Een nieuwe aanpak om gokachtig gedrag bij laboratoriumratten te beoordelen: gebruik van intracraniële zelfstimulatie als positieve versterking (2014)

Stephanie E. Tedford^1,2*, Nathan A. Holtz^1,2, Amanda L. Persons^{1,2 †} en T. Celeste Napier^1,2,3

• ¹Afdeling Farmacologie, Centrum voor Compulsief Gedrag en Verslaving, Rush University Medical Center, Chicago, IL, VS.
• ²Afdeling Farmacologie, Rush University Medical Center, Chicago, IL, VS.
• ³Afdeling Psychiatrie, Rush University Medical Center, Chicago, IL, VS.

Pathologisch gokken is een uiting van stoornissen in de impulsbeheersing. De biologische onderbouwing van deze stoornissen blijft ongrijpbaar en de behandeling is verre van ideaal. Diermodellen van stoornissen in de beheersing van impulsen zijn een kritisch onderzoeksinstrument voor het begrijpen van deze aandoening en voor medicijnontwikkeling. Het modelleren van dergelijke complexe gedragingen is ontmoedigend, maar door de deconstructie hebben wetenschappers in dieren kritieke aspecten van gokken gereciteerd. Een aspect van gokken is kosten / baten-besluitvorming, waarbij men de verwachte kosten en verwachte voordelen van een gedragslijn weegt. Risico / beloning, op vertraging gebaseerde en op inspanning gebaseerde besluitvorming vertegenwoordigen allemaal kosten / baten keuzes. Deze kenmerken worden bestudeerd bij mensen en zijn vertaald naar dierprotocollen om besluitvormingsprocessen te meten. Traditioneel is de positieve versterking die in dierstudies wordt gebruikt, voedsel. Hier beschrijven we hoe intracraniële zelfstimulatie kan worden gebruikt voor besluitvormingstaken met betrekking tot kosten / baten en overzicht van onze recente onderzoeken die laten zien hoe farmacologische therapieën dit gedrag bij laboratoriumratten veranderen. We stellen voor dat deze modellen waardevol kunnen zijn bij het screenen van nieuwe verbindingen op het vermogen om aspecten van gokgedrag te bevorderen en te voorkomen.

Introductie

Probleem of onaangepast gokken, inclusief de extreme voorwaarde die pathologisch gokken wordt genoemd, wordt gekenmerkt door gedrag dat vaak gedurende lange perioden aanhoudt. Probleemgokken kan een aanzienlijk negatief effect hebben op persoonlijk, professioneel en financieel welzijn. In de afgelopen twee decennia zijn de gokmogelijkheden toegenomen door veranderingen in de wetgeving en de introductie van nieuwe locaties (bijvoorbeeld internetgokken). Dienovereenkomstig is de prevalentie van probleemgokken toegenomen. Er zijn geen FDA-goedgekeurde behandelingen voor deze aandoening, en dus is het van cruciaal belang om deze gedragingen beter te begrijpen om effectieve therapieën te ontwikkelen.

