanneer chocolade het zoeken naar dwang: gen-omgevingsinteractie. PLoS ONE 10 (3): e0120191. doi: 10.1371 / journal.pone.0120191

Academische editor: Henrik Oster, University of Lübeck, DUITSLAND

ontvangen: Augustus 7, 2014; Aanvaard: Februari 4, 2015; Gepubliceerd: 17 maart 2015

Copyright: © 2015 Patrono et al. Dit is een open access-artikel dat wordt verspreid onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution License, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie in elk medium mogelijk maakt, op voorwaarde dat de originele auteur en bron worden gecrediteerd

Beschikbaarheid van data: Alle relevante gegevens bevinden zich in het papier en de ondersteunende informatiebestanden.

financiering: Het werk werd ondersteund door Ministero dell'Istruzione dell'Università e della Ricerca: Ateneo 2013 (C26A13L3PZ); FIRB 2010 (RBFR10RZ0N_001), Italië.

Concurrerende belangen: De auteurs hebben verklaard dat er geen concurrerende belangen bestaan.

Introductie

Eetstoornissen worden veroorzaakt door omgevingsfactoren en genetische factoren en hun complexe interacties [1, 2]. Er zijn echter weinig studies van het genmilieu over menselijke eetstoornissen [2] en dierstudies die de omgevingsfactoren en genetische factoren bij het zoeken naar dwangvoeding en de inname [3-6].

Stressvolle ervaringen werken samen met genetische factoren en verhogen het risico op verslavend gedrag dat veranderingen in de corticostriatale dopamine (DA) en norepinephrine (NE) -signalen veroorzaakt die bemiddelen in motivationele saillantie [7-9]. Het aanbrengen van bewijs heeft dopamine-receptoren geïmpliceerd in gemotiveerd gedrag [10-14] en D2R's in de neiging tot dwanggedreven gedrag, zoals verslaving [15-17].

Geïntegreerde muizenstammen bieden waardevolle modellen voor het bestuderen van de interactie tussen genetische en omgevingsfactoren [18]. C57Bl6 / J (C57) en DBA2 / J (DBA) -muizen behoren tot de meest frequent bestudeerde inteeltstammen met betrekking tot psychobiologie omdat ze worden gekenmerkt door duidelijke verschillen in een aantal gedragsreacties. De functionele en anatomische kenmerken van hun hersenneurotransmittersystemen, evenals de gedragsoutputs voor versterkende en aversieve stimuli, zijn uitgebreid bestudeerd in deze stammen, waardoor belangrijke informatie wordt verschaft over hoe de respons van verschillende neurale systemen op dezelfde omgevingsstimuli gerelateerd is op genetische achtergrond, leidend tot verschillende (of ook tegenovergestelde) gedragsoutputs [19-23]. Met name C57- en DBA-muizen worden vaak gebruikt in onderzoek naar drugsmisbruik vanwege hun verschillende gevoeligheid voor de stimulerende eigenschappen van en differentiële reacties op verslavende geneesmiddelen, zoals alcohol, psychomotorische stimulantia en opiaten [7, 20, 21, 24-31]. Bovendien, met betrekking tot psychopathologische endofenotypen [32-34], verschillen tussen C57 en DBA-muizen in D2R-geassocieerde fenotypen lijken afhankelijk te zijn van gen-omgevingsinteracties [35-37].

DBA-muizen reageren slecht op stimulerende stimuli in vergelijking met C57-muizen, een toestand die wordt benadrukt door chronische stressvolle ervaringen, waardoor de respons van geneesmiddelen in DBA / 2-muizen [24]. Daarom veronderstellen we dat chronische stressblootstelling (calorische beperking) een vergelijkbare motiverende drang naar smakelijk voedsel in de DBA-stam induceert. We onderzochten compulsief eten met betrekking tot geconditioneerde onderdrukking van smakelijk voedsel zoeken onder ongunstige omstandigheden [38], in C57 en DBA-muizen. Voedselbeperking bij knaagdieren wordt algemeen beschouwd als een stressvolle toestand die, onder andere, leidt tot een veranderde sensitisatie van hersenbeloningssystemen en de toeschrijving van motiverende opvoedingsprocessen [8, 24, 39-42]. Bovendien is gemeld dat een grotere sensibilisering van het beloningssysteem kan leiden tot overmatige inname van zeer smakelijk voedsel [38, 43, 44], en herhaalde stimulering van beloningsroutes door zeer smakelijk voedsel kan leiden tot neurobiologische aanpassingen die het intakegedrag dwingender maken [45]. Van de omgevingsfactoren die bepaalde eetstoornissen beïnvloeden, is de beschikbaarheid van verleidelijk voedsel het meest voor de hand liggend [45] en er is aangetoond dat verschillende voedingsmiddelen verschillende niveaus van compulsief gedrag vaststellen [45, 46]. Van alle smakelijke voedingsmiddelen is aangetoond dat chocolade lonende eigenschappen heeft bij dieren [9, 47-49], en het is het voedsel dat meestal wordt geassocieerd met meldingen van voedselverlangens bij mensen. Dus chocolade-hunkering en verslaving zijn voorgesteld bij mensen [50].

Omdat caloriebeperking een stressvolle ervaring is [24], werden dieren op een matig voedselbeperkingsschema geplaatst [38], en omdat pre-blootstelling aan smakelijke voeding een belangrijke factor is bij eetstoornissen [51], waren ze ook vooraf blootgesteld aan chocolade. Te veel eten deelt verschillende neurale substraten met dwangmatig drugsgebruik [52, 53]. Gebaseerd op de functie van DA-receptoren in drugs- en voedingsgerelateerd gedrag [17, 51, 54, 55], hebben we de subtype niveaus D1R en D2R gemeten in de caudate putamen (CP), nucleus accumbens (NAc) en mediale prefrontale cortex (mpFC) en alpha-1 adrenerge receptoren (α1R's) in de mpFC omdat prefrontale NE nodig is voor dwangvoeding -op zoek naar [38] en α1R's zorgen voor motivatie en geneesmiddelversterkende effecten [56-58].

We vonden dat blootstelling aan omgevingsomstandigheden dwangmatig eetgedrag induceert, afhankelijk van de genetische achtergrond. Dit gedragspatroon was gekoppeld aan verminderde beschikbaarheid van accumale D2R's. Bovendien verhoogde een dergelijke blootstelling de D2R's en de gedownreguleerde α1R's in respectievelijk het striatum en de mediale prefrontale cortex van dwangdieren.

Deze bevindingen bevestigen de functie van gen-omgeving wisselwerking in de expressie van dwangmatig eten en ondersteunen de hypothese dat lage accumulatie van D2R een "constitutieve" genetische risicofactor is van compulsion-achtig gedrag. Daarom stellen we voor dat D2R-opregulatie en α1R-downregulatie in respectievelijk de striatum- en mediale prefrontale cortex potentiële neuroadaptieve responsen zijn die parallel lopen aan de verschuiving van gemotiveerd naar dwangmatig eten.

Materialen en methoden

Dieren

Mannelijke C57BL / 6JIco- en DBA / 2J-muizen (Charles River, Como, Italië), 8-9 weken oud ten tijde van de experimenten, werden in een groep gehuisvest en gehandhaafd op a12-h / 12-h licht / donker cyclus (licht aan tussen 7 AM en 7 PM), zoals beschreven [9, 38]. Alle experimenten werden uitgevoerd volgens de Italiaanse wet (Decreto Legislativo nr. 116, 1992) en de Europese Gemeenschapsrichtlijn van november 24, 1986 (86 / 609 / EEG) die het gebruik van dieren voor onderzoek regelt. Alle experimenten van deze studie werden goedgekeurd door de ethische commissie van het Italiaanse ministerie van Volksgezondheid en daarom uitgevoerd onder licentie / goedkeuring ID #: 10 / 2011-B, volgens de Italiaanse regelgeving inzake het gebruik van dieren voor onderzoek (wetgeving DL 116 / 92 ) en NIH-richtlijnen voor dierenverzorging. Adequate maatregelen werden genomen om de pijn en het ongemak van dieren tot een minimum te beperken. Controlegroepen werden alleen onderworpen aan de "korte pre-blootstelling" aan chocolade (2-dagen); Gestresste groepen werden onderworpen aan de "pre-blootstelling" aan chocolade, "calorierestrictie" en "korte pre-blootstelling" aan chocolade voordat de geconditioneerde onderdrukking werd gestart (zie hierboven voor methodologische details).

Alle experimenten werden uitgevoerd tijdens de lichte fase.

Geconditioneerde onderdrukkingsprocedure

Het apparaat voor de geconditioneerde onderdrukkingstest is eerder beschreven [38]. Een plexiglazen beker (3.8 cm in diameter) werd in elke kamer geplaatst en gefixeerd om beweging te voorkomen: 1 beker bevatte 1 g melkchocolade (Kraft) (Chocolate-Chamber, CC) en de andere beker was leeg (Empty Safe-Chamber) , ESC).

Kort samengevat, de procedure was als volgt: van dag 1 tot dag 4 (trainingsfase) werden muizen (controle, gestreste groepen voor elke soort) afzonderlijk in de steeg geplaatst en werden de schuifdeuren geopend zodat ze beide kamers vrij konden betreden en verken het hele apparaat voor 30 minuten. Op dag 5 werden de dieren blootgesteld aan lichte voetschokcombinaties. Acquisitie van de geconditioneerde stimulus (CS) (licht) -shockassociatie werd vastgesteld in een ander apparaat, bestaande uit een 15 × 15 × 20 cm plexiglaskamer met een zwart-wit gestreept patroon op 2-wanden (om het te onderscheiden van de geconditioneerde onderdrukkingstoestellen) en een roestvrijstalen roostervloer waardoor de schokken werden afgegeven. Het licht werd geproduceerd door een halogeenlamp (10W, Lexman) onder de roostervloer die werd ingeschakeld voor 5, 20-sec perioden om de 100 sec .; in elke periode, nadat het licht voor 19 sec was ingeschakeld, werd een 1-sec 0.15-mA gecodeerde voetschok afgeleverd. Deze sessie van licht-shockassociatie duurde 10 min en werd gevolgd door een 10-min rustperiode, waarna nog een identieke 10-min licht-schokassociatiesessie werd toegediend; Over het algemeen ontvingen de muizen 10-paren met een lichte voet in een 30-min-sessie. Op dagen 6-8 werden de muizen ongemoeid gelaten in hun huiskooi. Op dag 9 werd de geconditioneerde onderdrukking van het zoeken naar chocolade gemeten in een testsessie (geconditioneerde onderdrukkingstestdag), waarbij de muizen toegang hadden tot chocolade in 1 van de 2-kamers waarin chocolade was geplaatst tijdens de trainingsfase. In de kamer die chocolade (CC) bevatte, werd de CS (licht) gepresenteerd volgens het paradigma voor de lichtvoet-shockassociatie (behalve de 10-min rustperiode die was geëlimineerd). Het licht werd geproduceerd door een halogeenlamp onder de roostervloer die om 20-sec-perioden om de 100-sec. Werd ingeschakeld. Deze sessie duurde 20 min; globaal ontvingen de muizen 10 20-sec-perioden in een 20-min-sessie.

