Serotonine en dopamine spelen complementaire rollen bij kansspelen om verliezen terug te winnen (2010)

Neuropsychopharmacology. 2011 januari; 36 (2): 402-410.

Gepubliceerd online 2010 oktober 27. doi:  10.1038 / npp.2010.170

PMCID: PMC3055672

Daniel Campbell-Meiklejohn,1,2 Judi Wakeley,3 Vanessa Herbert,4 Jennifer Cook,4,5 Paolo Scollo,6 Manaan Kar Ray,3 Sudhakar Selvaraj,3 Richard E Passingham,2 Phillip Cowen,3 en Robert D Rogers2,3, *

Auteursinformatie ► Artikel opmerkingen ► Informatie over auteursrecht en licentie ►

Dit artikel is geweest geciteerd door andere artikelen in PMC.

Ga naar:

Abstract

Doorgaan met gokken om verliezen te recupereren - 'verlies najagen' - is een opvallend kenmerk van sociaal en pathologisch gokken. Er is echter weinig bekend over de neuromodulatoren die dit gedrag beïnvloeden. In drie afzonderlijke experimenten onderzochten we de rol van serotonine-activiteit, D2/D3 receptoractiviteit en bèta-adrenoceptoractiviteit op het verlies van leeftijd en op IQ gematchte gezonde volwassenen gerandomiseerd naar behandeling of een geschikte controle / placebo. In Experiment 1 namen de deelnemers aminozuurdranken op die wel of niet de serotonine-precursor, tryptofaan, bevatten. In Experiment 2 ontvingen deelnemers een enkele 176μg dosis van de D2/D3 receptoragonist, pramipexol of placebo. In Experiment 3 ontvingen deelnemers een enkele 80mg dosis van de bèta-adrenoceptorblokker, propranolol of placebo. Na de behandeling voltooiden de deelnemers een geautomatiseerd verliesjachtspel. Stemming en hartslag werden gemeten bij aanvang en na behandeling. De uitputting van tryptofaan verminderde het aantal beslissingen dat werd genomen om verliezen na te jagen aanzienlijk, en het aantal opeenvolgende beslissingen om na te jagen, bij afwezigheid van duidelijke stemmingswisselingen. Daarentegen verhoogde pramipexol de waarde van de gejaagde verliezen aanzienlijk en verminderde de waarde van de overgedragen verliezen. Propranolol verminderde de hartslag aanzienlijk, maar veroorzaakte geen significante veranderingen in het verliesjachtgedrag. Het najagen van verliezen kan worden gezien als een aversief gemotiveerd vluchtgedrag dat gedeeltelijk wordt beheerst door de marginale waarde van doorgaan met gokken in verhouding tot de waarde van reeds opgebouwde verliezen. Serotonine en dopamine lijken een dissocieerbare rol te spelen in de neiging van individuen om te gokken om te herstellen of te proberen te 'ontsnappen' aan eerdere verliezen. Serotonerge activiteit lijkt de beschikbaarheid van verliesjagen als gedragsoptie te bevorderen, terwijl D2/D3 receptoractiviteit produceert complexe veranderingen in de waarde van verliezen die de moeite van het achtervolgen waard zijn. Sympathieke opwinding, althans zo gemedieerd door bèta-adrenoceptoren, speelt geen grote rol bij op laboratoriumwerking gebaseerde keuzes voor verlies.

sleutelwoorden: serotonine, dopamine, verlies najagen, gokken, persistentie, waarde

Ga naar:

INLEIDING

Gokken om verliezen te recupereren of verliezen te achtervolgen (Lesieur, 1977), is een centraal kenmerk van menselijke besluitvorming (Kahneman en Tversky, 2000). Echter, in een klinische context is buitensporige verliesnachtereving ook een prominente indicator van verminderde controle bij een aanzienlijk deel van de personen die problemen met hun gokgedrag rapporteren (Corless en Dickerson, 1989; McBride c.s., 2010; Zak c.s., 2010). Als er geen controle wordt uitgeoefend, kan verlies van daden leiden tot een gevaarlijke spiraal van betrokkenheid bij kansspelen, toenemende financiële verplichtingen, maar minder middelen, en mogelijk ernstige nadelige gezins-, sociale en beroepsconsequenties van pathologisch gokken (Lesieur, 1979).

Op psychologisch vlak is 'loss chasing' complex en gaat vaak gepaard met conflicterende motivationele toestanden, waardoor het verlangen (of de behoefte) om tegen de angst om nog grotere verliezen te lijden blijft spelen (Lesieur, 1977): krachtige emotionele toestanden die worden gemedieerd door activiteit binnen dissocieerbare neurale circuits (Campbell-Meiklejohn c.s., 2008). Gokken om verliezen terug te winnen wordt ook geassocieerd met verhoogde staten van opwinding (zie hieronder) en een verhoogde preoccupatie met gokactiviteiten die een prominent kenmerk is van de klinische presentatie van gokproblemen (Dickerson c.s., 1987; McBride c.s., 2010). Dientengevolge kan het achtervolgen van verliezen een saillant doelwit vormen voor de ontwikkeling van therapeutische interventies.

Ondanks de centrale rol die het gokprobleem speelt, weten we weinig over de manier waarop het achtervolgen van verliezen wordt beïnvloed door de activiteit van neurochemische systemen. Een kleine hoeveelheid klinisch bewijs suggereert dat pathologisch gokken geassocieerd is met serotonergische disfunctie zoals geïllustreerd door (inconsistente) meldingen van verlaagde concentraties van de serotoninemetaboliet, 5-hydroxyindoleacetic acid in cerebrospinal fluid (Bergh c.s., 1997; Roy c.s., 1988) en door meldingen van verhoogde prolactineafgifte (en meldingen van een subjectieve 'high') na acute provocatie met de 5-HT2c receptoragonist, meta-chloorfenylpiperazine (Pallanti c.s., 2006). Selectieve serotonineheropnameremmers hebben ook enige belofte getoond als een behandeling van pathologisch gokken via hun anticompulsieve en anxiolytische effecten (Grant en Potenza, 2006; Pallesen c.s., 2007). Ten slotte oefent serotonine uitgesproken - zij het ook complexe - invloeden uit op impulsief gedrag (Winstanley c.s., 2004), die beide het achtervolgen bevorderen (Breen en Zuckerman, 1999), en zijn overdreven in probleemgokkers (Blaszczynski c.s., 1997).

De pathofysiologie van probleemgokken houdt ook hoogst waarschijnlijk verband met disfunctie van de dopaminerge middenhersenen en de mesolimbische en prefrontale projectiesites (Hewig c.s., 2010; Potenza, 2008). In vergelijking met gematchte gezonde controlepersonen, vertonen pathologische gokkers verminderde neurale reacties in mesostriatale kernen terwijl ze zich bezighouden met een gesimuleerd gokgedrag voor geldelijke beloning (Reuter c.s., 2005). Toediening van het psychostimulant, amfetamine, aan pathologische gokkers kan cognities over gokken activeren (Zack en Poulos, 2004), terwijl de D2 receptorantagonist, haloperidol, kan de belonende eigenschappen van dergelijk gedrag verbeteren (Zack en Poulos, 2007). Ten slotte wijst steeds meer bewijs erop dat dopaminerge behandelingen geassocieerd zijn met pathologisch gokken (en andere problemen met de impulsbeheersing) bij een minderheid van patiënten met de ziekte van Parkinson (Voon c.s., 2007), vermoedelijk als gevolg van een verstoring van de bredere rol van dopamine bij het leren van bekrachtiging en de berekening van actiewaarde-relaties (Dagher en Robbins, 2009; Voon c.s., 2010). Aldus suggereert het bestaande bewijs dat zowel serotonine- als dopaminedisfunctie aspecten van problematisch gokken medieert (Zeeb c.s., 2009). Tot nu toe is hun rol in het centrale kenmerk van het achtervolgingsgedrag echter nog niet experimenteel onderzocht.

