De rol van ghrelin bij op beloning gebaseerd eten (2012)

PMCID: PMC3388148

NIHMSID: NIHMS360457

Mario Perelló, Ph.D.1 en Jeffrey M. Zigman, MD, Ph.D.2,3

De definitieve bewerkte versie van dit artikel is beschikbaar op Biol Psychiatry

Zie andere artikelen in PMC dat citeren het gepubliceerde artikel.

Ga naar:

Abstract

Het peptidehormoon ghreline werkt in het centrale zenuwstelsel als een krachtig orexigeen signaal. Ghrelin wordt niet alleen erkend als een belangrijke rol bij het voeden van circuits waarvan traditioneel wordt gedacht dat het de homeostase van het lichaamsgewicht beïnvloedt, maar een opeenstapend aantal wetenschappelijke onderzoeken heeft nu ghrelin geïdentificeerd als een belangrijke regulator van op beloning gebaseerd, hedonisch eetgedrag. In het huidige artikel bespreken we de orexigene acties van ghreline, het bewijs dat ghreline verbindt met voedselbeloningsgedrag, mogelijke mechanismen waarmee ghreline bemiddelt op op beloning gebaseerd eetgedrag en die onderzoeken die een verplichte rol suggereren voor ghrelin in het veranderde eetgedrag veroorzaakt door stress.

sleutelwoorden: Ghrelin, GHSR, hedonistisch, beloning, eten, stress

Ghreline is een peptidehormoon dat voornamelijk wordt gesynthetiseerd door een afzonderlijke groep endocriene cellen die zich in de maagoxyntische mucosa bevindt (1). Ghreline werkt via de receptor voor groeihormoonsecretagoog (GHSR), een G-eiwit gekoppelde receptor die aanvankelijk werd geïdentificeerd als het doelwit van synthetische secretiecellen voor groeihormoon (2). GHSR's komen tot uitdrukking in talrijke hersenkernen en perifere weefsels, waar ze de werking van ghrelin bemiddelen in een diverse groep van processen en gedragingen (3). Deze omvatten rollen in groeihormoonsecretie, bloedglucosehomeostase, locomotorische activiteit, gastro-intestinale prokinesie en stemmingsgerelateerd gedrag, naast vele andere (3-5). Bovendien is ghreline essentieel voor het reguleren van het lichaamsgewicht en de energiebalans (6-9) en wordt erkend als het enige bekende orexigeen peptide-hormoon (3). Van Ghrelin werd aanvankelijk aangetoond dat het de voedselinname stimuleert door homeostatische hypothalamische circuits te activeren (10). Deze homeostatische circuits bieden een manier waarmee ghreline en andere signalen van energiebeschikbaarheid en gastro-intestinale tractieactiviteit kunnen interageren met het centrale zenuwstelsel om voedselinname en energieverbruik te moduleren en uiteindelijk een bepaald lichaamsgewicht te behouden (11). Recent bewijs toont aan dat ghreline ook mesolimbische circuits reguleert en, als een gevolg, verschillende niet-homeostatische, hedonistische aspecten van eten (12-14). Hedonisch, of op beloning gebaseerd eten, omvat gedrag dat leidt tot de consumptie van aangename voedingsmiddelen, die individuen gemotiveerd zijn om efficiënt te verkrijgen (15). Hier bespreken we de rol van ghreline als een orexigeen hormoon, met een focus op de invloed van ghreline op beloningsgebaseerd eten. We bespreken ook fysiologische implicaties van deze actie en in het bijzonder de rol van ghreline als een bemiddelaar van stress-geïnduceerd, op beloning gebaseerd eetgedrag.

