Dopamine moduleert de beloningsverwachting tijdens de uitvoering van een gokautomaat Taak in de ratten Bewijs voor een bijna-miss-effect. (2011)

MATERIALEN EN METHODES

vakken

Onderwerpen waren 16 mannelijke Long Evans-ratten (Charles River Laboratories, St Constant, NSW, Canada) met een gewicht van 250-275 g aan het begin van het testen. Onderwerpen waren voedsel beperkt tot 85% van hun gratis voedingsgewicht en onderhouden op 14 g rattenvoer dagelijks gegeven. Water was beschikbaar ad libitum. Alle dieren werden in een paar gehuisvest in een geconditioneerde koloniekamer op 21 ° C op een omgekeerde 12 h
licht-donker schema (licht uit 0800). Gedragstesten en huisvesting
waren in overeenstemming met de Canadian Council of Animal Care en zo
experimentele protocollen werden goedgekeurd door het UBC Animal Care Committee.

Gedragsapparaat

Het testen vond plaats in acht standaard operatiekamers met vijf gaten, elk ingesloten
binnen een geventileerde verzwakkende kast (Med Associates St Albans,
Vermont). De configuratie van de kamers was identiek aan dat
eerder beschreven (Zeeb c.s., 2009),
met de toevoeging van intrekbare hendels aan weerszijden van de
dienblad. Kamers werden bestuurd door software geschreven door MED-PC door CAW
werkt op een IBM-compatibele computer.

Gedragstesten

Gewenning en training

In het kort, proefpersonen waren aanvankelijk gewend aan de testkamers en
geleerd om te reageren op elk van de oprolbare hendels om voedsel te verdienen
beloning. Dieren werden vervolgens getraind in een opeenvolging van vereenvoudigde versies
van het gokautomaatprogramma dat geleidelijk in complexiteit toenam. EEN
een gedetailleerde beschrijving van elke trainingsfase vindt u in Aanvullende
Informatie.

Gokautomaat taak

Een taakschema is beschikbaar in Figuur 1. De middelste drie gaten in de array met vijf gaten werden gebruikt in de taak
(gaten 2-4). De rat startte elke proef door op de rolhendel te drukken.
Deze hendel ging vervolgens terug en het binnengat 2 begon te knipperen bij a
frequentie van 2 Hz (Figuur 1a). Eens, de rat maakte een nosepoke reactie op dit diafragma, het licht
binnen ingesteld op aan of uit (samengevat als '1' of '0') voor de
rest van de proef. Afhankelijk van de verlichtingsstatus van de
licht, een 20 kHz ('aan') of 12 kHZ ('off') toon klonk voor 1 s, waarna het lampje in het gat 3 begon te knipperen (Figuur 1b). Nogmaals, een nosepoke-reactie veroorzaakte dat het licht aan of uit ging en activeerde de presentatie van een 1 s 20/12 kHZ-toon, waarna het lampje in het gat 4 begon te knipperen (Figuur 1c).
Nadat de rat had gereageerd in hole 4 en het lampje binnenin op of was gezet
uit, opnieuw vergezeld van de relevante toon, zowel de verzameling als de worp
hefbomen werden gepresenteerd (Figuur 1d en e).

De rat moest vervolgens reageren op één of andere hendel en het optimum
keuze werd aangegeven door de verlichtingsstatus van de lichten in gaten
2-4. Tijdens winproeven zijn alle drie de lampjes ingeschakeld (1,1,1) en a
reactie op de verzamelhendel geleverde 10-suikerkorrels (Figuur 1d). Als een van de lampjes was uitgeschakeld (bijv. Figuur 1e), dan leidt een reactie op de verzamelhendel tot een 10 s
time-outperiode waarin beloning niet kon worden verdiend. Het gebruik van
drie actieve gaten resulteerden in acht mogelijke testtypen (Figuur 1f,
(1,1,1); (1,1,0); (1,0,1); (0,1,1); (1,0,0); (0,1,0); (0,0,1);
(0,0,0)), waarvan de incidentie pseudo-willekeurig verdeeld was
gedurende de sessie over een 8-schema met variabele verhoudingen. Als de rat koos
de rolhendel bij een proef, dan was de mogelijke beloning of time-out dat wel
geannuleerd en een nieuwe proef begon. Vandaar dat, bij winstproeven, het optimum
strategie was om te reageren op de verzamelhendel om de geplande te verkrijgen
beloning, terwijl bij verliesproeven de optimale strategie in plaats daarvan was
reageer op de rolhendel en start een nieuwe proef. Als de rat ervoor gekozen heeft
verzamelen, beide hefbomen ingetrokken tot het einde van de beloning/time-out
periode, waarna de rolhendel werd gepresenteerd en de rat kon
start de volgende proef. De taak was daar volledig in eigen tempo
dieren waren niet verplicht om een ​​van de antwoorden binnen een
specifiek tijdvenster; indien nodig zou het programma blijven wachten
voor het dier om het volgende geldige antwoord in de reeks tot te maken
het einde van de sessie. Het enige punt waarop de rat zou kunnen falen
een proef afronden was daarom als de sessie halverwege eindigde.
Dieren kregen tot en met vrijdag vijf dagelijkse testsessies
statistisch stabiele patronen van antwoorden waren vastgesteld
vijf sessies (maximaal aantal sessies om criteria te behalen,
inclusief alle trainingssessies: 49-54). Dieren werden geacht te hebben
hebben de taak met succes verworven als ze> 50 proeven per hebben voltooid
sessie en gemaakt <50% verzamel antwoorden op clear loss (0,0,0) -processen.

Het huidige paradigma is vergelijkbaar met een eerdere poging om het spelen van gokautomaten bij ratten te modelleren (Peters c.s., 2010),
in dat dieren moesten kiezen tussen een verzamelhendel en
'draai' of 'rol' hendel afhankelijk van een licht patroon. Echter, in de
rapport door Peters c.s. (2010), het vorige gat moest worden verlicht om de volgende te krijgen
licht om aan te zetten. Als gevolg hiervan konden proefpersonen de
discriminatie door alleen naar het laatste licht te gaan dat in de
volgorde. In de huidige studie moesten de dieren ook verplicht zijn
neuspokken in de antwoordgaten om ervoor te zorgen dat ze werden behandeld, of
op zijn minst geconfronteerd, de stimulus licht op tijdens de proef.

Farmacologische uitdagingen

Nadat eenmaal een stabiel basislijngedrag was vastgesteld, werd de respons op de volgende verbindingen bepaald: d-amfetamine (0, 0.6, 1.0, 1.5 mg/kg), eticlopride (0, 0.01, 0.03, 0.06 mg/kg), SCH 23390 (0, 0.001, 0.003, 0.01 mg/kg), quinpirole (0, 0.0375, 0.125, 0.25 mg/kg) en SKF 81297 (0, 0.03, 0.1, 0.3 mg/kg). Geneesmiddelen werden 10 toegediend min voor het testen volgens een reeks schema-gebalanceerde Latijnse vierkante ontwerpen voor doses AD: ABCD, BDAC, CABD, DCBA; p.329 (Cardinal en Aitken, 2006). Elk medicijn/zoutpannen
testdag werd voorafgegaan door een drugsvrije basisdag en gevolgd door een dag
waarop dieren niet zijn getest. Dieren werden drugsvrij getest op at
minste 1-week tussen elke serie injecties om een ​​stabiele gedrags-basislijn opnieuw te kunnen instellen.

Uitsterven en herstellen

De uitsterving/hersteltest was van een vergelijkbaar ontwerp als dat gebruikt bij zelftoediening door geneesmiddelen
experimenten. Het doel van deze manipulatie was om te observeren of taak
de prestaties doven langzamer als er sprake is van vermoedelijke near-miss-trials
aanwezig waren, in overeenstemming met enkele verslagen in de menselijke literatuur (Kassinove en Schare, 2001; Maclin c.s., 2007).
Bijna-ongevallenproeven werden gedefinieerd als elk type onderzoek waarbij twee van
drie actieve gaten werden verlicht (zie de resultatensectie voor redenen).
Na voltooiing van alle farmacologische uitdagingen, dieren
werden verdeeld in twee groepen, afgestemd op zowel het aantal proeven
voltooid en het patroon van verzamelreacties waargenomen over verschillende
soorten proeven. Beide groepen hebben vervolgens de gokautomaattaak uitgevoerd in
uitsterven, waarbij een verzamelreactie na een winproef niet langer bestaat
resulteerde in beloning. Voor een groep ratten, bijna-miss-proeven
werden weggelaten uit het spel. De incidentie van overwinningen en duidelijke verliespogingen was
gelijk gehouden over beide groepen. Na 10-extinctiesessies, alle ratten
werden hersteld op de standaard gokautomaattaak voor nog een 10
sessies waarin win-proeven opnieuw werden beloond. Sneller
herstel kan een aanwijzing zijn voor een grotere betrokkenheid bij het slot
machinetaak. Near-miss trials waren aanwezig voor beide groepen tijdens
herplaatsing.