Een manier om te beginnen met het begrijpen van de neurochemische substraten van het buitensporige verlies dat wordt waargenomen bij probleemspelers, is het onderzoeken van de rollen van verschillende neuromodulators in het achtervolgingsgedrag van gezonde volwassenen met beperkte gokervaringen. Informatie die uit dergelijke experimenten is verkregen, helpt bij het formuleren van hypothesen over hoe verstoringen in de activiteit van neuromodulatoren het verlies van jagen in de pathologische toestand mediëren. Hier, in drie verschillende experimenten, gebruikten we een gedragsmodel van 'loss chasing' ontwikkeld in ons laboratorium en al gevalideerd met functionele magnetische resonantie beeldvorming (Campbell-Meiklejohn c.s., 2008) om het verliesaanjagerend gedrag van niet-klinische gezonde volwassenen (die slechts een zeer beperkte kans op gokken meldden) te vergelijken met manipulaties van serotonerge, dopaminerge (D2/D3) en bèta-adrenoceptoractiviteit.

In Experiment 1 onderzochten we de effecten van tryptofaan uitputting op de neiging om door te gaan met gokken om verliezen te herstellen en getest tussen twee hypotheses met duidelijk uiteenlopende voorspellingen. Van serotonine is bekend dat het een prominente rol speelt in de controle van niet-beloonde activiteit en de remming van gedrag na het optreden van straffende of aversieve gebeurtenissen (Soubrie, 1986). Bovendien kan tijdelijke afname van de centrale serotonine activiteit, bereikt door tryptofaan depletie, de straf-geïnduceerde remming van doorgaand gedrag bij gezonde volwassenen verminderen (Crockett c.s., 2009). Op basis hiervan kunnen we verwachten dat tryptofaan depletie de neiging zal vergroten om door te gaan met gokken om eerdere verliezen te herstellen door een falen van serotonine-afhankelijke gedragsremming.

Aan de andere kant bemiddelt serotonine ook bij het leren van negatieve gebeurtenissen (Bari c.s., 2010; Kauw c.s., 2002; Deakin en Graeff, 1991; Evers c.s., 2005). Dayan en Huys (2008) heeft voorgesteld dat mislukkingen van gedragscontrole na reducties in serotonine-activiteit (experimenteel of klinisch) een alomtegenwoordige toename van de grootte van negatieve voorspellingsfouten kan veroorzaken, die op hun beurt negatieve affectieve toestanden bij kwetsbare individuen teweegbrengen (Dayan en Huys, 2008). Experimenteel kan tryptofaan uitputting de nauwkeurigheid van voorspellingen van negatieve of straffende uitkomsten bij gezonde volwassenen verbeteren (Cools c.s., 2008). Bovendien, Evers c.s. (2005) toonde aan dat tryptofaan depletie de neurale activiteit verbetert als reactie op fouten tijdens omkeringsleren in het anterior cingulate-gebied, een gebied dat geactiveerd wordt terwijl beslissingen genomen worden om te stoppen met het achtervolgen van verliezen (Campbell-Meiklejohn c.s., 2008). We kunnen dus ook voorspellen dat tryptofaan depletie bij gezonde volwassenen de saillantie van slechte resultaten tijdens een run van het verliezen van gambles zal verbeteren, en het daaropvolgende verlies-achtervolgend gedrag zal verminderen.

In Experiment 2 onderzochten we de effecten van een enkele dosis van de niet-ergoline D2/D3 receptoragonist, pramipexol (PPX). Naast andere dopaminerge behandelingen is behandeling met PPX in verband gebracht met gokproblemen bij een subgroep van patiënten met de ziekte van Parkinson (Voon c.s., 2007). Er is echter nog niet getest of behandeling met D2/D3 receptoren agonisten veranderen gedrag na tijdens een run van verliezende gokspelen.

PPX is aanzienlijk selectiever voor D3 dan D2 receptoren en bindt aan dopamine (autoreceptor en post-synaptische) receptoren in mesolimbische beloningsroutes (Camacho-Ochoa c.s., 1995) (zie Aanvullende informatie). Enkele lage doses PPX (bijv. 0.5mg) kan versterkingsleren bij gezonde volwassenen (Pizzagalli c.s., 2008), en risicovolle keuzes in loterij-achtige spellen te vergroten (Riba c.s., 2008), mogelijk door middel van botte beloningssignalering van mesolimbische paden (Riba c.s., 2008; Santesso c.s., 2009). In het licht hiervan, en bewijs dat lage doses PPX en andere middelen die op D werken2 receptoren, belemmeren de signalering van slechte resultaten ('negatieve voorspellingsfouten') (Frank en O'Reilly, 2006; Santesso c.s., 2009; van Eimeren c.s., 2009), hebben we de hypothese getest dat enkelvoudige doses van PPX het verlies-achtervolgend gedrag verhogen en misschien de waarde van verliezen beïnvloeden die gezonde individuen bereid zijn te achtervolgen.

Hoewel het onwaarschijnlijk is dat de bevindingen die we rapporteren in de experimenten 1 en 2 de grove veranderingen weerspiegelen in subjectieve toestanden die geassocieerd zijn met tryptofaan depletie of behandeling met PPX, is het mogelijk dat onze waarnemingen betrekking hebben op veranderingen in alarmering of opwinding, mogelijk als gevolg van de relatief langdurige protocollen van farmacologische experimenten. Bijvoorbeeld, terwijl tryptofaan-depletie kenmerkend geen invloed op de toestand beïnvloedt bij volwassenen die zijn gescreend op affectieve stoornissen, kan het fysiologische (cardiale) responsen op negatieve prestatiefeedback verzwakken (van der Veen c.s., 2008). Bovendien wijzen veldstudies erop dat commercieel gokken gepaard gaat met de toename van sympathische opwinding (Anderson en Brown, 1984; Meyer c.s., 2000). Daarom is het onduidelijk of veranderingen in opwinding de neiging om door te gaan met gokken om verliezen te recupereren, kunnen vergroten of verkleinen. Eerder hebben we ontdekt dat enkelvoudige doses van de bèta-adrenoceptorantagonist, propranolol, de aandacht van besluitvormers voor strafgerelateerde signalen verminderde (Rogers c.s., 2004), waardoor mogelijk verlieslatend gedrag wordt vrijgemaakt. In Experiment 3 hebben we getest of veranderingen in opwinding, zoals weerspiegeld in het soort verlaagde hartfrequentie (HR) geproduceerd bij gezonde volwassenen door een enkele dosis van de bèta-adrenoreceptorantagonist propranolol, het gedrag bij het achtervolgen van verliezen zou beïnvloeden.

Ga naar:

MATERIALEN EN METHODES

Deelnemers en ontwerpen

Alle deelnemers hebben schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven. Deelnemers kregen een klinisch onderzoek door een ervaren psychiater, inclusief een semi-gestructureerd SCID-I-interview om ervoor te zorgen dat aan geen van de volgende uitsluitingscriteria werd voldaan: (i) ernstige lichamelijke ziekte; (ii) huidige of vorige belangrijke stemming of psychotische stoornis van de DSM-IV; en (iii) huidige of eerdere DSM-IV-verslavingsziekte. Deelnemers werden beoordeeld met het South Oaks Gambling Screen (Lesieur en Blume, 1987); alle scores waren 0 of 1, wat wijst op geen bewijs van een probleem of pathologisch gokken.

experiment 1

Vierendertig gezonde volwassenen deden mee. Niemand had ooit een stemmingsstoornis; er was geen beperking op de fase van de menstruatiecyclus bij vrouwelijke deelnemers. Zeventien deelnemers (acht mannen) slikten een aminozuurdrank zonder tryptofaan (T−) en 17 deelnemers (acht mannen) slikten een aminozuurdrank die wel tryptofaan (T +) bevatte. De T + -deelnemers en T−-deelnemers werden gematcht in termen van hun geslacht (zie aanvullende tabel S1), leeftijd (F <1.00) en cognitief vermogen (Raaf c.s., 1998) (F (1,30) <2.08).