Orexigene werkingen van ghrelin en de relatie met het lichaamsgewicht

De effecten van Ghreline op eten zijn goed ingeburgerd [zoals herzien (8)]. Ghrelin geeft beide signalen en helpt reageren op toestanden van energie-insufficiëntie. Circulerend ghreline neemt vóór de maaltijd toe tot niveaus die de voedselinname stimuleren wanneer deze wordt gegenereerd door perifere toediening van het hormoon (8). De niveaus stijgen ook als gevolg van voedselgebrek en na gewichtsverlies in verband met lichaamsbeweging en cachexie (16-22). Infusies van ghrelin of GHSR-agonisten verhogen het lichaamsgewicht via pro-orexigene acties en / of verlagingen van het energieverbruik (10, 23-26). De orexigene werkingen van Ghrelin zijn snel en veroorzaken een trigger, zelfs in tijden van minimale spontane voedselinname (8). Na een nacht vasten blokkeren ghreline-antagonisten rebound-overeten (27). Chronische behandeling met exogeen ghreline verbetert ook de voeding en de toename van het lichaamsgewicht, wat suggereert dat ghrelin deelneemt aan de regulering van het lichaamsgewicht op de lange termijn (25). Hoewel sommige studies weinig of geen effect hebben aangetoond van genetische of farmacologische interferentie met ghreline-signalering op lichaamsgewicht en voedselinname (28, 29), andere studies suggereren dat intacte ghrelinesignalering vereist is voor normaal eetgedrag en lichaamsgewichtreacties, met name voor het hedonically belonen van vetrijke diëten (HFD) (6, 7, 27, 30). GHSR-deficiëntie vermindert bijvoorbeeld voedselinname, lichaamsgewicht en adipositas bij vroege HFD-blootstelling (6, 30). Ghreline-knockout-muizen die vroeg in hun leven aan HFD zijn blootgesteld, vertonen een vergelijkbaar fenotype (7). Bepaalde, maar niet alle, van de gepubliceerde GHSR-deficiënte muismodellen vertonen ook verminderde lichaamsgewichten na blootstelling aan standaard voer voor de voeding (6, 9, 31). Interessant is dat in één onderzoek, terwijl genetische deletie van ghreline of GHSR alleen resulteerde in geen waargenomen verandering in lichaamsgewicht na blootstelling aan standaardvoer, genetische deletie van beide wel het lichaamsgewicht deed dalen, hetgeen suggereert dat er andere moleculaire componenten van het ghreline-signaalsysteem zijn (9).

Ghreline is ook relevant voor de regulering van het menselijk lichaamsgewicht (32). Het toedienen van ghreline verhoogt de voedselinname bij gezonde personen en pre-prandiale ghreline-spanningspieken worden zo vaak per dag waargenomen als maaltijden worden gegeven aan proefpersonen die zijn blootgesteld aan gewennde voedingsschema's (8, 17). Daarnaast lijkt ghreline relevant voor sommige soorten menselijke obesitas (32). Ghrelin-spiegels stijgen bij personen na gewichtsverlies veroorzaakt door diëten, en dergelijke kunnen bijdragen aan de rebound-gewichtstoename die vaak wordt waargenomen bij lijners (33). Ook wordt het gemarkeerde en langdurige gewichtsverlies geïnduceerd door Roux-en-Y maag-bypass (RYGB) -chirurgie door velen beschouwd als te worden verbeterd door reducties in de circulerende ghreline na bypass. Als 1st gerapporteerd in 2002, waren 24-uurs ghreline-profielen van RYGB-proefpersonen> 70% lager dan die van zwaarlijvige controles (33). De meeste daaropvolgende RYGB-onderzoeken hebben dit atypische, relatieve ghrelinedeficiëntie bevestigd, in tegenstelling tot de toename van ghreline die wordt waargenomen bij dieet of andere gevallen van energie-insufficiëntie (34-36). Hoewel de meeste obese personen een verminderde basislijnwaarde van het circulerende ghreline hebben in vergelijking met normale personen (32), in het Prader-Willi-syndroom, bestaan ​​er verhoogde ghreline-niveaus en deze zijn door sommigen gepostuleerd om bij te dragen tot de niet-aflatende hyperfagie en gewichtstoename die kenmerkend zijn voor deze syndromale vorm van obesitas (37, 38).