Drugs

Alle geneesmiddeldoses werden berekend als het zout en opgelost in 0.9% steriele zoutoplossing. Alle geneesmiddelen werden vers dagelijks bereid en toegediend via de intraperitoneale route in een volume 1 mg/ml. Eticlopride-hydrochloride, SCH 23390-hydrochloride en quinpirol
hydrochloride werden gekocht van Sigma-Aldrich (Oakville, Canada). SKF
81297-hydrobromide werd gekocht van Tocris Bioscience (Ellisville,
MO). D-amfetamine hemisulfaat werd gekocht onder een vrijstelling van Health Canada van Sigma-Aldrich UK (Dorset, Engeland).

Data-analyse

De volgende variabelen zijn voor elk type onderzoek geanalyseerd: het percentage
van proeven waarbij dieren op de verzamelhendel drukten (arcsine
getransformeerd), de gemiddelde latentie om te reageren op de verzamelhandel, en
de latentie om in elke opening te reageren als het licht binnenin was
knipperen. Het aantal uitgevoerde onderzoeken per sessie werd ook geanalyseerd.
De latentie om de rolhendel te kiezen na elke proef was niet inbegrepen
in de formele analyse aangezien deze maatregel scheef werd door de hogere
incidentie van foutieve verzamelantwoorden, resulterend in een 10 s
tijdstraf, sommige proeftypes en de tijd die nodig is om suiker te consumeren
pellets bij winstproeven. Alle gegevens werden onderworpen aan binnen-onderwerpen
herhaalde metingen analyse van variantie (ANOVA's), uitgevoerd met behulp van SPSS
software (SPSS v16.0, Chicago, IL).

Tijdens de training werden de verzamelhefboomkeuze en verzamelhendellatentie geanalyseerd in vijf
sessie (wekelijkse) opslaglocaties met sessie (vijf niveaus) en proeftype (acht
niveaus) als factoren binnen de proefpersonen. Een stabiele basislijn werd gedefinieerd als de
ontbreken van een significant effect van sessie sessie of proef type x
interactie. Om de impact van het aantal lichten te bepalen
verlicht, ongeacht de ruimtelijke positie, werden de gegevens gepoold
2-light trials ((1,1,0), (1,0,1) en (0,1,1)) en one-light trials
((1,0,0), (0,1,0) en (0,0,1)). ANOVA werd vervolgens uitgevoerd met sessie
en verlichte lampjes (4-niveaus, 0-3) als factoren voor onderwerpen. De
de latentie om te reageren op de array werd eerst onderworpen aan ANOVA met
sessie, proeftype en hole (3-niveaus) als within-subjects-factoren. In
om te bepalen of het reageren op het volgende gat is beïnvloed door
de verlichting van het vorige gat, de gemiddelde latentie om in te antwoorden
het middelste gat als het eerste gat aan of uit was gezet, werd berekend,
ongeacht het type onderzoek. Evenzo is de gemiddelde latentie om in te antwoorden
het laatste gat als het middelste gat aan of uit was gezet, werd bepaald.
Deze gegevens werden vervolgens onderworpen aan ANOVA met sessie, gat (twee niveaus:
middelste en laatste) en vorige gatstatus (twee niveaus: aan en uit) als
factoren binnen de subjecten. Proeven voltooid per sessie werden geanalyseerd met een
eenvoudige ANOVA met sessie als de enige inside-subjects-factor. De
respons op de verschillende farmacologische uitdagingen werd geanalyseerd met behulp van
vergelijkbare ANOVA-methoden, maar de sessiefactor werd vervangen door een dosis
factor.

Gegevens van de 10-extinctie- en -reinstatementsessies werden eveneens geanalyseerd door ANOVA in 3-4 dagbakken, met de
toevoeging van groep (2 niveaus) als een between-subjects factor. Als analyse
van alle andere variabelen werd verward door het feit dat niet alle proeven
typen waren aanwezig voor beide groepen, de enige variabele geanalyseerd uit de
extinctiesessies was het aantal voltooide proeven. In alle analyses,
het significantieniveau was vastgesteld op p<0.05. Als de kans op het optreden van een gebeurtenis <0.1 bleek te zijn, werd de waarneming beschreven als een trend.

RESULTATEN

Baseline Prestaties

Vier dieren werden uitgesloten van de analyse vanwege het niet naleven van de
volgende leercriteria: deze ratten presteerden niet minstens 50
proeven per sessie, en ook niet minder dan 50% verzamel fouten bij duidelijk verlies (0,0,0) -proeven. Het uiteindelijke aantal ratten dat in het onderzoek was opgenomen, was daarom 12.

Lever keuze

Tijdens winproeven reageerden ratten virtueel op 100 op de verzamelhendel% van die tijd, waardoor de geplande beloning wordt gegarandeerd (Figuur 2a en b).
Als daarentegen geen van de lampjes is ingeschakeld (een 'helder' verlies), ratten
toonde een sterke voorkeur voor de nu voordelige rolhendel. Echter,
zelfs bij dergelijke duidelijke verliesproeven reageerden ratten nog steeds abusievelijk op de
verzamel de hendel op ongeveer 20% van proeven. De voorkeur voor de verzamelhendel varieerde aanzienlijk tussen de andere soorten proeven (Figuur 2b, proef type: F_7, 77=56.75, p<0.01). De duidelijkste voorspeller van het waargenomen keuzepatroon was de mate van
waarvan de proef op een overwinning leek, zoals geïllustreerd door het sterke positieve
correlatie waargenomen tussen het aantal verlichte lichten en de
percentage verzamelantwoorden (Figuur 2a).

Dus de aanwezigheid van vermeende 'win'-signalen op verliesproeven lineair
verhoogde de kans dat de rat zou reageren alsof de proef een was
win een proef en maak een onaangepaste verzamelreactie. Op deze manier, zoals
foutieve verzamelantwoorden kunnen een proces weergeven dat lijkt op a
'bijna-mis' effect. Dit effect is het sterkst bij 2-lichtverliestests, in
waarbij de voorkeur voor de verzamelhendel aanzienlijk hoger is dan
kans, en ook hoger dan die waargenomen voor 1-lichtverliezen of helder
verliezen (lichten verlicht: F_3, 33=245.23, p<0.01; 2 vs 1-verlichting: F_1, 11=143.57, p<0.01; 2 vs 0-lampjes: F_1, 11=249.20, p<0.01), hoewel het nog steeds aanzienlijk lager is dan die waargenomen tijdens win-proeven (2 vs 3-lampjes: F_3, 33=128.92, p<0.01).

Hoewel het totale aantal lampjes dat per proef wordt verlicht, een betere voorspeller is van de keuze van de verzamelhendel dan de verlichting van een willekeurig licht
met name was er vaak enige variatie tussen de foutenpercentages
1-licht (type test: F_2, 22=3.061, p=0.067) en 2-lichtverliezen (proeftype: F_2, 22=3.717, p=0.041)
mogelijk geeft dit aan dat de ruimtelijke locatie van de exacte gaten
verlicht kan de neiging van de ratten naar het verzamelen of rollen beïnvloeden
hefboom. Numeriek gezien vond het grootste aantal foutieve antwoorden plaats
toen het laatste licht werd verlicht. Het is mogelijk dat een aandachtspunt
bias kan zich tot dit diafragma hebben ontwikkeld, mogelijk vanwege het sluiten ervan
nabijheid in ruimte en tijd aan de verzamelhendel. Het vergelijken van de
1-lichtverliezen, verlichting van het laatste licht in de reeks leidde tot een
hogere foutmarge dan de verlichting van het middelste gat ((0,1,0) vs (0,0,1): F_1, 11=5.026, p=0.047), maar niet het eerste gat ((1,0,0) vs (0,0,1): F_1, 11=2.682,
NS). Evenzo, als het laatste gat niet verlicht was in een 2-licht
verlies, werd een lagere foutmarge waargenomen in vergelijking met een verlies waarbij
de eerste en laatste gaten waren ingesteld op aan ((1,1,0) vs (1,0,1): F_1, 44=7.643, p=0.018), maar niet als alleen de laatste twee lichten oplichten ((1,1,0) vs (0,1,1): F_1, 44=2.970,
NS). Op basis van de statistische analyses zou het daarom
lijken dat een winstsignaal in het midden van de reeks minder krachtig is
dan één aan het einde of begin, maar een bepaalde verlichting
gat is op zich niet voldoende om de keuze van de hefboom te bepalen.
Of de cues in een willekeurige volgorde worden gepresenteerd, in plaats van van links naar
juist, zou deze effecten verbeteren nog te bepalen.

Responslatenties

In tegenstelling tot de verdeling van verzamelhefboomreacties, de latentie voor
reageren op de verzamelhendel varieerde niet afhankelijk van het licht
patroon (aanvullende tabel S1: proeftype: F_7, 77=0.784,
NS). De latency om te reageren in elke opeenvolgende hole nam gestaag af
van het eerste tot het laatste gat in de proef, ongeacht de
proeftype (aanvullende tabel S2: gat: F_2, 22=17.773, p<0.01, testtype: F._7, 77=1.724,
NS). Vanuit een theoretisch perspectief, als verlichting van een licht in de
volgorde werd geïnterpreteerd als een positief versterkingssignaal, dan dit
uitkomst zou het daaropvolgende reageren moeten vergemakkelijken. Vandaar, zou men kunnen verwachten
een afname in de latency om te reageren in de volgende hole als de
vorige hole was ingeschakeld. Omgekeerd, de latentie om te reageren op de
het volgende gat zou moeten toenemen als het vorige gat was uitgeschakeld. In volgorde
om te onderzoeken of dit het geval was, de latentie om te reageren op de
het middengat werd geanalyseerd afhankelijk van of het eerste gat was ingesteld op
aan of uit, ongeacht het type proef. Evenzo, de latency om te reageren
bij het laatste gat werd geanalyseerd, afhankelijk van de toestand van het middelste gat.
Eerder in de training was er een significant effect van de vorige
hole state op de snelheid van reageren, in dat ratten langer duurde om
reageer in het volgende gat als het vorige gat was uitgeschakeld
in plaats van op (Figuur 2c; vorige hole state week 1: F_1, 11=6.105, p=0.031; -week 2: F_1, 11=10.779, p=0.007).
Zodra echter een stabiel basislijnpatroon van keuze was vastgesteld,
dit effect was niet langer significant (week 3: vorige gatstatus: F_1, 11=0.007, NS).