Deelnemers volgden een eiwitarm dieet (<2g) de dag vóór het onderzoek en vasten 's nachts voordat het laboratorium op 0830 uur op de dag van het experiment aanwezig was. Maatregelen van positief-positieve en negatieve gevolgen (Watson c.s., 1988) werden op dit moment samen met 15 genomenml bloedmonsters om de totale plasmaconcentraties van tryptofaan te verkrijgen. De deelnemers dronken vervolgens gedurende een periode van 60 minuten een drankje met aminozuren. Geen van de deelnemers meldde bijwerkingen die verder gingen dan voorbijgaande misselijkheid. Deelnemers kregen een eiwitarm (<2g) lunch om middernacht. Herhaaltoestand-positieve en-negatieve affectmetingen en een tweede bloedmonster werden verzameld + 5h na consumptie van de aminozuurdrank, voordat het spel met het achtervolgen voltooid is.

experiment 2

Dertig gezonde volwassenen werden willekeurig toegewezen om 176 te ontvangenμg PPX of placebo (placebo-PPX). Elke groep bevatte zeven mannen. Er waren geen significante verschillen tussen de deelnemers die placebo kregen en degenen die PPX kregen in termen van hun leeftijd of hun cognitieve vermogen (aanvullende tabel S2) (beide F's <1.00).

De 176μg dosis PPX gebruikt in Experiment 2 is vergelijkbaar met doseringen die klinisch effectief blijken te zijn voor rustelozebenensyndroom (Manconi c.s., 2007). Er zijn goede redenen om aan te nemen dat de subjectieve (Hamidovic c.s., 2008) en gedragsmatige (Pizzagalli c.s., 2008; Riba c.s., 2008; Santesso c.s., 2009) effecten van lage doses dopaminerge middelen weerspiegelen pre-synaptische acties bij de auto-receptoren die de activiteit van dopaminergische neuronen uit het midden van de hersenen reguleren (Frank en O'Reilly, 2006; Grace, 1995). Zoals hieronder beschreven, repliceren we bevindingen die single zijn (1mg) lage doses PPX verminderen psychometrische metingen van positief positief effect bij gezonde volwassenen en zijn genomen om een ​​pre-synaptische werkingswijze te suggereren (Hamidovic c.s., 2008). Onze 176 echterμg-dosis is ook vergelijkbaar met de doses die worden weergegeven om serumprolactine via 2 te verlagenh (shilling c.s., 1992), wat in ieder geval de mogelijkheid vergroot dat onze resultaten ook enige post-synaptische receptoractiviteit weerspiegelen (Ben-Jonathan, 1985).

Deelnemers woonden op 0830-uren het laboratorium bij en voltooiden basisevaluaties van positief en negatief affect (Watson c.s., 1988). Baseline metingen van systolische / diastolische bloeddruk (BP) en HR werden verzameld. Hierna ontvingen de deelnemers een enkele 176μg dosis PPX of een gelatine capsule die lactose bevat. Na 2h (+ 2h), werden verdere metingen van systolisch / diastolisch BP en HR verricht. Positieve en negatieve affecten werden ook verzameld op dit moment, voordat het spel met het verliezen van achtervolgingen werd voltooid.

experiment 3

Veertien (zeven mannen) deelnemers werden willekeurig toegewezen om 80 te ontvangenmg propranolol (placebo-PPL) en 14 deelnemers (acht mannen) werden willekeurig toegewezen om een ​​lactose-placebo (PLA-PPL) te ontvangen. De twee groepen deelnemers waren goed op elkaar afgestemd wat betreft hun leeftijd (zie aanvullende tabel S4) (F <1) en hun cognitieve vaardigheden (F (1,24) = 1.87).

Deelnemers woonden 's morgens het laboratorium bij en hebben gevast voor 2h en zonder inname van cafeïne. Positief positief en negatief affect (PANAS) (Watson c.s., 1988), systolische BP, diastolische BP en HR werden beoordeeld bij baseline en vervolgens elke 30min daarna. Deelnemers voltooiden het spel waarin verliezen verloren gaan + 75min volgende behandeling.

Verlies-achtervolgend spel

Een versie van ons spel met achtervolgingen dat geschikt is voor functionele magnetische resonantiebeeldvorming is elders in detail beschreven (Campbell-Meiklejohn c.s., 2008). Bij elk spel moesten de deelnemers kiezen tussen gokken om een ​​verlies te herstellen (met het risico om de omvang te verdubbelen) of te stoppen (en een bepaald verlies te behouden). Dergelijke dilemma's leiden tot risicovolle keuzes in verschillende sociale en economische contexten (Shafir en Tversky, 1995). Beschrijvende theorieën van keuze (onder onzekerheid) schrijven dit gedrag toe aan het feit dat verliezen vallen op het convexe deel van een psychofysische functie die de nominale waarde (bijv. Monetaire uitkomsten) relateert aan subjectieve waarde of nut, zodanig dat de afname in gebruik geassocieerd met achtervolging en grotere verliezen lijden zijn verhoudingsgewijs kleiner dan de afname van het nut in verband met bepaalde, maar kleinere verliezen (Kahneman en Tversky, 2000). Eerder ontdekten we dat gokken om verliezen te compenseren tijdens ons spel positief geassocieerd is met psychometrische metingen van de neiging om verliezen in andere gokactiviteiten na te jagen (Campbell-Meiklejohn c.s., 2008).

Aan het begin van het spel kregen de deelnemers te horen dat ze een fictieve £ 20 hadden000 om mee te spelen, maar dat de deelnemer met de meeste punten aan het einde van het experiment een echte prijs van £ 70 zou winnen. Op elke 'ronde' van het spel werd een eerste £ 10, £ 20, £ 40, £ 80 of £ 160 afgetrokken van hun speltotaal. Dit bedrag verscheen onder de keuzes: 'Stoppen' en 'Spelen' (Figuur 1). Op dit punt konden deelnemers ervoor kiezen om te 'stoppen', dit verlies te verdragen en de ronde onmiddellijk te beëindigen (uitkomst 'stop-verlies'), of ze konden ervoor kiezen om te 'spelen', dat wil zeggen, het verlies najagen. Zo konden ze gokken op het recupereren van een bedrag dat gelijk is aan het verlies, maar met het risico hun verliezen met hetzelfde bedrag te verhogen. Als de uitkomst van een gokbesluit positief was ('chase-win'-uitkomst), werd het verlies verhaald en eindigde de ronde. Als de uitkomst negatief was ('chase-loss' uitkomst), werd het verlies verdubbeld en kregen de deelnemers nog een kans om te stoppen of te jagen in de volgende keuze van de ronde. De opties voor elke keuze - 'Play' of 'Quit' - verschenen even vaak aan de linker- en rechterkant van de computerschermen.

Figuur 1

Figuur 1

Geef reeksen weer voor het spel dat de verliezen opjaagt. Aan het begin van elke ronde van het spel werd een verlies opgelegd en een beslissing genomen om te spelen (verder gokken) of te stoppen (om het verlies te accepteren), en de ronde te beëindigen. Opeenvolgende verliezen en beslissingen vonden plaats ...

Uitkomstschermen (zie Figuur 1) gaven aan of deelnemers een gok hadden gewonnen en dat er geen geld verloren was gegaan ('chase-win'); of ze een gok hadden verloren en het verloren bedrag ('chase-loss'); of het verloren bedrag als deelnemers ervoor kozen om de ronde te verlaten ('quit-loss'). Aan het einde van elke ronde werden de deelnemers ook op de hoogte gebracht van hun uiteindelijke verlies in een 'round-loss' display. Dit scherm gaf de totale cumulatieve verliezen voor die ronde aan, in rode tekst als de verliezen groter waren dan 0, maar in groene tekst als 0. Rondes van het verliesjachtspel begonnen met verliezen van £ 10, £ 20, £ 40, £ 80, of £ 160. Als deelnemers bleven verliezen, bleven de verliezen verdubbelen totdat ze £ 640 bereikten, waarna de ronde eindigde met het maximale verlies.

Alle deelnemers speelden 20-rondes van het spel waarin verliezen verloren gaan. Chase-win-uitkomsten werden willekeurig in elke ronde geplaatst, zodat de winnende uitkomsten even vaak plaatsvonden na een opeenvolgend verlies (tussen 0 en 5). De uitkomsten van het spel met de achtervolging werden zodanig verdeeld dat 14-rondes alle verliezen teruggaven als deelnemers besloten om te spelen bij elke keuze van het spel. Zes ronden resulteerden echter in het maximale verlies van £ 640.

