Dopamine, tijd en impulsiviteit bij mensen (2010)

J Neurosci. 2010 Jun 30;30(26):8888-96. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.6028-09.2010.

Pine A1, Shiner T, Seymour B, Dolan RJ.

Auteurs informatie

Abstract

Gestoorde dopamine-neurotransmissie is betrokken bij het mediëren van impulsiviteit over een reeks van gedragingen en stoornissen, waaronder verslaving, compulsief gokken, aandachtstekort / hyperactiviteitsstoornis en dopamine-dysregulatiesyndroom. Terwijl bestaande theorieën over het dopaminefunctie de nadruk leggen op mechanismen die gebaseerd zijn op afwijkend beloningsleren of gedragsontremming, bieden ze geen toereikende beschrijving van de pathologische overgevoeligheid voor temporele vertraging die een cruciaal gedragsfenotype vormt dat bij deze stoornissen wordt waargenomen. Hier bieden we bewijs dat een rol voor dopamine bij het beheersen van de relatie tussen de timing van toekomstige beloningen en hun subjectieve waarde deze verklarende kloof kan overbruggen. Met behulp van een intertemporele keuzetaak demonstreren we dat farmacologisch versterkende dopamine-activiteit de impulsiviteit verhoogt door de verkleinende invloed van toenemende vertraging op de beloningswaarde (temporele verdiscontering) en de bijbehorende neurale representatie in het striatum te vergroten. Dit leidt tot een staat van buitensporig disconteren van temporeel afstandelijk, in vergelijking met eerder, beloningen. Aldus onthullen onze bevindingen een nieuw mechanisme waarmee dopamine de menselijke besluitvorming beïnvloedt die verantwoordelijk is voor gedragsafwijkingen geassocieerd met een hyperfunctionerend dopamine-systeem.

Introductie

Het karakteristieke verlies van zelfcontrole en impulsiviteit geassocieerd met afwijkende dopaminefunctie wordt geïllustreerd door stoornissen zoals verslaving, attention-deficit / hyperactivity disorder (ADHD) en dopamine-dysregulatiesyndroom (Winstanley et al., 2006; Dagher en Robbins, 2009; O'Sullivan et al., 2009). In het laatste geval maakt dopamine-vervangingstherapie bij de behandeling van de ziekte van Parkinson (PD) sommige patiënten vatbaar voor dwangmatig gedrag, wat zich manifesteert als overmatig gokken, winkelen, eten en ander kortzichtig gedrag. Het brede fenotype van impulsiviteit dat dit gedrag kenmerkt, omvat echter een diversiteit aan verschillende besluitvormingsprocessen die neurobiologisch en farmacologisch kunnen worden gedissocieerd (Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Winstanley et al., 2004a, 2006; Dalley et al., 2008). Deze omvatten een gebrek aan remming van prepotente motorische reacties, overgewicht van beloningen met betrekking tot verliezen, niet-afremmen bij besluitconflicten, en een neiging om kleiner te kiezen - sneller naar grotere later beloningen.

In principe kunnen sommige van de bovengenoemde tekortkomingen verband houden met dopaminerge effecten door middel van de gevestigde rol van dopamine bij het leren van beloningen (Roodachtig, 2004; Frank et al., 2007; Dagher en Robbins, 2009). Tijdelijke (of keuze-) impulsiviteit - de voorkeur voor kleinere - eerder dan grotere - latere beloningen, vanwege buitensporige kortingen op toekomstige beloningen (Ainslie, 1975; Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Cardinal et al., 2004) Is veel moeilijker te verklaren in termen van leren, hoewel het nog steeds een belangrijk kenmerk is van vermeende dopaminerge impulsiviteit. Laboratoriumtests van intertemporele keuze wijzen er inderdaad op dat verslaafden en een subgroep van ADHD-patiënten abnormaal hoge temporele disconteringsvoeten lijken te hebben, sterk de voorkeur geven aan kleinere-eerder-beloningen (Sagvolden en sergeant, 1998; Bickel en Marsch, 2001; Solanto et al., 2001; Winstanley et al., 2006; Bickel et al., 2007). Dit stelt de vraag of dopamine een specifieke rol speelt bij het berekenen hoe de temporele nabijheid van een beloning zich verhoudt tot zijn subjectieve waarde (dat wil zeggen, mate van temporele verdiscontering), onafhankelijk van zijn vastgestelde bijdrage aan beloningsleren.

Om te onderzoeken of dopamine tijdsafhankelijke codering van waarde moduleert, hebben we de dopaminevoorloper l-dopa, de dopamine-antagonist haloperidol en placebo toegediend aan gezonde vrijwilligers die een intertemporele keuzetaak uitvoeren. De taak vereiste onderwerpen om echte keuzes te maken tussen verschillende geldbedragen, aangeboden over variabele tijdsperioden, meestal met betrekking tot de keuze tussen kleinere - eerder versus grotere - later monetaire beloningen. Dergelijke keuzes worden goed gekenmerkt door modellen die zowel de verdisconteringseffecten van tijd omvatten als de disconteringseffecten van een toenemende beloningsgrootheid (afnemend marginaal nut) (Pine et al., 2009). Dienovereenkomstig wordt het verdisconteerde nut of de subjectieve waarde van een vertraagde beloning bepaald door het product van de kortingsfactor (een getal tussen nul en één) en het nut van de beloning. Als dopamine de keuze van een individu in deze taak moduleert, kan dit een verandering zijn in de discontovoet of de concaviteit / convexiteit van het nut (zie Materialen en methoden) - een onderscheid dat we hier konden onderzoeken op zowel gedrags- als neurofysiologisch niveau, met behulp van functionele magnetische resonantie beeldvorming (fMRI). Bovendien hebben we onderzocht of dopamine enig effect had op de snelheid van vertraging veroorzaakt door beslissingsconflicten (Frank et al., 2007; Pochon et al., 2008) om onderscheid te maken tussen globale en discrete invloeden op impulsiviteit.

Materialen en methoden

We gebruikten fMRI terwijl proefpersonen kozen tussen twee serieel gepresenteerde opties van verschillende grootte (van £ 1 tot £ 150) en vertraging (van 1-week tot 1-jaar) (Fig 1). Elke proefpersoon voerde de taak bij drie verschillende gelegenheden uit (gerelateerd aan de drie medicijncondities). Deze keuzes waren vaak kleinere - eerder versus grotere - later opties. Een van de keuzes van de proefpersonen werd willekeurig geselecteerd aan het einde van het experiment (in elke experimentele sessie) en voor echt betaald (dwz op de gespecificeerde toekomstige datum) via bankoverschrijving. We hebben de keuzes van proefpersonen gebruikt om de mate van discontering te beoordelen voor zowel omvang als tijd. We hebben een model beoordeeld dat een utiliteitsfunctie (het omzetten van magnitude naar utiliteit) combineert met een standaard hyperbolische disconteringsfunctie. In eenvoudige bewoordingen is de functie voor het gereduceerde hulpprogramma (subjectieve waarde) van een vertraagde beloning (V) is gelijk aan D × U WAAR D is een kortingsfactor tussen 0 en 1 en U is niet-gedisconteerd nut. D is typisch een hyperbolische functie van de vertraging tot de beloning en bevat de parameter kortingspercentage (K), die bepaalt hoe snel iemand toekomstige beloningen afwaarder. U is (meestal) een concave functie van de grootte van een beloning en hangt af van een individuele parameter (r) die de concaafheid / convexiteit van de functie bepaalt, of de snelheid van afnemend marginaal nut voor winst en bijgevolg de ogenblikkelijke waarde van het grotere ten opzichte van de kleinere beloning. Hoe groter K or r, hoe meer het individu waarschijnlijk de snellere optie kiest en daarom is het individu impulsiever (Ho et al., 1999; Pine et al., 2009). In overeenstemming met de gebruikstheorie, wordt de keuze bepaald door het principe van nutsmaximalisatie waarbij de optie met het grootste verdisconteerde nut wordt geselecteerd.

Figuur 1 

Taak ontwerp. Onderwerpen kregen een verzameling 220 intertemporele binaire keuzes, meestal tussen kleinere - eerder en grotere - later beloningen, die varieerden in bedragen van £ 1- £ 150 met bijbehorende vertragingen van 1-52 weken. Notitie ...