Probleemgokken is een complex fenomeen, met meer niveaus van impulsieve besluitvorming (Alessi en Petry, 2003; Dixon et al., 2003; Holt et al., 2003; Kraplin et al., 2014) die voortkomen uit nadelige evaluaties van kosten / baten. Klinische evaluaties van de besluitvorming, waarbij vaak gebruik wordt gemaakt van enquête en interactieve op computer gebaseerde hulpmiddelen, hebben een belangrijke rol gespeeld bij het bepalen van suboptimale besluitvormingsprofielen in verschillende pathologieën, waaronder pathologische gokkers (Ledgerwood et al., 2009; Madden et al., 2009; Michalczuk et al., 2011; Petry, 2011; Miedl et al., 2012). Klinische beoordelingen worden vaak gemaakt op basis van drie verschillende, zij het overlappende, aspecten van kosten / baten-besluitvorming, waaronder: (i) de hoeveelheid risico bij het verkrijgen van een beloning (risico / beloning besluitvorming), (ii) een vertraging ervaren vóór de beloning (vertraging-gebaseerde besluitvorming), en (iii) de hoeveelheid inspanning die vereist is om een ​​beloning te verkrijgen (op inspanning gebaseerde besluitvorming). Er zijn verschillende taken ontwikkeld om deze kritieke kenmerken van suboptimale besluitvorming te meten om processen die problematisch gokken omvatten beter te begrijpen. Bij deze taken kiest het onderwerp tussen een kleine en een grote beloning, elk gekoppeld aan specifieke onvoorziene respons. Bij de risico / beloningsbeslissing (dwz kansverdunning) kiezen proefpersonen tussen een kleine beloning die consequent wordt geleverd met hoge waarschijnlijkheden (bijv. 100% waarschijnlijkheid om $ 10 te ontvangen) en een grote beloning die wordt geleverd met verschillende waarschijnlijkheden (bijv. 10-80 % kans om $ 100 te ontvangen). In klinische en preklinische onderzoeken is de afwezigheid van een verwachte beloning een aversieve gebeurtenis die overeenkomstige fysiologische reacties oproept (Douglas en Parry, 1994; Papini en Dudley, 1997). De voorkeur voor de grotere, "risicovolle" optie boven de kleine, zekere optie wordt geacht een suboptimale risico / beloningsbeslissing te zijn en is gerapporteerd voor verschillende menselijke pathologieën die verbeterde impulsiviteit vertonen (Reynolds et al., 2004; Rasmussen et al., 2010; Dai et al., 2013). Bij op vertragingen gebaseerde besluitvorming (dwz uitgestelde discontering, een maat voor impulsieve keuze), wordt de kleine beloning geleverd kort nadat de optie is geselecteerd, terwijl de grote beloning wordt geleverd na een variabele vertraging (bijv. $ 10 nu of $ 100 in 2 weken). Personen met een hoge impulsiviteit tonen de voorkeur aan onmiddellijk beschikbare beloningen (zelfs als ze kleiner zijn) dan aan vertraagde beloningen (zelfs als ze groter zijn), hoewel de laatste optie mogelijk voordeliger is voor het individu (Crean et al., 2000; Reynolds et al., 2004; Bickel et al., 2012). Bij inspanningsgerichte besluitvorming kiest de proefpersoon tussen een kleine beloning die wordt uitgereikt na een kleine inspanning, of een grote beloning die wordt uitgereikt nadat meer moeite is gedaan. In deze taak wordt de individuele voorkeur voor de hoge inspanning / grote beloningsoptie en het "punt" waarop het individu overschakelt naar de lage inspanning / kleine beloningsoptie bepaald. Studies van op inspanning gebaseerde besluitvorming bij menselijke gokkers moeten nog worden uitgevoerd, maar het zou van groot belang zijn om de cognitieve functie in deze populatie te beoordelen.

Besluitvormingsprotocollen die worden gebruikt in klinische beoordelingen kunnen worden gewijzigd om de besluitvorming bij laboratoriumratten te bestuderen, en deze modellen zijn van cruciaal belang voor het onderzoeken van de gedrags- en neurofarmacologische aspecten van pathologisch gokken. Bij ratten kan de besluitvorming worden beoordeeld door het dier in een operante conditioneringskamer te plaatsen en het dier te laten kiezen tussen twee hefbomen (of twee neus-pokhoppers) die tegelijkertijd beschikbaar worden gesteld. De gevestigde beloningsmodaliteit voor de positieve bekrachtiger bij deze knaagdiertaken is voedsel (Stop en Floresco, 2011; Eubig et al., 2014). We bespreken hier een nieuwe methode die in ons laboratorium wordt gebruikt en die directe elektrische stimulatie van hersenbeloningsroutes (intracraniële zelfstimulatie; ICSS) gebruikt om de kosten / baten-besluitvorming bij ratten en de bijdrage van monoaminergische neurotransmitters aan de besluitvorming te beoordelen (Rokosik en Napier, 2011, 2012; Tedford et al., 2012; Persons et al., 2013).

