Fronto-striatale ontregeling in drugsverslaving en pathologisch gokken: consistente inconsistenties? (2013)

Ga naar:

Abstract

1. Invoering

De huidige opvattingen over drugsverslaving worden sterk beïnvloed door de neurobiologische basis van gemotiveerd gedrag, met een focus voornamelijk op de verwerking van appetijt. Er zijn verschillende psychologische theorieën naar voren gebracht om de veranderingen in appetitieve verwerking te karakteriseren die de verslaafde staat predisponeren, of de overgang naar drugsverslaving beschrijven. Bijvoorbeeld de beloningstekort hypothese (Blum et al., 2012; Comings en Blum, 2000) stelt voor dat een eigenschapgerelateerde ongevoeligheid voor natuurlijk voorkomende wapening het individu vat op medicijngebruik als compensatie. Incentive saillantie or sensibilisatie accounts (Robinson en Berridge, 1993, 2008) stellen voor dat de reactie van de hersenen op misbruik van drugs versterkt wordt bij herhaald gebruik, zodat het zoeken naar drugs doelgericht gedrag gaat domineren boven gezond beloond gedrag. In het afgelopen decennium zijn functionele MRI (fMRI) -studies van verslaafde populaties het centrale middel geworden om tussen deze accounts te arbitreren, aangezien hersenbeloningssystemen effectief kunnen worden getest met een aantal populaire activeringssondes, zoals Knutson's Monetary Incentive Delay Task (MIDT ) (Knutson et al., 2001). In één opzicht demonstreren deze experimenten opmerkelijke consistentie, in die zin dat ze de ontregeling op betrouwbare wijze lokaliseren in verslaving aan gebieden die door dopamine geïnnerveerd zijn in de striatum- en mediale sector van de prefrontale cortex (mPFC). echter, de richting van effect is opvallend inconsistent, met meerdere, hoogwaardige experimenten die beide aangeven hypo-activiteit of hyper-activiteit van dezelfde beloningsregio's (Hommer et al., 2011). Het eerste doel van het huidige artikel is om enkele ontwerpkenmerken van deze experimenten te overwegen die de waargenomen richting van het effect kunnen bepalen.

Het tweede doel is om de bredere categorie van verslavende aandoeningen te overwegen die zullen worden herkend in de DSM5, die specifiek wordt voorgesteld om pathologisch gokken (omgedoopt te krijgen als 'Disordered Gambling') als de prototypische vorm van gedragsverslaving. De eerste neuroimaging-studies van pathologisch gokken werden gepubliceerd in de mid 2000s (Potenza et al., 2003a, 2003b; Reuter et al., 2005), en in het afgelopen jaar is dit veld volwassen geworden met de rapportage van misschien wel de vier sterkste fMRI-onderzoeken tot nu toe (Balodis et al., 2012a; Miedl et al., 2012; Sescousse et al., 2010; van Holst et al., 2012b). Net als bij de studies naar drugsverslaving hebben deze papieren bij pathologisch gokken striatum en mPFC-regio's geïsoleerd als de kern van dit verstoorde netwerk, maar nogmaals, de richting van de effecten in de vier onderzoeken is inconsistent. Bij het beschouwen van deze bevindingen zullen we de kenmerken van pathologisch gokken onder de aandacht brengen waarvan we geloven dat het een waardevol experimenteel model voor het verslavingsveld is, en de invloed die deze ziekte kan bieden voor het oplossen van de aard van de ontregeling in wapenverwerking bij drugsverslaving .

2. Psychologische theorieën over drugsverslaving

Motiverende circuits waren oorspronkelijk betrokken bij verslaving door de observatie dat drugs misbruik de dopaminetransmissie in deze circuits verhogen (Wise, 2004). De primaire focus van deze theorieën ligt op de appetitive verwerking die de gedragsmatige aanpak regelt, en de remmende controle van deze benaderingsgedragingen (Bechara, 2005; Goldstein en Volkow, 2002; Jentsch en Taylor, 1999). Binnen dit kader kan verslaving gerelateerd zijn aan ofwel een toename van het naderingsgedrag ten opzichte van drugsgerelateerde stimuli ofwel een afname van de remmende controle. Hoewel moderne conceptualisaties beide processen erkennen, verschillen de alternatieve accounts in het gewicht dat ze aan elk van hen bieden. Bovendien benadrukken de verslagen differentieel de kwetsbaarheidsfactoren die de (premorbide) dispositie van verslaving kenmerken, of de overgangsprocessen van occasionele consumptie tot complete verslaving. Kritiek is dat de hieronder beschreven theorieën verschillende voorspellingen doen over de vraag of verslaafde individuen een verhoogde, normale of verlaagde neurale respons zouden vertonen op stimuleringsgerelateerde stimuli of niet-drugsgerelateerde appetijtelementen. Dergelijke voorspellingen zijn zeer geschikt voor testen met fMRI.

De beloningsdeficiëntie-hypothese voorspelt dat de vatbaarheid voor verslaving voortvloeit uit een ongevoelig of ineffectief dopaminerge systeem (Comings en Blum, 2000). In deze toestand zullen natuurlijke beloningen alleen een verzwakte respons opleveren, zodat een lonende stimulus het dopaminerge systeem niet naar de vereiste drempel drijft om de 'beloningscascade' van de hersenen te activeren (Blum et al., 2012), en normale ervaringen zouden niet voldoende invloed hebben op gemotiveerd gedrag. Als gevolg hiervan zou het individu op zoek zijn naar sterkere ervaringen - inclusief, maar zeker niet beperkt tot, het nemen van medicijnen - om dopamine-afgifte te stimuleren en de beloningscascade te activeren. De beloningsdeficiëntiehypothese is ontstaan ​​uit genetische gegevens die aantonen dat een variant in het dopamine D2-receptorgen (Taq1A DRD2) meer voorkwam bij patiënten met alcoholafhankelijkheid (Blum et al., 1990; Noble et al., 1991) en was geassocieerd met een hypo-dopaminerge toestand. Dit genotype werd vervolgens gekoppeld aan andere verslavende aandoeningen, waaronder pathologisch gokken (Comings et al., 1996, 2001). De kritieke hypo-dopaminerge toestand kan ook optreden via omgevingsroutes zoals langdurige blootstelling aan stress (Blum et al., 2012; Madrid et al., 2001). Bij mensen hebben positron emissie tomografie (PET) onderzoeken aangetoond dat de dopaminerge afgifte opgewekt door methylfenidaat lager is bij verslaafde personen, vergeleken met controles (Martinez et al., 2007; Volkow et al., 1997). Hoewel deze resultaten duiden op een hypo-dopaminerge toestand in de verslaafde hersenen, kan er geen causaliteit worden vastgesteld. De hypo-dopaminerge toestand kan een pre-morbide kwetsbaarheid vormen, of kan een gevolg zijn van chronisch drugsgebruik.