Deelnemers kregen niets te horen over de waarschijnlijkheden van het goede vs slechte resultaten, zodat hun beslissingen werden genomen onder voorwaarden van 'ambiguïteit' (Camerer en Weber, 1992). Om deelnemers te ontmoedigen om conservatieve strategieën te volgen waarmee ze vroegtijdig stoppen om zoveel mogelijk van hun speelgeld te behouden, werd er geen informatie gegeven over hun cumulatieve speltotaal speelgeld tijdens het spel. Deelnemers werden ook geïnformeerd dat zij niet de best mogelijke score zouden behalen door uitsluitend te spelen of te stoppen.

Samenvattend, deelnemers werden geconfronteerd met een reeks dilemma's waarbij een keuze werd gemaakt tussen gokken om een ​​verlies te herstellen met het risico van verdubbeling van de omvang, of het verlies te ondersteunen en de achtervolging te beëindigen, terwijl tegelijkertijd zoveel mogelijk middelen worden bewaard (Campbell-Meiklejohn c.s., 2008). De waarde van deze bronnen (door een onderzoeker gedefinieerde punten) werd geleverd door de context van een competitie tussen deelnemers, waarbij deelnemers zo veel mogelijk punten moesten behouden. Deze combinatie van nominale en feitelijke beloningen is gebruikt in gedragseconomie om gedrag te vertonen dat kwalitatief en kwantitatief vergelijkbaar is met het gedrag dat buiten het laboratorium wordt waargenomen (Cubitt c.s., 1998).

Statistische analyse

Afhankelijke maten omvatten het aantal keuzes om te gokken (of achterna te gaan) uit alle keuzes die gemaakt werden tijdens het spel, en het gemiddelde aantal opeenvolgende verliezen dat per ronde werd achtervolgd. We analyseerden de omvang (of waarde) van de achtervolgde verliezen en de omvang (of waarde) van verliezen die tijdens het spel zijn ingeleverd. Deze waarden zijn uitgedrukt als verhoudingen ten opzichte van de gemiddelde waarden van alle verliezen die tijdens het spel zijn aangetroffen (zie Aanvullende informatie voor meer informatie).

Demografische, subjectieve en verlieslatende maatregelen voor de drie experimenten werden getest met behulp van one-way analyse van variantie (ANOVA) met de tussen-subjecten van de behandeling (T + vs T-, PPX vs placebo of propranolol vs placebo) en geslacht.

Ga naar:

RESULTATEN

Experiment 1: tryptofaan uitputting

Fysiologische en subjectieve effecten

Consumptie van de aminozuurdrank zonder tryptofaan (in de T-behandeling) veroorzaakte een significante vermindering van de totale plasmaconcentratie + 5h later vergeleken met de controledrank (in de T + -behandeling) (zie aanvullende tabel S1). De T-behandeling veroorzaakte echter geen duidelijke veranderingen in positief of negatief affect in vergelijking met de T + -behandeling (aanvullende tabel S1) (alle F (1,30) 's <2.29).

Verlies najagen

Deelnemers die de T-behandeling ontvingen, vertoonden een duidelijke en significante vermindering van het aantal beslissingen om verliezen te jagen in vergelijking met deelnemers die de T + -behandeling kregen (Figuur 2a) (F (1,30) = 8.43, p<0.01). Het aantal opeenvolgende beslissingen om te achtervolgen in een reeks verliezende gokken werd ook betrouwbaar verminderd na uitputting van tryptofaan (Figuur 2b) (F (1,30) = 8.06, p<0.01).

Figuur 2

Figuur 2

Persistentie van verlies-achtig gedrag in drie monsters van gezonde, niet-klinische volwassen deelnemers na tryptofaan-uitputting (vs een controle aminozuurdrank), een enkele 176μg van de D2/D3 receptoragonist, pramipexol (PPX vs placebo), ...

In tegenstelling tot de effecten op het aandeel van gokken om verliezen te recupereren, was er geen significante verandering in de waarde van verliezen die de tryptofaanarme deelnemers besloten te achtervolgen (weergegeven als verhoudingen tot de gemiddelde waarden van alle verliezen die tijdens het spel zijn aangetroffen, zie Aanvullende informatie) (Figuur 3a) vergeleken met de deelnemers die de controleprocedure hebben ontvangen (F's <1). Evenmin was er een significante verandering in de waarde verliezen die zijn ingeleverd bij het besluit om te stoppen (Figuur 3b) (F's <1).

Figuur 3

Figuur 3

Het gebruik van waarde-informatie bij het verlieszoekgedrag in drie monsters van gezonde, niet-klinische deelnemers na tryptofaanverarming (vs een controle aminozuurdrank), een enkele 176μg van de D2/D3 receptoragonist, pramipexol ...

Experiment 2: PPX

Fysiologische en subjectieve effecten

Systolische bloeddruk, diastolische bloeddruk en HR waren niet significant veranderd na behandeling met PPX in vergelijking met behandeling met placebo (zie aanvullende informatie en aanvullende tabel S3) (alle F (1,25) 's <1.86).

Behandeling met PPX verminderde significant positief positief effect in vergelijking met placebo op de + 2h volgende behandeling (F (1,26) = 10.05, p<0.005) (aanvullende tabel S2). In het bijzonder, hoewel positief affect de neiging had toe te nemen na behandeling met placebo (F (1,13) = 3.53, p= 0.08), was het significant verlaagd na behandeling met PPX (F (1,13) = 6.84, p<0.05). Op +2h, bij het voltooien van het spel waarbij verliezen verloren gaan, meldden deelnemers die PPX hadden ontvangen een lager positief effect dan degenen die placebo kregen (F (1,26) = 8.34, p<0.01). PPX veranderde het status-negatieve effect niet in vergelijking met placebo (alle F's <1).

Verlies najagen

PPX verminderde het aantal te achtervolgen beslissingen en het aantal opeenvolgende beslissingen om achterna te gaan enigszins, tijdens een run van verliezende gokspelen in vergelijking met placebo (Figuur 2); geen van deze effecten was echter statistisch significant (F's <1). PPX daarentegen aanzienlijk meer de waarde van verliezen die deelnemers besloten te gokken om te herstellen (Figuur 3a) (F (1,26) = 4.94, p<0.05), en ook significant gereduceerd de waarde van verliezen die deelnemers hebben ingeleverd (Figuur 3b) (F (1,26) = 5.87, p<0.05). Deze veranderingen in de waarde van de verliezen die werden achtervolgd en afgekocht, bleven significant wanneer ze een positief effect hadden op +2h werd ingevoerd als een covariaat (F (1,25) = 4.48, p<0.05 en F (1,25) = 4.39, p<0.05, respectievelijk). Ze waren ook grotendeels ongewijzigd toen de statistische analyse werd uitgevoerd op de niet-gecorrigeerde waarde van achtervolgde verliezen of ingeleverde waarden (zie Aanvullende informatie voor volledige details).

Experiment 3: Propranolol

Fysiologische en subjectieve effecten

Propranolol produceerde geen significant grotere of kleinere veranderingen in systolische of diastolische bloeddruk vergeleken met placebo (alle F's <1). HR verminderde over de +75min. volgende behandeling (73.64 ± 10.82 vs 62.04 7.68 ±bpm) (F (1,24) = 60.30, p<0.0001). Deze vermindering was echter significant groter na propranolol in vergelijking met placebo (aanvullende tabel S5) (F (1,24) = 4.98, p<0.05). Omdat de baseline HR meestal hoger was bij deelnemers die werden behandeld met propranolol in vergelijking met deelnemers die werden behandeld met placebo (F (1,24) = 2.64), onderzochten we ook de behandelingseffecten op de proportionele verandering in de HR van de deelnemers. Dit bevestigde dat propranolol een significant grotere afname in HR veroorzaakte in vergelijking met placebo (18.64 ± 8.45 vs 11.08 ± 11.38%) (F (1,24) = 4.64, p<0.05).