De testsessie begon met de eerste 20-sec-burst van het licht. De tijd die werd doorgebracht in elk van de 2-kamers werd gedurende de hele sessie opgenomen. Alle experimenten werden uitgevoerd in experimentele, met geluid verzwakte kamers die indirect werden verlicht door een standaardlamp (60 W). Voor alle gedragstests werden gegevens verzameld en geanalyseerd met behulp van "EthoVision" (Noldus, Nederland), een volledig geautomatiseerd videotrackingsysteem. Het verkregen digitale signaal werd vervolgens door de software verwerkt om "bestede tijd" (in seconden) in de kamers te extraheren, die werd gebruikt als onbewerkte gegevens voor de scores van voorkeur / afkeer in elke sector van het apparaat voor elk onderwerp.

Twee groepen muizen voor elke stam werden gebruikt in het geconditioneerde suppressie-experiment: controle (controle n = 6) en benadrukt (Stressed n = 8).

Experimentele procedure

De experimentele procedure is afgebeeld in Fig 1.

thumbnail

Download link:

PowerPoint-dia

grotere afbeelding (45KB)

originele foto (196KB)

Fig 1. Tijdlijn van de experimentele procedure. (Zien Methoden voor details.)

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g001

Pre-blootstelling aan chocolade

Dieren in de gestresste groepen (Stressed C57 en Stressed DBA) werden gedurende 7 dagen blootgesteld aan chocolade tot 18 (van dag -24 tot dag -18, Fig 1) dagen voordat de geconditioneerde onderdrukking begon. Muizen werden "willekeurig" dagelijks geïsoleerd gedurende 4-uren; melkchocolade en standaardvoer werden bezorgd ad libitum. Twee dagen na het einde van dit schema (dag -15, Fig 1), muizen in de Stressed-groep werden onderworpen aan calorische restrictie (voedselbeperking, FR).

Calorische beperking

Muizen werden toegewezen aan een voedingsregime: ze kregen ofwel voedsel ad libitum (Controlegroepen) of werden onderworpen aan een voedselbeperkt regime (FR, Stressed-groepen). In de caloriebeperkende conditie werd voedsel eenmaal per dag (07.00 pm) toegediend in een hoeveelheid die was aangepast om een ​​verlies van 15% van het oorspronkelijke lichaamsgewicht te veroorzaken. In de ad libitum voorwaarde, voedsel werd eenmaal daags gegeven (07.00 pm) in een hoeveelheid die was aangepast om het dagelijkse verbruik te overschrijden [38].

Dieren werden op een bescheiden FR-schema geplaatst [29] voor 10-dagen (van dag -15 tot dag -6, Fig 1), tot 6 dagen voordat de geconditioneerde onderdrukking begon (dag 1, Fig 1). Zes dagen voordat de trainingsfase begon, werden de dieren teruggebracht naar ad libitum voeding om eventuele effecten van een voedingstekort op de geconditioneerde onderdrukkingstestdag uit te sluiten.

Korte voorbelichting met chocolade

Om te voorkomen dat niet-specifieke nieuwheidsreacties op chocolade in de groepen die niet waren onderworpen aan de hierboven beschreven "pre-exposure" -conditie (controlegroepen), zowel controlegroepen als gestreste groepen, op 2-dagen, 2-dagen werden blootgesteld aan chocolade op hetzelfde schema voordat de geconditioneerde onderdrukking werd gestart ("korte voorbelichting").

Chocoladeinname en dierlijk gewicht

Chocoladeinname tijdens de verschillende fasen van de geconditioneerde onderdrukkingsprocedure (voorbelichting, training, test) werd gemeten en het gewicht van de dieren werd geregistreerd. Muizen werden gewogen: de eerste dag van het experiment (voordat de experimentele procedure begon), de dagen van de trainingsfase en de dag van de geconditioneerde suppressietest.

Dopaminerge en noradrenerge receptoren expressie in Control en Stressed DBA-muizen

α1R, D1R en D2R receptoren expressie in 3 hersengebieden [mpFC (α1R, D1R, D2R); NAc (D1R, D2R); en CP (D1R, D2R)] werd gemeten met western blot in controle (controle DBA n = 6) en gestresste dieren (Stressed DBA n = 8), dezelfde groepen die werden gebruikt in het geconditioneerde suppressie-experiment.

Dopaminerge en noradrenergische receptor-expressie in naïeve C57- en DBA-muizen

Basislijn D1R en D2R receptoren expressie in de mpFC, NAc en CP evenals baseline α1R in de mpFC werd gemeten in naïeve dieren van beide stammen [naïef C57 (n = 6) en naïeve DBA (n = 6)] door western vlek. Dit experiment werd uitgevoerd bij dieren die noch aan omgevingscondities (voorblootstelling aan chocolade, FR) noch aan de geconditioneerde onderdrukkingsprocedure (naïeve groepen) waren onderworpen om de hypothese te testen dat beschikbaarheid van lage striatale D2-receptoren een genetische risicofactor is voor voedseldwang -achtig gedrag.

Western blotting

De muizen werden gedood door onthoofding en de hersenen werden 1 h na de geconditioneerde onderdrukkingstest verwijderd, behalve de naïeve groepen. Het prefrontaal, accumaal en striataal weefsel werd ontleed en in vloeibare stikstof gehouden. Ponsen van de mpFC, NAc en CP werden verkregen uit ingevroren hersenschijven zoals gerapporteerd [59] (S1 Afb.) en opgeslagen in vloeibare stikstof tot de dag van de test. Elk weefselmonster werd gehomogeniseerd bij 4 ° C in lysisbuffer (20 mM Tris (pH 7.4), 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1% Triton X-100) met proteaseremmercocktail (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO , VERENIGDE STATEN VAN AMERIKA).

Het weefselextract werd gecentrifugeerd bij 12,000 g bij 4 ° C gedurende 30 min. Het supernatant werd op dezelfde manier behandeld als het weefselextract. Uiteindelijk werd het supernatant verwijderd en bewaard bij 80 ° C.

Eiwitgehalte werd gemeten met Bradford-assay (BioRad Laboratories, Hercules, CA, VS).

De mpFC, NAc en CP werden geanalyseerd met respectievelijk 60 ug, 30 ug en 30 ug van elk eiwitmonster na toevoeging van monsterbuffer (0.5 M Tris, 30% glycerol, 10% SDS, 0.6 M dithiothreitol, 0.012 % broomfenolblauw) en kokend voor 5 min bij 95 ° C. Eiwitten werden gescheiden door elektroforese op 10% acrylamide / bisacrylamidegelen en elektroforetisch overgebracht op nitrocellulosemembranen, die vervolgens werden geblokkeerd voor 1 h bij 22 ° C-25 ° C in Tris-gebufferde zoutoplossing (in mM: 137 NaCl en 20 Tris-HCl , pH 7.5), met 0.1% Tween 20 (TBS-T) en 5% magere melk.

De membranen werden geïncubeerd met primaire antilichamen [konijn anti-dopamine D1 (immunologische wetenschappen) en konijn anti-dopamine D2 receptor (immunologische wetenschappen), verdund 1: 800 in TBS-T met 5% vetarm of konijn anti-alfa1- adrenerge receptor (Abcam), verdund 1: 400 met 1% magere melk 's nachts bij 4 ° C. Na uitgebreid te zijn gewassen in TBS-T, werden de membranen geïncubeerd voor 1 h bij kamertemperatuur (22 ° C-25 ° C) met HRP-gekoppelde secundaire antilichamen [anti-konijn IgG verdund 1: 8000 (immunologische wetenschappen) in TBS- T met 5% magere melk] en ontwikkeld met ECL-R (Amersham). De signalen werden digitaal gescand en gekwantificeerd met densitometrische beeldsoftware (imagej 64), genormaliseerd naar tubuline.

Statistieken

Geconditioneerd onderdrukkingsexperiment.

Voor de geconditioneerde onderdrukkingstest werden statistische analyses uitgevoerd voor de tijd (sec) doorgebracht in het centrum (CT), in de kamer die chocolade (CC) en in de lege veilige kamer (ES-C) bevatte tijdens de trainingsfase (algemeen gemiddelde van 4 trainingsdagen) en op de dag van de geconditioneerde onderdrukkingstest. De gegevens werden geanalyseerd met behulp van ANOVA met herhaalde metingen, met 2 tussen de groepsfactoren (stam, 2-niveaus: C57, DBA; behandeling, 2-niveaus: Controle, Stressed) en 1-factor binnen de groep (kamer, 3-niveaus: CT, CC , ESC). De gemiddelde tijd doorgebracht in de CC- en ES-C-kamers werd vergeleken met behulp van ANOVA met herhaalde metingen binnen elke groep. Vergelijkingen tussen de groepen werden indien nodig geanalyseerd met éénrichting-ANOVA.

Chocolade inname en gewicht.

Chocoladeinname tijdens de training (algemeen gemiddelde van 4-dagen) en op de geconditioneerde onderdrukkingstestdag werd geanalyseerd door tweeweg-ANOVA (stam, 2-niveaus: C57, DBA; behandeling, 2-niveaus: controle, benadrukt). Chocoladeinname tijdens de pre-blootstellingsfase werd geanalyseerd met eenweg-ANOVA (stam: Stressed C57, Stressed DBA). Het gewicht van de dieren werd ook geregistreerd op de eerste dag van het experiment (vóór de experimentele procedure), tijdens de trainingsfase en op de dag van de geconditioneerde onderdrukkingstest. De gegevens werden geanalyseerd door tweeweg-ANOVA (stam, 2-niveaus: C57, DBA; behandeling, 2-niveaus: controle, benadrukt).

Dopaminerge en noradrenerge receptoren expressie in Control en Stressed DBA-muizen.

D1R- en D2R-expressie in de mpFC-, NAc- en CP- en D1R-, D2R- en α1R-niveaus in Stressed DBA versus Control DBA werden geanalyseerd met eenweg-ANOVA (behandeling, 2-niveaus: Control DBA, Stressed DBA).

Dopaminerge en noradrenerge receptoren in naïeve C57- en DBA-muizen.