Een contrasterend model, incentive-salience, richt zich ook op dopaminerge signalering van naderingsgedrag (Robinson en Berridge, 1993, 2001, 2008), maar het voorspelt dat de verslaafde hersenen bestaan ​​in een hyper-dopaminerge staat. Van exogene stimulatie van het dopaminesysteem is bekend dat het een toename van dopaminerge activiteit veroorzaakt die resistent is tegen gewenning, in tegenstelling tot de respons op natuurlijke beloningen (Di Chiara, 1999). Door herhaalde toediening wordt de dopaminerge respons gevoelig (Robinson en Becker, 1986). Bovendien leidt herhaalde paring van het geneesmiddel (waardoor een grote dopaminerge respons wordt opgewekt) met bijbehorende omgevingsstimuli (bijv. Drugsparafernalia) ertoe, dat deze stimuli een verhoogde saillantie verkrijgen en aandacht trekken, naast natuurlijk belonende stimuli (Robinson en Berridge, 1993). In tegenstelling tot de beloningsdeficiëntie-hypothese is er geen vereiste voor een pre-morbide afwijking in de verwerking van natuurlijke beloningen, omdat de verslaving zich ontwikkelt als een gevolg van exogeen gestuurde afgifte van dopamine. Diermodellen hebben veel ondersteuning geboden voor dit model (bijv. Di Ciano, 2008; Harmer en Phillips, 1998; Taylor en Horger, 1999); Bijvoorbeeld, pre-blootgestelde ratten toonden gefaciliteerd leren bij het associëren van een nieuwe stimulus met een geconditioneerde versterking die eerder gepaard was met cocaïne (Di Ciano, 2008). Direct bewijs bij mensen was echter minder overtuigend. PET-onderzoeken wijzen bijvoorbeeld op een reductie in striatale dopaminereceptoren bij verslaafde personen (Martinez et al., 2004; Volkow et al., 1990), wat impliceert dat hypo-gevoelig dopamine-systeem. Robinson en Berridge (2008) postuleer dat sensitisatie alleen kan worden uitgedrukt in bepaalde psychologische contexten, zoals de omgeving van gewoont druggebruik, in plaats van een nieuwe omgeving zoals een hersenscanner, waardoor de hypothese moeilijk te testen is met functionele neuroimaging.

De derde klasse van het model benadrukt een tekort aan de top-down remmende controle van het nemen van geneesmiddelen, met een verschuiving in de onderliggende neuro-anatomische focus van het striatum naar de PFC (Bechara, 2005). Tractieverhogingen in impulsiviteit en hun neuropsychologische tegenhanger, slechte remmende controle, kunnen een predispositie vormen voor initiële geneesmiddelenexperimenten en overgangen naar misbruik en afhankelijkheid (Verdejo-García et al., 2008). Evenzo is gesuggereerd dat adolescentie een kritieke periode van rijping kan zijn, gedurende welke tijd een verhoogd niveau van kenmerkende impulsiviteit een individu kwetsbaar laat voor de ontwikkeling van een verslaving (Chambers et al., 2003). De impulsiviteitshypothese geeft geen specifiek gewicht aan drugsgerelateerde versterking, en dus zouden vergelijkbare veranderingen worden verwacht bij verslaving bij de verwerking van natuurlijke beloningen. Bovendien, door de nadruk te leggen op de top-down controle van het reageren, kan de impulsiviteitshypothese gemakkelijk tegemoet komen aan de mogelijkheid dat verslaving kan worden geassocieerd met een verminderde gevoeligheid voor aversieve gevolgen, hetzij in plaats van, of in aanvulling op, enige wijziging in appetitive verwerking. Van de mPFC is aangetoond dat deze kritiek is om succesvolle remming in diermodellen te behouden, aangezien laesies van dit gebied resulteren in verhoogde impulsiviteit (Gill et al., 2010). Bij de mens rapporteerde een structurele MRI-studie bij gezonde deelnemers dat het mPFC-volume bij de mens gecorreleerd was met de metingen van de impulsiviteit (Cho et al., 2012). Het gestoorde respons-inhibitie- en salience-attributie-model (I-RISA) van verslaving (Goldstein en Volkow, 2002; Goldstein et al., 2009) werd ontwikkeld om de toegenomen saillantie van drugsgerelateerde signalen te integreren als gevolg van herhaalde drugsconsumptie (in lijn met het incentive salience-model), en pre-morbide tekortkomingen in impulsiviteit en controle van boven naar beneden die een persoon ontvankelijk maken voor verslaving .

De drie groepen modellen maken differentiële voorspellingen over de neurale basis van verslaving, en specifiek over stijgingen of dalingen van beloningsgerelateerde activiteit in verslaafde groepen ten opzichte van controles. In termen van subcorticale dopaminerge activiteit, stelt de beloningsdeficiëntiehypothese een a voor reductie in beloningsgerelateerde verwerking, die van invloed zou zijn op drugsgerelateerde en niet-medicamenteuze appetitieve verwerking op dezelfde manier. De incentive opvallendheid en impulsiviteitshypothesen voorspellen allebei dat de subcorticale dopaminerge respons op geneesmiddelgerelateerde stimuli meer; deze twee verslagen verschillen echter in hun voorspellingen over de respons op niet-drugsgerelateerde appetijtstimuli: incentive salience is effectief agnostisch voor dergelijke stimuli, terwijl de impulsiviteitshypothese een gegeneraliseerde overgevoeligheid van het subcorticale beloningsnetwerk voorspelt. Bovendien bevat de impulsiviteitshypothese een belangrijke rol voor mPFC-functie, die zou moeten worden verminderd en geassocieerd met de deficiënte remmende controle. De impulsiviteitshypothese past ook het best alle veranderingen in de neurale reactie op aversieve gebeurtenissen.