Proeven voltooid

Het gemiddelde aantal proeven dat per sessie is voltooid, eenmaal een stabiel gedrag
basislijn was bereikt was 71.0 ± 3.61 (SEM). In de loop van de
experiment, dit aantal nam geleidelijk toe (supplementaire tabel S3),
wat een aanwijzing kan zijn voor een algemene verbetering van de taakbetrokkenheid met
herhaald testen. Echter, de algehele verdeling van verzamelen
de antwoorden over het proeftype bleven constant.

Effect van Amfetamine-administratie op taakprestaties

Amfetamine verhoogde selectief het aantal verzamelantwoorden van verlies
proeven, maar dit was afhankelijk van het aantal lichten dat is ingeschakeld zoals aangegeven
door een significante interactie tussen dosis en het aantal lichten
verlicht (Figuur 3a; dosis × lichten verlicht - alle doses: F_9, 99=3.636, p=0.001).
Analyse van eenvoudige effecten toonde aan dat dosisafhankelijk amfetamine was
verhoogde verzamelreacties na duidelijke verliezen (dosis: F_3, 33=4.923, p=0.006; zoutoplossing vs 1.0 mg/kg: F_1, 11=9.709, p=0.01; zoutoplossing vs 1.5 mg/kg: F_1, 11=7.014, p=0.023) en er was een trend voor toename van verzamelfouten bij 1-lichtverliestests (dosis: F_3, 33=3.128, p=0.039; zoutoplossing vs 1.0 mg/kg: F_1, 11=3.510, p=0.09).
Wat betreft de laatste observatie, het vermogen van amfetamine om te stimuleren
verzamelfouten was alleen statistisch significant bij het laatste licht
was verlicht (Figuur 3b; dosis × proeftype: F_21, 231=2.521, p=0.022; dosis (0,0,1): F_3, 33=3.234, p=0.035; (0,1,0): F_3, 33=0.754, NS; (1,0,0): F_3, 33=2.169, NS).

Amfetamine verhoogde ook selectief de latentie om te reageren op de verzamelhendel
op dezelfde proeftypen waarop aanzienlijk meer fouten worden verzameld
er zijn fouten gemaakt (aanvullende tabel S1, dosis × proeftype alle doses: F_21, 231=2.010, p=0.007; zoutoplossing vs 1.0 mg/kg: F_7, 77=2.529, p=0.021; zoutoplossing vs 1.5 mg/kg: F_7, 77=3.720, p=0.002; (0,0,0): F_3, 33=4.892, p=0.006; - (0,0,1): F_3, 33=3.764, p=0.02).
Amfetamine daarentegen verminderde in het algemeen de latentie om op te reageren
de openingen ongeacht het type proef (aanvullende tabel S2,
dosis: F_3, 33=12.649, p=0.0001; type onderzoek: F_7, 77=1.652, NS; zoutoplossing vs 0.6 mg/kg: dosis: F_1, 11=7.977, p=0.017; zoutoplossing vs 1.0 mg/kg: F_1, 11=10.820, p=0.017; zoutoplossing vs 1.5 mg/kg: F_1, 11=12.888, p=0.004).
Bovendien had amfetamine de neiging om ratten sneller te laten reageren in a
gat als het vorige gat eerder in plaats van uit was gezet, wat doet denken aan
hun gedrag tijdens taakverwerving (Figuur 3c; dosis × vorige gatstatus: F_3, 33=2.710, p=0.096; eerdere zouttoestand in een gat: F_1, 11=0.625, NS; -1.5 mg/kg: F_1, 11=7.052, p=0.022). Amfetamine veranderde niets aan het totale aantal voltooide onderzoeken per sessie (supplementaire tabel S3; dosis: F_3, 33=1.385,
NS). Amfetamine verhoogde daarom de snelheid van reageren op de
array, met name na een positief signaal (verlicht licht)
verminderde het gebruik van het lichtpatroon om de keuze van de hendel te leiden, zodanig dat
verzamelantwoorden werden gemaakt ondanks minimale of geen indicatoren die belonen
was waarschijnlijk.

Effect van de D₂ Receptorantagonist Eticlopride op taakprestaties

De hoogste dosis eticlopride verlaagde het gemiddelde aantal onderzoeken
voltooid tot minder dan 20, daarom was deze dosis niet opgenomen in de
analyse. Alle gegevens worden verstrekt in Aanvullende informatie
(Aanvullend figuur S1, aanvullende tabellen S1-S3). Hoewel de term
'D₂ receptor 'wordt hier voor de duidelijkheid gebruikt, het wordt erkend dat zowel eticlopride als quinpirol met minder affiniteit binden aan andere D₂-achtige receptoren (D.₃ en D₄) en dat sommige van deze bevindingen kunnen worden toegeschreven aan acties op de D₂ receptor familie in plaats van de D₂ receptor specifiek.

Eticlopride had geen invloed op de hoeveelheid verzamelde reacties ongeacht of
het aantal lichten dat per proef wordt verlicht (dosis × brandt verlicht: F_6, 66=1.489, NS) of het exacte lichtpatroon (dosis × proeftype: F_14, 154=1.182, NS). De hogere dosis eticlopride had de neiging om de latentie te laten reageren op de verzamelhendel (dosis: F_2, 22=3.306, p=0.056; zoutoplossing vs 0.03 mg/kg: dosis: F_1, 11=12.544, p=0.005). Beide doses verhoogden de latentie om te reageren op de array (dosis: F_2, 22=15.797, p<0.01; dosis zoutoplossing vs 0.01 mg/kg: F_1, 11=7.322, p=0.02; zoutoplossing vs 0.03 mg/kg: F_1, 11=19.462, p<0.01) en verminderde significant het aantal voltooide onderzoeken (dosis: F._2, 22=31.790, p<0.01; zoutoplossing vs 0.01 mg/kg: F_1, 11=11.196, p=0.007; zoutoplossing vs 0.03 mg/kg: F_1, 11=43.949, p<0.01; proeven afgerond 0.01 mg/kg: 59.0 ± 6.22; -0.03 mg/kg: 17.67 ± 4.06). Dit patroon van gegevens geeft aan dat de D₂ receptorantagonist verminderde in het algemeen de motoriek in plaats van
specifiek van invloed op alle cognitieve aspecten van de taak behorend bij
de beslissing om te reageren op de verzamelhendel.

Effect van de D₁ Receptorantagonist SCH 23390 op taakprestaties

Alle gegevens worden verstrekt in Aanvullende informatie (aanvullend figuur S2, aanvullende tabellen S1-S3).

SCH 23390 had geen invloed op de voorkeur voor de verzamelhendel, ongeacht
het aantal verlichte lichten (dosis × brandt aan: F_9, 99=0.569, NS) of specifiek onderzoekstype (dosis × proeftype: F_21, 231=0.764, NS). Hoewel de hoogste dosis de latentie om te reageren op de verzamelhendel verhoogde (dosis: F_3, 33=5.968, p=0.002; zoutoplossing vs 0.01 mg/kg dosis: F_1, 11=10.496, p<0.01) en verhoogde de latentie om te reageren op de array (dosis: F._3, 33=4.603, p=0.008), het aantal studies dat onder deze dosis werd voltooid, was ook drastisch verminderd (proeven voltooid onder 0.01 mg/kg: 20.7 ± 5.0; dosis: F_3, 33=40.66, p=0.0001; zoutoplossing vs 0.01 mg/kg: F_1, 11=60.601, p=0.0001).
Vandaar, vergelijkbaar met de effecten van eticlopride, de hoogste dosis
matig verminderde motor output, maar had geen invloed op cognitieve
aspecten van de taak.

Effect van de D₂ Agonist Quinpirole op taakprestaties

De hoogste dosis quinpirol verminderde het gemiddelde aantal voltooide onderzoeken tot minder dan 20, daarom werd deze dosis niet in de analyse opgenomen.

Quinpirole verhoogde het aantal foutieve verzamelantwoorden dat werd gemaakt op zowel 'near-miss' als significant.
proeven en duidelijke verliesonderzoeken (Figuur 4a; dosis × brandt verlicht: F_6, 66=7.586, p=0.002; zoutoplossing vs 0.0375 mg/kg: F_3, 33=8.163, p=0.0001; zoutoplossing vs 0.125 mg/kg: dosis × brandt verlicht F_3, 33=14.865, p=0.0001).
De gegevens doorbreken door het precieze patroon van lichten, aanzienlijk
effecten van het medicijn werden waargenomen bij alle soorten onderzoek, behalve win-proeven (Figuur 4b; dosis: F_2, 22=16.481, p=0.0001; dosis × proeftype: F_14, 154=4.746, p=0.0001; dosis (1,1,1) F_2, 22=1.068, NS alle andere proeftypes F> 3.25, p<0.05).
Bij vergelijking van de twee doses geneesmiddel leek de hogere dosis een te induceren
grotere toename van verzamelfouten, met name op 0-lichtproeven
(0.0375 vs 0.125 mg/kg: dosis × soort onderzoek: F_7, 77=2.880, p=0.01).