Deelnemers

Veertien rechtshandige, gezonde vrijwilligers werden opgenomen in het experiment (6-mannetjes, 8-vrouwen, gemiddelde leeftijd, 21; bereik, 18-30). De proefpersonen werden gepredesticeerd om personen met een voorgeschiedenis van neurologische of psychiatrische aandoeningen uit te sluiten. Alle proefpersonen gaven geïnformeerde toestemming en de studie werd goedgekeurd door de ethische commissie van het University College London. Eén onderwerp verliet de studie na de eerste sessie en werd niet opgenomen in de resultaten. Een andere voltooide de laatste (placebo) sessie in de scanner niet, maar hun gedragsgegevens van alle sessies en beeldgegevens van twee sessies werden in de resultaten opgenomen.

Procedure en taakomschrijving

Elk onderwerp werd bij drie verschillende gelegenheden getest. Bij aankomst bij elke gelegenheid kregen de proefpersonen een instructieblad om te lezen met uitleg over hoe het verblindende medicijn zou worden geïmplementeerd. Vervolgens hebben ze een visuele analoge schaal (Bond en Lader, 1974) die subjectieve toestanden, zoals alertheid, maten en vervolgens een envelop kregen met twee pillen die ofwel 1.5 mg haloperidol of placebo waren. Anderhalf uur na het innemen van de eerste set pillen kregen de proefpersonen een andere envelop met twee pillen die ofwel Madopar (met 150 mg l-dopa) of placebo bevatten. De placebotabletten (vitamine C of multivitaminen) waren niet te onderscheiden van de geneesmiddelen. In totaal ontving elke proefpersoon één dosis Madopar op één sessie, één dosis haloperidol op een andere, en op één sessie waren beide sets tabletten placebo. De volgorde van elke medicatievoorwaarde in relatie tot de testsessie was contra-evenwichtig over onderwerpen en was onbekend voor de experimentator om een ​​dubbelblind ontwerp te bereiken. Testen begonnen met 30 min na inname van de tweede set tabletten. De tijdstippen waren gericht op het bereiken van een piekplasmaconcentratie van het geneesmiddel ongeveer halverwege het testen. Na het testen voltooiden de proefpersonen een andere (identieke) visuele analoge schaal. Er hebben zich geen twee testsessies voorgedaan in de 1-week van elkaar.

De gedragstaak was grotendeels zoals beschreven door Pine et al. (2009). Elke proef bestond uit een keuze tussen een kleinere - eerder een beloning en een grotere - later beloning. De keuze werd serieel gepresenteerd, in drie fasen (Fig 1). De eerste twee fasen bestonden uit de presentatie van de details van elke optie, dat wil zeggen de omvang van de beloning in ponden en de vertraging tot ontvangst ervan in maanden en weken. Na de presentatie van de opties, heeft een derde scherm het onderwerp gevraagd om te kiezen tussen optie 1 (de eerst aangeboden optie) of optie 2, door middel van een knopbox, met behulp van hun rechterhand. De vertraging van 3 volgde op elk van de drie fasen. De keuze kon alleen gemaakt worden tijdens de volgende presentatie van het keuzescherm van de 3. Nadat een keuze was gemaakt, werd de gekozen optie blauw gemarkeerd. Zolang er voldoende tijd was, kon het onderwerp zijn / haar gedachten veranderen. Na de keuzefase volgde een jittervertraging van 1-4 s, gevolgd door de presentatie van een fixatiekruis voor 1 s.

Het experiment bestond uit een totaal van 200-proeven. Optie 1 was de kleinere - sneller beloning in 50% van de onderzoeken. Daarnaast hebben we nog een aantal 20 "vangst" -proeven meegenomen, waarbij een van de opties zowel een grotere waarde had als eerder beschikbaar was dan de andere. Deze vangstproeven vonden ongeveer elke tiende proef plaats en stelden ons in staat vast te stellen hoe goed de proefpersonen zich op de taak concentreerden, in de veronderstelling dat de norm de grotere spoedige beloning in deze keuzes zou verkiezen. Aan elke proefpersoon werd bij elke testsessie (dwz elke medicatievoorwaarde) dezelfde reeks keuzes gegeven, met uitzondering van de eerste twee proefpersonen die bij hun eerste testsessie een andere reeks keuzes kregen. De optiewaarden werden gecreëerd met behulp van willekeurig gegenereerde grootheden variërend van £ 1 tot £ 150 in eenheden van £ 1 en vertragingen variërend van 1-week tot 1-jaar in eenheden van enkele weken (maar weergegeven als een aantal maanden en weken), opnieuw met een willekeurige verdeling. Dit willekeurige karakter van de waarden hielp bij het orthogonaliseren van grootte en vertraging. Om keuzes te maken tussen kleinere - sneller en grotere - later beloningen, introduceerden we de beperking dat de optie met grotere omvang meer zou moeten worden vertraagd dan de kleinere, en omgekeerd voor de vangstproeven. Onderwerpen werden toegewezen aan een van de twee array-arrays, afhankelijk van hun responsen in praktijktests in hun eerste sessie. Dit werd gedaan om de gepresenteerde keuzes aan te passen aan het niveau van impulsiviteit van het onderwerp.

De betaling werd uitgevoerd met behulp van een loterij om één proef uit elke testsessie te selecteren. Om ecologische validiteit op te leggen, gebruikten we een betalingssysteem dat ervoor zorgde dat alle keuzes op een realistische manier werden gemaakt, met realistische gevolgen. Cruciaal voor dit ontwerp was de willekeurige selectie van een van de keuzes gemaakt tijdens het experiment, met reële betaling van de gekozen optie voor die keuze. Dit werd bereikt door middel van een overboeking die werd uitgevoerd op het moment dat was gekoppeld aan en bestond uit het bedrag van de geselecteerde optie. De betalingsselectie werd uitgevoerd met behulp van een handmatige loterij na voltooiing van alle testen. De loterij bevatte 220 genummerde ballen, die elk een enkele proef van de taak vertegenwoordigen. De gekozen bal kwam overeen met de beloonde proef voor die testsessie. De omvang en vertraging van de optie die het onderwerp in de geselecteerde proef koos, werd bepaald en toegekend via een bankoverschrijving. Dus de betaling die elk onderwerp ontving, werd bepaald door een combinatie van de loterij en de keuzes die ze maakten - een manipulatie die ervoor zorgde dat proefpersonen alle keuzes als reëel behandelden. Het betalingssysteem was zo ontworpen dat gemiddeld elk onderwerp £ 75 per sessie zou ontvangen. Er is geen andere betaling toegekend voor deelname aan het experiment.

Voordat onderwerpen in de scanner werden opgenomen, kregen ze de loterijmachine te zien en uitleg over hoe de bankoverschrijving zou worden uitgevoerd, om hen ervan te verzekeren dat het betalings- en selectiesysteem echt was. Na een korte oefening van zes proeven werden ze in de scanner genomen waar ze elk twee 110-sessies uitvoerden, in totaal ~ 50 min.

Beeldvormingsprocedure

Functionele beeldvorming werd uitgevoerd met behulp van een 3-tesla Siemens Allegra alleen-MRI-scanner om gradiëntech T2 * -gewogen echoplanaire beelden (EPI) met bloedoxygeniveau-afhankelijk (BOLD) contrast te verkrijgen. We gebruikten een sequentie ontworpen om de functionele gevoeligheid in de orbitofrontale cortex te optimaliseren (Deichmann et al., 2003). Deze bestond uit gekantelde acquisitie in een schuine oriëntatie op 30 ° tot de voorste cingulate-posterior cingulate AC-PC lijn, evenals de toepassing van een voorbereidingspuls met een duur van 1 ms en amplitude van -2 mT / m in de plakselectie richting. De reeks maakte 36-axiale slices van 3 mm-dikte en 3 mm-in-plane resolutie mogelijk met een herhalingstijd (TR) van 2.34 s. Onderwerpen werden in een lichte hoofdsteun in de scanner geplaatst om de beweging van het hoofd tijdens de opname te beperken. Functionele beeldgegevens werden verkregen in twee afzonderlijke 610 volumesessies. Na de testsessies werden voor elk onderwerp ook een T1-gewogen structuurafbeelding en fieldmaps verkregen.

Gedragsanalyse

Om een ​​algehele maat voor de impulsieve keuze te verkrijgen, telden we het aantal van de eerder gekozen opties uit de 220-onderzoeken, onder elke medicijnvoorwaarde, voor elk onderwerp. Proeven waarbij geen reactie werd gegeven, werden van deze som uitgesloten in alle drie de medicatievoorwaarden. Als een proefpersoon bijvoorbeeld niet op tijd reageerde op proefnummer 35 in de placebovoorwaarde, werd deze proef in de andere twee voorwaarden voor dat onderwerp uitgesloten van de telling. Dit zorgde ervoor dat de vergelijkingen per proef werden gemaakt (omdat in elke testsessie dezelfde reeks tests werd gegeven) en het effect van het geneesmiddel op deze meting was niet gerelateerd aan het aantal gemaakte keuzes in elke conditie. Een ANOVA met herhaalde metingen werd gebruikt om te zoeken naar verschillen in deze algehele meting over de geneesmiddelaandoeningen.