Hoewel verschillende van deze voorspellingen intuïtief tegengesteld zijn, moet men niet vergeten dat verslaving een dynamische stoornis is met verschillende stadia in de tijd. De verschillende modellen kunnen bij voorkeur de kwetsbare toestand en de dispositie ten opzichte van het begin van het medicijn (beloningsdeficiëntie) of de overgang naar compulsief drugsgebruik (incentive salience) verklaren. Zodra de verslaving is geïnstantieerd, is er een verder cyclisch patroon, van eetbuien / bedwelming tot ontwenning en negatief affect, tot preoccupatie en anticipatie (Koob en Le Moal, 1997). Deze stadia zullen waarschijnlijk motiverende systemen anders beïnvloeden; terwijl de 'high' tijdens dronkenschap wordt gekenmerkt door verhoogde striatale dopamine-overdracht (Volkow et al., 1996) en ontwenning gaat gepaard met hypoactiviteit van dezelfde routes (Martinez et al., 2004, 2005; Volkow et al., 1997). Vandaar dat klinische heterogeniteit en de timing van testen ten opzichte van het laatste medicijngebruik een uitgesproken effect kunnen hebben op aan beloning gerelateerde taken. Sommige recente hybride modellen zijn begonnen concepten te integreren in verschillende stadia van verslaving (Blum et al., 2012; Leyton, 2007). De incentive-salience-hypothese erkent dat dispositionele zwakheden in de uitvoerende functie kunnen verklaren waarom slechts een subgroep van individuen die worden blootgesteld aan verslavende drugs een verslaving ontwikkelen (Robinson en Berridge, 2008). Het tweefactoren-dopaminemodel van Leyton (2007) stelt voor dat motivatiecircuits hyperactief zijn in reactie op verslavinggerelateerde signalen, maar dat dit kan leiden tot een devaluatie van niet-medicamenteuze aanlokkelijke aanwijzingen in de tijd, zodat neurale verwerking van natuurlijke beloningen mogelijk intact is in de premorbide toestand, maar verminderd in verslaafde groepen.

3. Gebruik van fMRI om de neurale basis voor verslaving te onderzoeken

Het bloedzuurstofniveau-afhankelijke (BOLD) signaal gemeten tijdens fMRI verschaft een indirecte marker van neurale activiteit die het gevolg is van veranderingen in de cerebrale bloedstroom, die op hun beurt de verhoogde energiebehoefte reflecteren die het gevolg is van neurale activiteit. Gezien de focus op de psychologische theorieën over verslaving bij dopamine-overdracht, is het belangrijk om te erkennen dat het fMRI-signaal verschillende stappen verwijderd is van de dopaminergische neuronen van het beloningsnetwerk, zodat conclusies over veranderingen in dopaminerge activiteit met uiterste voorzichtigheid moeten worden gemaakt.

De dopamine-routes zijn afkomstig van de dopaminerge middenhersenen, hoewel deze kernen moeilijk te visualiseren zijn met fMRI (Düzel et al., 2009; Limbrick-Oldfield et al., 2012), en de meeste studies richten zich in plaats daarvan op regio's die inputs ontvangen van de dopaminerge middenhersenen: het dorsale en ventrale striatum en meerdere sectoren van de prefrontale cortex. Deze regio's zijn groter, minder gevoelig voor fysiologische ruis en het BOLD-signaal wordt verondersteld het beste te correleren met lokale veldpotentialen die de dendritische input voor de regio en activiteit van lokale interneurs weerspiegelen (Logothetis, 2003). Hoewel veranderingen in de functionele activiteit van deze 'beloningscircuits' zijn geïnterpreteerd als een modulatie van de onderliggende dopaminerge inputs, ontvangt een regio als het striatum veel inputs en bevat naast dopamine nog veel neuromodulators. Bij het interpreteren van fMRI-resultaten in termen van hypo- of hyperactiviteit, moet men zich er ook van bewust zijn dat fMRI niet in staat is onderscheid te maken tussen exciterende en remmende neurale activiteit en dat een regio dus 'hyperactief' kan zijn als gevolg van een netto toename van remmende activiteit. activiteit.

Gelukkig interpreteren we fMRI-resultaten niet geïsoleerd. Een baanbrekende multimodale beeldstudie correleerde PET-metingen van dopamine-afgifte aan een beloonde taak met aan gebeurtenissen gerelateerde fMRI-responsen tijdens beloningsverwachtingen bij dezelfde deelnemers (Schott et al., 2008). Dopamine-afgifte in het ventrale striatum voorspelde de omvang van VETTE signaalveranderingen in zowel de dopaminerge middenhersenen en het ventrale striatum. Translationele gegevens van proefdieren helpen ook de interpretaties van beeldvormingsresultaten te onderbouwen; bijvoorbeeld door functionele onderverdelingen in het striatum en PFC te markeren die aan de grens liggen van de ruimtelijke resolutie van fMRI. Dit werk koppelt het dorsale striatum voornamelijk aan de verwerving van respons-beloningsverenigingen (Balleine en O'Doherty, 2010Zie ook O'Doherty et al., 2004) en gewoontevorming (Haber en Knutson, 2010; Yin en Knowlton, 2006) overwegende dat het ventrale striatum betrokken is bij beloningsgerelateerde anticipatie en voorspelling, en reactievermogen (Balleine en O'Doherty, 2010; O'Doherty et al., 2004; Roesch et al., 2009). Vergelijkbare dissociaties kunnen aanwezig zijn in PFC, waarbij het mediale orbitofrontale gebied en het rostrale gedeelte van het anterior cingulate betrokken zijn in stimuluswaardeweergaven, in contrast met dorsale anterieure cingulate-actiekarakteristieken (Rushworth et al., 2011).