D1R- en D2R-expressie in de mpFC-, NAc- en CP- en D1R-, D2R- en α1R-niveaus in naïeve C57- en DBA-dieren (naïef C57, naïeve DBA) werden geanalyseerd met eenweg-ANOVA (stam, 2-niveaus: C57, DBA) .

Resultaten

Geconditioneerd onderdrukkingsexperiment: voedselzoekend gedrag bij Stressed DBA-muizen

Om de wisselwerking tussen genetische achtergrond en omgevingscondities bloot te stellen aan de expressie van dwangmatig eetgedrag, de tijd doorgebracht in CC en ES-C op de verschillende fasen (training en test) van de geconditioneerde onderdrukkingsprocedure getoond door Stressed en Controlegroepen van beide stammen werd beoordeeld (Control C57, Control DBA, Stressed C57, Stressed DBA).

Bij de analyse van de trainingsfase zagen we een significante spanning x behandeling x kamerinteractie (F (1,72) = 6.52; p <0.001). Vergelijking van de tijd doorgebracht in de CC en ES-C in elke groep gaf aan dat alleen de Control C57 en Stressed DBA-groepen de voorkeur gaven aan de CC boven de ES-C tijdens de trainingsfase (Controle C57: F (1,10) = 6.32; p <0.05; Stressed DBA: F (1,14) = 15.60; p <0.05) (Fig 2), meer tijd doorbrengen in de CC dan ES-C.

Fig 2. Geconditioneerde onderdrukkingstraining in C57- en DBA-muizen.

Tijd doorgebracht (sec ± SE) in de kamer met chocolade (CC) en in de lege veilige kamer (ES-C) tijdens de trainingsfase door Control C57 / DBA-groepen (n = 6 voor elke groep) (A) en Stressed C57 / DBA-muizen (n = 8 voor elke groep) (B). * p <0.05 in vergelijking met ES-C.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g002

Wat betreft de testresultaten, zagen we een significante interactie tussen stam, behandeling en kamer (F (1,72) = 6.0; p <0.001). De twee stammen vertoonden verschillende patronen van tijd doorgebracht in de CC en ES-C. Beide controlegroepen (C57, DBA) brachten meer tijd door in ES-C in vergelijking met de kamer met chocolade (CC), waarin de geconditioneerde stimulus (CS) aanwezig was (C57: F (1,10) = 6.04; p <0.05; DBA: F (1,10) = 12.32; p <0.01), wat wijst op geconditioneerde onderdrukking van het zoeken naar chocolade tijdens de presentatie van de CS. Daarentegen, terwijl Stressed C57-muizen geen significante neiging of afkeer vertoonden voor beide kamers (F (1,14) = .381; ns), brachten Stressed DBA-dieren meer tijd door in de CC in vergelijking met de ES-C, (F ( 1,14) = 7.38; p <0.05) (Fig 3), wat dus wijst op voedselzoekgedrag ondanks de mogelijke schadelijke gevolgen.

 

Fig 3. Geconditioneerde onderdrukkingstest in C57- en DBA-muizen.

Tijd doorgebracht (sec ± SE) in de kamer met chocolade (CC) en in de lege veilige kamer (ES-C) tijdens geconditioneerde suppressietest door Control C57 / DBA-groepen (n = 6 voor elke groep) (A) en Stressed C57 / DBA-muizen (n = 8 voor elke groep) (B). * p <0.05; ** p <0.01 in vergelijking met CC.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g003

Deze resultaten geven aan dat de blootstelling aan onze omgevingscondities chocolade zoekend maakte dat ongevoelig was voor strafsignalen, waardoor adaptief voedselzoekend gedrag alleen werd omgezet in dwangmatig zoeken bij DBA-muizen (Fig 3).

Chocolade inname en gewicht

Om de chocoladeinname te evalueren die wordt getoond door Control en Stressed-groepen van beide stammen (Control C57, Control DBA, Stressed C57, Stressed DBA), werd het verbruik van chocolade beoordeeld tijdens de verschillende fasen (voorbelichting, training, test) van de geconditioneerde onderdrukking procedure.

Met betrekking tot de inname van chocolade in de pre-expositiefase was er geen significant verschil tussen gestresste C57 en Stressed DBA-muizen (F (1,14) = 0.83; ns) (Fig 4).

 

Fig 4. Chocoladeinname in C57 / DBA Controle- en Stressed-groepen.

Chocolade-inname in C57 / DBA-controle (n = 6 voor elke groep) en gestresste (n = 8 voor elke groep) dieren geregistreerd tijdens pre-blootstelling (A), training (B) en test (C). De gegevens worden uitgedrukt als gemiddelde grammen (algemeen gemiddelde van dagen ± SE voor A en B). * p <0.05; *** p <0.001 in vergelijking met de controlegroep van dezelfde stam. ### p <0.001 in vergelijking met dezelfde groep van de andere stam.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g004

Met betrekking tot de chocolade-inname tijdens de trainingsfase was er een significante interactie tussen belasting en behandeling F (1,24) = 20.10; p <0.001). In de individuele vergelijkingen tussen groepen, zagen we een significant verschil tussen controle-DBA versus gestresste DBA ((F (1,12) = 46.17; p <0.001), controle C57 versus gestresste C57 ((F (1,12) = 24.25 ; p <0.001), en Stressed C57 versus Stressed DBA-muizen ((F (1,14) = 27.52; p <0.001) (Fig 4). Gestresste DBA-dieren vertoonden een significant hogere chocoladeinname vergeleken met alle andere groepen.

Analyse van chocolade-inname op de testdag onthulde een significante spanning x behandelingsinteractie (F (1,24) = 21.48; p <0.005). Individuele vergelijkingen tussen groepen lieten een significant verschil zien tussen controle en Stressed DBA ((F (1,12) = 38.49; p <0.001), Control en Stressed C57 ((F (1,12) = 7.90; p <0.05) en Stressed C57 en Stressed DBA-muizen ((F (1,14) = 33.32; p <0.001) (Fig 4). Gestresseerde DBA-dieren ondervonden een aanzienlijk grotere chocoladeinname vergeleken met alle andere groepen, wat een dwangmatige chocoladeconsumptie suggereert, in overeenstemming met het zoekgedrag in de geconditioneerde onderdrukkingstest.

Wat betreft gewichtsresultaten, toonde statistische analyse ten slotte aan dat het gewicht van de dieren niet significant verschilde tussen groepen op de eerste dag van het experiment (vóór de start van de experimentele procedure (F (1,24) = 2.22; ns), tijdens de trainingsfase (F ( 1,24) = 2.97; ns) en op de dag van de geconditioneerde onderdrukkingstest (F (1,24) = 0.58; ns) (Fig 5).

Fig 5. Gewicht van de dieren.

Gewicht in controle (n = 6 voor elke groep) en Stressed (n = 8 voor elke groep) C57 / DBA-groepen gemeten vóór aanvang van de manipulatie (A), op de eerste trainingsdag (B) en op de testdag (C). Gegevens worden uitgedrukt als gram ± SE.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g005

Over het algemeen laten onze gegevens een sterke interactie zien tussen genetische factoren en omgevingscondities in de expressie van dwangmatig eten, consistent met eerdere studies die een kritische functie van deze factoren bij bepaalde eetstoornissen [3-5, 38].

Dopaminerge en noradrenergische receptor-expressie in mpFC, NAc en CP van Stressed DBA versus Control DBA-muizen

Om de expressie van dopaminerge en noradrenerge receptoren in dieren te beoordelen die dwangmatig eetgedrag vertonen (Stressed DBA), werd de expressie van α1R, D1R en D2R in de mpFC evenals D1R en D2R in de NAc en CP geëvalueerd in Stressed vs. Besturing van DBA-muizen (Fig 6).

 

Fig 6. Expressie van DA- en NE-receptoren in DBA-stam.

Expressie van D1R en D2R in CP en NAc (A) en D1R, D2R en α1 in mpFC (B) van Stressed DBA (n = 8) en controlegroep (n = 6). * p <0.05; ** p <0.01 in vergelijking met controlegroep. Gegevens worden weergegeven als relatieve verhouding ± SE.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g006

D2R's werden opgereguleerd in het NAc (F (1,12) = 5.58; p <0.05) en in de CP (F (1,12) = 10.74; p <0.01) van Stressed DBA vergeleken met Control DBA-muizen (Fig 6), wat wijst op een selectief effect op striatale D2-receptoren bij dieren die dwangmatig eetgedrag vertonen. Er was geen significant effect voor D1-receptoren. α1Rs-expressie was lager in de mpFC van de Stressed DBA-groep vergeleken met Control DBA-muizen (F (1,12) = 7.27; p <0.05) (Fig 6). Er werd geen significant effect waargenomen voor expressie van prefrontale D1R- of D2R-receptoren.

Dopaminerge en noradrenergische receptor-expressie in mpFC, NAc en CP van naïeve DBA versus naïeve C57-muizen

Om de beschikbaarheid van de baseline-receptoren van α1R, D1R en D2R te evalueren, werd de expressie van α1R, D1R en D2R in de mpFC evenals D1R en D2R in de NAc en CP geëvalueerd in twee verschillende groepen naïeve dieren van beide stammen ( naïeve C57 en naïeve DBA) (Fig 7).

 

Fig 7. Expressie van DA- en NE-receptoren in naïeve C57- en DBA-dieren.

Expressie van D1R en D2R in CP en NAc (A) en D1R, D2R en α1 in mpFC (B) van naïeve C57 / DBA-groepen (n = 6 voor elke groep). ** p <0.01 in vergelijking met de naïeve groep van de andere stam. Gegevens worden weergegeven als relatieve verhouding ± SE.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g007

We observeerden significant selectieve lagere D2R-beschikbaarheid in het NAc van naïeve DBA versus naïeve C57-muizen (F (1,10) = 11.80; p <0.01). Er werd geen ander significant verschil gezien in D1R, D2R of α1R in de andere delen van de hersenen (Fig 7). Deze resultaten komen overeen met eerdere gegevens [4, 54, 60, 61], ondersteunen de hypothese dat lage beschikbaarheid van D2R een "constitutieve" genetische risicofactor is die ten grondslag ligt aan de kwetsbaarheid voor maladaptief eten.

Discussie

We evalueerden dwangmatig eten in termen van geconditioneerde onderdrukking van smakelijk voedsel zoeken / innemen onder ongunstige omstandigheden [38] in C57- en DBA-muizen. Blootstelling aan omgevingsomstandigheden induceerde dwangmatig eetgedrag, afhankelijk van de genetische achtergrond. Bovendien bleek dit gedragspatroon te zijn gekoppeld aan een lage beschikbaarheid van accumale D2-receptoren. We observeerden ook de opwaartse regulatie van D2R en α1R in respectievelijk het striatum en mpFC - een mogelijk neuroadaptieve respons die parallel loopt met de verschuiving van gemotiveerd naar compulsief gedrag.