Quinpirole verhoogde ook de latentie om te reageren op de verzamelhendel, ongeacht
van proeftype of dosis (aanvullende tabel S1; dosis: F_2, 22=14.035, p=0.0001, dosis × proeftype: F_14, 154=0.475, NS; zoutoplossing vs 0.0375 mg/kg: F_1, 11=18.563, p=0.001; zoutoplossing vs 0.125 mg/kg: F_1, 11=30.540, p=0.0001).
Evenzo verhoogden beide doses de latentie om te reageren op de array
ongeacht proeftype (aanvullende tabel S2; dosis: F_2, 22=8.986, p=0.001; dosis × proeftype: F_14, 154=1.500, NS; zoutoplossing vs 0.0375 mg/kg dosis: F_1, 11=9.891, p=0.009; zoutoplossing vs 0.125 mg/kg dosis: F_1, 11=20.08, p=0.001) of de verlichtingsstatus van het vorige gat (Figuur 4c; dosis × vorige gatstatus: F_2, 22=0.291,
NS). Beide doses van quinpirol hebben ook het aantal onderzoeken verminderd
voltooid in een vergelijkbare mate (aanvullende tabel S3; proeven voltooid
-0.0375 mg/kg: 47.08 ± 5.8; -0.125 mg/kg: 40.92 ± 3.8; dosis: F_2, 22=44.726, p=0.0001; zoutoplossing vs 0.0375 mg/kg: F_1, 11=45.633, p=0.0001; zoutoplossing vs 0.125 mg/kg: F_1, 11=57.513, p=0.0001; 0.0375 vs 0.125 mg/kg: F_1, 11=1.268,
NS). Samenvattend, hoewel quinpirol wel de motorische output verminderde, beide
doses leiden tot een toename van foutieve verzamelantwoorden bij verliespogingen
die bijzonder uitgesproken waren bij 1-licht en 2-lichtverliezen.

Effect van de D₁ Receptoragonist SKF 81297 op taakprestaties

Alle gegevens worden verstrekt in Aanvullende informatie (aanvullend figuur
S3, aanvullende tabellen S1-S3). SKF 81297 had weinig effect op
uitvoering van de taak. Het aandeel verzamelantwoorden bleef
ongewijzigd (dosis: F_3, 33=0.086, NS; dosis × proeftype: F_21, 231=1.185, NS; dosis × brandt verlicht: F_9, 99=1.516, NS) evenals de latentie om de verzamelhendel in te drukken (dosis: F_3, 33=0.742, NS; dosis × proeftype: F_21, 231=0.765, NS). De hoogste dosis verminderde marginaal het aantal voltooide onderzoeken (dosis F_3, 33=4.764, p=0.007, zoutoplossing vs 0.03 mg/kg: F_1, 11=10.227, p=0.008) en verhoogde de latentie om te reageren op de array, ongeacht de verlichtingsstatus van een van de gaten (dosis: F_3, 45=4.644, p=0.007; zoutoplossing vs 0.03 mg/kg: F_1, 11=15.416, p=0.002; dosis × vorige gatstatus: F_3, 33=2.047, NS).

Uitsterven en herstellen

Toen het verzamelen van reacties na win-proeven niet langer werden beloond, alle ratten
een gestage afname van het aantal voltooide studies (Figuur 5a; dag: F_9, 90=50.3, p<0.01). De aanwezigheid of afwezigheid van 2-licht 'bijna-ongevallen'-onderzoeken veranderde de snelheid van uitsterven niet (dag × groep: F_9, 90=0.503, NS; groep: F_1, 10=0.365,
NS). Toen win-proeven echter weer geldige indicatoren waren
beloning was beschikbaar, het aantal voltooide proeven begon toe te nemen
en dieren opnieuw betrokken bij de taak. Hoewel beide groepen dieren waren
het uitvoeren van vergelijkbare aantallen proeven na 10-sessies, de initiaal
snelheid van 'herstel' van gokautomaatspel was sneller bij ratten
die tijdens het uitsterven geen bijna-miss-proeven hadden ondergaan (Figuur 5a; dagen 1-3: sessie × groep: F_2, 20=4.310, p=0.028; dagen 4-6: sessie × groep: F_2, 20=4.677, p=0.022; dagen 7-10 sessie × groep: F_3, 30=1.323,
NS). Ondanks dit verschil in het aantal voltooide proeven, is de
een deel van de verzamelde hendelreacties op de verschillende soorten proeven,
en de latentie om de verzamelhendel in te drukken, verschilde niet tussen de
groepen op elk moment tijdens herinstallatie (dagen 1-3, 4-6 en 7-10:
sessie × groep, sessie × groep × type proef, alle Fs <2.1, NS). Zelfs
in de eerste 3 dagen van testen, de verdeling van verzamelantwoorden
over de verschillende soorten onderzoek sterk geleken op die eerder
uitsterven (Figuur 5b).

Naarmate het aantal voltooide onderzoeken per sessie steeg, nam de latentie toe tot
reageren op de array nam af, maar dit werd in dezelfde mate waargenomen
in beide groepen (aanvullende tabel S2; dagen 1-3: sessie: F_2, 20=14.182, p=0.0001; sessie × groep: F_2, 20=1.772,
NS; dagen 4-6, 7-10: sessie, sessie × groep: alle Fs <2.3, NS).
Echter, dieren die niet waren blootgesteld aan 'bijna-ongevallen' proeven tijdens
uitsterven waren veel gevoeliger voor de verlichtingsstatus van de
vorige gat tijdens deze vroege re-integratie sessies, in dat ze
had de neiging om sneller te reageren als het vorige licht was ingeschakeld in plaats van
uit (Figuur 5c dagen 1-3: sessie × vorige hole-status × groep: F_2, 20=3.798, p=0.04; 'no near-miss' groepssessie × vorige hole state: F_2, 10=3.583, p=0.067; 'bijna-missen'-groepssessie × vorige status van het gat: F_2, 10=0.234,
NS). Vandaar dat, hoewel de aanwezigheid of afwezigheid van bijna-miss-proeven deed
niet oppervlakkig van invloed op de snelheid van uitsterven, dieren die dat niet hadden gedaan
ervaren bijna-miss-proeven onder voorwaarden van niet-beloning waren sneller
om opnieuw deel te nemen aan de taak.

DISCUSSIE

Cognitieve accounts van gokken stellen dat de ervaring van bijna winnen gokgedrag kan ondersteunen en PG kan bevorderen bij kwetsbare individuen (Reid, 1986; Griffiths, 1991; Clark, 2010). Hier laten we zien dat ratten in staat zijn om een ​​complexe conditionele discriminatie (CD) taak uit te voeren die structureel analoog is aan een eenvoudige gokautomaat. Ratten leerden dat de verlichting van alle drie de lichten in de array aangaf dat beloning beschikbaar was als een reactie werd gegeven op de verzamelhendel, terwijl het maken van deze reactie na elk ander lichtpatroon zou leiden tot een 10 s time-out. Dieren waren in staat om met succes te onderscheiden of een reactie op de verzamelhendel voordelig was in de meeste onderzoeken. Echter, ratten maakten consequent een hoge mate van foutieve verzamelreacties wanneer twee van de drie lichten werden verlicht, en dit waren de enige proeven waarbij het foutenpercentage consistent en duidelijk hoger was dan het toeval. Dergelijke foutieve antwoorden suggereren dat 2-lichtproeven een bijna-miss-effect produceren, in die zin dat ze worden geïnterpreteerd als meer gelijkend op een winst dan een verlies ondanks het gebrek aan versterkte resultaten. Zowel amfetamine als de D₂ receptoragonist-quinpirol verhoogde verzamelfouten bij niet-winstonderzoeken, wat suggereert dat verhoogde DA-signalering de verwachting van beloningslevering bij verliespogingen kan versterken.

In tegenstelling tot onze eerdere bevinding dat eticlopride de prestaties van een ratten-goktaak (rGT; Zeeb c.s., 2009), De d₂ receptorantagonist heeft het gedrag op de gokautomaattaak niet veranderd. Tzijn rudimentaire vergelijking ondersteunt de suggestie dat farmaceutische stoffen niet noodzakelijk dezelfde effecten zullen hebben op alle vormen van gokgedrag (Grant en Kim, 2006). Het is echter ook belangrijk op te merken dat de D₂ receptorantagonist haloperidol heeft verschillende effecten op gokautomaatspel in gezonde bedieningselementen vs die met PG (Zack en Poulos, 2007; Tremblay c.s., 2010), en er moet voor gezorgd worden wanneer geëxtrapoleerd wordt tussen diermodellen en menselijke patiëntenpopulaties. Hoewel dit knaagdierparadigma enkele belangrijke functies deelt met een eenvoudige gokautomaat, zijn er bovendien enkele voor de hand liggende verschillen die moeten worden erkend. De ratten konden bijvoorbeeld de grootte van de weddenschap niet aanpassen, noch ervoor kiezen om een ​​groter bedrag te riskeren voor de kans op een grotere pay-off, hoewel dergelijke contingenties een kenmerk zijn van sommige commerciële gokautomaten (Kassinove en Schare, 2001; Weatherly c.s., 2004; Harrigan en Dixon, 2010).