Toestand-positief en -negatief effect waren niet wezenlijk verschillend na behandeling met propranolol vergeleken met behandeling met placebo (zie aanvullende informatie en aanvullende tabel S4) (F <1.00 en F (1,24) = 1.61, respectievelijk). Er waren geen significante behandelingsgerelateerde verschillen in beide maten bij + 75min toen het spel met het achtervolgen van fouten werd voltooid.

Verlies najagen

Er waren geen significante verschillen tussen propranolol en placebo wat betreft het aantal te achtervolgen beslissingen, het aantal opeenvolgende beslissingen om te achtervolgen (Figuur 2), of de waarde van de achtervolgde verliezen en de waarde van de ingeleverde verliezen (Figuur 3) (alle F's <1).

Ga naar:

DISCUSSIE

Onze bevindingen suggereren dat serotonine en dopamine complementaire rollen spelen in de neiging om te blijven gokken om verliezen te herstellen. De activiteit van serotonine lijkt een rol te spelen bij het ondersteunen van verlies-achtig gedrag, terwijl dopamine-activiteit, waarbij ten minste de D2/D3 receptorsysteem, lijkt de omvang van verloren achtervolgingen of overgegeven verliezen te reguleren. Daarentegen zijn beide aspecten van verlies-achtervolging in grote lijnen onafhankelijk van veranderingen in sympathische opwinding, tenminste zoals bemiddeld door bèta-adrenoreceptoractiviteit. Onze gegevens benadrukken nieuwe hypothesen over de monoaminergische mechanismen die de expressie van dit centrale, maar slecht begrepen aspect van gokgedrag bevorderen.

In Experiment 1 onderzochten we de effecten van tryptofaan depletie om te testen of centrale serotonine-activiteit verlies-achtig gedrag medieert. Dit kan op minstens twee manieren tot uiting zijn gekomen. Ten eerste suggereren verschillende bewijzen dat serotonine de remming van niet-beloond of gestraft gedrag medieert (Crockett c.s., 2009; Dayan en Huys, 2008; Soubrie, 1986). Dus, tryptofaan uitputting, leidend tot een vermindering van de serotonine-activiteit, kan naar verwachting leiden tot meer gokken om verliezen te compenseren bij onze gezonde volwassen deelnemers. Daarentegen speelt serotonine-activiteit ook een belangrijke rol bij het leren van en het omgaan met aversieve gebeurtenissen (Bari c.s., 2010; Kauw c.s., 2002; Deakin en Graeff, 1991; Evers c.s., 2005). Gezien het feit dat tryptofaan uitputting ook de voorspelling van strafuitkomsten kan verbeteren (Cools c.s., 2008), en verbeter de neurale respons op de bestraffing van de resultaten in de cortex anterieure cingulate (Evers c.s., 2005), verwachtten we ook dat uitputting van tryptofaan de opvallendheid van slechte resultaten zou kunnen vergroten en verliesjachtgedrag zou verminderen. Hoewel tryptofaanuitputting geen duidelijke veranderingen veroorzaakte in de toestand van gezonde volwassenen, verminderde het aantal beslissingen die deelnemers namen om verliezen na te jagen aanzienlijk en verminderde het aantal opeenvolgende beslissingen om te achtervolgen tijdens een reeks verloren gokken. Dit suggereert dat, althans in dit geval, de serotonine-activiteit helpt om het najagen van verliezen te ondersteunen in plaats van te remmen.

Beschrijvende theorieën van keuze onder onzekerheid schrijven verlies van achtervolging toe aan het idee dat de toekomstige afname van subjectieve waarde of nut geassocieerd met achtervolging en lijden van grotere verliezen nog steeds verhoudingsgewijs kleiner zijn dan de verminderingen in gebruik in verband met de kleinere reeds geleden verliezen (Kahneman en Tversky, 2000). Onder deze omstandigheden is het logisch dat gokkers blijven spelen, zolang de benodigde middelen beschikbaar zijn. Vanuit dit perspectief kan loss chasing worden beschouwd als een aversief gemotiveerd ontsnappingsgedrag, maar een die, althans voor een deel, wordt gecontroleerd door het marginale nut van voortgezet spel ten opzichte van de beëindiging ervan. Onze bevinding dat tryptofaan depletie ons gedragsmodel van 'loss chasing' verminderde, suggereert dat, in dit geval tenminste, de verminderde centrale serotonine-activiteit de marginale bruikbaarheid van voortgezet spelen reduceerde door de saillantie van toekomstige slechte uitkomsten over het bereik van waarden die we tijdens het spel tegenkwamen te vergroten (Cools c.s., 2008; Deakin en Graeff, 1991).

Verdere experimenten zijn nodig om de relatie tussen serotonine-activiteit en gokken vast te stellen om verliezen te herstellen. Gezien de complexe bijdrage van serotonine aan impulscontrole, moeten we er echter niet van uitgaan dat deze relatie eenvoudig of lineair zal zijn (Winstanley c.s., 2004). Onze bevinding dat tryptofaan depletie verlies van jagen reduceert, is in lijn met andere waarnemingen, verkregen met behulp van eenvoudige elicitatieprocedures om risicohoudingen te meten, dat dragers van het 10-repeat allel van de STin2 gen (dat resulteert in hoger serotonine-toon) vertonen verhoogde risico-zoekende keuzes voor verliezen (Zhong c.s., 2009). Daarentegen zijn onze gegevens blijkbaar niet consistent met de bevindingen dat 2 weken behandeling met tryptofaan, als een voedingssubstraat, verminderde verschuivingen tussen risico-averse keuzes bij het nemen van enkele beslissingen tussen bepaalde winsten en onzekere grotere of kleinere winsten, en risico-zoekende keuzes bij het maken van afzonderlijke beslissingen tussen bepaalde verliezen en onzekere grotere of kleinere verliezen (Murphy c.s., 2009). Gezamenlijk geven deze gegevens aan dat de invloed van serotonine op gokken om verliezen te recupereren kan variëren, afhankelijk van een aantal psychologische en farmacologische factoren, waaronder of de experimentele situatie een of meer opeenvolgende keuzes omvat om verliezen te recupereren en of er een context is van andere keuzes waarbij positieve verwachte waarden.

De effecten van een enkele 176μg dosis PPX waren behoorlijk verschillend. Deze behandeling heeft het aantal beslissingen om verliezen te jagen of het aantal opeenvolgende beslissingen om te jagen tijdens een run van verliezende gok niet te vergroten; PPX heeft echter de waarde van verliezen die deelnemers bereid waren te achtervolgen aanzienlijk verhoogd en tegelijkertijd de waarde van verliezen te verminderen die deelnemers bereid waren over te dragen bij het stoppen. Een enkele dosis PPX leidde dus tot een voorkeur voor het jagen van grotere verliezen ten koste van kleinere verliezen.