Parameter schatting

We hebben de softmax-beslissingsregel geïmplementeerd om een ​​waarschijnlijkheid toe te kennen (PO1 voor optie 1) voor elke optie van de keuze, gegeven de waarde van de optie (VO1 voor optie 1) waarbij

POi=e(VOi/β)e(VO1/β)+e(VO2/β).
(1)

VOi vertegenwoordigt de waarde van een optie (dwz een vertraagde beloning) volgens een bepaald model van optiewaardering (zie hieronder). De β parameter vertegenwoordigt de mate van stochasticiteit van het gedrag van het onderwerp (dwz gevoeligheid voor de waarde van elke optie).

We gebruikten een verdisconteerd gebruiksmodel van optiewaardering, dat we eerder hebben gerapporteerd (Pine et al., 2009) als een nauwkeurige aanpassing aan de keuzes van het onderwerp in deze taak. Dit model stelt dat het afgeprijsde hulpprogramma (V) van een beloning van grootte (M) en met een vertraging (d) kan als volgt worden uitgedrukt:

V=D(d)â <...U(M)=1-e(-râ <...M)r(1+Kâ <...d),
(2)

WAAR

D=11+Kâ <...d

en

U=1-e(-râ <...M)r.

D kan worden beschouwd als de kortingsfactor - de vertragingsafhankelijke factor (tussen 0 en 1) waarmee het hulpprogramma wordt verdisconteerd op een standaard hyperbolische manier (Mazur, 1987). De kortingspercentageparameter K kwantificeert de neiging van een individu om de toekomst te verdisconteren, zodat een persoon met een high K snel devalueert beloningen als ze verder weg worden. U is niet gedisconteerd nut en wordt beheerst door de omvang van elke optie en r, een vrije parameter die de kromming van de relatie bepaalt. Hoe groter de waarde van r, hoe concaaf de utiliteitsfunctie en waar r is negatief, de utiliteitsfunctie is convex. Hoe groter r (boven nul), hoe groter de snelheid van afnemende marginale bruikbaarheid en hoe impulsiever het individu bij zijn keuze. Merk op dat volgens traditionele modellen van intertemporele keuzewaardering, die geen rekening houden met de discontering van de magnitude (Mazur, 1987), impulsiviteit, gedefinieerd door de neiging om de kleinste-eerder-optie te kiezen, is uitsluitend een functie van K en dus zou van de twee te verwachten zijn dat ze perfect correleren. Vandaar, K wordt vaak als een maat voor dit kenmerk beschouwd. Echter, aangezien de verdiscontering van de grootte ook is gebleken om de uitkomst van de keuze bij dieren en mensen te bepalen (Ho et al., 1999; Pine et al., 2009), geven we er de voorkeur aan om impulsiviteit gelijk te stellen aan keuzegedrag, aangezien de temporele disconteringsvoet niet perfect correleert met deze sleutelmaatstaf.

Om de maximale likelihoodparameters voor elk model te berekenen, evenals een maat voor de fit, werd de maximale likelihoodschatting gebruikt. Elk van de parameters (inclusief β) mocht vrij variëren. Voor elk onderwerp werd de kans berekend voor elk van de 220-opties gekozen uit de 220-keuzes (inclusief vangstproeven), met behulp van de softmax-formule en geïmplementeerd met optimalisatiefuncties in Matlab (MathWorks). De log-waarschijnlijkheid werd berekend met behulp van de waarschijnlijkheid van de optie die bij de proef was gekozen t (PO(t)) van Eq. 1 zoals dat

lnL=ΣtlnPO(t).
(3)

Een ANOVA met herhaalde metingen werd gebruikt om eventuele verschillen in de discontovoet te testen (K) en de concaviteit van het nutsbedrijf (r) over medicatievoorwaarden.

Voor de doeleinden van de imaging- en reactietijdanalyses werd een verdere schatting uitgevoerd waarbij alle keuzes van elk subject in elke conditie bij elkaar werden gegroepeerd (alsof deze door één persoon werd gemaakt) en gemodelleerd als een canoniek onderwerp om canonieke parameterwaarden te schatten (met behulp van de aanpassingsprocedure hierboven, Parameterschatting). Dit werd uitgevoerd om de ruis geassocieerd met de aanpassingsprocedure op het niveau van één persoon te verminderen. Bovendien wilden we de gedragsverschillen niet inbouwen in onze regressiemodellen bij het analyseren van de fMRI-gegevens, omdat we onafhankelijk bewijsmateriaal zochten voor onze gedragsresultaten.

Beeldvormingsanalyse

Beeldanalyse werd uitgevoerd met SPM5 (www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). Voor elke sessie werden de eerste vijf afbeeldingen weggegooid om rekening te houden met T1-equilibratie-effecten. De resterende afbeeldingen werden opnieuw uitgelijnd op het zesde volume (om te corrigeren voor hoofdbewegingen), niet-omgevouwen met behulp van veldkaarten, ruimtelijk genormaliseerd naar de standaard hersenensjabloon van het Montreal Neurological Institute (MNI) en ruimtelijk afgevlakt met een driedimensionale Gauss-kernel van 8 mm volledig breedte op half-maximum (FWHM) (en opnieuw bemonsterd, resulterend in 3 × 3 × 3 mm-voxels). Laagfrequente artefacten werden verwijderd met behulp van een 1 / 128 Hz hoogdoorlaatfilter en de temporele autocorrelatie die intrinsiek is aan de fMRI-tijdreeks werd gecorrigeerd door vooraf te luisteren met behulp van een AR (1) -proces.

Contrastmappen met een enkel onderwerp werden gegenereerd met behulp van parametrische modulatie in de context van het algemene lineaire model. We voerden een analyse uit en bestudeerden de variantie in regionale BOLD-reactie die te wijten was aan verschillende regressoren van interesse: U, D en V voor alle opties voor alle medicatievoorwaarden. Dit stelde ons in staat om regio's te identificeren die betrokken zijn bij de evaluatie en integratie van verschillende waardecomponenten (in de placeboconditie) en om te zoeken naar verschillen in deze activeringen tussen de medicatievoorwaarden.

U, D en V voor elke optie (twee per proef) werden berekend met behulp van de canonieke parameter schattingen (K en r) in de context van ons verdisconteerd gebruiksmodel en geconvolueerd met de canonieke hemodynamische responsfunctie (HRF) bij het begin van elke optie. Alle onsets werden gemodelleerd als stokfuncties en alle regressoren in hetzelfde model werden vóór de analyse door SPM5 orthogonaal gemaakt (in de hierboven vermelde orders). Om te corrigeren voor bewegingsartefacten, werden de zes heruitlijningsparameters gemodelleerd als regressoren zonder interesse in elke analyse. In een aanvullende analyse verwijderden we elke mogelijke verwarring met betrekking tot de orthogonalisatie van de regressoren in onze fMRI-analyse door een ander regressiemodel te implementeren maar nu de orthogonalisatiestap te verwijderen. Hier konden regressors concurreren om variantie, zodat in dit meer conservatieve model alle gedeelde variantiecomponenten werden verwijderd, waardoor alleen unieke componenten van U, D en V. Onder dit model hebben we opnieuw dezelfde verschillen waargenomen in D en V over medicatievoorwaarden en geen verschil in U, hoewel de omvang van de verschillen was verminderd.

Op het tweede niveau (groepsanalyse) werden regio's met significante modulatie door elk van de regressors gespecificeerd op het eerste niveau geïdentificeerd door middel van random-effects-analyse van de β afbeeldingen van de contrastkaarten met één onderwerp. We hebben de verandering in impulsiviteitsmaat (verschil in aantal eerder gekozen) als een covariabele opgenomen bij het uitvoeren van het contrast met betrekking tot verschillen in l-dopa en placebo-onderzoeken. We rapporteren resultaten voor regio's met het hoogste voxel-niveau t waarde komt overeen met p <0.005 (niet gecorrigeerd), met een minimale clustergrootte van vijf. Coördinaten werden getransformeerd van de MNI-array naar de stereotactische array van Talairach en Tournoux (1988) (http://imaging.mrc-cbu.cam.ac.uk/imaging/MniTalairach).

De structurele T1-afbeeldingen werden voor elk onderwerp bij de gemiddelde functionele EPI-afbeeldingen gevoegd en genormaliseerd met behulp van de parameters die waren afgeleid van de EPI-afbeeldingen. Anatomische lokalisatie werd uitgevoerd door de t kaarten op een genormaliseerd structureel beeld gemiddeld over onderwerpen en met verwijzing naar de anatomische atlas van Mai et al. (2003).