4. Neurale verwerking van beloning bij drugsverslaving

Hommer et al. (2011) een gezaghebbend en inzichtelijk overzicht bieden van neuroimaging-gegevens die betrekking hebben op de beloningsdeficiëntie- en impulsiviteitshypothesen, gepubliceerd tot 2010. Hun conclusie is dat, hoewel het PET-bewijs van verminderde beschikbaarheid van dopamine D2 en afgestompte stimulant-geïnduceerde dopamine-afgifte in drugsverslaving sterk de voorkeur geeft aan de hypothese van beloningstekorten (Fehr et al., 2008; Martinez et al., 2004; Volkow et al., 1997, 2001; Volkow et al., 2007), des te meer fMRI-literatuur van beloningsverwerking bestaat uit rapporten van verhogingen en verlagingen van beloningsverwerking in substantie-gebruikstoornissen in ongeveer gelijke mate. Recente artikelen hebben dit patroon van inconsistentie voortgezet. Zoals gebruikelijk in veel onderzoeksgebieden in fMRI, wordt een reeks verschillende taken gebruikt om de neurale basis van verslaving te onderzoeken. Dit kan echter niet de enige verklaring zijn voor de waargenomen verschillen, aangezien hypo-reactiviteit en hyperreactiviteit zijn waargenomen bij ogenschijnlijk soortgelijke taken. Overweeg twee recente onderzoeken met de monetaire stimuleringsvertragingstaak (MIDT), een eenvoudige en gestandaardiseerde taak die is ontwikkeld om beloningsgerelateerde processen in het ventrale striatum te onderzoeken, met een bijzondere nadruk op beloningsverwachtingen. Een studie van adolescente rokers gevonden a te verlagen ventrale striatale respons tijdens anticipatie op beloning, vergeleken met niet-rokers, en a negatief correlatie met de frequentie van roken, in overeenstemming met de hypothese van beloningstekorten (Peters et al., 2011). Er werden geen groepsverschillen gevonden tijdens de uitkomstverwerking. In de eerste studie om de MIDT te gebruiken bij cocaïneverslaving, Jia et al. (2011) opgemerkt verbeterde bilaterale ventrale en dorsale striatale reactiviteit op beloningsverwachting en beloningsuitkomst, en deze hyperreactiviteit voorspelde slechtere behandelingsresultaten (zelfgerapporteerde onthouding, urinetoxicologie) na een follow-up van twee maanden. Zelfs in studies bij drugsgebruikers met dezelfde voorkeurssubstantie wordt gezien dat de richting van het effect volledig omgekeerd is in verschillende onderzoeken; bijvoorbeeld bij alcoholafhankelijkheid (Beck et al., 2009; Bjork et al., 2008; Wrase et al., 2007) of cannabisgebruikers (Nestor et al., 2010; van Hell et al., 2010) (zien Hommer et al., 2011 voor volledige beschrijvingen van deze studies).

Enkele van de inconsistenties in het veld zijn waarschijnlijk te wijten aan klinische of demografische factoren die als moderators werken, zoals de verschillen tussen klassen van geneesmiddelen (bijv. Stimulerende middelen versus opiaten) (McNamara et al., 2010), geslacht (Potenza et al., 2012), of behandelingstoestand (Stippekohl et al., 2012). Inclusiecriteria zijn uiteraard belangrijk; bijvoorbeeld de doelgroep in de Peters et al.'s (2011) studie waren adolescenten die aangaven minstens één sigaret te hebben gerookt in de afgelopen 30 dagen, terwijl Jia et al. (2011) inclusief cocaïnegebruikers die een behandeling voor afhankelijkheid zoeken. De overeenkomsten in taakontwerp moeten dus worden afgewogen tegen belangrijke verschillen in het stadium en de ernst van verslaving. Zelfs in studies van gebruikers die hetzelfde medicijn prefereren, kunnen er dramatische verschillen zijn in inclusiecriteria. Bijvoorbeeld, in studies van alcoholafhankelijkheid, Beck et al. (2009) en Wrase et al. (2007) uitgesloten van deelname aan een geschiedenis van illegaal drugsgebruik Bjork et al. (2008) inclusief drugsgebruikers. De lengte van onthouding is eveneens variabel en staat bekend als een invloed op neurale reacties op drugsgerelateerde signalen (David et al., 2007; Fryer et al., 2012).

Verschillende variabelen in het ontwerp van fMRI-taken kunnen ook de richting van de effecten beïnvloeden. Gezien de temporele eigenschappen van het BOLD-signaal, kan de proefstructuur van nog groter belang zijn dan de klinische heterogeniteit, en werd deze gezien als een van de belangrijkste verklaringen voor de inconsistente resultaten die werden beoordeeld door Hommer et al. (2011). Zelfs binnen een schijnbaar gestandaardiseerde taak als de MIDT, kan men worden verrast door het aantal subtiele varianten dat bestaat (zie figuur 1). Sommige rapporten maximaliseren het vermogen in het aantrekkelijke contrast door alleen de beloonde cues te vergelijken met niet-beloonde cues (Peters et al., 2011), terwijl andere een verliesvoorwaarde bevatten (Balodis et al., 2012a; Beck et al., 2009; Bjork et al., 2011; Jia et al., 2011; Nestor et al., 2010; Wrase et al., 2007). Studies bij gezonde vrijwilligers hebben duidelijk de gevoeligheid van de striatale respons op deze contextuele factoren aangetoond (Bunzeck et al., 2010; Hardin et al., 2009; Nieuwenhuis et al., 2005): een resultaat zonder winstoogmerk wordt bijvoorbeeld anders verwerkt in taken waarbij verlies kan worden opgelopen. De keuze van de basislijnconditie zal een cruciale bepalende factor zijn voor de vraag of groepsverschillen zichtbare verhogingen of verlagingen van de activiteit weerspiegelen. Kijkend naar de tot nu toe besproken MIDT-literatuur, is de gebruikte baseline vaak een neutrale cue of uitkomst (Bjork et al., 2008; Jia et al., 2011; Peters et al., 2011; Wrase et al., 2007), maar sommige studies nemen alternatieve basislijnen zoals het interval tussen de onderzoeken (Nestor et al., 2010).

 

figuur 1

Structurele verschillen tussen twee typische taken die worden gebruikt om appetitieve verwerking bij verslaving te onderzoeken. a) Een goktaak aangepast van Yacubian et al. (2006), en gebruikt door van Holst et al. (2012) in de studie van pathologische gokkers. Op elke proef, ...