Deze bevindingen ondersteunen het idee dat het blokkeren van ghreline-actie een effectieve strategie kan zijn om het lichaamsgewicht te verminderen of de ontwikkeling van obesitas te voorkomen (39). Reductie van biobeschikbaar ghreline of dagelijkse toediening van GHSR-antagonisten aan door voeding geïnduceerde obese muizen verlaagt in feite de lichaamsgewichten en vermindert de voedselinname (39-42). Evenzo toediening aan muizen van een antagonist van ghreline O-acyltransferase, dat een cruciale post-translationele modificatie van ghreline katalyseert, vermindert aanzienlijk de gewichtstoename als reactie op een dieet verrijkt met triglyceriden met gemiddelde keten (43).

Aan het andere uiteinde van het spectrum hebben knaagdieren en / of mensen met cachexie van verschillende etiologieën en anorexia nervosa een hoog circulerend ghreline (19, 22). We veronderstellen dat de endogene ghrelineverhogingen geassocieerd met cachexie en anorexia nervosa een beschermende functie hebben tegen wat anders een ernstiger fenotype zou zijn. In dit opzicht zou ghrelin in een vergelijkbare beschermende rol werken als is gepostuleerd tijdens psychosociale stress; namelijk, de hoge ghreline geïnduceerd door stress helpt stress-geassocieerd depressiviteit-achtig gedrag te minimaliseren (zie hieronder voor verdere discussie) (44). Hoewel verhogingen in ghrelin van nature voorkomen in de setting van geïnduceerde cachexie, bijvoorbeeld door toediening van het chemotherapeutische middel cisplatine aan ratten of de implantatie van sarcomen bij ratten, verbetert farmacologisch verhogen van ghreline niveaus in deze modellen zelfs de vetvrije massa en verhoogt de voedselconsumptie (22, 45). Daarom lijken veranderingen in het ghreline-systeem relevant voor verschillende uitersten van het lichaamsgewicht, en toekomstige therapieën voor een verscheidenheid aan stoornissen van het lichaamsgewicht kunnen die omvatten die gericht zijn op ghrelin-gebaseerd eetgedrag.

Ghreline's effecten op hedonistische aspecten van eten

De mechanismen waarmee ghrelin de voedselinname bevordert, zijn veelzijdig en omvatten niet alleen het stimuleren van de inname van voedsel via homeostatische mechanismen, maar ook het verbeteren van de belonende eigenschappen van bepaald voedsel, zodat de gastheer extra moeite doet om het plezierige voedsel efficiënt te verkrijgen (27, 46-51). Zoals hieronder besproken, ondersteunen GHSR-expressie in en ghreline-interactie met verschillende hersengebieden die betrokken zijn bij beloningsverwerking het concept dat ghrelin deze extrahomeostatische aspecten van eten reguleert (12, 52). Observatie van deze expressiepatronen heeft geleid tot een betere karakterisering van de effecten van ghrelin op het beloningsgedrag van voedingsmiddelen.

Verschillende studies hebben een rol onderzocht voor ghreline bij het bepalen van de voedselvoorkeur. Ghreline verschuift de voorkeur van het voedsel naar diëten rijk aan vet (25, 49). Evenzo verhoogt ghreline de consumptie van smakelijke sacharine-oplossing en neemt de voorkeur voor voedingsmiddelen met sacharine-smaak toe bij wildtype maar niet voor GHSR-deficiënte muizen (47). Versterking van deze bevindingen, GHSR-deficiënte muizen en GHSR-antagonist-behandelde ratten consumeren minder pindakaas en zorgen®, maar verminderen het gebruik van gewone chow niet in een gratis keuzeprotocol (48). Evenzo vermindert de GHSR-antagonist tijdelijk en selectief de inname door ratten van 5% sucrose-oplossing in een sucrose versus water twee-fles-keuze drinkprotocol (53). GHSR-antagonist stoot ook de zelftoediening door sacharineoplossing door muizen af ​​(53).