Besluitlatingsgegevens

Om het effect van beslissingsconflicten (keuzemoeilijkheden) op de beslissingslatentie te onderzoeken, hebben we een moeilijkheidsgraad berekend voor elk van de 220-keuzes door het verschil in verdisconteerd nut te berekenen (ΔV) van de twee opties. Deze maat werd berekend met behulp van het verdisconteerde gebruiksmodel en de canonieke parameter schattingen (om dezelfde reden dat ze werden gebruikt in de fMRI-analyses). Vervolgens werd een lineaire regressie uitgevoerd om de relatie tussen de beslissingslatentie voor elke keuze en de moeilijkheidsmaatstaf te modelleren. De parameter schattingen (βs) werden vervolgens gebruikt als een samenvattende statistiek en een tweede niveau-analyse werd uitgevoerd door middel van een één monster t test vergelijken van de βs tegen nul. Dit werd afzonderlijk uitgevoerd voor de groep in elke medicijnvoorwaarde. Om te testen of er verschillen waren in de relatie tussen conflict en latentie tussen de medicatievoorwaarden, hebben we gepaarde monsters gebruikt t testen.

Resultaten

We analyseerden eerst de effecten van de medicamenteuze manipulatie op het gedrag door rekening te houden met het aandeel kleiner - eerder in verhouding tot groter-later gekozen opties, van een totaal van 220-keuzes, gemaakt in elke conditie. Deze gegevens lieten een duidelijke toename zien van het aantal eerder gekozen opties in de l-dopa-toestand ten opzichte van de placeboconditie (gemiddeld 136 versus 110, p = 0.013) (Tabel 1, Fig 2). Opvallend was dat dit patroon werd waargenomen bij alle onderwerpen waar deze vergelijking kon worden gemaakt. Er was geen significant verschil tussen haloperidol en placeborstandigheden op deze dispositie. Let op, de taak bestond uit dezelfde keuzearray in elke conditie.

Figuur 2 

Gedragsvergelijkingen en parameterschattingen bij placebo- en l-dopa-aandoeningen. a, Subjecten voerden exact dezelfde set van (220) keuzes uit onder alle drie de behandelingsomstandigheden, maar kozen vaker voor de kleinere - eerder dan groter - later ...
Tabel 1 

Samenvatting van gedragsresultaten

Vervolgens hebben we een maximale likelihoodschatting gebruikt om de best passende parameters te vinden (K en r) voor het verdisconteerde gebruiksmodel, voor elk subject in elke conditie, om te bepalen of een specifiek effect op een van deze parameters de waargenomen toename in gedragsimpulsiviteit veroorzaakte. Door de geschatte parameters te vergelijken die de disconteringsvoet en de concaviteit van het nut onder de verschillende omstandigheden regelden, werd een specifiek effect van l-dopa op de disconteringsvoet gevonden, zonder effect op de concaviteit van het nut (Tabel 1, Fig 2 en aanvullende tabel 1, verkrijgbaar bij www.jneurosci.org as aanvullend materiaal). Dus onder l-dopa werd een hogere discontovoet waargenomen ten opzichte van placebo (p = 0.01), wat leidt tot een grotere devaluatie van toekomstige beloningen. Bij wijze van illustratie, gebruikmakend van een groeps-canonieke parameterschatting om een ​​kortingsfunctie voor elke medicijnvoorwaarde te plotten, kan worden gezien dat het onder placebo vereist dat een vertraging van ~ 35 weken voor een £ 150-beloning een huidige (subjectieve) waarde van £ 100, maar onder l-dopa vond dezelfde devaluatie plaats met een vertraging van slechts 15 weken (Fig 2). Canonische parameterschattingen gebruikt voor de imaging-analyses waren 0.0293 voor K en 0.0019 voor r (alle waarden van K gerapporteerd worden berekend uit tijdseenheden van weken).

In overeenstemming met Pine et al. (2009), parameter schattingen voor elk onderwerp (tegenover condities) waren groter dan nul, wat zowel een significant effect van temporele discontering aantoonde (p <0.001) en niet-lineariteit (concaafheid) van onmiddellijke bruikbaarheid (p <0.05). Merk op dat in tegenstelling tot traditionele modellen van intertemporele keuze (Mazur, 1987), waarbij het resultaat van de keuze uitsluitend een functie is van K, het hier gebruikte model houdt in dat het aantal eerder gekozen opties ook afhankelijk is van de r parameter (zie Materialen en methoden) (Pine et al., 2009) en daarom K is op zichzelf niet een pure maatstaf voor keuze-impulsiviteit. Verder hangt de nauwkeurigheid van geschatte parameters af van zowel de stochasticiteit als de consistentie van de reacties van proefpersonen. De geschatte parameters in de placebo-studie van proefpersoon 13 waren bijvoorbeeld afwijkend in vergelijking met de rest van de gegevens (aanvullende tabel 1, verkrijgbaar bij www.jneurosci.org as aanvullend materiaal), wat aangeeft dat dit onderwerp inconsistente keuzes had kunnen maken in deze sessie. Let er bij het vergelijken van onderwerpen op dat het aantal eerder gemaakte keuzes ook afhankelijk is van de keuzeset die het onderwerp heeft gekregen (een van de twee).

Daarnaast hebben we onderzocht of een vertraging in besluitlatenties duidelijk was toen keuzes steeds moeilijker werden - als gevolg van toenemende nabijheid van optiewaarden - en of er op deze maat verschillen in de groep zichtbaar waren. We hebben een regressie uitgevoerd om de relatie te bepalen tussen beslissingslatentie en de moeilijkheidsgraad van elke keuze, gemeten aan de hand van het verschil in verdisconteerd nut (ΔV) tussen de twee keuzemogelijkheden, berekend op basis van de geschatte parameterwaarden. In placebo (p <0.001), l-dopa (p <0.001) en haloperidol (p <0.001) condities, namen de beslissingslatenties van proefpersonen toe als ΔV werd kleiner, dat wil zeggen, omdat het verschil in subjectieve waarde tussen de opties kleiner werd. Er werd echter geen algeheel verschil waargenomen in deze maat over de geneesmiddelcondities. Dit geeft aan dat dopamine-manipulatie, in tegenstelling tot het gekozen resultaat, geen invloed had op de hoeveelheid tijd die werd gegeven om een ​​beslissing te wegen, of het vermogen om 'uw paarden vast te houden', en bevestigt de suggestie dat impulsiviteit geen unitair construct is (Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Winstanley et al., 2004a; Dalley et al., 2008). Deze waarneming komt overeen met een eerdere bevinding dat dopamine medicatie status in PD niet geassocieerd was met verandering in beslissingslatenties in een andere keuzetaak (Frank et al., 2007).

Subjectieve effecten werden geanalyseerd door veranderingen in de drie factoren te vergelijken die geïdentificeerd zijn met Bond en Lader (1974), namelijk alertheid, tevredenheid en kalmte, in verhouding tot de verandering in scores waargenomen in de placebovoorwaarde. Verschillen werden gevonden in de haloperidol versus placebo-omstandigheden, waarbij proefpersonen minder alert waren onder haloperidol (p <0.05).

Om vast te stellen hoe verbeterde impulsiviteit onder l-dopa werd gerepresenteerd op een neuraal niveau, pasten we drie (orthogonale) parametrische regressoren toe, U, D en V, geassocieerd met de presentatie van elke optie, zoals gedicteerd door ons model, aan de beeldgegevens van de hersenen. De regressoren zijn gemaakt voor elk onderwerp, in elke conditie, met behulp van canonieke parameterwaarden die zijn geschat op basis van de keuzes van alle proefpersonen over alle sessies, in een test van de nulhypothese dat hersenactiviteit niet verschilt tussen condities.

In een voorlopige analyse hebben we de correlaties voor deze drie regressoren in de placeboconditie onderzocht om eerdere bevindingen te repliceren (Pine et al., 2009). Onze resultaten (aanvullende resultaten, verkrijgbaar bij www.jneurosci.org as aanvullend materiaal) waren consistent met die eerder getoond, daarin D, U en V alle onafhankelijk gecorreleerd met activiteit in de caudate nucleus (onder andere regio's). Dit ondersteunt een hiërarchisch, geïntegreerd beeld van optiewaardering waarbij subcomponenten van waarde dissociabel worden gecodeerd en vervolgens gecombineerd om een ​​algemene waarde te leveren die wordt gebruikt om de keuze te sturen.