We erkennen dat de werkingsmodus van de enkele 176μg dosis PPX gebruikt in Experiment 2 blijft onzeker. Hoewel de gedragseffecten van lage doses dopaminerge geneesmiddelen mogelijk een weerspiegeling zijn van de pre-synaptische werking van de auto-receptoren van dopamine-neuronen in het midden van de hersenen (Frank en O'Reilly, 2006; Santesso c.s., 2009), enkele doses 100 en 200μg PPX kan ook serumprolactine verminderen, wat een post-synaptische werking van het geneesmiddel op de dopaminereceptoren in de voorkwab van de hypofyse suggereert (shilling c.s., 1992). Hier, het repliceren van eerdere bevindingen, merken we dat onze dosis 176μg PPX verminderde ook significant de positieve toestand van de deelnemers (Hamidovic c.s., 2008). Dit suggereert dat, in dit experiment tenminste, doses van PPX de prestatie van ons spel met het verliezen van achtervolging via activiteit op D beïnvloedden2/D3 dopamine-auto-receptoren

D2 en D3 receptoren komen voornamelijk tot uitdrukking in versterkingsroutes in de nucleus accumbens en amygdala (Camacho-Ochoa c.s., 1995), waarin beide de versterkingswaarde van stimulerende drugs zoals cocaïne lijken te beïnvloeden (Caine c.s., 1997; Thiel c.s., 2010). Op dit moment kunnen we niet weten welke van deze receptor-subtypes de grotere bijdrage levert aan het waargenomen verlies-achtervolgingsgedrag. Eerdere experimenten hebben gesuggereerd dat activiteit op D2 receptoren kunnen het leren van de slechte resultaten van risicovolle beslissingen ('no-go learning') belemmeren door de expressie van dips in dopamine-activiteit in het midden van de hersenen die negatieve voorspellingsfouten signaleren, te verminderen (Frank en O'Reilly, 2006; openhartig c.s., 2007a,2007b, 2009). Onze gegevens suggereren echter dat deze ongevoeligheid voor het verliezen van resultaten geassocieerd met D2/D3 receptoractiviteit leidt tot complexere veranderingen in risicovolle keuzes dan het simpelweg niet leren van negatieve gebeurtenissen. We speculeren eerder dat stoornissen in de detectie van dalingen in dopamine-activiteit na slechte resultaten een regelrechte mislukking veroorzaakten om kleine verliezen te registreren, waardoor het aantal PPX-behandelde beslissingen van deelnemers om te stoppen voor kleine inzetten toenam. De verminderde gevoeligheid voor het verliezen van resultaten geassocieerd met D2/D3 de activiteit verminderde ook de negatieve verandering in de subjectieve waarde die samenhangt met grotere verliezen, waardoor de marginale waarde van voortgezet spelen toenam; dus het bevorderen van beslissingen om te streven naar grotere waardeverminderingen in vergelijking met placebo.

Veranderingen in wapeningsleren na behandeling met PPX (Pizzagalli c.s., 2008) zijn geassocieerd met gewijzigde signalering binnen het anterior cingulate-gebied na slechte resultaten (Santesso c.s., 2009) en stompe signalering binnen het striatum na goede resultaten (Riba c.s., 2008). Eerder hebben we waargenomen dat verzwakte neurale reacties op slechte gokresultaten binnen de anterior cingulate sulcus ook geassocieerd zijn met aanhoudend achtervolgingsgedrag tijdens de uitvoering van ons spel met verloren achtervolging (Campbell-Meiklejohn c.s., 2008). Dit is in overeenstemming met recent elektrofysiologisch bewijs dat de beloningsgerelateerde functies van de anterior cingulate en mid-line structuren mogelijk verstoord kunnen zijn bij pathologische gokkers (Hewig c.s., 2010). Daarom verhogen de bevindingen van Experiment 2 de mogelijkheid dat een enkele dosis PPX de waarde verhoogt van verliezen die de moeite waard zijn om te jagen via gewijzigde versterkingssignalering binnen een gedistribueerd neuraal circuit dat het anterieure cingulate-gebied en zijn afferente ventrale striatale doelen omvat (Nakano c.s., 2000).

Ten slotte geven de resultaten van Experiment 3 aan dat terwijl een enkele dosis 80mg propranolol verminderde significant HR in vergelijking met placebo, het veranderde niet significant het aantal beslissingen om verliezen na te jagen, de waarde van de achtervolgde verliezen of de waarde van verliezen die werden ingeleverd. Deze bevindingen suggereren dat de cognitieve en emotionele aspecten van het achtervolgen gemodelleerd door ons spel-hoewel duidelijk niet de opwinding geassocieerd met commerciële spelactiviteiten (Anderson en Brown, 1984) Worden niet beïnvloed door manipulaties van bèta-adrenoreceptoractiviteit. Ze bieden ook enige zekerheid dat de effecten van tryptofaan depletie en PPX die we hebben waargenomen in de experimenten 1 en 2 niet kunnen worden toegeschreven aan niet-gedetecteerde veranderingen in sympathische en / of perifere opwinding. Het verlies van gedrag kan echter beïnvloed worden door andere aspecten van de noradrenalinefunctie, waaronder de activiteit van alpha2-adrenoceptoren die de activiteit van de opgaande innervatie van de locus coeruleus beïnvloeden en de verwerking van negatieve beslissingsresultaten (of actiefouten) moduleren in de cingulate gebied (Riba c.s., 2005).

Verschillende beperkingen van onze bevindingen moeten worden aangepakt in toekomstige onderzoeken. Ten eerste, terwijl ons spel met achtervolgingen het essentiële gedrag van continu spel vastlegt dat toenemende verliezen met zich meebrengt, beperkt dit noodzakelijkerwijs ons vermogen om de specifiek psychologische mechanismen die kunnen worden beïnvloed door serotonine en D2/D3 activiteit om gokken te beïnvloeden om verliezen te recupereren. Uitputting van tryptofaan en enkele lage doses PPX veroorzaakten duidelijke gedragsveranderingen bij gokken om verliezen te herstellen, maar aanvullende experimenten zijn nodig om vast te stellen hoe deze veranderingen zich verhouden tot wat we al weten over de rol van serotonine bij het vermijden of door straf geïnduceerde remming (Crockett c.s., 2009; Soubrie, 1986) en wat we weten over de rol van D2 receptoren bij het leren van negatieve uitkomsten (Frank, 2006). Ten tweede moeten de klinische implicaties van deze bevindingen worden onderzocht door de effecten van serotonergische en dopaminerge behandelingen op de prestaties van ons verlies-achtervolgend spel in monsters van pathologische gokkers te onderzoeken, evenals door testverlies als een model van verminderde controle in andere verslavingen (Rogers c.s., 2010). We zouden ook de rol van andere neurotransmitters, zoals de opiaat- en glutamaatsystemen, kunnen onderzoeken die gokproblemen kunnen voorkomen (Grant c.s., 2007, 2008).

Pathologisch gokken is een bron van enorme persoonlijke en familieproblemen en vormt een belangrijk probleem voor de volksgezondheid (Shaffer en Korn, 2002). Toch weten we heel weinig over de biologische factoren die kwetsbaarheid voor gokproblemen geven, en er zijn momenteel geen gelicentieerde farmacologische behandelingen beschikbaar voor clinici. De hier gepresenteerde experimenten wijzen op één manier om empirisch deze problemen aan te pakken; namelijk, door het onderzoeken van de neurale en farmacologische basis van de cognitieve en gedragsmatige vooroordelen die evident zijn bij de personen die aanwezig zijn in de kliniek. Deze bevindingen suggereren dat de algemene persistentie van gokkers bij het spelen om verliezen te herstellen, wordt gemoduleerd door serotonine-activiteit, terwijl de evaluatie van verliezen die gokkers beoordelen het waard is te worden bemiddeld door de activiteit van de D2/D3 receptorsysteem.

Ga naar:

Dankwoord

Dit onderzoek werd gefinancierd door een studiebureau van Medical Research Council aan Daniel Campbell-Meiklejohn en door een onafhankelijke onderscheiding van de onderzoeksraad voor biotechnologie en biologische wetenschappen (BBSRC) aan Robert Rogers. We willen ook Michael Frank bedanken voor nuttige suggesties over een eerdere versie van dit manuscript.

Ga naar:

Opmerkingen

We rapporteren geen biomedische financiële belangen of potentiële belangenconflicten.