Naast de voorkeur voor zoet en vet voedsel, bemiddelt ghreline ook meer complex, op beloning gebaseerd eetgedrag. Bijvoorbeeld, in de voedsel geconditioneerde plaats voorkeur (CPP) test, wordt de hoeveelheid tijd die dieren doorbrengen in een omgeving waarmee ze zijn geconditioneerd om een ​​plezierig dieet te vinden vergeleken met de tijd doorgebracht in een verschillende omgeving geassocieerd met normale voeding of geen voedsel . Farmacologische toediening van ghreline en endogene verhogingen van ghrelin geïnduceerd door calorierestrictie maken beide de verwerving van CPP voor HFD mogelijk (27, 46, 50). Omgekeerd vertoonden wildtype muizen die gedurende de conditioneringsperiode met GHSR-antagonist waren behandeld en GHSR-nulmuizen beide niet dat CPP voor HFD normaal onder calorie-beperking werd waargenomen (27). GHSR-antagonist blokkeert ook CPP voor chocoladekorrels in verzadigde ratten (48).

Ghreline's effecten op op beloning gebaseerd eetgedrag zijn ook beoordeeld met behulp van operant-pressie of operant-neuzen, die zich richten op motivationele aspecten van beloning (27, 51, 54). Ghreline verhoogt het opereren van hefboom-pers voor sucrose, sucrose met pindakaas-smaakstof en HFD-pellets bij knaagdieren (27, 51, 55, 56). Omgekeerd vermindert de GHSR-antagonist de respons van de operant op 5% sucrose-oplossing (53). Merk op dat dieetgeïnduceerde obesitas de ghreline-gestimuleerde operant die reageert op voedselbeloningen vermindert (51). In dit opzicht is het botmakende effect van door voeding geïnduceerde obesitas op de bemiddeling door ghreline van voedselbeloningsgedrag vergelijkbaar met de resistentie tegen de orexigene werkingen van ghrelin die worden waargenomen bij door voeding geïnduceerde obese muizen (57, 58).

De acties van Greetin op voedselbeloning zijn ook relevant in mensen. In het bijzonder verhoogt de toediening van ghreline aan menselijke proefpersonen tijdens functionele magnetische resonantie beeldvorming de neurale respons op voedselfoto's in verschillende hersengebieden die betrokken zijn bij hedonische voeding, waaronder de amygdala, orbitofrontale cortex, hippocampus, striatum en ventrale tegmentale gebied (VTA) (59, 60).

Neuronale substraten en circuits die de acties van ghrelin op voedselbeloning bemiddelen

In het afgelopen decennium hebben verschillende onderzoekers gewerkt aan het bepalen van de neuronale populaties en intracellulaire signaalcascades die verantwoordelijk zijn voor het moduleren van de werking van ghreline op homeostatisch eten, afgifte van groeihormoon en homeostase van bloedglucose [zoals besproken in (2, 61)]. De neuronale substraten en circuits die ghreline-geïnduceerde voedselbeloningsgedragingen veroorzaken, zijn nog maar net begonnen te worden opgehelderd en zullen hier worden besproken (Figuur 1).