De kritische fMRI-analyses waren gericht op het belangrijkste gedragsverschil in de optiewaardering onder l-dopa vergeleken met de placebovoorwaarden. Bij het vergelijken van neurale activiteit voor U, D en V, significante verschillen werden voor beide gevonden D en V, een bevinding die overeenkomt met het gedragsresultaat. We hebben met name verhoogde activiteit waargenomen in regio's die betrekking hebben op de kortingsfactor D onder l-dopa ten opzichte van placebo-omstandigheden (Fig 3a en aanvullende resultaten, verkrijgbaar bij www.jneurosci.org as aanvullend materiaal) en geen effect van haloperidol (dat wil zeggen dat de regressiecoëfficiënten in de placebo- en haloperidol-toestand niet significant verschilden). Deze regio's omvatten het striatum, insula, subgenua cingulaat en laterale orbitofrontale cortex. Deze resultaten tonen aan dat de kenmerkende afname in activiteit van deze regio's, omdat beloningen meer worden vertraagd (of toenemen naarmate ze dichterbij komen) (McClure et al., 2004; Tanaka et al., 2004; Kable en Glimcher, 2007; Pine et al., 2009) (zie ook aanvullende resultaten voor placebo, verkrijgbaar bij www.jneurosci.org as aanvullend materiaal) is meer uitgesproken in de l-dopa ten opzichte van de placebovoorwaarden, op een manier die parallel loopt aan de gedragsevaluatie, waarbij l-dopa de voorkeur gaf aan snellere beloningen door de disconteringsvoet te verhogen, waardoor eerder beloningen aantrekkelijker werden ten opzichte van latere beloningen. Bovendien, net zoals er geen significant verschil was in de geschatte r parameter in deze studies, hebben we geen significant verschil waargenomen in U activiteit tussen l-dopa en placebo-onderzoeken, wat aangeeft dat l-dopa geen invloed had op de codering van het beloningsprogramma.

Figuur 3 

Verschillen in neurale activiteit tussen l-dopa en placebo-omstandigheden in reactie op subjectieve waarde en de kortingsfactor (statistische parametrische kaarten en parameterschattingen). a, Regio's die correleerden met de kortingsfactor (D) (di beloning nabijheid) ...

Eerdere studies (Kable en Glimcher, 2007; Pine et al., 2009), evenals een analyse van de placebogroep alleen, impliceren striatale regio's, onder andere bij het coderen van verdisconteerd nut (V). Bij het vergelijken van regio's die correleren met V, verminderde activiteit werd waargenomen in caudate, insula en laterale inferieure frontale regio's, in l-dopa vergeleken met placebovoorwaarden (Fig 3b en aanvullende resultaten, verkrijgbaar bij www.jneurosci.org as aanvullend materiaal). Dit resultaat geeft aan dat voor een beloning van een bepaalde omvang en vertraging, verlaagde activiteit in gebieden die coderen voor subjectieve waarde (verdisconteerd nut) werd veroorzaakt door l-dopa. Deze verlaging was geassocieerd met de verhoogde temporele discontering en leidde tot een toename in de selectie van kleinere (eerder) (impulsieve) opties in deze toestand ten opzichte van placebo.

Omdat de fMRI-gegevens dezelfde reeks canonieke parameters gebruikten (in alle omstandigheden, waarbij de nulhypothese werd getest dat ze allemaal hetzelfde waren), stemmen deze bevindingen overeen met de gedragsresultaten, waardoor een verhoging van de discontovoet onder l-dopa leidt tot een vermindering van D, wat leidt tot een overeenkomstige vermindering in V en, vandaar, een verhoogde relatieve voorkeur voor snellere beloningen. Merk op dat als het dopamine-gecodeerde voordeelprogramma alleen al zou zijn, men het tegenovergestelde resultaat zou voorspellen, met grotere activiteit in de l-dopa-toestand.

Inspectie van de gedragsresultaten (Tabel 1, Fig 2) toonde aan dat een toename van de impulsiviteit na l-dopa in sommige gevallen sterker tot uiting kwam dan in andere. Op basis hiervan hebben we een covariabele analyse uitgevoerd van de eerdere contrasten door een verschilscore te berekenen van het aantal eerder gekozen opties in de placebo- en l-dopa-onderzoeken. Hoe groter deze metriek, hoe groter de toename in impulsiviteit (discontovoet) veroorzaakt door l-dopa. Door deze hoeveelheid terug te brengen als een covariabele in het vergelijken van het contrast D in l-dopa minus placebocondities (Fig 3a), vonden we een significante correlatie met activiteit in de amygdala (bilateraal) (Fig 4). Omdat het verschil in keuzescore tussen proefpersonen mogelijk gedeeltelijk is beïnvloed door het feit dat onderwerpen werden toegewezen aan een van de twee mogelijke keuzesets en om het vermogen te vergroten (meer onderwerpen kunnen opnemen), herhaalden we deze analyse, deze keer met de verschil in geschatte K waarden van placebo naar l-dopa-onderzoeken. Het resultaat van deze analyse (zie aanvullende resultaten, verkrijgbaar bij www.jneurosci.org as aanvullend materiaal) toonde opnieuw een sterke positieve correlatie tussen amygdala-activiteit en mate van toename in K van placebo naar l-dopa-onderzoeken. Deze resultaten suggereren dat individuele subject vatbaarheid voor impulsiviteit onder invloed van l-dopa wordt gemoduleerd door de mate van amygdala reactie op temporele nabijheid van beloning.

Figuur 4 

Intersubject variabiliteit in toename van impulsiviteit na l-dopa. a, Statistische parametrische kaart met gebieden die een algemene gevoeligheid voor de kortingsfactor uitdrukken (in l-dopa minus placebocondities) en die overeenkwamen met de mate waarin ...

Discussie

Bestaande theorieën over dopamine richten zich op de rol ervan bij beloningsleren, waarbij wordt aangenomen dat dopamine een voorspellingsfoutsignaal medieert dat wordt gebruikt om de waarden bij te werken van toestanden en acties die respectievelijk voorspelling en controle mogelijk maken tijdens de besluitvorming. Deze modellen zijn gebruikt om te illustreren hoe abnormale dopamineverwerking kan leiden tot impulsief en verslavend gedrag, op basis van ervaring (dwz door te leren) (Roodachtig, 2004; Frank et al., 2007; Dagher en Robbins, 2009). Hier werd expliciet een duidelijk aspect van impulsiviteit onderzocht, gebaseerd op de relatie tussen de timing van beloningen en hun nut, onafhankelijk van feedback en leren. Bij intertemporele keuzes moeten beslissers kiezen tussen beloningen van verschillende omvang en vertraging. Dit wordt bereikt door de waarde van toekomstige hoeveelheden nut (in overeenstemming met hun vertraging) te verdisconteren om hun huidige waarden te vergelijken. In dit kader zou dopamine de impulsieve keuze op twee verschillende manieren kunnen vergroten (Pine et al., 2009), als volgt: als een resultaat van een verhoogde snelheid van afnemende marginale bruikbaarheid voor winsten (die de subjectieve onmiddellijke waarde van grotere omvang ten opzichte van kleinere magnitude-beloningen zou verminderen), of door verbeterde temporele verdiscontering van toekomstige beloningen. Onze resultaten suggereren dat dopamine selectief de discontovoet beïnvloedt, zonder enig significant effect op de nutsfunctie. Bovendien werden deze gedragsresultaten onafhankelijk ondersteund door de fMRI-gegevens doordat het belangrijkste verschil dat werd gegenereerd door l-dopa een modulatie was van neurale responsen in gebieden die zijn geassocieerd met het verdisconteren van beloningen en, bijgevolg, hun totale subjectieve waarde, zonder effecten die evident zijn voor het daadwerkelijke nut van beloningen. Samengevat, deze studie levert bewijs dat dopamine bepaalt hoe de timing van een beloning wordt opgenomen in de constructie van de uiteindelijke waarde. Dit suggereert een nieuw mechanisme waardoor dopamine de menselijke keuze bestuurt en, dienovereenkomstig, eigenschappen zoals impulsiviteit.

Onze resultaten voegen gewicht toe aan de suggestie dat impulsiviteit geen unitair construct is en bovendien dat verschillende subtypes van impulsiviteit farmacologisch en neurobiologisch (kunnen) worden gedissocieerd (Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Winstanley et al., 2004a; Dalley et al., 2008). De effecten van dopamine waren alleen waarneembaar in de impulsieve keuze, gemeten aan de hand van de uitkomst / voorkeur van de keuze, maar hadden geen invloed op de beraadslaging - "het vasthouden van uw paarden" (Frank et al., 2007) - dat gebeurt wanneer opties nauw worden gewaardeerd, waardoor beslissingsconflicten ontstaan ​​(Botvinick, 2007; Pochon et al., 2008) had ook betrekking op reflectie of de impulsiviteit van de voorbereiding (Evenden, 1999; Clark et al., 2006).