Onze experimenten suggereren dat de interactie tussen toegang tot chocolade vóór blootstelling en calorierestrictie het zoeken naar chocolade ongevoelig maakt voor signalen van straf, waardoor adaptief voedselzoekend gedrag wordt omgezet in dwangmatig eetgedrag. Met name is dit gedrag sterk afhankelijk van het genotype. De resultaten van de geconditioneerde onderdrukkingstest duiden erop dat alleen stressed DBA-dieren voedselzoekend gedrag vertoonden, ondanks mogelijke schadelijke gevolgen.

Dit effect kan niet worden toegeschreven aan een verschil in schokgevoeligheid tussen C57 en DBA-muizen, zoals aangetoond door het ondersteunende experiment (zie S1-methoden en S2 Afb.) en zoals gerapporteerd door andere groepen [62]. Bovendien ontwikkelde het voedselzoekgedrag zich bij Stressed DBA-dieren parallel aan het innamegedrag, zoals blijkt uit de hoge chocoladeinname die deze groep vertoont. Hoewel het consumeren van grote hoeveelheden smakelijk voedsel een verhoogde motivatie voor voedsel kan betekenen, weerspiegelt dit de pathologische motivatie voor voedsel (dwang), ondanks de schadelijke gevolgen ervan, zoals het tolereren van straf om het te verkrijgen.5].

Dus, terwijl DBA-muizen een "ideaal model" vormen van resistentie tegen drugs van misbruik [24] en voedselgerelateerde stoornissen onder normale omstandigheden (huidige resultaten), worden ze het meest gevoelig voor drugs- [24] en voedselgerelateerde effecten bij blootstelling aan specifieke omgevingsdrukken. Bovendien tonen voorlopige experimenten aan dat blootstelling aan slechts één van deze variabelen (vooraf blootstelling aan chocolade of caloriebeperking, afzonderlijk) dit fenotype niet kan induceren (S1-methoden en S3 Afb.). Dus alleen het verslavende effect van de omgevingscondities (vooraf aan chocolade en calorierestrictie) maakt eetgedrag ongevoelig voor signalen van straf (dwangmatig eetgedrag). Dit resultaat is consistent met bewijs dat aantoont dat de beschikbaarheid van smakelijke [46, 51], stress-exposure [1, 63-65], en een synergetische relatie tussen stress en calorierestrictie zijn de belangrijkste factoren die eetstoornissen in mensen en dierlijke modellen bevorderen [65-67].

De verschuiving van gemotiveerd naar dwangmatig eetgedrag zoals aangetoond door Stressed DBA-muizen lijkt verband te houden met veranderde dopaminerge en noradrenerge receptoren in het pFC-NAc-CP-circuit. In feite vertoonden Stressed DBA-muizen, die een dwangmatig eetgedrag vertoonden (zoals getoond door de afwezigheid van geconditioneerde onderdrukking), een opregulering van D2R in de NAc en CP en een neerwaartse regulatie van a-1AR in de mpFC, vergeleken met controle-DBA. Om uit te sluiten dat de waargenomen effecten kunnen worden geïnduceerd door een verschillende hoeveelheid chocoladeconsumptie op de testsessie die wordt getoond door Control en Stressed DBA, werd een extra experiment uitgevoerd. De experimentele omstandigheden en de procedure waren zoals beschreven voor Control en Stressed DBA, maar de expressie van receptoren werd uitgevoerd op de hersenen verwijderd uit muizen zonder chocoladeconsumptie (op de testdag). Resultaten van dit experiment (S1-methoden en S4 Afb.), sluit duidelijk uit dat de opwaartse regulatie van D2R in de NAc en CP evenals de downregulatie van α-1AR in de mpFC van Stressed DBA kan worden geïnduceerd tot chocoladeconsumptie.

De resultaten die worden waargenomen in de NAc en CP van Stressed DBA-muizen laten ons niet toe om de effecten op DA-transmissie te bepalen - dat wil zeggen, of de veranderingen de dopaminerge tonus verhogen, waardoor meer gedetailleerde informatie over de D2-receptorvorm nodig is - bijv. Het aandeel van de 2 alternatieve mRNA-splitsingsvarianten, D2R-lang (D2L) en D2R-kort (D2S) - in de 2-gebieden, omdat het relatieve aandeel van de isovormen in het striatum invloed heeft op de neurale en gedragsresultaten van D1R en D2 / 3R co-activering [68-70]. We veronderstellen dat de toename van postsynaptische receptoren en de daaruit voortvloeiende stijging van de dopaminetransmissie de motivatie ondersteunen en het zoeken naar voedsel stimuleren [11]. Er zijn echter meer detailsstudies nodig om te onderzoeken welk type D2R's wordt beïnvloed door onze experimentele procedure.

Verhoogde striatale D2R-expressie in Stressed DBA-muizen lijkt in contrast te staan ​​met de hypothese die suggereert dat de neerwaartse regulatie van striatale D2R een neuroadaptieve reactie is op de overconsumptie van smakelijk voedsel. Er is echter gerapporteerd dat downregulatie van striatale D2R een neuroadaptieve respons is op overconsumptie van smakelijke inname van voedsel en geneesmiddelen bij mens en dier [4, 44, 60, 71-75] maar ook een genetische risicofactor die ten grondslag ligt aan de kwetsbaarheid voor maladaptief eten [4, 54, 60, 61, 75]. De grotere striatale D2R-expressie die we in deze studie hebben waargenomen, zou het resultaat kunnen zijn van een neuroadaptieve reactie op onze omgevingsomstandigheden (voorbelichting, caloriebeperking) die ten grondslag liggen aan een specifiek symptoom (dwangmatig eten) dat wordt gedeeld door andere, meer complexe eetstoornissen. In het debat over dit onderwerp zijn dikwijls obesitas en eetbuistoornissen overwogen, waarin complexe gedragspatronen (zoals toegenomen gewicht, intermitterende voedingsafleveringen, uitgebreide toegang tot een vetrijk dieet) ontstaan ​​- niet dwangmatig eetgedrag werkt, zoals geëvalueerd in deze studie.

Toenemend bewijs impliceert striatale D1R en D2R in de kosten-batenanalyse die de bereidheid om inspanningen te besteden bij het verkrijgen van een gewenste beloning bepaalt, waardoor het gemotiveerde gedrag wordt beïnvloed [10-14]. Bovendien lijken optimaal doelgericht gedrag en motivatie te correleren met hogere D2R-niveaus in het striatum [12, 76-79]. Onze studie geeft aan dat overmatige striatale D2R-expressie ook gekoppeld is aan een pathologisch gedragsfenotype, wat de hypothese doet ontstaan ​​dat optimale D2R-expressie een neuraal correlaat is van ideaal doelgericht gedrag en motivatie.

Een ander significant resultaat was de lagere beschikbaarheid van D2R in het NAc van naïeve DBA versus naïeve C57-muizen. Zoals besproken, is verminderde expressie van D2R gesuggereerd als een genetische risicofactor voor de kwetsbaarheid voor maladaptief eten [4, 54, 60, 61, 75]. Bovendien is een verminderde D2 / D3 dopaminerge receptorbeschikbaarheid in het ventrale striatum voorgesteld om een ​​verhoogde neiging tot escalatie van de inname van geneesmiddelen te verlenen en correleren met hoge impulsiviteit [16, 79, 80]. Verder is van DBA / 2-muizen gemeld dat ze hoge impulsiviteitsniveaus hebben [81, 82]. We speculeren daarom dat de lage accumulatie van D2R die wordt waargenomen in naïeve DBA-muizen verantwoordelijk is voor de ongelijke neiging tot ontwikkeling van dwangmatig eten onder specifieke omgevingsomstandigheden, zoals calorierestrictie en beschikbaarheid van eetbare voedsel-factoren die de ontwikkeling en expressie van eetstoornissen beïnvloeden [4, 46, 64, 83, 84].

We observeerden een verminderde prefrontale α1R-expressie in Stressed versus Control DBA-muizen. Hoewel gesuggereerd is dat prefrontale neurale transmissie nodig is voor voedselgerelateerd gemotiveerd gedrag [9] en hoewel NE-neuronen (in het bijzonder via α1R's) de versterkende effecten van misbruikmedicatie mediëren [57, 58, 85], geen enkele studie heeft de betrokkenheid onderzocht van prefrontale noradrenerge receptoren in dwangmatig eetgedrag. Onze resultaten breiden eerdere bevindingen uit over de functie van prefrontale NO-transmissie in voedselgerelateerd gemotiveerd gedrag, wat suggereert dat specifieke receptoren afwijkende motivatie met betrekking tot dwangmatig eten beheersen. Downregulatie van α1R in de mpFC zou een aanwijzing kunnen zijn voor een adaptief proces dat ten grondslag ligt aan de verschuiving van gemotiveerd naar dwangmatig gedrag, aangedreven door een vervaagde rol van de cortex en een dominante functie van het striatum. Er zijn echter verdere studies nodig om deze hypothese te onderzoeken.

De hypothalamus is een van de belangrijkste hersengebieden die de voedselinname regelen [86-88]. Er is echter gesuggereerd dat verschillende hersencircuits, andere dan die die honger en verzadiging reguleren, betrokken zijn bij voedselconsumptie [60, 89]. Bovendien zijn verschillende neurotransmitters en hormonen, waaronder DA, NE, acetylcholine, glutamaat, cannabinoïden, opiods en serotonine, evenals neuroptides die betrokken zijn bij homeostatische regulatie van voedselinname, zoals orexine, leptine en ghreline, betrokken bij de belonende effecten van voedsel [60, 90-92]. De regulatie van voedselinname door de hypothalamus lijkt dus verband te houden met verschillende neurale circuits die de belonende en motiverende aspecten van voedselinname verwerken [60], zoals het prefrontale accumulatiesysteem. Opgemerkt moet worden dat C57- en DBA-muizen talrijke gedragsverschillen vertonen en dat de functionele en anatomische kenmerken van hun neurotransmittersystemen in de hersenen uitgebreid zijn onderzocht in deze ingeteelde stammen [19, 23], wat dus een andere, stamafhankelijke, regulatie van motivatie, beloning, leer- en regelcircuits suggereert.