Intracraniële zelfstimulatie

Een operante bekrachtiger is een stimulus, die wanneer hij afhankelijk wordt gemaakt van een bepaalde actie, de kans op herhaling van die actie vergroot. Intracraniële zelfstimulatie (ICSS) is een operant gedrag waarbij dieren zelf elektrische stimulatie toedienen aan hersenregio's waarvan bekend is dat ze betrokken zijn bij positieve versterking. ICSS werd voor het eerst bestudeerd in de 1950s toen James Olds en Peter Milner (Olds en Milner, 1954) vastgesteld dat ratten herhaaldelijk zouden terugkeren naar een locatie in een doos waar ze elektrische stimulatie ontvingen voor beloningsgerelateerde gebieden in de hersenen. Ze lieten ratten werken voor deze elektrische hersenstimulatie (EBS) door te reageren op een operant manipulandum (bijvoorbeeld een hendel indrukken, een wiel draaien) (Olds en Milner, 1954). De ontdekking van deze techniek heeft een belangrijke rol gespeeld bij het in kaart brengen van beloningsroutes in de hersenen, en hoewel er veel hersengebieden zijn die kunnen worden gebruikt om ICSS te ondersteunen (Olds en Milner, 1954; Wise en Bozarth, 1981; Wise, 1996), het is goed gedocumenteerd dat stimulatie van de mediale voorhersenenbundel (MFB) diepgaande en betrouwbare gedragsprestaties bevordert (Corbett en Wise, 1980; Pirch et al., 1981; McCown et al., 1986; Tehovnik en Sommer, 1997). Stimulatie huidige parameters kunnen worden gemanipuleerd om de versterkingswaarde van de EBS te beïnvloeden en daardoor het ICSS-gedrag te veranderen. Deze parameters omvatten de intensiteit (dwz ampère) van de elektrische stroom en de huidige frequentie (dwz hertz). Verhogingen in beide parameters resulteren typisch in een verhoogde excitatie van de beloningsrelevante neuronen die worden gestimuleerd, ofwel door het aantal neuronen betrokken bij de stimulatie (amperes) te vergroten (Keesey, 1962; Wise et al., 1992) of door de frequentie te verhogen waarin een ingestelde populatie van neuronen vuurt (hertz) (Wise en Rompre, 1989; Wise, 2005). Manipulaties van de huidige intensiteit veranderen het aantal geactiveerde neuronen, dwz grotere stroomintensiteiten beïnvloeden een grotere populatie van neuronen dan kleinere stromen. Dus, wanneer deze parameter constant wordt gehouden, is de populatie van neuronen geëxciteerd door EBS relatief vergelijkbaar, ongeacht de huidige frequentie. De variabele stimulatieparameter naar keuze voor deze protocollen is de huidige frequentie, omdat deze selectie ons in staat stelt om de brandsnelheid van dezelfde groep neuronen te manipuleren met minimale effecten op de tijd of ruimte van stimulatie-integratie. Door deze EBS-parameters te manipuleren, hebben we geavanceerde modellen van kosten / baten-besluitvorming ontwikkeld die gebruik maken van ICSS (Rokosik en Napier, 2011, 2012; Tedford et al., 2012; Persons et al., 2013). Deze toepassing betekent een radicale afwijking van de traditioneel gebruikte versterkende stimulus (dwz voedsel) bij taken die de besluitvorming bij knaagdieren beoordelen. ICSS kan verschillende experimentele voordelen bieden ten opzichte van traditionele versterkingsmethoden. Om operante reacties op voedsel te vergemakkelijken, is de dagelijkse inname vaak beperkt (Feja en Koch, 2014; Hosking et al., 2014; Mejia-Toiber et al., 2014). Deze praktijk kan uitkomstmaten verwarren, omdat er een aanzienlijke overlapping is in de neurobiologische systemen die veranderen tijdens chronische voedselbeperking en die neurotisch zijn die impulsieve besluitvorming bemiddelen (Schuck-Paim et al., 2004; Minamimoto et al., 2009). Bovendien worden dieren versterkt met voedsel tijdens een sessie steeds verzadigender, wat de waarde van voedselversterking vermindert (Bizo et al., 1998), hoewel dit effect mogelijk afhankelijk is van de versterkingsgrootte (Roll et al., 1995). In tegenstelling tot voedselversterking blijft de versterkingswaarde van de EBS gedurende een sessie stabiel, waardoor meer uitgebreide en consistente gedragsbeoordelingen mogelijk zijn (Trowill et al., 1969). Deze functie zorgt ervoor dat testsessies herhaaldelijk gedurende de dag kunnen plaatsvinden, wat gunstig kan zijn bij het bestuderen van de effecten van farmacologische therapieën, in het bijzonder chronische medicamenteuze behandeling. Onze gepubliceerde kansverdelingsstudies (hieronder besproken) werden meerdere keren per dag uitgevoerd gedurende chronische dopamine-agonist (pramipexol) behandelingen. We stellen voor dat dit procedurele voordeel meer van toepassing is op de menselijke conditie en dus verbeterde translationele bevindingen oplevert. Tot nu toe hebben soortgelijke onderzoeken naar de effecten van dopamine-agonisten op impulsieve besluitvorming met voedselbeloning alleen de acute behandelingen van geneesmiddelen beoordeeld (St Onge en Floresco, 2009; Zeeb et al., 2009; Madden et al., 2010; Johnson et al., 2011; Koffarnus et al., 2011) en het zal van groot belang zijn om de gedragsresultaten na zowel acute als chronische medicamenteuze behandeling tussen deze verschillende versterkers te vergelijken. Hoewel ICSS verschillende voordelen biedt ten opzichte van voedselversterking, biedt ICSS ook verschillende nadelen. ICSS vereist bijvoorbeeld invasieve hersenchirurgie en -herstel, en slecht ingerichte hoofdstadia kunnen leiden tot verlies van personen in het gedragsparadigma. Ondanks deze nadelen, houden we vast dat ICSS een levensvatbaar alternatief is voor voedselversterking en aanzienlijke voordelen biedt aan voedselversterking bij deze gedragstaken.