Geen enkel onderzoek bij mensen heeft tot nu toe de neiging van dopamine aangetoond om tijdelijke impulsiviteit te versterken. Eerdere dopamine-manipulaties bij knaagdieren hebben inconsistente effecten laten zien bij de intertemporele keuze, waarbij sommige aantonen dat dopamine-versterking leidt tot een afname van impulsieve keuze of dat dopamine-verzwakking leidt tot een toename (Richards et al., 1999; Cardinal et al., 2000; Wade et al., 2000; Isles et al., 2003; Winstanley et al., 2003; van Gaalen et al., 2006; Bizot et al., 2007; Floresco et al., 2008), terwijl andere het tegenovergestelde aantonen, een dosisafhankelijk effect of geen effect (Logue et al., 1992; Charrier en Thiébot, 1996; Evenden en Ryan, 1996; Richards et al., 1999; Cardinal et al., 2000; Isles et al., 2003; Helms et al., 2006; Bizot et al., 2007; Floresco et al., 2008). Een aantal factoren kan aan deze verschillen bijdragen, namelijk of de manipulatie plaatsvindt door voorlezen of postlearning, of er een cue aanwezig is tijdens de vertraging, presynaptische versus postsynaptische geneesmiddeleffecten, het gebruikte paradigma, het gebruikte medicijn / receptor, de betrokkenheid van serotonine en in het bijzonder de geneesmiddeldosering. Menselijke studies naar intertemporele keuze hebben een toename van zelfcontrole waargenomen (de Wit et al., 2002) of geen effect (Acheson en de Wit, 2008; Hamidovic et al., 2008) bij het verbeteren van de dopaminefunctie. De meeste van deze onderzoeken worden bemoeilijkt door het gebruik van monoaminerge stimulerende middelen zoals amfetamine of methylfenidaat, waarvan vaak wordt gedacht dat ze de impulsiviteit verminderen. Deze studies kunnen worden vertroebeld door de gelijktijdige afgifte van serotonine (Kuczenski en Segal, 1997), wat ook betrokken is bij de modulatie van intertemporele keuze. In het bijzonder is aangetoond dat het verbeteren van de serotoninefunctie de impulsiviteit in de intertemporele keuze kan verminderen of vice versa (Wogar et al., 1993; Richards en Seiden, 1995; Poulos et al., 1996; Ho et al., 1999; Mobini et al., 2000) en dat vernietiging van serotonerge neuronen de effecten van amfetamine kan blokkeren (Winstanley et al., 2003). Verder wordt aangenomen dat, op basis van uitgebreid bewijs, matige doses amfetamine de dopamine-neurotransmissie verlagen via presynaptische effecten, wat de dosisafhankelijke effecten in veel eerdere onderzoeken kan verklaren evenals de therapeutische werkzaamheid (in matige doses) in een vermoedelijk hyperdopaminerge ADHD (Seeman en Madras, 1998, 2002; Solanto, 1998, 2002; Solanto et al., 2001; de Wit et al., 2002). l-Dopa is niet eerder gebruikt om impulsieve keuzes te beïnvloeden en biedt misschien meer overtuigend en direct bewijs voor de rol van dopamine. Hoewel l-dopa kan leiden tot een toename van noradrenaline en het precieze werkingsmechanisme niet goed wordt begrepen, wordt aangenomen dat noradrenaline geen belangrijke rol speelt bij de regulering van intertemporele keuze (van Gaalen et al., 2006). Bovendien is het mogelijk dat l-dopa subjectieve effecten heeft veroorzaakt die niet werden opgepikt door de subjectieve schalen die hier worden gebruikt.

Ons onvermogen om een ​​overeenkomstige afname in impulsiviteit te vinden ten opzichte van placebo bij toediening van de vermeende dopaminerge antagonist haloperidol, weerspiegelt waarschijnlijk een aantal factoren. Deze omvatten de niet-specifieke en wijdverspreide farmacologische effecten of dosering van haloperidol - sommige onderzoeken wijzen erop dat haloperidol paradoxaal genoeg dopamine in kleine doses kan stimuleren, vanwege presynaptische effecten op de D2-autoreceptor (Frank en O'Reilly, 2006). Bovendien hebben de door het medicijn veroorzaakte subjectieve effecten, waaronder vermindering van alertheid, de gegevens mogelijk lastiger gemaakt. Verder onderzoek zou meer specifieke dopamine-antagonisten moeten gebruiken om te beoordelen of een vermindering van de dopaminefunctie de impulsiviteit bij de mens kan verminderen.

Van dopamine is bekend dat het een dominant effect heeft op primitief beloningsgedrag, zoals benadering en voltooiing (Parkinson et al., 2002). Dergelijke effecten komen overeen met een brede rol in de constructie van incentive salience (Berridge, 2007; Robinson en Berridge, 2008) en zijn moeilijker te verklaren in termen van leren, als zodanig. De bemiddeling van ongeconditioneerde en geconditioneerde responsen door dopamine heeft betrekking op het concept van Pavloviaanse impulsiviteit, waarbij reacties geassocieerd met primaire, aangeboren waarden een eenvoudige, evolutionair gespecificeerde actieset naast en soms in concurrentie met andere controlemechanismen vormen, zoals habitus gerichte en doelgerichte actie (Dayan et al., 2006; Seymour et al., 2009). Belangrijk is dat deze 'Pavloviaanse waarden en acties' kenmerkend afhankelijk zijn van ruimtelijke en temporele nabijheid tot beloningen en als zodanig een mogelijk mechanisme verschaffen via dewelke dopamine de schijnbare snelheid van temporele verdiscontering zou kunnen beheersen. Als een dergelijk proces ten grondslag ligt aan de door dopamine geïnduceerde impulsiviteit in deze taak, dan zou het suggereren dat dit aangeboren (Pavlovian) reactiesysteem in een veel bredere context werkt dan momenteel wordt gewaardeerd, omdat de beloningen in deze taak secundaire beloningen zijn die voorkomen bij een minimum van 1 week. Deze verklaring staat in schril contrast met het idee van een selectieve dopaminergische versterking van een systeem (gebaseerd op limbische gebieden) dat alleen kortetermijnbeloningen waardeert (McClure et al., 2004). Een dergelijke duel-systeemrekening zou moeilijk te rijmen zijn met eerdere studies (Kable en Glimcher, 2007; Pine et al., 2009), wat suggereert dat limbische gebieden alle vertragingen waarderen.

Zo'n verslag werpt belangrijke vragen op over de amygdala-afhankelijke gevoeligheid voor dopamine-geïnduceerde impulsiviteit die we in onze gegevens hebben waargenomen. Hier, amygdala-activiteit in reactie op D begeesterd met de mate waarin gedrag meer impulsief werd na l-dopa. In Pavlovian-instrumentele overdracht (PIT), een fenomeen dat afhankelijk is van de connectiviteit tussen amygdala en striatum (Cardinal et al., 2002; Seymour en Dolan, 2008) en waarvan bekend is dat de expressie wordt gemoduleerd door dopamine (Dickinson et al., 2000; Lex en Hauber, 2008), positieve Pavloviaanse waarden verhogen het reageren op beloningen. Opmerkelijk is dat de individuele gevoeligheid voor deze invloed correleert met de amygdala-activiteit (Talmi et al., 2008), wat suggereert dat de amygdala de mate waarin primaire geconditioneerde en ongeconditioneerde beloningswaarden instrumentele (op gewoonte gebaseerde en doelgerichte) keuze beïnvloeden, kan moduleren. Als dit inderdaad het geval is, dan voorspelt het dat een gelijktijdige en onafhankelijke presentatie van beloning-aanwijzingen tijdens intertemporele keuze verbeterde temporele impulsiviteit zou kunnen opwekken via een amygdala-afhankelijk mechanisme. We nemen aanwijzingen dat basolaterale amygdala-laesies de keuzepollectiviteit bij knaagdieren vergroten (Winstanley et al., 2004b), een tegengestelde observatie van wat we zouden verwachten op basis van de huidige gegevens. Daarentegen is eerder gerapporteerd dat amygdala-activiteit correleert met de omvang van temporele discontering in een fMRI-onderzoek (Hoffman et al., 2008). Deze kwesties vormen een basis voor toekomstig onderzoek dat deze uiteenlopende voorspellingen bij mensen systematisch kan testen.