Het best gevestigde mechanisme dat betrokken is bij het verwerken van de belonende en motiverende aspecten van voedsel (en drugs) is het dopaminerge beloningscircuit van de hersenen [45, 51, 60]. Herhaalde stimulatie van DA-beloningsroutes wordt verondersteld neurobiologische aanpassingen in verschillende neurale circuits teweeg te brengen, waardoor zoekgedrag 'dwangmatig' wordt en leidt tot verlies van controle over de inname van voedsel (of medicijnen) [51, 60].

Er is gesuggereerd dat onder verschillende toegangsvoorwaarden de krachtige beloningsinducerende capaciteit van eetbare voedingsmiddelen gedragsverandering kan stimuleren door neurochemische veranderingen in hersengebieden die verband houden met motivatie, leren, cognitie en besluitvorming en die de door drugsgebruik veroorzaakte veranderingen weerspiegelen [83, 93-99]. In het bijzonder zijn de veranderingen in de beloning, motivatie, geheugen en controlecircuits na herhaalde blootstelling aan smakelijke voeding vergelijkbaar met de veranderingen die werden waargenomen na herhaalde blootstelling van geneesmiddelen [60, 95]. Bij personen die kwetsbaar zijn voor deze veranderingen, kan het consumeren van grote hoeveelheden smakelijk voedsel (of medicijnen) de balans tussen motivatie, beloning, leren en controlecircuits verstoren, waardoor de versterkende waarde van het smakelijke voedsel (of medicijn) toeneemt en het verzwakt besturingscircuits [51, 60].

Op basis van deze waarneming en op basis van de resultaten van de huidige studie, kan worden voorgesteld dat de verschuiving van gemotiveerd gedrag naar dwangmatig eetgedrag waargenomen bij DBA-muizen kan worden gerelateerd aan een wisselwerking tussen genetische kwetsbaarheid (lage accumulatie van D2-receptoren waargenomen in deze studie en verschillen in andere neurotransmitters en hormonen die betrokken zijn bij voedselgerelateerde hersencircuits) en blootstelling aan omgevingscondities die een D2R-opregulatie en α1R-downregulatie in respectievelijk het striatum en mpFC kunnen veroorzaken, kunnen leiden tot een "onevenwichtige" interactie tussen circuits die gedrag motiveren en circuits die pre-potente responsen controleren en remmen [60, 95].

Conclusies

Er zijn weinig studies over gen-omgevingsinteractie bij menselijke eetstoornissen [2]. Het diermodel dat we hier voorstellen, kan worden gebruikt om te begrijpen hoe omgevingsfactoren interageren met genetische aansprakelijkheid en neurobiologische factoren om de expressie van dwangmatig eetgedrag te bevorderen, en ook nieuwe inzichten in drugsverslaving bieden.

ondersteunende informatie

S1_Fig.tif

https://s3-eu-west-1.amazonaws.com/ppreviews-plos-725668748/1951833/preview.jpg

 

vijgdeel

 

1 / 5

Representatieve positie van ponsen in de mediale preFrontale cortex (mpFC) (A), Nucleus Acumbens (NAc) en Caudate-Putamen (CP) (B).

S1 Afb. Ponsen positie.

Representatieve positie van ponsen in de mediale preFrontale cortex (mpFC) (A), Nucleus Acumbens (NAc) en Caudate-Putamen (CP) (B).

doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s001

(TIFF)

S2 Afb. Schokgevoeligheidsdrempel in C57- en DBA-muizen.

Schokgevoeligheid bij C57- en DBA-dieren (methoden S1). Gemiddelde (μA ± SE) schokdrempel waargenomen bij C57- en DBA-dieren.

doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s002

(TIFF)

S3 Afb. Geconditioneerde onderdrukkingstest in DBA-muizen.

Bestede tijd (sec ± SE) in de kamer die de (veilige) kamer (ES-C) van chocolade (CC) bevat tijdens de geconditioneerde onderdrukkingstest door DBA voorgeïnstalleerde en DBA voedselrestrictiegroepen.

doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s003

(TIFF)

S4 Afb. Expressie van DA- en NE-receptoren in DBA-muizen.

Expressie van D2-receptoren in de CP en NAc, evenals van α1 in de mpFC van Stressed en Control DBA-muizen (n = 6 voor elke groep). * p <0.05 in vergelijking met controlegroep. Gegevens worden weergegeven als relatieve verhouding ± SE.

doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s004

(TIFF)

S1-methoden. Ondersteunende materialen en methoden.

doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s005

(DOC)

Dankwoord

We bedanken Dr. Sergio Papalia voor zijn bekwame hulp.

Bijdragen van auteurs

Bedacht en ontwierp de experimenten: RV EP MDS. Voer de experimenten uit: EP MDS DA ECL AF LP AV. Analyse van de gegevens: RV AP AG SPA. Bijgedragen reagentia / materialen / analyse-instrumenten: AF EP MDS. Schreef het papier: RV SPA EP MDS.