Ga naar:

voetnoten

Aanvullende informatie staat in de paper op de website over neuropsychopharmacology (http://www.nature.com/npp)

Ga naar:

Aanvullend materiaal

Aanvullende informatie

Klik hier voor extra gegevensbestand.(81K, doc)

Ga naar:

Referenties

  1. Anderson G, Brown RI. Echt en laboratorium gokken, sensatie zoeken en opwinding. Br J Psychol. 1984; 75 (Part 3: 401-410. [PubMed]
  2. Bari A, Theobald DE, Caprioli D, Mar AC, Aidoo-Micah A, Dalley JW, et al. 2010. Serotonine moduleert de gevoeligheid voor beloning en negatieve feedback in een probabilistische omkeringstest bij ratten. Neuropsychopharmacology 351290-1301.1301 (E-kroeg voor de gedrukte versie 27 januari 2010). [PMC gratis artikel] [PubMed]
  3. Ben-Jonathan N. Dopamine: een prolactine-remmend hormoon. Endocr Rev. 1985; 6: 564-589. [PubMed]
  4. Bergh C, Eklund T, Sodersten P, Nordin C. Veranderde dopaminefunctie bij pathologisch gokken. Psychol Med. 1997, 27: 473-475. [PubMed]
  5. Blaszczynski A, Steel Z, McConaghy N. Impulsiviteit bij pathologisch gokken: de antisociale impulsivist. Verslaving. 1997, 92: 75-87. [PubMed]
  6. Breen RB, Zuckerman M. Achtervolging in gokgedrag: persoonlijkheid en cognitieve determinanten. Persoon Individ Differ. 1999, 92: 1097-1111.
  7. Caine SB, Koob GF, Parsons LH, Everitt BJ, Schwartz JC, Sokoloff P. D3 receptortest in vitro voorspelt verminderde zelftoediening door cocaïne bij ratten. NeuroReport. 1997, 8: 2373-2377. [PubMed]
  8. Camacho-Ochoa M, Walker EL, Evans DL, Piercey MF. Hersenen-bindingsplaatsen voor pramipexol, een klinisch bruikbare D3-prefererende dopamine-agonist. Neurosci Lett. 1995, 196: 97-100. [PubMed]
  9. Camerer C, Weber M. Recente ontwikkelingen in modelleringsvoorkeuren: onzekerheid en ambiguïteit. J Risico onzeker. 1992, 5: 325-370.
  10. Campbell-Meiklejohn DK, Woolrich MW, Passingham RE, Rogers RD. Weten wanneer te stoppen: de hersenmechanismen van het achtervolgen van verliezen. Biol Psychiatry. 2008, 63: 293-300. [PubMed]
  11. Cools R, Robinson OJ, Sahakian B. Acute tryptofaan uitputting bij gezonde vrijwilligers verhoogt de strafvoorspelling maar heeft geen invloed op de voorspelling van de beloning. Neuropsychopharmacology. 2008, 33: 2291-2299. [PubMed]
  12. Corless T, Dickerson M. Gamblers 'zelfperceptie van de determinanten van verminderde controle. Br J Addict. 1989; 84: 1527-1537. [PubMed]
  13. Crockett MJ, Clark L, Robbins TW. Verzoening van de rol van serotonine bij gedragsremming en afkeer: acute tryptofaan-uitputting schaft de door straf veroorzaakte remming bij mensen af. J Neurosci. 2009, 29: 11993-11999. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  14. Cubitt R, Starmer C, Sugden R. Over de geldigheid van het willekeurige loterijsysteem. Exp Econ. 1998, 1: 115-131.
  15. Dagher A, Robbins TW. Persoonlijkheid, verslaving, dopamine: inzichten uit de ziekte van Parkinson. Neuron. 2009; 61: 502-510. [PubMed]
  16. Daw ND, Kakade S, Dayan P. Wisselwerkingen tussen serotonine en dopamine. Neural Netw. 2002, 15: 603-616. [PubMed]
  17. Dayan P, Huys QJ. Serotonine, remming en negatieve stemming. PLoS Comput Biol. 2008, 4: e4. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  18. Deakin JFW, Graeff FG. 5-HT en verdedigingsmechanismen. J Psychopharmacol. 1991, 5: 305-315. [PubMed]
  19. Dickerson M, Hinchy J, Fabre J. Chasing, opwinding en sensatie zoeken in gokverslaafden. Br J Addict. 1987, 82: 673-680. [PubMed]
  20. Evers EA, Cools R, Clark L, van der Veen FM, Jolles J, Sahakian BJ, et al. Serotonerge modulatie van de prefrontale cortex tijdens negatieve feedback in probabilistisch reversal leren. Neuropsychopharmacology. 2005, 30: 1138-1147. [PubMed]
  21. Frank MJ. Houd je paarden vast: een dynamische computationele rol voor de subthalamische kern bij de besluitvorming. Neural Netw. 2006, 19: 1120-1136. [PubMed]
  22. Frank MJ, O'Reilly RC. Een mechanistisch verslag van de striatale dopaminefunctie in menselijke cognitie: psychofarmacologische studies met cabergoline en haloperidol. Behav Neurosci. 2006; 120: 497-517. [PubMed]
  23. Frank MJ, Moustafa AA, Haughey HM, Curran T, Hutchison KE. Genetische drievoudige dissociatie onthult meerdere rollen voor dopamine bij het leren van versterkingen. Proc Natl Acad Sci USA. 2007a; 104: 16311-16316. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  24. Frank MJ, Samanta J, Moustafa AA, Sherman SJ. Houd je paarden vast: impulsiviteit, diepe hersenstimulatie en medicatie bij parkinsonisme. Wetenschap. 2007b; 318: 1309-1312. [PubMed]
  25. Frank MJ, Doll BB, Oas-Terpstra J, Moreno F. Prefrontale en striatale dopaminerge genen voorspellen individuele verschillen in exploratie en exploitatie. Nat Neurosci. 2009, 12: 1062-1068. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  26. Grace AA. Het tonische / fasische model van dopamine-systeemregulatie: de relevantie ervan voor het begrijpen hoe stimulerend misbruik de basale ganglia-functie kan veranderen. Drug Alcohol Depend. 1995, 37: 111-129. [PubMed]
  27. Grant JE, Potenza MN. Escitalopram-behandeling van pathologisch gokken met gelijktijdig optredende angst: een open-label pilootstudie met dubbelblinde stopzetting. Int Clin Psychopharmacol. 2006, 21: 203-209. [PubMed]
  28. Grant JE, Kim SW, Odlaug BL. N-acetylcysteïne, een glutamaat-modulerend middel, bij de behandeling van pathologisch gokken: een pilootstudie. Biol Psychiatry. 2007, 62: 652-657. [PubMed]
  29. Grant JE, Kim SW, Hollander E, Potenza MN. Het voorspellen van de respons op opiaat-antagonisten en placebo bij de behandeling van pathologisch gokken. Psychopharmacology (Berl) 2008; 200: 521-527. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  30. Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Effecten van lage tot matige acute doses van pramipexol op impulsiviteit en cognitie bij gezonde vrijwilligers. J Clin Psychopharmacol. 2008, 28: 45-51. [PubMed]
  31. Hewig J, Kretschmer N, Trippe RH, Hecht H, Coles MG, Holroyd CB, et al. Overgevoeligheid voor beloning bij probleemgokkers. Biol Psychiatry. 2010, 67: 781-783. [PubMed]
  32. Kahneman D, Tversky A. Keuzes Waarden en kaders. Cambridge University Press: Cambridge, VK; 2000.
  33. Lesieur H. 1977. The Chase: Career of the Compuslive Gambler1st edn.Anchor Press / Doubleday: Garden City, NY.
  34. Lesieur HR. De spiraal van opties en betrokkenheid van de dwangmatige gokker. Psychiatrie. 1979; 42: 79-87. [PubMed]
  35. Lesieur HR, Blume SB. Het South Oaks Gambling Screen (SOGS): een nieuw instrument voor de identificatie van pathologische gokkers. Am J Psychiatry. 1987, 144: 1184-1188. [PubMed]
  36. Manconi M, Ferri R, Zucconi M, Oldani A, Fantini ML, Castronovo V, et al. Eerste nacht werkzaamheid van pramipexol bij rustelozebenensyndroom en periodieke beenbewegingen. Slaap Med. 2007, 8: 491-497. [PubMed]
  37. McBride O, Adamson G, Shevlin M. Een latente klasse-analyse van DSM-IV pathologische gokcriteria in een nationaal representatief Brits monster. Psychiatry Res. 2010, 178: 401-407. [PubMed]