Ten slotte spreken deze resultaten over een bredere klinische context en bieden een verklaring waarom een ​​toename van impulsief en risicovol gedrag wordt waargenomen bij dopaminedysregulatiesyndroom, verslaving en ADHD, die allemaal verband houden met hyperdopaminerge toestanden veroorzaakt door striatale dopamine-overstroming of sensitisatie (Solanto, 1998, 2002; Seeman en Madras, 2002; Berridge, 2007; Robinson en Berridge, 2008; Dagher en Robbins, 2009; O'Sullivan et al., 2009). Ter ondersteuning van dit proefschrift, Voon et al. (2009) ontdekte dat dopamine-medicatiestatus bij PD-patiënten met stoornissen in de impulsbeheersing geassocieerd was met verhoogde percentages van tijdelijke discontering. Concluderend tonen de hier gepresenteerde resultaten het vermogen van dopamine aan om impulsiviteit bij mensen te verbeteren en bieden ze een nieuw inzicht in zijn rol bij het moduleren van impulsieve keuze in de context van tijdelijke discontering. Deze bevindingen suggereren dat mensen vatbaar kunnen zijn voor tijdelijke perioden van verhoogde impulsiviteit wanneer factoren die de dopamine-activiteit verhogen, zoals de sensorische eigenschappen van beloningen, aanwezig zijn tijdens de besluitvorming.

Aanvullend materiaal

suppl info

Dankwoord

Dit werk werd gefinancierd door een Wellcome Trust Program Grant aan RJD, en AP werd ondersteund door een studentschap van de Medical Research Council. We danken K. Friston, J. Roiser en V. Curran voor hulp bij planning en analyses en voor inzichtelijke discussies.