Verder moesten ratten elk licht afzonderlijk stoppen, in plaats van te wachten totdat alle drie de lichten na een enkele reactie zouden worden ingesteld. Deze functie heeft mogelijk differentieel de mechanismen gebruikt die ten grondslag liggen aan instrumenteel leren ten koste van het (Pavloviaanse) benaderingsgedrag waarvan wordt gedacht dat het ten grondslag ligt aan aspecten van gokautomatenautomaten (Reid, 1986; Griffiths, 1991). Dat gezegd hebbende, bieden sommige moderne gokautomaatspellen een verscheidenheid aan mogelijkheden voor mensen om tussenbeide te komen om reel-spins direct te beëindigen en de timing van anders willekeurige gebeurtenissen te beïnvloeden (Harrigan, 2008). Niettegenstaande de bovenstaande beperkingen, daarom, our experimenten tonen aan dat verliesproeven die op overwinningen lijken de gedragsuitdrukking van de beloningsverwachting bij ratten kunnen verhogen op een manier die wordt beschreven door cognitieve theorieën over kansspelgedrag, en dat dit effect vatbaar is voor ten minste twee manipulaties van dopamine-activiteit.

Er zou kunnen worden gesteld dat het hogere percentage verzamelantwoorden dat werd waargenomen bij 2-lichtverliestests zich zou hebben voorgedaan simpelweg omdat dieren worstelden om onderscheid te maken tussen deze en 3-licht win-proeven op perceptueel niveau, in plaats van verschillen in de cognitieve interpretatie van de proefresultaten. Hoewel perceptuele gelijkenis moet, de facto, dragen bij aan de hier waargenomen effecten, er zijn verschillende redenen om aan te nemen dat onze bevindingen geen artefacten zijn van gestoorde discriminaties tussen de lichtpatronen. Ten eerste was het onder basale omstandigheden duidelijk dat dieren betrouwbaar konden onderscheiden tussen winnende en bijna-mislukte uitkomsten, zoals blijkt uit het aanzienlijk grotere aantal verzamelantwoorden na het laatste in vergelijking met het eerste. Ten tweede, verschillende aantallen foutieve collectiereacties werden waargenomen na verschillende uitkomsten bestaande uit slechts twee lichten ingesteld op aan (cf (1,1,0) vs (1,0,1)), wat opnieuw aangeeft dat de ratten betrouwbaar konden onderscheiden tussen de verschillende lichtpatronen. Ten derde, de doses van quinpirole die zulke opmerkelijke stijgingen in de foutenpercentages bij bijna-miss-trials veroorzaakten, doen geen afbreuk aan de nauwkeurigheid van doeldetectie op de vijfkeus seriële reactietijdstaak, een goed gevalideerde maat van visuospatiale aandacht (Winstanley c.s., 2010). Dergelijke gegevens sluiten meestal de mogelijkheid uit dat onze demonstratie van bijna-ongelukseffecten op de beloningsverwachtingen bij ratten eenvoudigweg kan worden toegeschreven aan moeilijkheden bij visuele discriminatie.

Als alternatief is het mogelijk dat de foutieve reacties op de verzamelhendel na bijna-ongelukken slechts de rudimentaire effecten van eerdere training weerspiegelen; aangezien de complexiteit van de taak geleidelijk toenam over de verschillende trainingsfasen, waren er gevallen waarin een beloning werd toegekend als er maar één of twee lampjes brandden. Maar nogmaals, de bevinding dat de verzamelreacties van ratten niet gelijkmatig verdeeld waren over 2-lichtproeven, pleit tegen deze mogelijkheid: het patroon
(1,0,1) werd nooit geassocieerd met een lonend resultaat in de training, maar verzamel antwoorden waren het meest frequent in dit type proef. Bovendien ondervonden dieren vanwege de herhaalde testen die vereist waren voor farmacologische uitdagingen honderden niet-versterkte 2-lichtverliezen in de loop van het experiment vergeleken met het relatief kleine aantal
bekroonde 2-lichtproeven meegemaakt in een paar trainingssessies. Het is niet ongewoon dat dieren gevormd worden om een ​​respons te geven tijdens de training, dat ze vervolgens moeten remmen in een cognitieve taak (bijv. Tijdens het leren van de strategie (Floresco c.s., 2008)). Het is daarom onwaarschijnlijk dat de beperkte periode van versterking die tijdens de training wordt ontvangen, de blijvende voorkeur voor de verzamelhendel bij bijna-ongevallenproeven zou verklaren.

De responslatentiegegevens geven ook aan dat de ratten beide in staat waren de verlichtingsstatus van de gaten te detecteren en gevoelig waren voor de gevolgen, in dat wanneer een bepaald gat was uitgeschakeld, reageren
in het volgende gat was langzamer. Dit effect was echter alleen
eerder in de training waargenomen, voordat de taakprestaties stabiliseerden. Door
deze waarde, het lijkt er daarom op dat dieren minder werden
gevoelig voor de moment-tot-moment feedback verstrekt tijdens een proef als
de training werd voortgezet, hoewel dergelijke informatie kon bepalen of
beloning was uiteindelijk beschikbaar. Het is verleidelijk om dergelijke gegevens te gebruiken
beweren dat de uitvoering van de taak meer 'automatisch' of dwangmatig werd
na een tijdje (Jentsch en Taylor, 1999; Robbins en Everitt, 1999).
Ratten bleven echter acuut gevoelig voor de annulering van
verwachte beloning, zoals blijkt uit de scherpe daling van de voltooide onderzoeken
tijdens uitsterven. Deze gegevens kunnen erop wijzen dat de prestaties nog steeds waren
grotendeels doelgericht in plaats van gewoon, hoewel dit nog moet gebeuren
bevestigd met een meer veeleisende test, zoals devalueren in plaats van
de verwachte beloning weglaten (Balleine en Dickinson, 1998).
In tegenstelling tot sommige eerdere rapporten over menselijke onderwerpen, het uitsterven van de taak
de prestaties waren niet langzamer in de aanwezigheid van bijna-miss-proeven.
Bijna-ongelukken vertragen echter niet altijd het uitsterven en dit effect
lijkt kritisch af te hangen van de frequentie van bijna-ongevallengebeurtenissen (Kassinove en Schare, 2001) en het aantal gokken dat is ondernomen (Maclin c.s., 2007).
Het uitstervingsparadigma dat hier wordt gebruikt, terwijl het typisch is voor een ontwerp
dierleren theorie-experiment, is ook niet vergelijkbaar met het soort
uitsterven ervaren tijdens sommige gokafleveringen waarin wint
gewoon niet opduiken. Verder werk is daarom nodig om te bepalen
of bijna-ongevallenproeven van invloed zijn op de snelheid van uitsterven bij ratten met behulp van a
meer vergelijkbare set parameters dan die van de relevante mens
studies.

Hoewel de afwezigheid van bijna-miss-proeven deed
geen invloed hebben op het tijdsverloop van uitsterven, herstel van de taak
de prestaties waren sneller in deze groep en deze ratten waren meer
gevoelig voor de verlichtingsstatus van de responsgaten tijdens de
eerste paar sessies. Vandaar dat als stimuli bij een bijna-ongeluk niet expliciet waren geweest
gepaard met een gedevalueerde win-stimulus, behielden de bijna-miss-proeven hun
het vermogen om een ​​representatie van een positieve uitkomst op te roepen en te stimuleren
gedrag. Het lijkt er dus op dat de incentive saillantie van een
bijna-mis stimulus wordt niet automatisch bijgewerkt wanneer de hedonische waarde
van een overwinning neemt af. Het idee dat de hedonistische en incentieve waardesystemen
kan worden losgekoppeld is een centraal principe van de stimulans-sensibilisatie
hypothese van verslaving, waarbij omgevingsstimuli geassocieerd zijn met
drugs hebben invloed op gedrag ondanks de
slinkende plezier geassocieerd met drugsgebruik (Robinson en Berridge, 1993; Wyvell en Berridge, 2000, 2001).
Het zal daarom interessant zijn om te bepalen of bijna-mis
stimuli spelen een vergelijkbare rol bij het faciliteren van gokgedrag als
drug-gepaarde aanwijzingen doen met betrekking tot misbruik van middelen, het bevorderen van terugval
en verlangen zelfs na perioden van onthouding (Dackis en O'Brien, 2001).
We kunnen dit idee expliciet onderzoeken in bijvoorbeeld verdere experimenten
door te observeren of 2-licht-bijna-ongevallenproeven het herstel kunnen verbeteren
zelfs als winproeven afwezig zijn. De bevindingen die hier worden gepresenteerd, suggereren ook
dat het verbreken van de associatie tussen bijna-miss-proeven en beloning
uitkomsten zouden het onderhouden van gokgedrag kunnen beperken. In de
huidig ​​experiment, dit werd gedaan door herhaaldelijk pairing van bijna-ongevallenproeven
met niet-versterkte win-stimuli - een gebeurtenis die moeilijk kan zijn
overtuigend introduceren aan menselijke gokkers. Recent werk echter gericht op
breek deze associaties via CD-training heeft bemoedigend opgeleverd
resultaten (Zlomke en Dixon, 2006; Dixon c.s., 2009), wat suggereert dat dit vanuit therapeutisch perspectief een belangrijke relatie tot doelwit zou kunnen zijn.