Een meer subtiele kwestie bestaat in de proefstructuur van de taak, om verschillende psychologische fasen binnen een proef te ontkoppelen. In een typische appetitieve taak kunnen vier fasen optreden (zie figuur 1): de presentatie van een motiverende keu die een positieve, neutrale of negatieve verwachting over die proef creëert, de gedragsreactie van de deelnemer op die keu, een anticiperende fase (een vertraging of een interessantere draai van een wiel), en tenslotte de levering van het resultaat. Zonder adequate tijdelijke scheiding van deze fasen ('jitter'), zijn dat wel groepsverschillen gedetecteerd bij de uitkomst zou eigenlijk kunnen worden aangestuurd door abnormaliteiten die in de eerdere fasen bloeden, gezien de trage tijdsverloop van het VERKOCHTE signaal. Aldus kunnen veranderingen in beraadslaging of het nemen van risico's tijdens de reactiefase of veranderingen in anticiperende verwerking de uitkomsteffecten verstoren. Zoals algemeen bekend is uit werk bij proefdieren, zal dopaminerge signalering waarschijnlijk in de loop van een appetijtelijke taak verschuiven van de beloning zelf (dwz de uitkomstfase) naar stimuli die die beloningen voorspellen (dwz de cue- of anticipatiefasen). In de overvloed aan varianten die worden gebruikt in verslavingsonderzoek, kan de totale taakduur aanzienlijk worden ingekort door deze onregelmatige intervallen te verwijderen en ten minste enkele van de fasen snel achter elkaar te presenteren (Beck et al., 2009; Jia et al., 2011; Nestor et al., 2010; Wrase et al., 2007). Omgekeerd hebben andere experimenten specifiek jitter-vensters ingebracht om bijvoorbeeld motorvoorbereidende activiteit (waarvan bekend is dat ze striatale gebieden recruteren) te isoleren van beloning-anticipatie (Balodis et al., 2012a; Bjork et al., 2011; Peters et al., 2011), of beloon anticipatie op het resultaat van de beloning. Desalniettemin, zelfs als we deze kritieke kwestie in aanmerking nemen, kunnen we in de studies die anticipatie en uitkomst hebben bezaaid, nog steeds de variabiliteit zien van de vraag of groepsverschillen anticiperen (Beck et al., 2009; Peters et al., 2011; Wrase et al., 2007) of tegen het resultaat van de beloning (Balodis et al., 2012a; Jia et al., 2011).

Een ander methodologisch punt betreft de aard van de beloning zelf. De meerderheid van de onderzoeken naar verwerking van beloningen in drugsverslaving hebben monetaire versterking gebruikt (inclusief alle onderzoeken met de MIDT). Hoewel de redenen voor het gebruik van monetaire versterking in de experimentele psychologie duidelijk zijn (bijvoorbeeld duidelijke motivationele effecten en het vermogen om winsten en verliezen binnen hetzelfde domein te modelleren), is geld een complexe versterking. Ten eerste wordt de waarde ervan geleerd, zij het in het begin van het leven, zodat de hersenen op volwassen leeftijd geld gelijk kunnen stellen aan primaire beloningen. De subjectieve waarde ervan verschilt tussen individuen als een functie van rijkdom (het 'Bernoulli-effect'; zie Tobler et al., 2007 voor neurale instantiatie van dit fenomeen), en is afgeleid van zijn capaciteit om te worden ingewisseld voor andere waardegoederen (dat wil zeggen, het is fungibel). Dit creëert een specifiek probleem in verslavingsstudies, omdat geld dat is verkregen in een experimentele omgeving vervolgens kan worden uitgewisseld voor misbruik door het medicijn, waardoor het op een enigszins dubbelzinnig niveau van incentive-salience komt te staan. Het is onduidelijk of het moet worden beschouwd als een aan een verslaving gerelateerde keu, of een natuurlijke beloning.

Gezien deze problemen met het gebruik van monetaire versterking in studies over drugsverslaving, is een nuttig ontwerp om gebruik te maken van de concurrerende psychologische hypothesen het gebruik van niet-financiële (en niet-drugsgerelateerde) appetijtelijke aanwijzingen zoals erotica of aangename smaken. Deze studies hebben een meer uniform patroon van hypo-reactiviteit in beloningsgerelateerde regio's (Asensio et al., 2010; Garavan et al., 2000; Wexler et al., 2001). Bijvoorbeeld door erotische afbeeldingen uit de International Affective Picture Series te gebruiken in een relatief grote groep van mannelijke, van cocaïne afhankelijke onderwerpen, Asensio et al. (2010) vond een globaal vergelijkbaar netwerk gerekruteerd door appetijtelijke signalen in de twee groepen, maar verminderde activering in het dorsale en ventrale striatum en dorsomediale PFC in de cocaïnegroep. Deze studies ondersteunen de beloningsdeficiëntie-hypothese, maar kunnen ook worden ondergebracht in varianten van incentive salience (bijv. Leyton, 2007) die de sensibilisering van drugsgerelateerde signalen in staat stellen om een ​​verzwakking te veroorzaken in de reactie op natuurlijke bekrachtigers.