Referenties

  1. Acheson A, de Wit H. Bupropion verbetert de aandacht maar heeft geen invloed op het impulsieve gedrag bij gezonde jonge volwassenen. Exp Clin Psychopharmacol. 2008, 16: 113-123. [PubMed]
  2. Ainslie G. Veelbelovende beloning: een gedragstheorie van impulsiviteit en impulsbeheersing. Psychol Bull. 1975, 82: 463-496. [PubMed]
  3. Berridge KC. Het debat over de rol van dopamine bij beloning: de argumenten voor incentive salience. Psychofarmacologie. 2007; 191: 391-431. [PubMed]
  4. Bickel WK, Marsch LA. Op weg naar een gedragseconomisch begrip van drugsverslaving: vertragingsdisconto-processen. Verslaving. 2001, 96: 73-86. [PubMed]
  5. Bickel WK, Miller ML, Yi R, Kowal BP, Lindquist DM, Pitcock JA. Gedrags- en neuro-economie van drugsverslaving: concurrerende neurale systemen en temporele verdisconteringsprocessen. Drug Alcohol Depend. 2007; 90 (Suppl 1): S85-S91. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  6. Bizot JC, Chenault N, Houzé B, Herpin A, David S, Pothion S, Trovero F. Methylfenidaat vermindert impulsief gedrag bij juveniele Wistar-ratten, maar niet bij volwassen Wistar-, SHR- en WKY-ratten. Psychopharmacology (Berl) 2007; 193: 215-223. [PubMed]
  7. Bond AJ, Lader MH. Het gebruik van analoge schalen bij het beoordelen van subjectieve gevoelens. Br J Med. Psychol. 1974, 47: 211-218.
  8. Botvinick MM. Conflictmonitoring en besluitvorming: het verzoenen van twee perspectieven op de anterior cingulate-functie. Cogn Affect Behav Neurosci. 2007, 7: 356-366. [PubMed]
  9. Kardinaal RN, Robbins TW, Everitt BJ. De effecten van d-amfetamine, chloordiazepoxide, alfa-flupenthixol en gedragsmanipulaties op de keuze van gesignaleerde en niet-gearceerde vertraagde wapening bij ratten. Psychopharmacology. 2000, 152: 362-375. [PubMed]
  10. Kardinaal RN, Parkinson JA, Hall J, Everitt BJ. Emotie en motivatie: de rol van de amygdala, het ventrale striatum en de prefrontale cortex. Neurosci Biobehav Rev. 2002; 26: 321-352. [PubMed]
  11. Kardinaal RN, Winstanley CA, Robbins TW, Everitt BJ. Limbische corticostriatale systemen en vertraagde versterking. Ann NY Acad Sci. 2004, 1021: 33-50. [PubMed]
  12. Charrier D, Thiébot MH. Effecten van psychofarmaca op rat reageren in een operant paradigma waarbij keuze tussen vertraagde versterkers. Pharmacol Biochem Behav. 1996, 54: 149-157. [PubMed]
  13. Clark L, Robbins TW, Ersche KD, Sahakian BJ. Reflectie-impulsiviteit bij huidige en voormalige gebruikers van middelen. Biol Psychiatry. 2006, 60: 515-522. [PubMed]
  14. Dagher A, Robbins TW. Persoonlijkheid, verslaving, dopamine: inzichten uit de ziekte van Parkinson. Neuron. 2009; 61: 502-510. [PubMed]
  15. Dalley JW, Mar AC, Economidou D, Robbins TW. Neurobehaviorale mechanismen van impulsiviteit: fronto-striatale systemen en functionele neurochemie. Pharmacol Biochem Behav. 2008, 90: 250-260. [PubMed]
  16. Dayan P, Niv Y, Seymour B, Daw ND. Het wangedrag van waarde en de discipline van de wil. Neural Netw. 2006, 19: 1153-1160. [PubMed]
  17. Deichmann R, Gottfried JA, Hutton C, Turner R. Geoptimaliseerde EPI voor fMRI-onderzoeken van de orbitofrontale cortex. NeuroImage. 2003, 19: 430-441. [PubMed]
  18. de Wit H, Enggasser JL, Richards JB. Acute toediening van d-amfetamine vermindert de impulsiviteit bij gezonde vrijwilligers. Neuropsychopharmacology. 2002, 27: 813-825. [PubMed]
  19. Dickinson A, Smith J, Mirenowicz J. Dissociatie van Pavlovian en instrumentaal leren onder dopamine-agonisten. Gedrag Neurosci. 2000, 114: 468-483. [PubMed]
  20. Evenden JL. Variaties van impulsiviteit. Psychopharmacology. 1999, 146: 348-361. [PubMed]
  21. Evenden JL, Ryan CN. De farmacologie van impulsief gedrag bij ratten: de effecten van geneesmiddelen op de responskeuze met verschillende vertragingsvertragingen. Psychopharmacology. 1996, 128: 161-170. [PubMed]
  22. Floresco SB, Tse MT, Ghods-Sharifi S. Dopaminergische en glutamaterge regulatie van op inspanning en op vertraging gebaseerde besluitvorming. Neuropsychopharmacology. 2008, 33: 1966-1979. [PubMed]
  23. Frank MJ, O'Reilly RC. Een mechanistisch verslag van de striatale dopaminefunctie in menselijke cognitie: psychofarmacologische studies met cabergoline en haloperidol. Behav Neurosci. 2006; 120: 497-517. [PubMed]
  24. Frank MJ, Samanta J, Moustafa AA, Sherman SJ. Houd je paarden vast: impulsiviteit, diepe hersenstimulatie en medicatie bij parkinsonisme. Wetenschap. 2007, 318: 1309-1312. [PubMed]
  25. Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Effecten van lage tot matige acute doses van pramipexol op impulsiviteit en cognitie bij gezonde vrijwilligers. J Clin Psychopharmacol. 2008, 28: 45-51. [PubMed]
  26. Helms CM, Reeves JM, Mitchell SH. Impact van spanning en D-amfetamine op impulsiviteit (uitgestelde discontering) bij inteelt muizen. Psychopharmacology (Berl) 2006; 188: 144-151. [PubMed]
  27. Ho MY, Mobini S, Chiang TJ, Bradshaw CM, Szabadi E. Theorie en methode in de kwantitatieve analyse van "impulsief keuzegedrag": implicaties voor psychofarmacologie. Psychopharmacology. 1999, 146: 362-372. [PubMed]
  28. Hoffman WF, Schwartz DL, Huckans MS, McFarland BH, Meiri G, Stevens AA, Mitchell SH. Corticale activering tijdens uitstel van verdiscontering bij abstinente met methamfetamine afhankelijke personen. Psychopharmacology. 2008, 201: 183-193. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  29. Isles AR, Humby T, Wilkinson LS. Het meten van impulsiviteit bij muizen met behulp van een nieuwe operant vertraagde versterkingstaak: effecten van gedragsmanipulaties en d-amfetamine. Psychopharmacology (Berl) 2003; 170: 376-382. [PubMed]
  30. Kable JW, Glimcher PW. De neurale correlaten van subjectieve waarde tijdens intertemporele keuze. Nat Neurosci. 2007, 10: 1625-1633. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  31. Kuczenski R, Segal DS. Effecten van methylfenidaat op extracellulair dopamine, serotonine en norepinefrine: vergelijking met amfetamine. J Neurochem. 1997, 68: 2032-2037. [PubMed]
  32. Lex A, Hauber W. Dopamine D1- en D2-receptoren in de nucleus accumbens-kern en shell bemiddelen Pavlovian-instrumentale overdracht. Leer Mem. 2008, 15: 483-491. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  33. Logboek AW, Tobin H, Chelonis JJ, Wang RY, Geary N, Schachter S. Cocaïne vermindert de zelfcontrole bij ratten: een voorlopig rapport. Psychopharmacology. 1992, 109: 245-247. [PubMed]
  34. Mai JK, Assheuer J, Paxinos G. Atlas van het menselijk brein. Ed 2 Academic; San Diego: 2003.
  35. Mazur JE. Een aanpassingsprocedure voor het bestuderen van vertraagde wapening. In: Commons ML, Mazur JE, Nevin JA, Rachlin H, redacteuren. Kwantitatieve analyses van gedrag. V. Het effect van vertraging en van tussenliggende gebeurtenissen op de versterkingswaarde. Lawrence Erlbaum; Hillsdale, NJ: 1987. pp. 55-73.
  36. McClure SM, Laibson DI, Loewenstein G, Cohen JD. Afzonderlijke neurale systemen waarderen onmiddellijke en vertraagde geldelijke beloningen. Wetenschap. 2004, 306: 503-507. [PubMed]
  37. Mobini S, Chiang TJ, Al-Ruwaitea AS, Ho MY, Bradshaw CM, Szabadi E. Effect van centrale 5-hydroxytryptamine-uitputting op intertemporele keuze: een kwantitatieve analyse. Psychopharmacology (Berl) 2000; 149: 313-318. [PubMed]
  38. O'Sullivan SS, Evans AH, Lees AJ. Dopamine-disregulatiesyndroom: een overzicht van de epidemiologie, mechanismen en beheer ervan. CNS-medicijnen. 2009; 23: 157-170. [PubMed]
  39. Parkinson JA, Dalley JW, Cardinal RN, Bamford A, Fehnert B, Lachenal G, Rudarakanchana N, Halkerston KM, Robbins TW, Everitt BJ. Nucleus accumbens dopamine-uitputting schaadt zowel de verwerving als de prestaties van het appetite Pavlovian-benaderingsgedrag: implicaties voor de dopaminefunctie van mesoaccumbens. Gedrag Brain Res. 2002, 137: 149-163. [PubMed]
  40. Pine A, Seymour B, Roiser JP, Bossaerts P, Friston KJ, Curran HV, Dolan RJ. Codering van marginaal nut in de tijd in het menselijk brein. J Neurosci. 2009, 29: 9575-9581. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  41. Pochon JB, Riis J, Sanfey AG, Nystrom LE, Cohen JD. Functionele beeldvorming van besluitconflicten. J Neurosci. 2008, 28: 3468-3473. [PubMed]
  42. Poulos CX, Parker JL, Le AD. Dexfenfluramine en 8-OHDPAT moduleren de impulsiviteit in een delay-of-reward-paradigma: implicaties voor een correspondentie met alcoholgebruik. Gedrag Pharmacol. 1996, 7: 395-399. [PubMed]
  43. Roodachtig AD. Verslaving als een rekenproces misgegaan. Wetenschap. 2004, 306: 1944-1947. [PubMed]
  44. Richards JB, Seiden LS. Vermindering van de serotonine verhoogt het impulsieve gedrag bij ratten. Soc Neurosci Abstr. 1995, 21: 1693.
  45. Richards JB, Sabol KE, de Wit H. Effecten van methamphetamine op de procedure voor het aanpassen van de hoeveelheid, een model van impulsief gedrag bij ratten. Psychopharmacology. 1999, 146: 432-439. [PubMed]
  46. Robinson TE, Berridge KC. De incentive sensitization theorie van verslaving: een aantal actuele problemen. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008, 363: 3137-3146. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  47. Sagvolden T, Sergeant JA. Attention deficit / hyperactivity disorder-van hersenstoornissen tot gedrag. Gedrag Brain Res. 1998, 94: 1-10. [PubMed]
  48. Seeman P, Madras BK. Anti-hyperactiviteit medicatie: methylfeni-datum en amfetamine. Mol Psychiatry. 1998, 3: 386-396. [PubMed]
  49. Seeman P, Madras B. Methylfenidaat verhoogt de rustende dopamine, die de impulsgestuurde afgifte van dopamine verlaagt: een hypothese. Gedrag Brain Res. 2002, 130: 79-83. [PubMed]
  50. Seymour B, Dolan R. Emotion, besluitvorming en de amygdala. Neuron. 2008, 58: 662-671. [PubMed]
  51. Seymour B, Yoshida W, Dolan R. Altruïstisch leren. Front Behav Neurosci. 2009, 3: 23. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  52. Solanto MV. Neuropsychofarmacologische mechanismen van stimulerende medicamenteuze werking in aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit: een overzicht en integratie. Gedrag Brain Res. 1998, 94: 127-152. [PubMed]
  53. Solanto MV. Dopamine-disfunctie in AD / HD: integratie van klinisch en fundamenteel neurowetenschappelijk onderzoek. Gedrag Brain Res. 2002, 130: 65-71. [PubMed]
  54. Solanto MV, Abikoff H, Sonuga-Barke E, Schachar R, Logan GD, Wigal T, Hechtman L, Hinshaw S, Turkel E. De ecologische validiteit van vertragingsaversie en responsremming als metingen van impulsiviteit in AD / HD: een aanvulling op de NIMH multimodale behandelingsstudie van AD / HD. J Abnorm Child Psychol. 2001, 29: 215-228. [PubMed]
  55. Talairach J, Tournoux P. Co-planaire stereotaxische atlas van het menselijk brein. Thieme Publishing Group; Stuttgart: 1988.
  56. Talmi D, Seymour B, Dayan P, Dolan RJ. Menselijke Pavlovian-instrumentale overdracht. J Neurosci. 2008, 28: 360-368. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  57. Tanaka SC, Doya K, Okada G, Ueda K, Okamoto Y, Yamawaki S. Voorspelling van onmiddellijke en toekomstige opbrengsten werpt differentieel cortico-basale ganglia-loops op. Nat Neurosci. 2004, 7: 887-893. [PubMed]
  58. van Gaalen MM, van Koten R, Schoffelmeer AN, Vanderschuren LJ. Kritische betrokkenheid van dopaminerge neurotransmissie bij impulsieve besluitvorming. Biol Psychiatry. 2006, 60: 66-73. [PubMed]
  59. Voon V, Reynolds B, Brezing C, Gallea C, Skaljic M, Ekanayake V, Fernandez H, Potenza MN, Dolan RJ, Hallett M. Impulsieve keuze en reactie in dopamine agonist-gerelateerd impulscontrolegedrag. Psychopharmacology (Berl) 2009; 207: 645-659. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  60. Wade TR, de Wit H, Richards JB. Effecten van dopaminerge geneesmiddelen op vertraagde beloning als een maat voor impulsief gedrag bij ratten. Psychopharmacology. 2000, 150: 90-101. [PubMed]
  61. Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DE, Robbins TW. Globale 5-HT uitputting verzwakt het vermogen van amfetamine om de impulsieve keuze voor een uitbetalingsdisputatietaak bij ratten te verminderen. Psychopharmacology. 2003, 170: 320-331. [PubMed]
  62. Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DE, Robbins TW. Fractionerende impulsiviteit: contrasterende effecten van centrale 5-HT uitputting op verschillende maten van impulsief gedrag. Neuropsychopharmacology. 2004a; 29: 1331-1343. [PubMed]
  63. Winstanley CA, Theobald DE, Cardinal RN, Robbins TW. Contrasterende rollen van basolaterale amygdala en orbitofrontale cortex bij impulsieve keuze. J Neurosci. 2004b; 24: 4718-4722. [PubMed]
  64. Winstanley CA, Eagle DM, Robbins TW. Gedragsmodellen van impulsiviteit in relatie tot ADHD: vertaling tussen klinische en preklinische studies. Clin Psychol Rev. 2006; 26: 379-395. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  65. Wogar MA, Bradshaw CM, Szabadi E. Effecten van laesies van de oplopende 5-hydroxytryptaminergische routes bij de keuze tussen vertraagde versterkers. Psychopharmacology. 1993, 113: 239-243. [PubMed]