  38. Meyer G, Hauffa BP, Schedlowski M, Pawlak C, Stadler MA, Exton MS. Casino gokken verhoogt de hartslag en speeksel cortisol bij reguliere gokkers. Biol Psychiatry. 2000, 48: 948-953. [PubMed]
  39. Murphy S, Longhitano C, Ayres R, Cowen P, Harmer C, Rogers R. De rol van serotonine bij niet-normatieve risicovolle keuzes: de effecten van tryptofaan-supplementen op het 'reflectie-effect' bij gezonde volwassen vrijwilligers. J Cogn Neurosci. 2009; 21: 1709-1719. [PubMed]
  40. Nakano K, Kayahara T, Tsutsumi T, Ushiro H. Neurale circuits en functionele organisatie van het striatum. J Neurol. 2000; 247V1 (suppl 5: 15. [PubMed]
  41. Pallanti S, Bernardi S, Quercioli L, DeCaria C, Hollander E. Disfunctie van serotonine bij pathologische gokkers: verhoogde respons van prolactine op orale toediening m-CPP versus placebo. CNS Spectr. 2006, 11: 956-964. [PubMed]
  42. Pallesen S, Molde H, Arnestad HM, Laberg JC, Skutle A, Iversen E, et al. Uitkomst van farmacologische behandelingen van pathologisch gokken: een evaluatie en meta-analyse. J Clin Psychopharmacol. 2007, 27: 357-364. [PubMed]
  43. Pizzagalli DA, Evins AE, Schetter EC, Frank MJ, Pajtas PE, Santesso DL, et al. Een enkele dosis van een dopamine-agonist schaadt leerversterking bij de mens: gedragsaanduiding van een op het laboratorium gebaseerde maatstaf van responsiviteit van de beloning. Psychopharmacology (Berl) 2008; 196: 221-232. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  44. Potenza MN. Beoordeling. De neurobiologie van pathologisch gokken en drugsverslaving: een overzicht en nieuwe bevindingen. Philos Trans R Soc Lond Ser B. 2008; 363: 3181-3189. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  45. Raven JC, Court HJ, Raven J. Manual for Raven's Progressive Matrices and Vocabulary Scales. Beoordeling door Harcourt: San Antonio, TX; 1998.
  46. Reuter J, Raedler T, Rose M, Hand I, Glascher J, Buchel C. Pathologisch gokken is gekoppeld aan verminderde activering van het mesolimbische beloningssysteem. Nat Neurosci. 2005, 8: 147-148. [PubMed]
  47. Riba J, Rodriguez-Fornells A, Morte A, Munte TF, Barbanoj MJ. Noradrenerge stimulatie verbetert het monitoren van de menselijke actie. J Neurosci. 2005, 25: 4370-4374. [PubMed]
  48. Riba J, Kramer UM, Heldmann M, Richter S, Munte TF. Dopamine-agonist verhoogt het nemen van risico's, maar stoot beloningsgerelateerde hersenactiviteit af. PLoS One. 2008, 3: e2479. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  49. Rogers RD, Lancaster M, Wakeley J, Bhagwagar Z. Effecten van bèta-adrenoceptorblokkade op componenten van menselijke besluitvorming. Psychopharmacology (Berl) 2004; 172: 157-164. [PubMed]
  50. Rogers RD, Moeller FG, Swann AC, Clark L. Recent onderzoek naar impulsiviteit bij personen met drugsgebruik en geestelijke gezondheid en stoornissen: implicaties voor alcoholisme. Alcohol Clini Exp Res. 2010, 34: 1319-1333. [PubMed]
  51. Roy A, Adinoff B, Roehrich L, Lamparski D, Custer R, Lorenz V, et al. Pathologisch gokken. Een psychobiologisch onderzoek. Arch Gen Psychiatry. 1988, 45: 369-373. [PubMed]
  52. Sacco P, Torres LR, Cunningham-Williams RM, Woods C, Unick GJ. Differentiële itemfunctionaliteit van pathologische gokcriteria: een onderzoek naar geslacht, ras / etniciteit en leeftijd. J Gambl Stud. 2010. [PubMed]
  53. Santesso DL, Evins AE, Frank MJ, Schetter EC, Bogdan R, Pizzagalli DA. Een enkele dosis van een dopamine-agonist schaadt het leerproces van versterking bij de mens: bewijs van aan gebeurtenissen gerelateerde potentialen en computationele modellering van de striataal-corticale functie. Hum Brain Mapp. 2009, 30: 1963-1976. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  54. Schilling JC, Adamus WS, Palluk R. Neuroendocrine en bijwerkingenprofiel van pramipexol, een nieuwe dopamine receptoragonist, bij de mens. Clin Pharmacol Therapeut. 1992, 51: 541-548. [PubMed]
  55. Shaffer HJ, Korn DA. Gokken en aanverwante psychische stoornissen: een analyse van de volksgezondheid. Annu Rev Public Health. 2002, 23: 171-212. [PubMed]
  56. Shafir E, Tversky A. 1995. Decision MakingIn: Smith EE, Oscherson DN (eds). Thinking MIT Press: Cambridge, MA; 77-100.100.
  57. Soubrie P. Serotonergische neuronen en gedrag. J Pharmacol. 1986, 17: 107-112. [PubMed]
  58. Thiel KJ, Wenzel JM, Pentkowski NS, Hobbs RJ, Alleweireldt AT, Neisewander JL. 2010. Stimulatie van dopamine D2 / D3 maar niet D1-receptoren in de centrale amygdala verlaagt het zoekgedrag van cocaïne Behav Brain Res 214386-394.394 (E-publicatie voorsprong 19 June 2010). [PMC gratis artikel] [PubMed]
  59. van der Veen FM, Mies GW, van der Molen MW, Evers EA. Acute tryptofaan-uitputting bij gezonde mannen verzwakt fasisch hartvertragend, maar heeft geen invloed op de elektro-corticale respons op negatieve feedback. Psychopharmacology (Berl) 2008; 199: 255-263. [PubMed]
  60. van Eimeren T, Ballanger B, Pellecchia G, Miyasaki JM, Lang AE, Strafella AP. Dopamine-agonisten verminderen de waardegevoeligheid van de orbitofrontale cortex: een trigger voor pathologisch gokken bij de ziekte van Parkinson. Neuropsychopharmacology. 2009; 34: 2758-2766. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  61. Voon V, Thomsen T, Miyasaki JM, de Souza M, Shafro A, Fox SH, et al. Factoren geassocieerd met dopaminerge geneesmiddelgerelateerde pathologische kansspelen bij de ziekte van Parkinson. Arch Neurol. 2007, 64: 212-216. [PubMed]
  62. Voon V, Pessiglione M, Brezing C, Gallea C, Fernandez HH, Dolan RJ, et al. Mechanismen die ten grondslag liggen aan dopamine-gemedieerde beloningsbias in compulsief gedrag. Neuron. 2010, 65: 135-142. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  63. Watson D, Clark LA, Tellegen A. Ontwikkeling en validatie van korte metingen van positief en negatief affect: de PANAS-schalen. J Pers Soc Psychol. 1988, 54: 1063-1070. [PubMed]
  64. Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DE, Robbins TW. Fractionerende impulsiviteit: contrasterende effecten van centrale 5-HT uitputting op verschillende maten van impulsief gedrag. Neuropsychopharmacology. 2004, 29: 1331-1343. [PubMed]
  65. Zack M, Poulos CX. Amfetamine stimuleert motivatie om te gokken en gokgerelateerde semantische netwerken bij probleemgokkers. Neuropsychopharmacology. 2004, 29: 195-207. [PubMed]
  66. Zack M, Poulos CX. 2007. Een D2-antagonist verbetert de belonende en priming-effecten van een gokepisode bij pathologische gokkers Neuropsychopharmacology 321678-1686.1686 (E-kroeg voor de druk 3 januari 2007). [PubMed]
  67. Zeeb FD, Robbins TW, Winstanley CA. Serotonergische en dopaminerge modulatie van gokgedrag zoals vastgesteld met behulp van een nieuwe rattengoktaak. Neuropsychopharmacology. 2009, 34: 2329-2343. [PubMed]
  68. Zhong S, Israel S, Xue H, Sham PC, Ebstein RP, Chew SH. Een neurochemische benadering van waarderingsgevoeligheid ten opzichte van winsten en verliezen. Proc Biol Sci. 2009, 276: 4181-4188. [PMC gratis artikel] [PubMed]