Figuur 1 Een extern bestand dat een afbeelding, illustratie, enz. Bevat. Objectnaam is nihms360457f1.jpg

Model van ghreline-actie op het mesolimbische beloningscircuit in het knaagdierhersenen

dopamine

Dopaminerge neuronen afkomstig van het VTA-project naar de nucleus accumbens (NAc), amygdala, prefrontale cortex en hippocampus (11, 15). Deze projecties omvatten de mesolimbische route en stimuleren sterk beloningsgedrag van verschillende typen. Van relevantie zijn GHSR's in hoge mate tot expressie gebracht in de VTA, inclusief dopaminerge VTA-neuronen (12, 52). Na toediening van ghrelin consumeren VTA-gelaesioneerde ratten specifiek minder pindakaas, maar eten ze gelijke hoeveelheden normaal voer, vergeleken met door schijn gelaedeerde dieren (48). VTA-gelaesioneerde ratten brengen minder tijd door dan met ratten met schaamteloosheid onderzochte buizen die pindakaas bevatten als reactie op intracerebroventriculaire ghreline-toediening (48). Selectieve knockdown van GHSR-expressie in transgene ratten die een antisense GHSR-transcript in tyrosinehydroxylasebevattende cellen tot expressie brengen (die de dopaminerge VTA-neuronen omvatten) vermindert de voedselinname (62). Ook beïnvloedt chronische toediening van ghreline de genexpressie van verschillende dopaminereceptoren in de VTA-NAc-kring (63).

Ghreline kan direct van invloed zijn op dopaminerge VTA-neuronale activiteit (12, 52). Exogene ghreline induceert bijvoorbeeld dopamineafgifte van VTA-neuronen die naar het NAc projecteren, en ghreline verhoogt de actiepotentiaalfrequentie in deze neuronen (5, 12, 14, 64, 65). Bovendien moduleert de intra-VTA-toediening van ghreline en / of GHSR-antagonisten de inname van vrij beschikbare normale voeding, voedselvoorkeur, gemotiveerd voedselbeloningsgedrag en andere acties, waaronder voortbeweging. Als zodanig verhoogt ghreline-micro-injectie in de VTA de inname van vrij verkrijgbaar voedsel acuut, terwijl VTA-micro-injectie van een GHSR-antagonist de voedselinname vermindert als reactie op perifere ghreline (12, 13). Chronische toediening van ghreline aan de VTA verhoogt dosisafhankelijk de inname van vrij verkrijgbaar regulier voer en verhoogt het lichaamsgewicht (66). Directe ghreline-micro-injectie in de VTA verhoogt ook de inname van pindakaas via gewone chow (48). Evenzo vermindert intra-VTA-toediening van een GHSR-antagonist selectief de inname van HFD en heeft het geen effect op de inname van eiwitrijke of koolhydraatrijke diëten met minder voorkeur waaraan zij gelijke toegang hebben (66). VTA-micro-injectie van ghrelin verhoogt operanthefboompersing voor sucrose-beloningen en bananen-gearomatiseerde pellets (12, 13, 48, 55, 56, 67), terwijl VTA-micro-injectie van een GHSR-antagonist de respons van de operant op sucrose verlaagt die normaal wordt veroorzaakt door een overnacht snel (12, 55). Analoge effecten worden waargenomen bij voedselbeperkte ratten, waarbij chronische intra-VTA-ghrelinelevering verbetert, terwijl chronische intra-VTA GHSR-antagonistafgifte de operant stuitert die reageert op chocoladesmaakpellets (66). Bovendien vermindert striatale dopamine depletie, zoals geïnduceerd door unilaterale VTA-afgifte van het neurotoxine 6-hydroxydopamine, intra-VTA-toegediende ghreline-effecten op operant-hefboom-drukken op voedselbeloningen (67). De locomotorische stimulerende effecten van ghreline worden ook geblokkeerd na toediening van intra-VTA GHSR-antagonisten (68).