Kosten / baten-besluitvormingstaken vereisen dat keuzes worden gemaakt tussen opties geassocieerd met variërende beloningsgrootheden. Bijgevolg moeten versterkers die bij deze taken worden gebruikt, het vermogen aantonen om dergelijke veranderingen in beloningsgrootheden te produceren en vervolgens moeten ratten onderscheid kunnen maken tussen de optie small reinforcer (SR) en large reinforcer (LR). In procedures waarbij voedselversterking wordt gebruikt, wordt dit bereikt door het aantal voedselpellets te wijzigen dat wordt verkregen na een reactie. In ICSS kan de EBS worden gevarieerd door de intensiteit van de stimuleringsstroom of de huidige frequentie te wijzigen. Figuur 1 illustreert het reageren van de hendelbediening verkregen wanneer de stroomintensiteit wordt gevarieerd (dwz de huidige frequentie werd constant gehouden; 1A) of wanneer de huidige frequentie wordt gevarieerd (dwz de stroomintensiteit werd constant gehouden; 1B). Wanneer een van beide parameters is gewijzigd, vertonen ratten een middelmatige hendelbedrukking voor kleine EBS-waarden en vertonen verhoogde hefboomdruksnelheden voor grote EBS-waarden, hetgeen suggereert dat de versterkingswaarde van de grotere stimulatie groter is (onafhankelijk van of de stroomintensiteit of -frequentie wordt gemanipuleerd). EBS kan daarom worden toegesneden op de kleine en grote versterking die nodig is voor besluitvormingsprocedures voor kosten / baten. Deze versterkingswaarden kunnen in afzonderlijke ratten worden bepaald door voor elk dier stabiele responsiescurves voor de hefboomdruk te genereren (Rokosik en Napier, 2011, 2012). Als alternatief kan een populatiecurve worden gegenereerd uit een groep ratten waaruit een gestandaardiseerde SR- en LR-waarde kan worden bepaald (Tedford et al., 2012; Persons et al., 2013). Deze laatste benadering biedt een meer tijd-efficiënte en toch betrouwbare manier om de SR en LR af te leiden. In een tweede reeks onderzoeken gebruikten we ofwel manipulaties van de huidige intensiteit of frequentie om SR / LR-waarden vast te stellen in een kansverdelingstaak (dwz risico / beloningsbeslissing). Veranderingen in de versterkingswaarden van de stroomintensiteit (dwz de huidige frequentie werd constant gehouden) en de huidige frequentiewaarden (dwz de huidige intensiteit werd constant gehouden) leveren beide een aanzienlijk verdisconteringsgedrag op bij ratten (figuren 1C, D). Gedeeltelijk gebaseerd op de steilheid van de verdisconteringscurve, werd de stroomfrequentie bepaald als de geschikte parameter voor het manipuleren van versterkingswaarden. Zodra is vastgesteld dat ratten een onderscheid kunnen maken tussen de gestandaardiseerde stroomfrequenties die worden gebruikt voor de SR en LR, kunnen ze worden getest in een van onze ICSS-gemedieerde besluitvormingsparadigma's: (i) besluitvorming over risico / beloning (Rokosik en Napier, 2011, 2012), (ii) op ​​vertragingen gebaseerde besluitvorming (Tedford et al., 2012), of (iii) inspanningsgerichte besluitvorming (Persons et al., 2013).