5. Pathologisch gokken

Sinds de opname in de DSM-III in 1980 is pathologisch gokken gegroepeerd in de stoornissen in de impulscontrole, naast kleptomanie, pyromanie en trichotillomanie. Het DSM5-voorstel om het opnieuw in te delen in de categorie verslavingen (Holden, 2010; Petry, 2010) is ingegeven door verschillende onderzoekslijnen, waaronder empirisch bewijs voor een kwetsbaarheid voor gedeelde verslaving (bijv. Lind et al., 2012; Lobo en Kennedy, 2009; Slutske et al., 2000) en substantiële overeenkomsten in de neurale onderbouwing, voornamelijk onthuld door fMRI (Leeman en Potenza, 2012; Potenza, 2008). Evenals de 'vlagdrager' voor de gedragsmatig verslavingen, zijn we van mening dat pathologisch gokken ook een belangrijk model is voor het verslavingsveld op ruimere schaal, om ten minste twee redenen. De eerste reden heeft betrekking op het hardnekkige probleem 'kip en ei' in verslavingsonderzoek (zie Ersche et al., 2010; Verdejo-García et al., 2008). De chronische consumptie van de meeste drugs van misbruik is geassocieerd met grote structurele veranderingen in de hersenen, zodat de neurale signaturen van premorbide kwetsbaarheid niet los kunnen worden gezien van veranderingen die hebben plaatsgevonden als gevolg van het drugsgebruik. Dergelijke openlijke neurotoxiciteit zou afwezig moeten zijn bij pathologisch gokken, en inderdaad waren twee recente onderzoeken die op voxel gebaseerde morfometrie gebruikten, niet in staat om significante veranderingen in grijze of witte stofvolumes in pathologische gokkers te detecteren (Joutsa et al., 2011; van Holst et al., 2012a), in tegenstelling tot de dramatische en wijdverspreide vermindering van grijze massa in een gematchte groep met alcoholafhankelijkheid (Chanraud et al., 2007; van Holst et al., 2012a). Een andere complicatie die voortkomt uit hetzelfde effect is dat groepsvergelijkingen van functionele activiteit tegen gezonde controles kunnen worden vertroebeld door structurele volumeverschillen, waar dergelijke effecten aanwezig zijn in drugsverslavingen. Toegegeven, in pathologische gokkers, kan de normale cyclus van winnen en verliezen mogelijk meer subtiele neuro-adaptieve veranderingen die misschien niet gemakkelijk te detecteren zijn met structurele beeldvormingsprotocollen. Desalniettemin kunnen fenotypische overeenkomsten tussen pathologische gokkers en groepen met drugsverslavingen, zoals impulsimpulsiviteit en neuropsychologische probes van risicovolle besluitvorming, meer worden afgestemd op kwetsbaarheidsmechanismen dan de neurotoxische gevolgen van chronisch drugsgebruik.

Het tweede soort inzicht dat kan worden geboden door onderzoek naar pathologisch gokken betreft de aard van versterking in neuroimaging-onderzoeken. De ervaring van financiële overwinningen en instrumenteel gedrag om die uitkomsten te verkrijgen, zijn de bepalende kenmerken van gokken en belangrijke conditioneringsfasen in de ontwikkeling van pathologisch gokken (Blaszczynski en Nower, 2002). Dus, in onderzoek bij mensen met pathologisch gokken, is het misbruikte 'product' nu congruent met de experimentele handelbaarheid van monetaire versterking in op beloningen gebaseerde taken. Helaas heeft de groeiende literatuur die monetaire taken in pathologische gokkers heeft gebruikt, te lijden van dezelfde heterogeniteit die we hierboven in drugsverslaving hebben beschreven. Een baanbrekende vroege studie van Reuter et al. (2005) een gissingstaak met twee keuzes gebruikt om de reactie van de hersenen te vergelijken met overwinningen versus verliezen bij pathologische gokkers. Signaalverandering in het ventrale striatum en de ventrale mediale PFC (vmPFC) was verminderd bij de pathologische gokkers en was negatief gecorreleerd met de ernst van het gokken. In deze studie werd echter geen neutrale uitkomstvoorwaarde gehanteerd en werd alleen de uitkomstgerelateerde activiteit gemodelleerd bij elke proef. De gebruikte basislijn was verliesuitkomsten, waardoor eventuele verschillen in de groep kunnen worden veroorzaakt door wijzigingen in verlies- of winstgerelateerde verwerking. Een enigszins vergelijkbaar patroon werd gerapporteerd in de ventrolaterale PFC voor feedback op een omkeerleertaak bij pathologische gokkers (de Ruiter et al., 2009).

In recentere studies die de temporele dynamiek binnen een proef ontrafelen, komt er een gecompliceerder patroon naar voren. Van Holst et al. (2012b) gebruikte een probabilistisch keuzegame dat zowel de omvang als de waarschijnlijkheid van de mogelijke beloning in proeven veranderde, en gemodelleerde hersenreacties gedurende de anticipatiefase (zie figuur 1). Pathologische gokkers vertoonden een grotere respons op het magnitudecontrast (win 5 euro versus win 1 euro) in het dorsale striatum, vergeleken met de controles, en het dorsale striatum en OFC volgden ook de winstgerelateerde verwachte waarde in grotere mate bij de pathologische gokkers. In een gelijktijdige paper, Balodis et al. (2012a) meldde een reductie in de fronto-striatale circuits met behulp van de MIDT in pathologische gokkers. Hun taak stelde tijdelijke scheiding van anticipatie en uitkomst in staat, en tijdens het anticiperen toonden de gokkers verminderde activiteit in ventraal striatum en vmPFC in alle verwachtingen (winsten en verliezen). Na ontvangst van een financieel gewin vertoonden de pathologische gokkers ook verminderde vmPFC-activiteit.

De verschillen tussen deze twee resultaten zijn aanvankelijk verbluffend, maar er zijn enkele belangrijke ontwerpverschillen tussen de experimenten die aanwijzingen kunnen opleveren die van groter belang zijn voor het verslavingsveld. Ten eerste, terwijl de taken beide monetaire versterking inhielden, was de precieze presentatievorm heel verschillend (Leyton en Vezina, 2012): Van Holst et al. (2012b) gebruikte realistische speelkaarten en afbeeldingen van echt geld (zie figuur 1), terwijl Balodis et al. (2012a) geen realistisch gokscenario behelsde, en het te winnen of te verliezen bedrag in een eenvoudig tekstformaat vermeldde. Het is mogelijk dat een pathologische gokker de eerste taak ervaart als een weergave van het echte spel, terwijl de tweede taak mogelijk niet nauw samenhangt met het verslavende gedrag, ondanks de beschikbaarheid van monetaire versterking. Leyton en Vezina (2012) suggereren dat de processen van incentive-salience specifiek kunnen zijn voor slechts een beperkte reeks stimuli die nauw verwant zijn aan de verslaving. Er zijn ook verdere verschillen tussen de twee taken naast de aanwijzingen, inclusief testtiming en analyse. Van Holst et al. (2012b) gebruikte een contrast van grote beloning anticipatie tegen kleine beloning anticipatie, terwijl Balodis et al. (2012a) gebruikte een categorisch contrast met een neutrale anticipatieperiode als een basislijn. Het is duidelijk dat groepsverschillen in de verwerking van magnitudewijzigingen tijdens anticipatie te onderscheiden zijn van groepsverschillen in de verwerking van de anticipatie op een belonende versus neutrale uitkomst.