Herhaalde blootstelling aan verslavende geneesmiddelen kan een hyper-dopaminerge aandoening veroorzaken, en deze afwijkende DA-signalering wordt geacht de verhoogde gevoeligheid te onderstrepen voor geconditioneerde stimuli die worden waargenomen bij drugsafhankelijke personen (Berridge en Robinson, 1998). Evenzo kan PG ook een verminderde beloningssignalering met zich meebrengen via verstoring van DA-routes (Reuter c.s., 2005) en herhaalde toediening van DA-agonist-therapie kan bij sommige Parkinson-patiënten leiden tot PG (Voon c.s., 2009). Psychologische verslagen suggereren dat structurele kenmerken van gokkasten, waaronder bijna-ongevallen, lage cognitieve eisen en hoge speelfrequenties, buitensporig of dwangmatig gokken kunnen bevorderen (Breen en Zimmerman, 2002; Harrigan, 2008; Choliz, 2010). THet DA-systeem kan daarom een ​​belangrijke rol spelen bij het bemiddelen in de interactie met gokautomaten, en de hier gepresenteerde gegevens bieden enige ondersteuning voor deze hypothese.

Toediening van de psychostimulant amfetamine, die de werking van DA versterkt, nam af
de latency om te reageren op de array, met name na de presentatie van een vermoedelijk winstsignaal (verlicht licht). Deze observatie past bij het bekende vermogen van acute amfetamine om de respons op geconditioneerde aanwijzingen te verhogen (Robbins, 1978; Beninger c.s., 1981; Robbins c.s., 1983; Mazurski en Beninger, 1986). De toename van de verzamelreacties na toediening van amfetamine zou inderdaad een ander voorbeeld kunnen zijn van het vermogen van dit medicijn
toename pre-potent reageren op beloning, zoals geïllustreerd door toegenomen
responspercentages op differentiële versterking van de lage tarieven (Segal, 1962; Sanger, 1978) en verhoogd voortijdig reageren op de taak met vijf keuzetaken voor seriële reactietijd (Cole en Robbins, 1987; Harrison c.s., 1997).
Hoewel dit een rol kan spelen bij de waargenomen effecten,
amfetamine verhoogde de voorkeur niet voor de verzamelhendel op elke
proeftype. Als de effecten van amfetamine door een verhoogde ontstaan
rijden om te reageren op de hendel die is gekoppeld aan beloning, dan zou dit moeten zijn
waargenomen ongeacht het lichtpatroon. In feite is dit effect alleen
bereikt significantie op bepaalde 1-licht verlies en duidelijke verlies proeven, dat wil zeggen
op studies waarin de minste positief geconditioneerde stimuli (een stimulus
geassocieerd met beloninglevering: CS+) was aanwezig. Bovendien werden de foutieve verzamelhefboomreacties die door amfetamine waren geïnduceerd, langzamer gemaakt, mogelijk indicatief voor een verbeterd beslissingsconflict, en weerstond ze elke suggestie dat dieren gewoon volharden in de keuze van de respons die verband houdt met beloning (Robbins, 1976). Daarom, hoewel dieren hypergevoelig lijken voor de verlichtingsstatus van de individuele lichten, is het vermogen van amfetamine om het reageren op belonings- of belonende stimuli te verbeteren niet voldoende om de effecten van het medicijn op de keuze van de hefboom te verklaren.

Van amfetamine is echter gemeld dat het tekorten op een CD-taak veroorzaakt, zodanig dat
dieren konden geen aanwijzingen gebruiken om te bepalen welke actie geschikt was (Dunn c.s., 2005).
Enigszins vergelijkbaar met de reactie-latentie-effecten die we hier hebben waargenomen, de
affectieve informatie gecodeerd door de signalen gebruikt in de CD was nog steeds
verwerkt, zoals aangegeven door intacte Pavloviaans-instrumentele overdracht (Dunn c.s., 2005).
Amfetamine's effecten op de gokautomaattaak zouden daarom kunnen zijn
toegeschreven aan verminderde CD-prestaties. Echter, de CD-waardeverminderingen
veroorzaakt door amfetamine worden omgekeerd door gelijktijdige toediening van een D₁, maar geen D₂, antagonist (Dunn en Killcross, 2006), wat suggereert dat de accurate CD-prestaties worden beïnvloed door D₁-afhankelijke activiteit. De bevinding dat D₁-selectief
verbindingen hadden geen invloed op de voorkeur voor de verzamelhendel
die openlijke moeilijkheid bij het verwerken van voorwaardelijke regels kan niet helemaal
de effecten van amfetamine verklaren. Bovendien was de taakuitvoering dat niet
Wereldstoornissen: dieren waren nog steeds 100% nauwkeurig op win-proeven, en hun foutenpercentages waren onveranderd op de
meerderheid van de soorten onderzoek. Gezien het feit dat de grootste toename van fouten was
waargenomen bij clear-loss-onderzoeken die het minst, in plaats van de meeste, vergelijkbaar waren
om te winnen, lijkt het ook onwaarschijnlijk dat amfetamine handelde door verbreding
de stimulus generalisatiegradiënt, hoewel dit medicijn is gevonden
om fout-positieve fouten bij een visuele discriminatietaak te vergroten (Hampson c.s., 2010).

Een verklaring voor de effecten van amfetamine is dat het vermogen van het stimulerende middel om DA-signalering gemodificeerde stimulus-uitkomst representaties te versterken, wat leidt tot een vertekening bij het reageren op stimuli alsof ze
waren gekoppeld aan beloning. Ter ondersteuning van deze suggestie heeft de D₂ receptoragonist quinpirol had enigszins vergelijkbare effecten als amfetamine, waarbij het aantal verzamelfouten op verliesproeven dosisafhankelijk toeneemt, hoewel dit effect meer uitgesproken was bij 1- en 2-lichtproeven in plaats van duidelijke verliezen bij de laagste dosis. Of dit effect een toename in de pre-potent reactie op beloning zou kunnen weerspiegelen, de lagere doses quinpirole die hier worden gebruikt, verhogen niet de differentiële respons op een CS+ (Beninger en Ranaldi, 1992), en eerder voortijdig reageren op 5CSRT te verlagen dan te verhogen (Winstanley c.s., 2010). Presentatie van een CS+ leidt tot een piek in de DA-afgifte, terwijl annulering van een verwachte beloning leidt tot een stagnatie van de dopaminerge activiteit (Schultz c.s., 1997; Gan c.s., 2010). Gegeven deze algemene premisse, is het mogelijk dat de gestage verlichting van een knipperend antwoordgat een tijdelijke toename in DA zou produceren, terwijl er geen verandering of misschien een dip in DA zou optreden als een gat in de uit-positie zou worden gezet. Deze signalen zouden de basis kunnen vormen voor een beloningspredictiefout die de keuze zou beïnvloeden naar ofwel de verzamel- of rolhendels, zoals gesuggereerd door de respons van dopaminerge neuronen op complexe beloningsvoorspellende stimuli bij apen (Nomoto c.s., 2010).

In recente modellen is gesuggereerd dat over-activering van D₂ receptoren zouden de discriminatie van saillant van irrelevante informatie schaden door de signaalruisverhouding te verminderen en de juiste afstemming van de fasische DA-respons te voorkomen (Floresco c.s., 2003; Seamans en Yang, 2004). Als zodanig zou de dopaminerge reactie op een verliesstimulus lijken op die welke werd waargenomen na een winstimulus, waarbij dieren werden gestimuleerd in de richting van selectie van de verzamelhefboom. In recente neuroimaging-onderzoeken naar gokautomaatspel, was activering van het dopaminerge gebied van de middenhersenen in reactie op een bijna-miss positief gecorreleerd aan het niveau van gokernst bij recreatieve gokkers (Chase en Clark, 2010), en de distributie van signalen leek het meest op het winnen van resultaten bij pathologische gokkers, maar verloor resultaten in gezonde niet-pathologische controles (Habib en Dixon, 2010). Gezamenlijk suggereren deze bevindingen dat activiteit binnen het DA-systeem aanzienlijk bijdraagt ​​tot de neiging om slecht adaptief te gokken. Met betrekking tot de ziekte van Parkinson is gesuggereerd dat chronische overmatige stimulatie van D₂ receptoren - voornamelijk binnen de indirecte pathways - voorkomen de detectie van dips in dopamine-activiteit die slechte beslissingsresultaten volgen en bevorderen daarom het gokgedrag bij kwetsbare individuen (openhartig c.s., 2004; Frank en Claus, 2006). In het licht van deze observaties is een toekomstig onderzoeksdoel om
te bepalen of het vermogen van quinpirole om het verzamelen van reacties op verliesproeven te bevorderen het gevolg is van het onvermogen om een ​​negatieve voorspellingsfout te detecteren (ongevoeligheid voor straf) of het genereren van een positieve beloningsverwachting, of beide.