 

Figuur 1. Effecten van hersenstimulatieparameters op reageren op hefboom-press en discontering van waarschijnlijkheid. De twee geteste EBS-parameters waren de huidige intensiteit en de huidige frequentie. Rattenhendel ingedrukt voor EBS (in een vaste verhouding - 1-schema van wapening) waarbij elke 2 min, één parameter van EBS werd gemanipuleerd en de andere parameter constant werd gehouden. (A) Manipulatie van de huidige intensiteit. Stroomintensiteiten variërend van 10 tot 350 μA werden gepresenteerd in willekeurige volgorde (n = 6); de huidige frequentie werd aangehouden op 100 Hz. (B) Manipulatie van huidige frequentie. Huidige frequenties variërend van 5 tot 140 Hz werden gepresenteerd in willekeurige volgorde (n = 3); de huidige intensiteit werd constant gehouden op een niveau dat werd geïndividualiseerd en bepaald tijdens eerdere trainingssessies. Het manipuleren van de stroomintensiteit of de huidige frequentie produceerde soortgelijke patronen van hefboom-indrukken. Gegevens worden weergegeven als gemiddelde ± sem voor de laatste drie opeenvolgende sessies. Ratten werden vervolgens getraind in de kansverdelingstaak en waarden voor de kleine en grote versterkers werden individueel bepaald voor elk dier door het berekenen van de effectieve stimuleringsstroomintensiteiten en stroomfrequenties verkregen uit de EBS versus hefboom-persresponscurve die 60 en 90% uitlokt van maximale responspercentages resp. Variërend van de sterkte van de huidige intensiteit (C) of huidige frequentie (D) resulteerde in het verdisconteren van de grote bekrachtiger (LR) omdat de kans op aflevering afnam (dat wil zeggen afname in percentage selectie van de hefboom geassocieerd met de LR over totale selecties). Gegevens worden weergegeven als gemiddelde ± sem voor dag één van discontering met behulp van de huidige intensiteit en 2 dagen verdisconteren met de huidige frequentie. Figuur gewijzigd van Rokosik en Napier (2011) en herdrukt met toestemming van de uitgever.