In studies om de rol van directe ghreline-activiteit op de VTA te onderzoeken, doorkruisten we GHSR-nul-muizen, die een loxP-geflankeerde transcriptieblokkerende cassette ingevoegd in het GHSR-gen bevatten, aan muizen waarin Cre-recombinase-expressie wordt aangestuurd door de tyrosinehydroxylasepromoter. (50). Muizen die twee kopieën van het GHSR-nul allel en één kopie van het Cre-transgen bevatten brengen GHSR's selectief tot expressie in tyrosine hydroxylase-bevattende cellen die normaal zijn geprogrammeerd om zowel GHSR als tyrosine hydroxylase tot expressie te brengen. Deze omvatten, hoewel niet beperkt tot, een subset van VTA dopaminerge neuronen. Ghreline-signalering specifiek in deze voornamelijk dopaminerge neuronen bemiddelt niet alleen het toegediende ghreline-gehalte om de inname van vrij beschikbare reguliere chow te stimuleren, maar is ook voldoende om zijn acties op CPP voor HFD te bemiddelen (50). Al met al suggereren deze vele studies een belangrijke rol van GHSR-bevattende dopaminerge VTA-neuronen voor de werking van ghrelin op voedselinname en voedselbeloning.

Opioïden

Opioïden spelen waarschijnlijk een prominente regulerende rol voor ghrelin-responsieve VTA dopaminerge neuronen. Eerdere intracerebroventriculaire toediening van de μ-opioïde receptor-prefererende antagonist, naltrexon, blokkeert de operant die reageert op sucrose-pellets door ratten die intracerebroventriculair ghrelin kregen toegediend (56). Meer specifiek verhoogt de centrale ghreline-infusie de μ-opioïde receptor-mRNA-expressie in de VTA (56). Ook wordt operant die reageert op sucrose geïnduceerd door directe VTA-micro-injectie van ghreline geblokkeerd na eerdere VTA-micro-injectie van naltrexon (56). Interessant is dat hoewel verhoogde ghrelin-geïnduceerde inname van vrij beschikbare chow ook wordt geblokkeerd door naltrexon wanneer beide verbindingen intracerebroventricular worden toegediend, dit niet wordt waargenomen bij directe VTA-micro-injectie van de verbindingen (56). Als zodanig zijn opioïden van cruciaal belang in de acties van ghrelin op zowel voedselinname als voedselbeloning, maar de anatomische locaties van de circuits die deze processen sturen, zijn waarschijnlijk op zijn minst gedeeltelijk verschillend.

NPY

Gier-responsieve VTA-neuronen kunnen ook worden beïnvloed door boogvormige hypothalamische neuropeptide Y (NPY) neuronen. Vergelijkbaar met de bovengenoemde naltrexonstudies blokkeert de NPY-Y1-receptorantagonist LY1229U91 (LY) door ghreline geïnduceerde operant die reageert op sucrose-pellets wanneer zowel LY als ghrelin intracerebroventriculair worden toegediend, hoewel LY niet effectief is bij intra-VTA-toediening van zowel het als ghreline (56). In tegenstelling tot naltrexon, blokkeert LY de door ghreline gestimuleerde inname van vrij beschikbare chow, ongeacht of beide intracerebroventriculair of intra-VTA worden geïnjecteerd (56). Daarom is, net zoals werd waargenomen voor opioïden, NPY-signalering belangrijk voor de orexigene acties van ghrelin en zijn acties op voedselbeloning, hoewel de circuits die deze processen beheersen ten minste gedeeltelijk anatomisch verschillend zijn.

orexins

Een andere mogelijke invoer in het ghrelin-VTA-circuit zijn de orexins (hypocretinen). Orexinen zijn goed gekarakteriseerde neuropeptide-deelnemers in het belonen van gedrag. Ghreline-actie op voedselbeloning vereist intacte signalering door orexine, zoals blijkt uit het falen van orexine-knock-out muizen of wildtype muizen die orexine receptor 1 antagonist SB-334867 intraperitoneaal toegediend hebben om CPP voor HFD te verkrijgen als reactie op ghreline-behandeling (27). Wederom demonstrerend de complexiteit van deze neuronale circuits, vertonen SB-334867 voorbehandelde muizen en orexine-deficiënte muizen beide volledige orexigene responsen op ghreline (27).