Bovendien zijn de groepsverschillen beschreven door van Holst et al. (2012b) en Balodis et al. (2012a) studies verwijzen naar verschillende sectoren van het striatum. De verbeterde dorsal striatale activiteit in de van Holst-onderzoek (2012b) kunnen worden geïnterpreteerd als bewijs dat gokkers geneigd zijn om tijdens het gokken actie-uitkomst-associaties te vormen, terwijl de hyporesponsiviteit in de buik- striatum in de Balodis et al.'s (2012a) studie zou inflexibiliteit kunnen aangeven om de beloningswaarden bij te werken (zie voor discussie Balodis et al., 2012b; van Holst et al., 2012c). Daarom kan de rol van afzonderlijke striatale onderverdelingen van cruciaal belang zijn bij de interpretatie van deze resultaten.

Andere neuroimaging-onderzoeken suggereren dat groepsverschillen tussen pathologische gokkers en controles kunnen afhangen van specifieke taakomstandigheden. Een fMRI-onderzoek naar blackjack duidde op versterkte inferieure frontale gyrus- en thalamusactiviteit bij probleemgokkers alleen tijdens risicovolle trials; er werden geen groepsverschillen waargenomen tijdens experimenten met laag risico (Miedl et al., 2010). Deze resultaten werden bevestigd met EEG, waarbij probleemgokkers een positieve amplitude toonden over de frontale cortex op risicovolle beloonde onderzoeken, terwijl er geen verschillen in de groep werden waargenomen bij proeven met een laag risico (Hewig et al., 2010; Oberg et al., 2011). Deze resultaten komen overeen met de suggestie van Leyton en Vezina (2012), dat de processen van incentive-salience bij gokkers heel specifiek kunnen worden voor een beperkt aantal risicovolle kansen.

De specifieke relevantie van monetaire versterking voor pathologisch gokken maakt ook een directe vergelijking mogelijk van de 'verslavende' beloning tegen natuurlijke beloningen, zoals voedsel of seksuele stimuli. Dit vormde de reden achter een derde recent experiment in pathologisch gokken, waarbij de neurale respons op financiële beloningen en erotische visuele beloningen werden vergeleken, met behulp van een stimuleringsvertragingstaak (Sescousse et al., 2010). Tijdens het anticiperen toonden pathologische gokkers een gereduceerd neurale respons in het ventrale striatum voor erotische beloningen in vergelijking met controles, consistent met de studie over cocaïneverslaving zoals hierboven beschreven (Asensio et al., 2010). Tijdens het anticiperen was er geen verschil in de respons op financiële beloningen. Tijdens de uitkomstfase was de neurale respons op financiële uitkomsten dat wel meer in de pathologische gokkers vergeleken met controles in de orbitofrontale cortex. Dit patroon van resultaten wordt niet goed ondervangen door een van de bovenstaande hypotheses voor verslaving, als ze op zichzelf worden genomen. Integendeel, de gegevens ondersteunen een twee-procesmodel, waarbij de hyperreactiviteit voor verslavende beloningen de respons op natuurlijke beloningen verzwakt (Leyton, 2007) of waarbij aanvankelijke beloningsdeficiëntie wordt aangevuld met een incentive salience-proces voor aan verslaving gerelateerde signalen (Blum et al., 2012). Merk op dat elk mechanisme een stimuleringssensibilisatieproces veronderstelt dat alleen door gedrag wordt aangestuurd, zonder exogene dopamineringang. Een logische volgende stap om deze mogelijkheden te scheiden zou zijn om een ​​hoogrisicogroep voor pathologisch gokken te identificeren, zoals eerstegraads familieleden, om de kwetsbaarheidsmarkers volledig te isoleren.

De laatste recente studie bij pathologische gokkers heeft gekozen voor een computationele benadering om de neurale representaties van beloning te beschouwen als een functie van veranderingen in de vertraging van de beloning (temporele verdiscontering) en de onzekerheid van beloning (waarschijnlijkheidstoekenning) (Miedl et al., 2012). De onderliggende gedragsfenomenen zijn goed ingeburgerd: bij problematisch gokken en drugsverslaving is er een verhoogde kans op uitgestelde beloningen (dwz een voorkeur voor onmiddellijke beloning) en een verminderde verdiscontering van onzekere beloningen (dat wil zeggen minder risicoaversie) (Madden et al., 2009). De Van Miedl et al. (2012) experiment getitreerd de subjectieve waarde voor zowel vertraagde en probabilistische keuzes voor elk individu, en deze waarden werden vervolgens betrouwbaar gecorreleerd met hersenactiviteit in het ventrale striatum. De pathologische gokkers vertoonden waardevermeerderingen in ventraal striataal in de temporele verdisconteringstaak, maar verminderde representaties van de waarde tijdens de kansverdelingstaak, vergeleken met controles. Deze resultaten impliceren een vertekening van de waardefuncties met betrekking tot beloningen voor tijd en onzekerheid bij probleemgokkers, en deze op keuzes gebaseerde taken convergeren op dezelfde kernpathofysiologie zoals onthuld door de motiverende taken in het bovenstaande werk.