Validatie van het gebruik van ICSS voor het evalueren van maatregelen van impulsiviteit en besluitvorming

De ontwikkeling van nieuwe diermodellen vereist een zorgvuldige afweging van de validiteit. Bij het ontwerpen van deze ICSS-bemiddelde besluitvormingstaken hebben we daarom getracht de gezichts- en constructvaliditeit te verifiëren en de waarschijnlijkheid van voorspellende validiteit vast te stellen.

Gezichtsgeldigheid verwijst naar de mate waarin een test subjectief lijkt het beoogde fenomeen te meten. Het ontwerp van elke ICSS-bemiddelde besluitvormingstaak was gebaseerd op de huidige protocollen die bij mensen worden gebruikt voor vertraging en kansverdiscontering (Rasmussen et al., 2010; Leroi et al., 2013) en andere inspanningsgerichte besluitvormingstaken (Treadway et al., 2009; Buckholtz et al., 2010; Wardle et al., 2011). Bij mensen worden maatstaven voor kosten / baten-besluitvorming afgeleid uit het vragen aan individuen om te kiezen tussen verschillende beschikbare opties met specifieke voorwaardelijke gebeurtenissen die op elke selectie worden geplaatst (dwz risico, vertraging of inspanning). We emuleren dit scenario door ratten voor te stellen met twee gelijktijdig verlengde hendels, waarbij een selectie van beide hendels wordt geassocieerd met kleine of grotere beloningen die ook worden geleverd onder bepaalde onvoorziene parameters. Elk van onze ICSS-bemiddelde besluitvormingstaken toont dus gezichtsvaliditeit aan.

Constructvaliditeit verwijst naar het vermogen van het paradigma om nauwkeurig te beoordelen wat het voorstelt om te meten. Bij risk / reward en op vertragingen gebaseerde besluitvorming neemt de voorkeur voor de grote beloning af naarmate de kans op levering wordt verlaagd of de vertraging in de richting van beloningstoediening wordt verhoogd. Bij inspanningsgerichte besluitvorming geven individuen blijk van een eerste voorkeur voor de hoge inspanning / grote beloningsoptie wanneer de inspanning in verband met de grote beloning redelijk wordt geacht. Een verschuiving in voorkeur naar de lage inspanning / kleine beloning wordt waargenomen wanneer de hoge inspanning niet langer het energieverbruik waard is. Het is goed gedocumenteerd dat knaagdieren vergelijkbare patronen van risico / beloning, op vertraging gebaseerde en op inspanning gebaseerde besluitvorming vertonen in vergelijking met mensen (Rachlin et al., 1991; Buelow en Suhr, 2009; Jimura et al., 2009), en we hebben deze profielen in al onze taken waargenomen (Rokosik en Napier, 2011, 2012; Tedford et al., 2012; Persons et al., 2013) (zie bijvoorbeeld Figuur 2).

 

Figuur 2. Effecten van pramipexol op de besluitvorming over risico / beloning met behulp van een kansverdelingsfunctie. Chronische (±) PPX vermindert discontering in PD-achtige (A) en schijnbestrijding (B) ratten. Een korte beschrijving van de taak, PD-achtig (n = 11) en schijnbesturing (n = 10) werden ratten getraind in de kansverdelingstaak met behulp van ICSS. Kansen verbonden aan de aflevering van de grote bekrachtiger (LR) werden gepresenteerd in een pseudo-willekeurige volgorde. Zodra stabiel gedrag werd waargenomen, werden ratten chronisch behandeld met tweemaal daagse injecties van 2 mg / kg (±) PPX gedurende 13-dagen. Getoonde gegevens werden verzameld vanaf het tijdstip waarop we het piekeffect op de laatste dag van de behandeling observeerden (dwz 6 h na injectie) en werden vergeleken met de basislijn van de voorbehandeling (BL). Getoond wordt het percentage selectie van de LR (dwz vrije keuze verhouding) versus de waarschijnlijkheid dat de LR werd afgeleverd. Een tweerichtings rmANOVA met post hoc Newman-Keuls onthulde een significante toename van% selectie van de onzekere, LR na chronische PPX-behandeling (*p <0.05) voor zowel PD-achtige als neprattengroepen. Hoewel de groepsgemiddelden duiden op een PPX-geïnduceerde toename in suboptimale besluitvorming over risico / beloning, vertoonden twee ratten in elke groep een toename van minder dan 20% ten opzichte van de basislijn bij de laagste geteste kans; daarom leken sommige ratten ongevoelig te zijn voor het vermogen van het geneesmiddel om kansberekening te wijzigen. Figuur gewijzigd van Rokosik en Napier (2012) en herdrukt met toestemming van de uitgever.