Referenties

  1. 1. Campbell IC, Mill J, Uher R, Schmidt U (2010) Eetstoornissen, gen-omgevingsinteracties en epigenetica. Neuroscience Biobehav Rev 35: 784-793. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2010.09.012
  2. 2. Bulik CM (2005) Onderzoek naar de gen-omgeving-nexus bij eetstoornissen. J Psychiatry Neurosci 30: 335-339. PMID: 16151538
  3. Bekijk artikel
  4. PubMed / NCBI
  5. Google Scholar
  6. Bekijk artikel
  7. PubMed / NCBI
  8. Google Scholar
  9. Bekijk artikel
  10. PubMed / NCBI
  11. Google Scholar
  12. Bekijk artikel
  13. PubMed / NCBI
  14. Google Scholar
  15. Bekijk artikel
  16. PubMed / NCBI
  17. Google Scholar
  18. Bekijk artikel
  19. PubMed / NCBI
  20. Google Scholar
  21. Bekijk artikel
  22. PubMed / NCBI
  23. Google Scholar
  24. Bekijk artikel
  25. PubMed / NCBI
  26. Google Scholar
  27. Bekijk artikel
  28. PubMed / NCBI
  29. Google Scholar
  30. Bekijk artikel
  31. PubMed / NCBI
  32. Google Scholar
  33. Bekijk artikel
  34. PubMed / NCBI
  35. Google Scholar
  36. Bekijk artikel
  37. PubMed / NCBI
  38. Google Scholar
  39. Bekijk artikel
  40. PubMed / NCBI
  41. Google Scholar
  42. Bekijk artikel
  43. PubMed / NCBI
  44. Google Scholar
  45. Bekijk artikel
  46. PubMed / NCBI
  47. Google Scholar
  48. Bekijk artikel
  49. PubMed / NCBI
  50. Google Scholar
  51. Bekijk artikel
  52. PubMed / NCBI
  53. Google Scholar
  54. Bekijk artikel
  55. PubMed / NCBI
  56. Google Scholar
  57. Bekijk artikel
  58. PubMed / NCBI
  59. Google Scholar
  60. Bekijk artikel
  61. PubMed / NCBI
  62. Google Scholar
  63. Bekijk artikel
  64. PubMed / NCBI
  65. Google Scholar
  66. 3. Heyne A, Kiesselbach C, Sahùn I (2009) Een diermodel van dwangmatig voedselgebruik. Voeg Biol 14 toe: 373-383. doi: 10.1111 / j.1369-1600.2009.00175.x
  67. Bekijk artikel
  68. PubMed / NCBI
  69. Google Scholar
  70. Bekijk artikel
  71. PubMed / NCBI
  72. Google Scholar
  73. Bekijk artikel
  74. PubMed / NCBI
  75. Google Scholar
  76. Bekijk artikel
  77. PubMed / NCBI
  78. Google Scholar
  79. Bekijk artikel
  80. PubMed / NCBI
  81. Google Scholar
  82. Bekijk artikel
  83. PubMed / NCBI
  84. Google Scholar
  85. Bekijk artikel
  86. PubMed / NCBI
  87. Google Scholar
  88. Bekijk artikel
  89. PubMed / NCBI
  90. Google Scholar
  91. Bekijk artikel
  92. PubMed / NCBI
  93. Google Scholar
  94. Bekijk artikel
  95. PubMed / NCBI
  96. Google Scholar
  97. Bekijk artikel
  98. PubMed / NCBI
  99. Google Scholar
  100. Bekijk artikel
  101. PubMed / NCBI
  102. Google Scholar
  103. Bekijk artikel
  104. PubMed / NCBI
  105. Google Scholar
  106. Bekijk artikel
  107. PubMed / NCBI
  108. Google Scholar
  109. Bekijk artikel
  110. PubMed / NCBI
  111. Google Scholar
  112. Bekijk artikel
  113. PubMed / NCBI
  114. Google Scholar
  115. Bekijk artikel
  116. PubMed / NCBI
  117. Google Scholar
  118. Bekijk artikel
  119. PubMed / NCBI
  120. Google Scholar
  121. Bekijk artikel
  122. PubMed / NCBI
  123. Google Scholar
  124. Bekijk artikel
  125. PubMed / NCBI
  126. Google Scholar
  127. Bekijk artikel
  128. PubMed / NCBI
  129. Google Scholar
  130. Bekijk artikel
  131. PubMed / NCBI
  132. Google Scholar
  133. Bekijk artikel
  134. PubMed / NCBI
  135. Google Scholar
  136. Bekijk artikel
  137. PubMed / NCBI
  138. Google Scholar
  139. Bekijk artikel
  140. PubMed / NCBI
  141. Google Scholar
  142. Bekijk artikel
  143. PubMed / NCBI
  144. Google Scholar
  145. Bekijk artikel
  146. PubMed / NCBI
  147. Google Scholar
  148. Bekijk artikel
  149. PubMed / NCBI
  150. Google Scholar
  151. Bekijk artikel
  152. PubMed / NCBI
  153. Google Scholar
  154. Bekijk artikel
  155. PubMed / NCBI
  156. Google Scholar
  157. Bekijk artikel
  158. PubMed / NCBI
  159. Google Scholar
  160. Bekijk artikel
  161. PubMed / NCBI
  162. Google Scholar
  163. Bekijk artikel
  164. PubMed / NCBI
  165. Google Scholar
  166. Bekijk artikel
  167. PubMed / NCBI
  168. Google Scholar
  169. Bekijk artikel
  170. PubMed / NCBI
  171. Google Scholar
  172. Bekijk artikel
  173. PubMed / NCBI
  174. Google Scholar
  175. Bekijk artikel
  176. PubMed / NCBI
  177. Google Scholar
  178. Bekijk artikel
  179. PubMed / NCBI
  180. Google Scholar
  181. Bekijk artikel
  182. PubMed / NCBI
  183. Google Scholar
  184. Bekijk artikel
  185. PubMed / NCBI
  186. Google Scholar
  187. Bekijk artikel
  188. PubMed / NCBI
  189. Google Scholar
  190. Bekijk artikel
  191. PubMed / NCBI
  192. Google Scholar
  193. Bekijk artikel
  194. PubMed / NCBI
  195. Google Scholar
  196. Bekijk artikel
  197. PubMed / NCBI
  198. Google Scholar
  199. Bekijk artikel
  200. PubMed / NCBI
  201. Google Scholar
  202. Bekijk artikel
  203. PubMed / NCBI
  204. Google Scholar
  205. Bekijk artikel
  206. PubMed / NCBI
  207. Google Scholar
  208. Bekijk artikel
  209. PubMed / NCBI
  210. Google Scholar
  211. Bekijk artikel
  212. PubMed / NCBI
  213. Google Scholar
  214. Bekijk artikel
  215. PubMed / NCBI
  216. Google Scholar
  217. Bekijk artikel
  218. PubMed / NCBI
  219. Google Scholar
  220. Bekijk artikel
  221. PubMed / NCBI
  222. Google Scholar
  223. Bekijk artikel
  224. PubMed / NCBI
  225. Google Scholar
  226. Bekijk artikel
  227. PubMed / NCBI
  228. Google Scholar
  229. Bekijk artikel
  230. PubMed / NCBI
  231. Google Scholar
  232. Bekijk artikel
  233. PubMed / NCBI
  234. Google Scholar
  235. Bekijk artikel
  236. PubMed / NCBI
  237. Google Scholar
  238. Bekijk artikel
  239. PubMed / NCBI
  240. Google Scholar
  241. Bekijk artikel
  242. PubMed / NCBI
  243. Google Scholar
  244. Bekijk artikel
  245. PubMed / NCBI
  246. Google Scholar
  247. Bekijk artikel
  248. PubMed / NCBI
  249. Google Scholar
  250. Bekijk artikel
  251. PubMed / NCBI
  252. Google Scholar
  253. Bekijk artikel
  254. PubMed / NCBI
  255. Google Scholar
  256. Bekijk artikel
  257. PubMed / NCBI
  258. Google Scholar
  259. Bekijk artikel
  260. PubMed / NCBI
  261. Google Scholar
  262. Bekijk artikel
  263. PubMed / NCBI
  264. Google Scholar
  265. Bekijk artikel
  266. PubMed / NCBI
  267. Google Scholar
  268. Bekijk artikel
  269. PubMed / NCBI
  270. Google Scholar
  271. Bekijk artikel
  272. PubMed / NCBI
  273. Google Scholar
  274. Bekijk artikel
  275. PubMed / NCBI
  276. Google Scholar
  277. Bekijk artikel
  278. PubMed / NCBI
  279. Google Scholar
  280. Bekijk artikel
  281. PubMed / NCBI
  282. Google Scholar
  283. Bekijk artikel
  284. PubMed / NCBI
  285. Google Scholar
  286. Bekijk artikel
  287. PubMed / NCBI
  288. Google Scholar
  289. Bekijk artikel
  290. PubMed / NCBI
  291. Google Scholar
  292. Bekijk artikel
  293. PubMed / NCBI
  294. Google Scholar
  295. 4. Johnson PM, Kenny PJ (2010) Verslaving-achtige beloningsdisfunctie en dwangmatig eten bij obese ratten: rol voor dopamine D2-receptoren. Nat Neuroscience 13: 635-641. doi: 10.1038 / nn.2519. PMID: 20348917
  296. 5. Oswald KD, Murdaugh DL, King VL, Boggiano MM (2011) Motivatie voor smakelijk voedsel ondanks de consequenties in een diermodel van eetaanvallen. Int J Eatg Disord 44: 203-211. doi: 10.1002 / eat.20808. PMID: 20186718
  297. 6. Teegarden SL, Bale TL (2008) Effecten van stress op voedingsvoorkeur en -inname zijn afhankelijk van toegang en stressgevoeligheid. Physiol & Behav 93: 713-723. doi: 10.1016 / j.physbeh.2007.11.030
  298. 7. Cabib S, Puglisi-Allegra S (2012) De mesoaccumbens dopamine in het omgaan met stress. Neurosci Biobehav Rev 36: 79-89. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2011.04.012. PMID: 21565217
  299. 8. Ventura R, Latagliata EC, Morrone C, La Mela I, Puglisi-Allegra S (2008) Prefrontale norepinephrine bepaalt de toeschrijving van 'hoge' motivationele saillantie. PLoS ONE, 3: e3044. Biol Psychiatry 71: 358-365. doi: 10.1371 / journal.pone.0003044. PMID: 18725944
  300. 9. Ventura R, Morrone C, Puglisi-Allegra S (2007) Prefrontaal / accumaal catecholamine-systeem bepaalt motivationele saillantie-attributie voor zowel beloning- als aversiegerelateerde stimuli. Proc Natl Acad Sci USA 104: 5181-5186. pmid: 17360372 doi: 10.1073 / pnas.0610178104
  301. 10. Salamone JD, Correa M (2012) De mysterieuze motiverende functies van mesolimbische dopamine. Neuron 76: 470-485. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.10.021. PMID: 23141060
  302. 11. Salamone JD, Correa M, Farrar A, Mingote SM (2007) Inspanningsgerelateerde functies van nucleus accumbens dopamine en bijbehorende forebrain-circuits. Psychopharmacology 191: 461-482. pmid: 17225164 doi: 10.1007 / s00213-006-0668-9
  303. 12. Trifilieff P, Feng B, Urizar E, Winiger V, Ward RD, Taylor KM, et al. (2013) Toenemende dopamine D2-receptor-expressie in adulte nucleus accumbens stimuleert de motivatie. Mol Psychiatry 18: 1025-1033. doi: 10.1038 / mp.2013.57. PMID: 23711983
  304. 13. Van den Bos R, van der Harst J, Jonkman S, Schilders M, Sprijt B (2006) Ratten beoordelen de kosten en baten volgens een interne standaard. Gedrag Brain Res 171: 350-354. pmid: 16697474 doi: 10.1016 / j.bbr.2006.03.035
  305. 14. Ward RD, Simpson EH, Richards VL, Deo G, Taylor K, Glendinning JI, et al. (2012) Dissociatie van hedonische reactie tot beloning en stimulerende motivatie in een diermodel van de negatieve symptomen van schizofrenie. Neuropsychopharmacology 37: 1699-1707. doi: 10.1038 / npp.2012.15. PMID: 22414818
  306. 15. Bertolino A, Fazio L, Caforio G, Blasi G, Rampino A, Romano R, et al. (2009) Functionele varianten van het dopamine-receptor D2-gen moduleren prefronto-striatale fenotypen bij schizofrenie. Brain 132: 417-425. doi: 10.1093 / brein / awn248. PMID: 18829695
  307. 16. Everitt BJ, Belin D, Economidou D, Pelloux Y, Dalley J, Robbins TW (2008) Neurale mechanismen die ten grondslag liggen aan de kwetsbaarheid om dwangmatig drugsgebruik en -verslaving te ontwikkelen. Phylos Transact RS London Series B: Biological Sciences 363: 3125-3135. doi: 10.1098 / rstb.2008.0089. PMID: 18640910