6. Conclusie

Uit de complexe foto die hierboven is beschreven, is het belangrijk om de robuuste lokalisatie van de groepsverschillen in verslaving aan de beloningsgerelateerde schakelingen te herkennen, die in de eerste plaats het ventrale striatum en de mediale PFC omvatten. Het is de inconsistente richting van effecten binnen dit circuit die het onderwerp van discussie vormt, omdat het een groot obstakel vormt bij het gebruik van fMRI-gegevens voor het beoordelen van de psychologische theorieën over verslaving. Een weergave kan zijn dat de beschikbare gegevens duidelijk een verslechtering in dit systeem, en dat de exacte richting relatief onbelangrijk kan zijn. Onze mening uit het onderzoeken van dit corpus van onderzoek is echter dat relatief subtiele methodologische beslissingen op het niveau van taakontwerp, proefstructuur en analyse een kritisch effect kunnen hebben op de waargenomen groepsverschillen. Hoewel deze beginselen goed worden erkend in beeldvormende studieboeken, zouden we onderzoekers willen aanmoedigen om op de hoogte te zijn van het idee dat dergelijke beslissingen groepsverschillen kunnen veroorzaken in volledig tegengestelde richtingen, en deze methodologische invloeden kunnen overwegen voordat ze steun voor een onderliggende theorie bepleiten. Verschillende factoren zijn in dit opzicht waarschijnlijk van belang: 1) opname van positieve, negatieve en neutrale resultaten in dezelfde taak, of vergelijking van alleen positieve en neutrale omstandigheden. Neutrale signalen of uitkomsten (die de meest standaard basislijnvoorwaarde vormen) staan ​​er om bekend dat ze anders worden verwerkt in deze twee contexten (bijv. Nieuwenhuis et al., 2005); 2) de testtimings met betrekking tot tijdelijke segregatie van keuze / respons, anticipatie en resultaat-gerelateerde verwerking. Hoewel het verleidelijk is om prioriteit te geven aan kortere taaklengtes, en het vroege werk op dit gebied vaak in sommige fasen is mislukt, zal dit waarschijnlijk uiteindelijk de consistentie belemmeren; en 3) de aard van de positieve signalen; en zelfs binnen taken die hetzelfde schijnbare cue-type gebruiken (bijv. monetaire uitkomsten), kan er een betekenisvolle invloed van de grafische weergave zijn, zoals muntbeelden versus tekstfeedback van monetaire resultaten (zie figuur 1), wat voldoende kan zijn om verslavingsgerelateerde verwerking mogelijk te maken.

Gezien deze ontwerpkwesties, zou aan de gang zijnde functioneel neuroimaging-onderzoek naar drugsverslaving kunnen profiteren van een breder scala aan onderzoeksontwerpen. Om het beste onderscheid te maken tussen de dominante psychologische modellen, zijn drie soorten ontwerpen bijzonder krachtig. Het is zeer waarschijnlijk dat drugsgerelateerde signalen anders worden verwerkt dan andere niet-verslavingsrelevante appetijtelijke signalen bij verslaafde personen, hoewel maar heel weinig onderzoeken deze klassen van keu in hetzelfde ontwerp hebben vergeleken (zie Sescousse et al., 2010 voor een uitzondering). Gezien de complexiteit met het gebruik van geld als een fungibele bekrachtiger bij drugsverslaving, is een vruchtbare aanpak het meten van de neurale respons op primaire beloningen zoals erotica of aangename smaken (Asensio et al., 2010; Garavan et al., 2000; Horder et al., 2010). Ten tweede is het moeilijk om de dominante psychologische theorieën te ontwarren in studies in drugsverslaafde groepen, waar de premorbide kwetsbaarheidsfactoren (zoals beloninghyposensitiviteit) mogelijk al zijn veranderd door de overgangsprocessen in verslaving, waaronder de neurotoxische en neuroadaptieve veranderingen veroorzaakt door chronische drug gebruik. Onderzoek in risicogroepen op grond van familiegeschiedenis, genotype of persoonlijkheidsafspraken zoals kenmerkimpulsiviteit, is vereist om markers van kwetsbaarheid als zodanig te isoleren, en onderzoek op het gebied van pathologisch gokken kan in dit opzicht ook nuttig zijn. Ten derde, met de historische nadruk op dopamine-focusseringswerk op het eetlustopwekkende systeem, heeft veel minder neuroimaging werk getracht om aversieve verwerking in verslaving te kwantificeren. Niettemin hebben een aantal psychofysiologische studies een verzwakte reactie op aversieve aanwijzingen in verslavingen beschreven, waaronder tekorten in Pavlovian angstconditionering (Brunborg et al., 2010; McGlinchey-Berroth et al., 1995, 2002), en de foutgerelateerde negativiteit (Franken et al., 2007). Hoewel voorlopig fMRI-werk een afzwakking van verliesgerelateerde activiteit in het striatum, anterieure cingulate en insula bij drugsverslaving heeft bevestigd (de Ruiter et al., 2012; Forman et al., 2004; Kaufman et al., 2003), moeten deze studies zich nog bezighouden met kwesties zoals het type versterking en het stadium van verwerking (bijvoorbeeld anticipatie versus uitkomst) die aan de orde komen in de veel meer talrijke onderzoeken naar appetitieve verwerking.

Ten slotte willen we de inzichten benadrukken die worden geboden door onderzoek naar personen met pathologisch gokken binnen het kader verslavingen. Studies van pathologische gokkers kunnen de neurale onderbouwing van verslaving onthullen in een ziekte die niet wordt vertroebeld door de uitgesproken neurotoxische effecten die het gevolg zijn van drugsmisbruik; inderdaad, recente VBM-experimenten in pathologische gokkers hebben geen significante structurele verschillen gedetecteerd (Joutsa et al., 2011; van Holst et al., 2012a). Daarnaast hebben we enkele van de complexiteiten benadrukt met het gebruik van geld als de bekrachtiger in onderzoeken naar drugsverslaving; namelijk dat het een ingewikkelde geleerde bekrachtiger is die (in ieder geval in principe) kan worden geruild voor het misbruik van drugs. Gezien het praktische nut van het gebruik van monetaire versterking bij neuroimaging-taken, vertegenwoordigt pathologisch gokken een situatie waarbij er directe convergentie van de taakversterker en verslavende keu is: voor pathologisch gokkers geld is een aan verslaving gerelateerde keu. De fMRI-literatuur over pathologisch gokken is de afgelopen twee jaar volwassen geworden, en hoewel in de toekomst waarschijnlijk wordt gewerkt aan belangrijke klinische voorspellers zoals duur van onthouding en behandelingsstatus, die tot nu toe weinig aandacht hebben gekregen, is al aanzienlijke vooruitgang geboekt . Belangrijk is dat onthouding niet vereist is voor het onderzoek naar pathologisch gokken, vanwege het ontbreken van intoxicatie-effecten. Daarom zou dit onderzoekers de mogelijkheid kunnen bieden om alle stadia van de verslavingscyclus te onderzoeken. Omdat pathologisch gokken opnieuw wordt geclassificeerd met de verslavingsversies in de komende DSM5, verwachten we verdere convergentie van pathologisch gokken naar drugsverslaving en vice versa.

voetnoten

Referenties