Voorspellende validiteit verwijst naar het vermogen van modellen om toekomstige relaties te voorspellen, en we stellen dat onze modellen kunnen worden gebruikt om het vermogen van nieuwe farmacologische behandelingen te voorspellen om de besluitvorming over kosten en baten te veranderen. Dat wil zeggen, door proof-of-concept aan te tonen door de effecten van farmacologische agentia op het besluitvormingsgedrag dat al bij mensen is vastgesteld, te repliceren, stellen we voor dat onze modellen effectief kunnen zijn bij het voorspellen hoe andere geneesmiddelen dit gedrag in de kliniek kunnen beïnvloeden. . Zo vertoont een subgroep van patiënten met de ziekte van Parkinson (PD) die worden behandeld met dopamine-agonist-therapieën een verhoogde prevalentie van gokgedrag (Weintraub et al., 2010) en een verhoogde discontovoering bij op vertragingen gebaseerde besluitvorming (Housden et al., 2010; Milenkova et al., 2011; Voon et al., 2011; Leroi et al., 2013; Szamosi et al., 2013). Ons laboratorium wilde dus PD modelleren in ratten en de effecten bestuderen van pramipexol, een veel gebruikte dopamine-agonist geassocieerd met gokgedrag (Weintraub et al., 2010), over kosten / baten-besluitvorming bij de rat met behulp van de kansverdelingsfunctie (risico / beloning besluitvorming) (Rokosik en Napier, 2012). Om dit te doen, werden ratten "PD-achtig" gemaakt door selectieve laesie van dopaminergische uiteinden in het dorsolaterale striatum. via bilaterale infusies van 6-OHDA, terwijl controleratten infusies van het 6-OHDA-vehikel ontvingen (Rokosik en Napier, 2012). Neuronen in het dorsolaterale striatum van alleen de met 6-OHDA behandelde ratten vertonen een daling van tyrosinehydroxylase (Rokosik en Napier, 2012), een marker van dopamine. PD-achtige ratten vertonen motorische stoornissen vergelijkbaar met mensen met PD in een vroeg stadium, die dosisafhankelijk kan worden omgekeerd met pramipexol-behandeling. De dosis pramipexol die we hebben toegediend om de risico / beloningsbeslissing te bestuderen, verlicht motorische tekorten en is dus therapeutisch relevant (Rokosik en Napier, 2012). Hoewel we geen verschil vinden in baseline "risicovol" gedrag tussen controleratten en PD-achtige ratten, verhoogt de behandeling met chronische pramipexol de selectie van de risicovolle LR in beide groepen ratten wanneer de kansen op bevalling klein waren (Fig. 2A, B), wat aangeeft dat pramipexol suboptimale risico / beloningsbeslissingen induceert. Deze gegevens komen overeen met onderzoeken die de effecten van pramipexol bij mensen hebben beoordeeld (Spengos et al., 2006; Pizzagalli et al., 2008; Riba et al., 2008). Desondanks leiden we de voorspellende waarde van onze knaagdiermodellen af ​​met betrekking tot andere farmacologische middelen die de kosten / baten-besluitvorming bij mensen kunnen mediëren.