  308. 17. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F (2009) Beeldvorming van de rol van dopamine bij drugsmisbruik en -verslaving. Neurofarmacologie 1: 3-8. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022
  309. 18. Crawley JN, Belknap JK, Collins A, Crabbe JC, Frankel W, Henderson N, et al. (1997) Gedragsfenotypes van ingeteelde muizenstammen: implicaties en aanbevelingen voor moleculaire studies. Psychopharmacology (Berl) 132: 107-124. pmid: 9266608 doi: 10.1007 / s002130050327
  310. 19. Cabib S, Puglisi-Allegra S, Ventura R (2002) De bijdrage van vergelijkende studies bij inteeltstammen van muizen aan het begrip van het hyperactieve fenotype. Gedrag Brain Res 130: 103-109. pmid: 11864725 doi: 10.1016 / s0166-4328 (01) 00422-3
  311. 20. Puglisi-Allegra S, Ventura R (2012) Prefrontaal / accumaal catecholaminesysteem verwerkt emotioneel gedreven attributie van motivationele saillantie. Rev Neurosci 23: 509-526. doi: 10.1515 / revneuro-2012-0076. PMID: 23159865
  312. 21. Puglisi-Allegra S, Ventura R (2012) Prefrontaal / accumaal catecholamine systeem verwerkt een hoge motivatie. Voorgedrag Neurosci 6: 31. doi: 10.3389 / fnbeh.2012.00031. PMID: 22754514
  313. 22. Alcaro A, Huber R, Panksepp J (2007) Gedragsfuncties van het mesolimbische dopaminerge systeem: een affectief neuroethologisch perspectief. Brain Res Rev 56: 283-321. pmid: 17905440 doi: 10.1016 / j.brainresrev.2007.07.014
  314. 23. Andolina D, Maran D, Viscomi MT, Puglisi-Allegra S (2014) Stam-afhankelijke variaties in stress-coping-gedrag worden gemedieerd door een 5-HT / GABA-interactie binnen het prefrontale corticolimbische systeem. International Journal of Neuropsychopharmacology doi: 10.1093 / ijnp / pyu074.
  315. 24. Cabib S, Orsini C, Le Moal M, Piazza PV (2000) Afschaffing en omkering van stamverschillen in gedragsreacties op drugs van misbruik na een korte ervaring. Wetenschap 289: 463-465. pmid: 10903209 doi: 10.1126 / science.289.5478.463
  316. 25. Orsini C, Bonito-Oliva A, Conversi D, Cabib S (2005) Gevoeligheid voor geconditioneerde plaatsvoorkeur veroorzaakt door verslavende middelen bij muizen van de C57BL / 6 en DBA / 2 inteeltstammen. Psychopharmacology (Berl) 181: 327-336. pmid: 15864555 doi: 10.1007 / s00213-005-2259-6
  317. 26. Orsini C, Bonito-Oliva A, Conversi D, Cabib S (2008) Genetische aansprakelijkheid verhoogt de neiging tot primair geïnduceerde herplaatsing van geconditioneerde plaatsvoorkeur bij muizen die zijn blootgesteld aan lage cocaïne. Psychopharmacology (Berl) 198: 287-296. doi: 10.1007 / s00213-008-1137-4. PMID: 18421441
  318. 27. van der Veen R, Piazza PV, Deroche-Gamonet V (2007) Genen-interacties in de gevoeligheid voor cocaïne intraveneuze zelftoediening: een korte sociale ervaring beïnvloedt de inname in DBA / 2J maar niet in C57BL / 6J-muizen. Psychopharmacology (Berl) 193: 179-186. pmid: 17396246 doi: 10.1007 / s00213-007-0777-0
  319. 28. Young JW, Light GA, Marston HM, Sharp R, Geyer MA (2009) De 5-keuze continue prestatietest: bewijs voor een translationele test van waakzaamheid voor muizen. PLoS ONE 4, e4227. doi: 10.1371 / journal.pone.0004227. PMID: 19156216
  320. 29. Elmer GI, Pieper JO, Hamilton LR, Wise RA (2010) Kwalitatieve verschillen tussen C57BL / 6J en DBA / 2J-muizen bij morfinepotentiëring van hersenstimulatiebeloning en intraveneuze zelftoediening. Psychopharmacology 208: 309-321. doi: 10.1007 / s00213-009-1732-z. PMID: 20013116
  321. 30. Vis EW, Riday TT, McGuigan MM, Faccidomo S, Hodge CW, Malanga CJ (2010) Alcohol, cocaïne en hersenstimulatie-beloning in C57Bl6 / J en DBA2 / J-muizen. Alcohol Clin Exp Res 34: 81-89. doi: 10.1111 / j.1530-0277.2009.01069.x. PMID: 19860803
  322. 31. Solecki W, Turek A, Kubik J, Przewlocki R (2009) Motiverende effecten van opiaten in geconditioneerde plaatsvoorkeur en aversieparadigma: een onderzoek bij drie ingeteelde stammen van muizen. Psychopharmacology 207: 245-255. doi: 10.1007 / s00213-009-1672-7. PMID: 19787337
  323. 32. Caspi A, Moffitt TE (2006) Genen-omgevingsinteracties in de psychiatrie: bundeling van krachten met de neurowetenschappen. Nat Rev Neurosci 7: 583-590. pmid: 16791147 doi: 10.1038 / nrn1925
  324. 33. Rutter M (2008) Biologische implicaties van gen-omgevingsinteractie. J Abnorm Child Psychol 36: 969-975. doi: 10.1007 / s10802-008-9256-2. PMID: 18642072
  325. 34. Volkow N, Li TK (2005) De neurowetenschap van verslaving. Nat Neurosci 8: 1429-1430. pmid: 16251981 doi: 10.1038 / nn1105-1429
  326. 35. Cabib S, Puglisi-Allegra S, Oliverio A (1985) Een genetische analyse van stereotypie bij de muis: dopaminerge plasticiteit na chronische stress. Gedrag Neural Biol 44: 239-248. pmid: 4062778 doi: 10.1016 / s0163-1047 (85) 90254-7
  327. 36. Cabib S, Giardino L, Calza L, Zanni M, Mele A, Puglisi-Allegra S (1998) Stress bevordert de belangrijkste veranderingen in de dopaminereceptordichtheid binnen de mesoaccumbens en nigrostriatale systemen. Neuroscience 84, 193-200. pmid: 9522373 doi: 10.1016 / s0306-4522 (97) 00468-5
  328. 37. Puglisi-Allegra S, Cabib S (1997) Psychofarmacologie van dopamine: de bijdrage van vergelijkende studies bij inteeltstammen van muizen. Prog Neurobiol 51: 637-61. pmid: 9175160 doi: 10.1016 / s0301-0082 (97) 00008-7
  329. 38. Latagliata EC, Patrono E, Puglisi-Allegra S, Ventura R (2010) Voedselopvoeding ondanks schadelijke gevolgen is onder prefrontale corticale noradrenerge controle. BMC Neurosci 8: 11-15. pmid: 21478683 doi: 10.1186 / 1471-2202-11-15
  330. 39. Carr KD (2002) Vergroting van geneesmiddelbeloning door chronische voedselbeperking: gedragsaanduiding en onderliggende mechanismen. Physiol Behav 76: 353-364. pmid: 12117572 doi: 10.1016 / s0031-9384 (02) 00759-x
  331. 40. Rougé-Pont F, Marinelli M, Le Moal M, Simon H, Piazza PV (1995) Stress-geïnduceerde overgevoeligheid en glucocorticoïden. II. Sensibilisatie van de toename van extracellulair dopamine geïnduceerd door cocaïne hangt af van stress-geïnduceerde secretie van corticosteron. J Neurosi 15: 7189-7195. PMID: 7472473
  332. 41. Deroche V, Marinelli M, Maccari S, Le Moal M, Simon H, Piazza PV (1995) Stress-geïnduceerde sensibilisatie en glucocorticoïden. I. Sensitisatie van dopamine-afhankelijke locomotorische effecten van amfetamine en morfine hangt af van stress-geïnduceerde secretie van corticosteron. J Neurosi 15: 7181-7188. pmid: 7472472 doi: 10.1016 / 0006-8993 (92) 90205-n
  333. 42. Guarnieri DJ, Brayton CE, Richards SM, Maldonado-Aviles J, Trinko JR, Nelson J, et al. (2012) Gene profilering onthult een rol voor stresshormonen in de moleculaire en gedragsmatige reactie op voedselbeperking. Biol Psychiatry 71: 358-365. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.06.028. PMID: 21855858
  334. 43. Adam TC, Epel ES (2007) Stress, eten en het beloningssysteem. Physiol Behav 91: 449-458. pmid: 17543357 doi: 10.1016 / j.physbeh.2007.04.011
  335. 44. Corwin RL, Avena NM, Boggiano MM (2011) Voeding en beloning: perspectieven van drie rattenmodellen van eetaanvallen. Physiol en Behav 104: 87-97. doi: 10.1016 / j.physbeh.2011.04.041. PMID: 21549136
  336. 45. Volkow ND, Wise RA (2005) Hoe kan drugsverslaving ons obesitas helpen verklaren? Nat Neurosci 8, 555-556. pmid: 15856062 doi: 10.1038 / nn1452
  337. 46. Ifland JR, Preuss HG, Marcus MT, Rourke KM, Taylor WC, Burau K, et al. (2009) Geraffineerde voedselverslaving: een klassieke stoornissen in het gebruik van stoffen. Mel Hypoth 72: 518-526. doi: 10.1016 / j.mehy.2008.11.035
  338. 47. Bray GA, Nielsen SJ, Popkin BM (2004) Consumptie van hoogfructose-glucosestroop in dranken kan een rol spelen in de epidemie van obesitas. Am J Clin Nutrition 79: 537-543. PMID: 15051594
  339. 48. Rogers PJ, Smit HJ (2000) Voedselkoorts en voedselverslaving: een kritische beoordeling van het bewijs vanuit een biopsychosociaal perspectief. Pharmacol Biochem Behav 66: 3-14. PMID: 10837838
  340. 49. Kalra SP, Kalra PS (2004) Overlappende en interactieve paden die eetlust en verlangen reguleren. J Addict Dis 23: 5-21. pmid: 15256341 doi: 10.1300 / j069v23n03_02
  341. 50. Parker G, Parker I, Brotchie H (2006) Stemmingsstaateffecten van chocolade. J Affect Dis 92: 149-159. pmid: 16546266 doi: 10.1016 / j.jad.2006.02.007
  342. 51. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Thanos PK, Logan J, et al. (2008) Lage dopamine-striatale D2-receptoren worden geassocieerd met prefrontaal metabolisme bij obese personen: mogelijke bijdragende factoren. Neuroimage 42: 1537-1543. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002. PMID: 18598772
  343. 52. Berridge KC, Ho CY, Richard JM, Difeliceantonio AG (2010) Het verleide brein eet: plezier- en begeercircuits bij obesitas en eetstoornissen. Brain Res 1350: 43-64. doi: 10.1016 / j.brainres.2010.04.003. PMID: 20388498
  344. 53. Volkow ND, Wang GJ, Tomasi D, Baler RD (2013) Obesitas en verslaving: neurobiologische overlappingen. Obese Rev 14: 2-18. doi: 10.1111 / j.1467-789x.2012.01031.x
  345. 54. Bello NT, Hajnal A (2010) Dopamine en eetbuien. Pharmacol Biochem Behav 97: 25-33. doi: 10.1016 / j.pbb.2010.04.016. PMID: 20417658
  346. 55. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS (2009) Beeldvorming van hersen-dopamineroutes: implicaties voor het begrijpen van obesitas. J Addict Med 3: 8-18. doi: 10.1097 / ADM.0b013e31819a86f7. PMID: 21603099
  347. 56. Sara SJ, Bouret S (2012) Oriënteren en heroriënteren: de Locus Coeruleus bemiddelt cognitie door opwinding. Neuron rev 76: 130-141. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.09.011. PMID: 23040811
  348. 57. Drouin C, Darracq L, Trovero F, Blanc G, Glowinski J, Cotecchia S, et al. (2002) Alpha1b-adrenerge receptoren controleren de locomotorische en belonende effecten van psychostimulantia en opiaten. J Neurosci 22: 2873-2884. PMID: 11923452
  349. 58. Weinshenker D, Schroeder JPS (2007) Er en weer terug: een verhaal over noradrenaline en drugsverslaving. Neuropsychopharmacology 32: 1433-1451. pmid: 17164822 doi: 10.1038 / sj.npp.1301263