Eerder is gemeld dat bijna-ongelukken, hoewel niet aversief, de wens om gok te gokken op gokautomaten vergroten (Kassinove en Schare, 2001; Cote c.s., 2003; Maclin c.s., 2007), en dit kan van invloed zijn op de snelheid waarmee onderwerpen de volgende gok beginnen. Helaas kan de latency om te reageren op de rolhendel dit wel
niet worden gebruikt om de motivatie voor het starten van de volgende test te beoordelen, omdat deze maatregel werd beïnvloed door zowel de tijd die nodig was om suikerkorrels te consumeren na een overwinning en de 10 s time-outperioden veroorzaakt door een foutieve verzamelreactie. Het opnemen van een tussenproefinterval, zodanig dat een afzonderlijke rolhendelreactie vereist zou zijn om met de volgende proef te beginnen, zou de geldigheid van deze procedure kunnen verbeteren.
meten en ons in staat stellen om te bepalen of een bepaald type onderzoek van invloed was op de bereidheid om een ​​nieuw onderzoek te starten. Een nauwkeurige registratie van deze variabele kan eveneens onthullen of manipulaties die het aantal voltooide proeven hebben veranderd, en/of beïnvloede keuze van de verzamelhendel, differentieel gemoduleerd dit aspect van taakbetrokkenheid.

Modellering van gokprocessen bij dieren en mensen, inclusief de cognitieve vooroordelen die de kwetsbaarheid voor pathologische aandoeningen vergroten (Ladouceur c.s., 1988; Toneatto c.s., 1997), zou nieuwe mogelijkheden kunnen bieden om de neurale circuits en neurotransmittersystemen te bepalen die de drive om te gokken bemiddelen (Campbell-Meiklejohn c.s., 2011). De demonstratie dat ratten een taak vergelijkbaar met een gokautomaat kunnen uitvoeren en bewijs van een bijna-miss-effect kunnen vertonen, kan erop duiden dat ratten vatbaar zijn voor enkele van de cognitieve fouten waarvan gedacht wordt dat ze bijdragen aan het onderhouden van gokgedrag (Clark, 2010; Griffiths, 1991; Reid, 1986). De hier vermelde gegevens geven ook aan dat DA, via D₂ receptoren, kunnen een belangrijke rol spelen bij het moduleren van de verwachtingswaarde van de beloning tijdens het spelen van gokautomaten. In combinatie met klinisch onderzoek kan deze aanpak ons ​​begrip van recreatief en problematisch gokken fundamenteel verbeteren en de ontwikkeling van nieuwe behandelingen voor PG vergemakkelijken.

Belangenverstrengeling

CAW heeft eerder over Theravance geraadpleegd over een niet-verwante kwestie. Nee
auteurs hebben andere belangenconflicten of financiële onthullingen te maken. 