We hebben ook mirtazapine, een atypisch antidepressivum, getest in de op inspanning gebaseerde besluitvormingstaak. Gedragsverslavingen en verslavingsmisbruik delen veel overlappende kenmerken, inclusief suboptimale besluitvorming, en nieuwe onderzoeken bij mensen en niet-menselijke dieren illustreren dat mirtazapine effectief is in het verminderen van gedrag dat wordt gemotiveerd door misbruikte geneesmiddelen (bijv. Opiaten en psychostimulanten), zelfs degenen die ermee geassocieerd zijn met terugval tijdens perioden van onthouding (voor een overzicht, zie Graves et al., 2012). Gegevens verzameld uit onze ICSS-gemedieerde op inspanning gebaseerde besluitvormingstaak duiden erop dat mirtazapine effectief de voorkeur verminderde voor een hoge inspanning / LR, overschakelen naar een lage inspanning / SR, wat suggereert dat de hoeveelheid inspanning die nodig was voor de LR niet langer "de moeite waard was" het, "of dat de beloningswaarde van de LR is afgenomen (Persons et al., 2013). Deze resultaten suggereren dat het van belang kan zijn om de effecten van mirtazapine op suboptimale besluitvorming bij probleemgokkers in de kliniek te bestuderen.

Conclusie

Samenvattend hebben we ICSS als een positieve bekrachtiging gebruikt in verschillende nieuwe taken die zijn ontworpen om afzonderlijke, maar overlappende, aspecten van kosten / baten-besluitvorming te meten die bij probleemgokken worden getoond. Deze maatregelen kunnen worden gebruikt om de bijdrage van verschillende neuroanatomische substraten en neurotransmittersystemen in problematisch gokken nader te onderzoeken. ICSS-gemedieerde taken vormen een levensvatbaar alternatief voor voedselversterking in deze complexe operante paradigma's. Wij zijn van mening dat de validiteit van deze taken aangeeft dat ze kunnen helpen bij het screenen van medicijnen op hun vermogen om stoornissen in de impulsbeheersing te veroorzaken, zoals gokken met problemen, en om geneesmiddelen te helpen identificeren die deze stoornissen verminderen.

Belangenconflict verklaring

Dr. Napier heeft onderzoekssteun ontvangen van de National Institutes of Health, de Michael J. Fox Foundation en het National Center for Responsible Gaming. Dr. Napier heeft een vergoeding ontvangen voor het volgende: advies voor een non-profit gezondheidseducatiecentrum en voor advocatenkantoren over kwesties die verband houden met verslavingen en stoornissen in de impulsbeheersing; het spreken over verslavingen tijdens gemeenteraadsvergaderingen, openbare middelbare scholen, op gemeenschappen gebaseerde not-for-profits en professionele bijeenkomsten van drugshoven; het verstrekken van subsidiebeoordelingen voor de National Institutes of Health en andere agentschappen; en academische lezingen en grote rondes. Dr. Napier is lid van de Illinois Alliance on Problem Gambling en geeft deskundig advies over de ontwikkeling van medicijnen aan de Cures Within Research Foundation. Dr. Holtz, Dr. Persons en mevrouw Tedford verklaren dat het onderzoek is uitgevoerd in afwezigheid van commerciële of financiële relaties die kunnen worden beschouwd als een potentieel belangenconflict.

Dankwoord

Dit werk werd ondersteund door het National Center for Responsible Gaming, de Michael J. Fox Foundation, de Daniel F. en Ada L. Rice Foundation, en USPHSG's NS074014 naar T. Celeste Napier en DA033121 naar Stephanie E. Tedford en T. Celeste Napier .

Referenties

Bewerkt door:

Patrick Anselme, Universiteit van Luik, België

Beoordeeld door:

Christelle Baunez, Centre National de la Recherche Scientifique, Frankrijk
Yueqiang Xue, The University of Tennessee Health Science Center, VS.