  350. 59. Puglisi-Allegra S, Cabib S, Pascucci T, Ventura R, Cali F, Romano V (2000) Dramatisch aminerge hersendeficit in een genetisch muismodel van fenylketonurie. Neuroreport 11: 1361-1364. pmid: 10817622 doi: 10.1097 / 00001756-200004270-00042
  351. 60. Volkow ND, Wang GJ, Baler RD (2011) Beloning, dopamine en de controle van voedselinname: implicaties voor obesitas. Trends in Cogn Sci 15: 37-46. doi: 10.1016 / j.tics.2010.11.001. PMID: 21109477
  352. 61. Stice E, Spoor S, Bohon C, Small DM (2008) De relatie tussen obesitas en afgestompte striatale reactie op voedsel wordt gematigd door het TaqIA A1-allel. Wetenschap 322: 449-452. doi: 10.1126 / science.1161550. PMID: 18927395
  353. 62. Szklarczyk K, Korostynski M, Golda S, Solecki W, Przewlocki R (2012) Genotype-afhankelijke gevolgen van traumatische stress bij vier ingeteelde muisstammen. Genen, Hersenen en Gedrag 11: 977-985. doi: 10.1111 / j.1601-183x.2012.00850.x
  354. 63. Cifani C, Polidori C, Melotto S, Ciccocioppo R, Massi M (2009) Een preklinisch model van eetaanvallen veroorzaakt door jojo-dieet en stressvolle blootstelling aan voedsel: effect van sibutramine, fluoxetine, topiramaat en midazolam. Psychopharmacology 204: 113-125. doi: 10.1007 / s00213-008-1442-y. PMID: 19125237
  355. 64. Dallman MF, Pecoraro N, Akana SF, La Fleur SE, Gomez F, Houshyar H, et al. (2003) Chronische stress en obesitas: een nieuwe kijk op "comfort food". Proc Natl Acad Sci USA 100: 11696-11701. pmid: 12975524 doi: 10.1073 / pnas.1934666100
  356. 65. Hagan MM, Chandler PC, Wauford PK, Rybak RJ, Oswald KD (2003) De rol van smakelijk voedsel en honger als trigger-factoren in een diermodel van stress-geïnduceerd eetaanvallen. Int Journal Eating Disorders 34: 183-197. pmid: 12898554 doi: 10.1002 / eat.10168
  357. 66. Casper RC, Sullivan EL, Tecott L (2008) Relevantie van diermodellen voor menselijke eetstoornissen en obesitas. Psychopharmacology 199: 313-329. doi: 10.1007 / s00213-008-1102-2. PMID: 18317734
  358. 67. Parylak SL, Koob GF, Zorrilla EP (2011) De donkere kant van voedselverslaving. Physiol en Behav 104: 149-156. doi: 10.1016 / j.physbeh.2011.04.063. PMID: 21557958
  359. 68. Colelli V, Fiorenza MT, Conversi D, Orsini C, Cabib S (2010) Stamspecifieke proportie van de twee isovormen van de dopamine D2-receptor in het striatum van de muis: geassocieerde neurale en gedragsfenotypes. Genen Brain Behav 9: 703-711. doi: 10.1111 / j.1601-183X.2010.00604.x. PMID: 20546314
  360. 69. Fetsko LA, Xu R, Wang Y (2003) Veranderingen in het D1 / D2-synergisme kunnen betere stereotypie en minder klimmen in muizen met een dopamine-D2L-receptor veroorzaken. Brain Res 967: 191-200. pmid: 12650980 doi: 10.1016 / s0006-8993 (02) 04277-4
  361. 70. Usiello A, Baik JH, Rougé-Pont F, Picetti R, Dierich A, LeMeur M, et al. (2000) Duidelijke functies van de twee isovormen van dopamine D2-receptoren. Natuur 408: 199-203. pmid: 11089973 doi: 10.1038 / 35041572
  362. 71. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL (2001) Overmatige suikerinname verandert de binding aan dopamine en mu-opioïde receptoren in de hersenen. Neuroreport 12: 3549-3552. pmid: 11733709 doi: 10.1097 / 00001756-200111160-00035
  363. 72. Halpern CH, Tekriwal A, Santollo J, Keating JG, Wolf JA, Daniels D, et al. (2013) Verbetering van eetaanvallen door nucleus accumbens omhulsel diepe hersenstimulatie bij muizen houdt verband met D2-receptormodulatie. J Neurosci 33: 7122-7129. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3237-12.2013. PMID: 23616522
  364. 73. Olsen CM (2011) Natuurlijke beloningen, neuroplasticiteit en niet-drugsverslavingen. Neurofarmacologie 61: 1109-1122. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2011.03.010. PMID: 21459101
  365. 74. Stice E, Yokum S, Blum K, Bohon C (2010) Gewichtstoename wordt geassocieerd met een verminderde striatale respons op smakelijk voedsel. J Neurosci 30: 13105-13109. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2105-10.2010. PMID: 20881128
  366. 75. Stice E, Yokum S, Zald D, Dagher A (2011) Op dopamine gebaseerde beloningscircuitgevoeligheid, genetica en te veel eten. Curr Top Behav Neurosci 6: 81-93. doi: 10.1007 / 7854_2010_89. PMID: 21243471
  367. 76. Gjedde A, Kumakura Y, Cumming P, Linnet J, Moller A (2010) Omgekeerde U-vormige correlatie tussen dopaminereceptorbeschikbaarheid in striatum en sensatiezoekend. Proc Natl Acad Sci USA 107: 3870-3875. doi: 10.1073 / pnas.0912319107. PMID: 20133675
  368. 77. Stelzel C, Basten U, Montag C, Reuter M, Fiebach CJ (2010) Frontostriatale betrokkenheid bij taakomschakeling hangt af van genetische verschillen in d2-receptordichtheid. J Neurosci 30: 14205-12. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1062-10.2010. PMID: 20962241
  369. 78. Tomer R, Goldstein RZ, Wang GJ, Wong C, Volkow ND (2008) Incentieve motivatie is geassocieerd met striatale dopamine asymmetrie. Biol Psychol 77: 98-101. pmid: 17868972 doi: 10.1016 / j.biopsycho.2007.08.001
  370. 79. Trifilieff P, Martinez D (2014) Beeldverslaving: D2-receptoren en dopamine-signalering in het striatum als biomarkers voor impulsiviteit. Neurofarmacologie 76: 498-509. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2013.06.031. PMID: 23851257
  371. 80. Dalley JW, Fryer TD, Brichard L, Robinson ES, Theobald DE, Lääne K, et al. (2007) Nucleus accumbens D2 / 3-receptoren voorspellen trekimpulsiviteit en cocaïnewapening. Wetenschap 315: 1267-1270. pmid: 17332411 doi: 10.1126 / science.1137073
  372. 81. Gubner NR, Wilhelm CJ, Phillips TJ, Mitchell SH (2010) Stamverschillen in gedragsinhibitie in een Go / No-go-taak aangetoond met behulp van 15 inteelt muisstammen. Alcohol Clin Exp Res 34: 1353-1362. doi: 10.1111 / j.1530-0277.2010.01219.x. PMID: 20491731
  373. 82. Patel S, Stolerman IP, Asherson P, Sluyter F (2006) Aandachtsprestaties van C57BL / 6 en DBA / 2-muizen in de 5-keuze seriële reactietijdstaak. Gedrag Brain Res 170: 197-203. pmid: 16616787 doi: 10.1016 / j.bbr.2006.02.019
  374. 83. Avena NM, Rada P, Hoebel B (2008) Bewijs voor suikerverslaving: gedrags- en neurochemische effecten van intermitterende, overmatige suikerinname. Neurosci Biobehav Rev 32: 20-39. pmid: 17617461 doi: 10.1016 / j.neubiorev.2007.04.019
  375. 84. Hoebel BG, Avena NM, Bocarsly ME, Rada P (2009) Natuurlijke verslaving: een gedrags- en schakelingsmodel op basis van suikerverslaving bij ratten. J Voeg Med.3, 33-41 toe. doi: 10.1097 / adm.0b013e31819aa621
  376. 85. Zhang XY, Kosten TA (2005) Prazosin, een alfa-1 adrenerge antagonist, vermindert het door cocaïne geïnduceerde herstel van het zoeken naar drugs. Biol Psychiatry 57: 1202-1204. pmid: 15866561 doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.02.003
  377. 86. Blouet C, Schwartz GJ (2010) Hypothalamische voedingsstofwaarneming bij de beheersing van energiehomeostase. Behav. Brain Res 209: 1-12. doi: 10.1016 / j.bbr.2009.12.024. PMID: 20035790
  378. 87. Coll AP, Farooqi IS, O'Rahilly S (2007) De hormonale controle van voedselinname. Cel 129: 251-262. pmid: 17448988 doi: 10.1016 / j.cell.2007.04.001
  379. 88. Dietrich M, Horvath T (2009) Voedingssignalen en hersencircuits. EUR. J. Neurosci 30: 1688-1696. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2009.06963.x. PMID: 19878280
  380. 89. Rolls ET (2008) Functies van de orbitofrontal en pregenuele cingulate cortex in smaak, reukzin, eetlust en emotie. Acta Physiol. Hung 95: 131-164. doi: 10.1556 / APhysiol.95.2008.2.1. PMID: 18642756
  381. 90. Avena NM, Bocarsly ME (2012) Ontregeling van hersenbeloningssystemen bij eetstoornissen: neurochemische informatie van diermodellen voor eetaanvallen, boulimia nervosa en anorexia nervosa. Neurofarmacologie 63: 87-96. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2011.11.010. PMID: 22138162
  382. 91. Alsiö J, Olszewski PK, Levine AS, Schiöth HB (2012) Feed-forward mechanismen: verslaving-achtige gedrags- en moleculaire aanpassingen bij overeten. Voorkant Neuroendocrinol 33 (2), 127-139. doi: 10.1016 / j.yfrne.2012.01.002. PMID: 22305720
  383. 92. Hadad NA, Knackstedt LA (2014) Verslaafd aan eetbare voedingsmiddelen: de neurobiologie van Boulimia nervosa vergelijken met die van drugsverslaving. Psychopharmacology 231: 1897-912. doi: 10.1007 / s00213-014-3461-1. PMID: 24500676
  384. 93. Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH (2007) Intense zoetheid overtreft de cocaïnebeloning. PLoS ONE 2: e698. pmid: 17668074 doi: 10.1371 / journal.pone.0000698
  385. 94. Petrovich GD, Ross CA, Holland PC, Gallagher M (2007) Mediane prefrontale cortex is noodzakelijk voor een appetijtelijke contextuele geconditioneerde stimulus om het eten in gestrande ratten te bevorderen. J Neurosci 27: 6436-6441. pmid: 17567804 doi: 10.1523 / jneurosci.5001-06.2007
  386. 95. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Telang F (2008) Overlappende neuronale circuits bij verslaving en obesitas: bewijs van systeempathologie. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 363: 3191-3200. doi: 10.1098 / rstb.2008.0107. PMID: 18640912
  387. 96. Fallon S, Shearman E, Sershen H, Lajtha A (2007) Voedselbeloning geïnduceerde neurotransmitter veranderingen in cognitieve hersengebieden. Neurochem Res 32: 1772-1782. pmid: 17721820 doi: 10.1007 / s11064-007-9343-8
  388. 97. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS (2004) Overeenkomst tussen obesitas en drugsverslaving zoals vastgesteld door neurofunctionele beeldvorming: een conceptreview. J Addict Dis 23: 39-53. pmid: 15256343 doi: 10.1300 / j069v23n03_04
  389. 98. Schroeder BE, Binzak JM, Kelley AE (2001) Een algemeen profiel van prefrontale corticale activering na blootstelling aan nicotine- of chocolateagerelateerde contextuele signalen. Neuroscience 105: 535-545. pmid: 11516821 doi: 10.1016 / s0306-4522 (01) 00221-4
  390. 99. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ (2003) Het verslaafde menselijke brein: inzichten uit beeldvormingsstudies. J Clin Invest 111: 1444-1451. pmid: 12750391 doi: 10.1172 / jci18533