Referenties

1. Balleine BW,
   Dickinson A (1998). Doelgerichte instrumentale actie: contingentie en
   incentive learning en hun corticale substraten. Neurofarmacologie 37: 407-419. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
2. Beninger RJ, Hanson DR, Phillips AG (1981). De verwerving van het reageren met geconditioneerde versterking: effecten van cocaïne, (+) -amfetamine en pipradrol. Br J Pharmacol 74: 149-154. | PubMed | ISI |
3. Beninger
   RJ, Ranaldi R (1992). De effecten van amfetamine, apomorfine, SKF
   38393, quinpirole en bromocriptine reageren op geconditioneerde beloning
   in ratten. Gedrag Pharmacol 3: 155-163. | Artikel | PubMed | ISI |
4. Berridge
   KC, Robinson TE (1998). Wat is de rol van dopamine bij beloning: hedonisch
   impact, beloningsleren of incentive saillantie? Brain Res Brain Res Rev 28: 309-369. | Artikel | PubMed | ChemPort |
5. Breen RB, Zimmerman M (2002). Snel begin van pathologisch gokken bij machinegokkers. J Gambl Stud 18: 31-43. | Artikel | PubMed |
6. Campbell-Meiklejohn DK, Wakeley J, Herbert V, Cook J, Scollo P, Kar Ray M c.s. (2011). Serotonine en dopamine spelen complementaire rollen bij het gokken om verliezen te herstellen. Neuropsychopharmacology 36: 402-410. | Artikel | PubMed | ISI |
7. Kardinaal RN, Aitken M (2006). ANOVA voor de onderzoeker gedragswetenschappen. Lawrence Erlbaum Associates: Londen.
8. Chase HW, Clark L (2010). Gambling severity voorspelt de reactie van de middenhersenen op bijna-misleidende uitkomsten. J Neurosci 30: 6180-6187. | Artikel | PubMed | ISI |
9. Choliz
   M (2010). Experimentele analyse van het spel bij pathologische gokkers:
   effect van de onmiddellijkheid van de beloning in gokautomaten. J Gambl Stud 26: 249-256. | Artikel | PubMed | ISI |
10. Clark L (2010). Besluitvorming tijdens het gokken: een integratie van cognitieve en psychobiologische benaderingen. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 365: 319-330. | Artikel | PubMed |
11. Clark
    L, Lawrence AJ, Astley-Jones F, Gray N (2009). Bijna-ongelukken gokken
    verbeter de motivatie om te gokken en win-gerelateerde hersencircuits te werven. Neuron 61: 481-490. | Artikel | PubMed | ISI |
12. Cole
    BJ, Robbins TW (1987). Amfetamine schaadt de discriminerende
    prestaties van ratten met dorsale noradrenerge bundellaesies op een
    5-keuze seriële reactietijdstaak: nieuw bewijs voor centraal
    dopaminerge en noradrenerge interacties. Psychopharmacology 91: 458-466. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
13. Cote D, Caron A, Aubert J, Desrochers V, Ladouceur R (2003). Nabij overwinningen verlengen het gokken op een video-loterijterminal. J Gambl Stud 19: 433-438. | Artikel | PubMed |
14. Dackis CA, O'Brien CP (2001). Cocaïneverslaving: een ziekte van de beloningscentra van de hersenen. J Subst Abuse Treat 21: 111-117. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
15. Dixon MR, Nastally BL, Jackson JE, Habib R (2009). Het bijna-missen-effect bij gokautomaatspelers veranderen. J Appl Behav Anal 42: 913-918. | Artikel | PubMed | ISI |
16. Dunn
    MJ, Futter D, Bonardi C, Killcross S (2005). Verzwakking van
    door d-amfetamine veroorzaakte verstoring van voorwaardelijke discriminatie
    prestaties door alpha-flupenthixol. Psychopharmacology (Berl) 177: 296-306. | Artikel | PubMed |
17. Dunn
    MJ, Killcross S (2006). Differentiële verzwakking van
    door d-amfetamine veroorzaakte verstoring van voorwaardelijke discriminatie
    werking door dopamine en serotonine-antagonisten. Psychopharmacology (Berl) 188: 183-192. | Artikel | PubMed |
18. Fiorillo CD, Tobler PN, Schultz W (2003). Discrete codering van beloningskans en onzekerheid door dopamineneuronen. Wetenschap 299: 1898-1902. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
19. Floresco
    SB, Block AE, Tse MT (2008). Inactivatie van het mediale prefrontale
    cortex van de rat verslechtert de set-shifting van de strategie, maar niet de omkering
    leren, met behulp van een nieuwe, geautomatiseerde procedure. Gedrag Brain Res 190: 85-96. | Artikel | PubMed | ISI |
20. Floresco
    SB, West AR, Ash B, Moore H, Grace AA (2003). Afferente modulatie van
    dopamine-neuronafvuren regelt differentieel tonicum en fasisch
    dopamine transmissie. Nat Neurosci 6: 968-973. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
21. openhartig
    MJ, Claus ED (2006). Anatomie van een beslissing: striato-orbitofrontal
    interacties bij het leren van versterkingen, besluitvorming en omkering. Psychol Rev 113: 300-326. | Artikel | PubMed | ISI |
22. Frank MJ, Seeberger LC, O'Reilly RC (2004). Met wortel of stok: cognitieve bekrachtiging bij parkinsonisme. Wetenschap 306: 1940-1943. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
23. Gan JO, Walton ME, Phillips PE (2010). Dissocieerbare kosten- en baten-codering van toekomstige beloningen door mesolimbisch dopamine. Nat Neurosci 13: 25-27. | Artikel | PubMed | ISI |
24. Grant JE, Kim SW (2006). Medicatiebeheer van pathologisch gokken. Minnesota Medicine 89: 44-48. | PubMed |
25. Griffiths M (1991). Psychobiologie van de bijna-mis in fruitautomaten gokken. J Psychol 125: 347-357. | PubMed | ISI |
26. Habib R, Dixon MR (2010). Neurobehavaal bewijs voor het 'bijna-missen'-effect bij pathologische gokkers. J Exp Anal Behav 93: 313-328. | Artikel | PubMed | ISI |
27. Hampson CL, Body S, den Boon FS, Cheung TH, Bezzina G, Langley RW c.s. (2010). Vergelijking van de effecten van 2,5-dimethoxy-4-joodamfetamine
    en D-amfetamine op het vermogen van ratten om de duur te onderscheiden
    en intensiteiten van lichtstimuli. Gedrag Pharmacol 21: 11-20. | Artikel | PubMed | ISI |
28. Harrigan KA (2008). Structurele kenmerken van slotmachines: het creëren van bijna-missen met hoge toekenningssymbolen. Int J Mental Health Addict 6: 353-368. | Artikel |
29. Harrigan
    KA, Dixon M (2010). Overheid gesanctioneerd 'strak' en 'los' slot
    machines: hoe kan het zijn dat meerdere versies van hetzelfde gokautomaatspel worden gebruikt
    impact probleem gokken. J Gambl Stud 26: 159-174. | Artikel | PubMed | ISI |
30. Harrison
    AA, Everitt BJ, Robbins TW (1997). Centrale 5-HT uitputting verbetert
    impulsief reageren zonder de nauwkeurigheid van aandacht aan te tasten
    prestaties: interacties met dopaminerge mechanismen. Psychopharmacology 133: 329-342. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
31. Jentsch
    JD, Taylor JR (1999). Impulsiviteit als gevolg van frontostriatal
    disfunctie in drugsmisbruik: implicaties voor de controle van gedrag door
    beloningsgerelateerde stimuli. Psychopharmacology 146: 373-390. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
32. Kassinove JI, Schare ML (2001). Effecten van 'near miss' en de 'big win' op persistentie bij gokautomaten. Psychol Addict Behav 15: 155-158. | Artikel | PubMed | ISI |
33. Ladouceur
    R, Gaboury A, Dumont M, Rochette P (1988). Gokken: relatie
    tussen de frequentie van overwinningen en irrationeel denken. J Psychol: interdisciplinair toegepast 122: 409-414. | Artikel |
34. Maclin
    OH, Dixon MR, Daugherty D, Small SL (2007). Een computersimulatie gebruiken
    van drie gokautomaten om de voorkeur van een gokker te onderzoeken
    variërende dichtheden van near-miss-alternatieven. Gedragsresearch-methoden 39: 237-241. | Artikel | PubMed | ISI |
35. Mazurski EJ, Beninger RJ (1986). De effecten van (+) -amfetamine en apomorfine bij het reageren op een geconditioneerde versterker. Psychopharmacology (Berl) 90: 239-243. | Artikel | PubMed |
36. Nomoto
    K, Schultz W, Watanabe T, Sakagami M (2010). Tijdelijk verlengd
    dopamine-reacties op perceptueel veeleisende beloning-voorspellende stimuli. J Neurosci 30: 10692-10702. | Artikel | PubMed | ISI |
37. Peters
    H, Hunt M, Harper D (2010). Een dierenmodel van gokautomaten:
    Het effect van structurele kenmerken op reactievertraging en
    Persistence. J Gambl Stud 26: 521-531. | Artikel | PubMed | ISI |
38. Petry
    NM, Stinson FS, Grant BF (2005). Comorbiditeit van DSM-IV pathologisch
    gokken en andere psychiatrische stoornissen: resultaten van de Nationale
    Epidemiologische enquête over alcohol- en gerelateerde condities. J Clin Psychiatry 66: 564-574. | Artikel | PubMed | ISI |
39. Potenza MN (2008). Beoordeling. De neurobiologie van pathologisch gokken en drugsverslaving: een overzicht en nieuwe bevindingen. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 363: 3181-3189. | Artikel | PubMed |
40. Potenza
    MN (2009). Het belang van diermodellen voor besluitvorming,
    gokken en aanverwant gedrag: implicaties voor translationeel onderzoek
    in verslaving. Neuropsychopharmacology 34: 2623-2624. | Artikel | PubMed | ISI |
41. Reid RL (1986). De psychologie van de bijna-ongeluk. J Gambl Behav 2: 32-39. | Artikel |
42. Reuter
    J, Raedler T, Rose M, Hand I, Glascher J, Buchel C (2005). pathologisch
    gokken is gekoppeld aan verminderde activering van de mesolimbische beloning
    systeem. Nat Neurosci 8: 147-148. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
43. Robbins TW (1976). Verband tussen beloningsbevorderende en stereotiepe effecten van psychomotorische stimulerende geneesmiddelen. NATUUR 264: 57-59. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
44. Robbins
    TW (1978). De verwerving van reageren met geconditioneerd
    versterking: effecten van pipradrol, methylfenidaat, d-amfetamine en
    nomifensine. Psychopharmacology (Berl) 58: 79-87. | Artikel | PubMed | ChemPort |
45. Robbins TW, Everitt BJ (1999). Drugsverslaving: slechte gewoonten kloppen. NATUUR 398: 567-570. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
46. Robbins TW, Watson BA, Gaskin M, Ennis C (1983). Contrasterende interacties van pipradol, d-amfetamine, cocaïne, cocaïne-analogen, apomorfine en andere geneesmiddelen met geconditioneerde versterking. Psychopharmacology 80: 113-119. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
47. Robinson TE, Berridge KC (1993). De neurale basis van het hunkeren naar drugs: een incentive-sensitisatie theorie van verslaving. Brain Res Brain Res Rev 18: 247-291. | Artikel | PubMed | ChemPort |
48. Sanger DJ (1978). Effecten van d-amfetamine op temporele en ruimtelijke discriminatie bij ratten. Psychopharmacology (Berl) 58: 185-188. | Artikel | PubMed |
49. Schultz W (1998). Voorspellend beloningssignaal van dopamine-neuronen. J Neurophysiol 80: 1-27. | PubMed | ISI | ChemPort |
50. Schultz W, Dayan P, Montague PR (1997). Een neuraal substraat van voorspelling en beloning. Wetenschap 275: 1593-1599. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
51. Seamans JK, Yang CR (2004). De belangrijkste kenmerken en mechanismen van dopaminemodulatie in de prefrontale cortex. Prog Neurobiol 74: 1-58. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
52. Segal EF (1962). Effecten van dl-amfetamine onder gelijktijdige VI DRL-versterking. J Exp Anal Behav 5: 105-112. | Artikel | PubMed | ISI |
53. Shaffer
    HJ, Hall MN, Vander Bilt J (1999). Het schatten van de prevalentie van
    wanordelijk gokgedrag in de Verenigde Staten en Canada: een onderzoek
    synthese. Am J Public Health 89: 1369-1376. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
54. Shaffer HJ, Korn DA (2002). Gokken en aanverwante psychische stoornissen: een analyse van de volksgezondheid. Annu Rev Public Health 23: 171-212. | Artikel | PubMed | ISI |
55. Toneatto T, Blitz-Miller T, Calderwood K, Dragonetti R, Tsanos A (1997). Cognitieve verstoringen bij zwaar gokken. J Gambl Stud 13: 253-266. | Artikel | PubMed |
56. Tremblay
    AM, Desmond RC, Poulos CX, Zack M (2010). Haloperidol wijzigt
    instrumentele aspecten van gokautomaten gokken bij pathologische gokkers
    en gezonde bedieningselementen. Verslaving Biologie (10 maart e-publicatie van print).
57. Voon V, Fernagut PO, Wickens J, Baunez C, Rodriguez M, Pavon N c.s. (2009). Chronische dopaminerge stimulatie bij de ziekte van Parkinson: van dyskinesieën tot stoornissen in de impulsbeheersing. Lancet Neurology 8: 1140-1149. | Artikel | PubMed | ISI |
58. Weatherly JN, Sauter JM, King BM (2004). De â € ~grote winstâ € ™ en weerstand tegen uitsterven bij het gokken. J Psychol 138: 495-504. | Artikel | PubMed | ISI |
59. Winstanley CA, Zeeb FD, Bedard A, Fu K, Lai B, Steele C c.s. (2010). Dopaminerge modulatie van de orbitofrontale cortex beïnvloedt
    aandacht, motivatie en impulsieve respons bij ratten die de
    vijf-keuze seriële reactietijdstaak. Gedrag Brain Res 210: 263-272. | Artikel | PubMed | ISI |
60. Wyvell
    CL, Berridge KC (2000). Intra-accumbens amfetamine verhoogt de
    geconditioneerde incentive saillantie van sucrose-beloning: verhoging van de beloning
    â € ~willenâ € ™ zonder verbeterde â € ~likingâ € ™ of responsversterking. J Neurosci 20: 8122-8130. | PubMed | ISI | ChemPort |
61. Wyvell
    CL, Berridge KC (2001). Incentieve sensibilisatie door vorige amfetamine
    exposure: verhoogde cue-triggered â € ~wantingâ € ™ voor sucrose-beloning. J Neurosci 21: 7831-7840. | PubMed | ISI | ChemPort |
62. Zack M, Poulos CX (2004). Amfetamine stimuleert motivatie om te gokken en gokgerelateerde semantische netwerken bij probleemgokkers. Neuropsychopharmacology 29: 195-207. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
63. Zack
    M, Poulos CX (2007). Een D2-antagonist verbetert de beloning en priming
    effecten van een gokaflevering bij pathologische gokkers. Neuropsychopharmacology 32: 1678-1686. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
64. Zeeb
    FD, Robbins TW, Winstanley CA (2009). Serotonerge en dopaminerge
    modulatie van gokgedrag zoals beoordeeld met behulp van een nieuw rattengokken
    taak. Neuropsychopharmacology 34: 2329-2343. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
65. Zlomke KR, Dixon MR (2006). Aanpassing van gokautomaatvoorkeuren door het gebruik van een conditioneel onderscheidingsparadigma. J Appl Beh Anal 39: 351-361. | Artikel | ISI |