nAChR

Ghrelin's acties op voedselbeloning worden ook beïnvloed door cholinerge signalering. Intraperitoneale toediening van de niet-selectieve, centraal-actieve nicotine-acetylcholinereceptor (nAchR) -antagonist mecamylamine vermindert de door vasten veroorzaakte voedselopname bij knaagdieren en vermindert het vermogen van een op chocolade gebaseerde voedselbeloning om een ​​plaatsvoorkeur te conditioneren (69). Meer specifiek vermindert intraperitoneale injectie van mecamylamine intracerebroventriculair toegediende ghreline-geïnduceerde voedselinname bij ratten (69). Intraperitoneale toediening van mecamylamine of 18-methoxycoronaridine, een selectieve antagonist van α3β4 nicotinereceptoren, vermindert de intracerebroventriculaire ghreline-geïnduceerde dopamine-overloop in het NAc (5), intra-VTA toegediende ghreline-geïnduceerde dopamine-overloop in het NAc (64) en / of door intra-VTA toegediende ghreline-geïnduceerde voedselinname (69). Ook moduleert chronische intracerebroventriculaire ghreline nAChRb2 en nAChRa3 genexpressie in mesolimbische routes (63). Het meest directe bewijs van cholinerge invloed op de bemiddeling door ghreline van voedselbeloning is afkomstig van een onderzoek waarin mecamylamine de door ghreline geïnduceerde verwerving van voedsel-CPP deed afnemen (47), en een andere waarbij perifere toediening van 18-methoxycoronaridine intra-VTA ghrelin-geïnduceerde verhogingen van inname van 5% sucrose-oplossing tijdens een open access-protocol met twee flesjes (64).

Studies naar de rol van nAChR-signalering in ghreline-actie hebben nog een andere waarschijnlijke directe centrale actielocatie blootgelegd - het laterodorsale tegmentale gebied (LDTg) - voor de effecten van gheline op de voedselbeloning. De LDTg is een bekende plaats van GHSR-expressie (52, 69, 70), waarbij GHSR-mRNA co-localiseert met choline-acetyltransferase-mRNA (69). Intra-VTA toediening van de nAChR-antagonist, a-conotoxine MII, blokkeert NAc dopamine-overloop geïnduceerd door LDTg-toegediend ghrelin (65). Dus, voor ten minste enkele van zijn effecten, kan ghrelin direct werken op LDTg cholinerge neuronen die naar de VTA projecteren.

glutamaat

Farmacologische onderdrukking van glutamaterge signalering, zoals bereikt door intra-VTA toediening van de N-methyl-D-asparaginezuurreceptorantagonist AP5, blokkeert de door ghreline geïnduceerde dopamine-overloop in de door NAc en ghrelin geïnduceerde locomotorstimulatie (68). Het is dus waarschijnlijk dat glutamaterge input voor de VTA ook van invloed is op het vermogen van ghrelin om het beloningsgedrag van voedsel te moduleren.

endocannabinoïden

Endocannabinoïden verhogen voedselinname en motivatie om smakelijk voedsel te consumeren (71). Centrale injectie van ghrelin voor endocannabinoïde receptor type 1 knock-out muizen slaagt er niet in om de voedselinname te verhogen, wat suggereert dat het endocannabinoïde signaleringssysteem noodzakelijk is voor het orexigene effect van ghrelin en ook hedonische acties van ghreline kan mediëren (72).

De rol van ghreline als een bemiddelaar van stress-geïnduceerd complex eetgedrag

De fysiologische betekenis van de effecten van ghreline op de beloning van voedsel lijkt het duidelijkst in situaties waarin plasmagrelrel normaal gesproken verhoogd is, zoals perioden van energie-insufficiëntie (73, 74). CPP voor HFD wordt bijvoorbeeld geïnduceerd in wildtype muizen door langdurige calorierestrictie (27, 54), terwijl toediening van GHSR-antagonisten aan wildtype muizen of als alternatief, genetische deletie van GHSR's, dit met caloriebeperking geassocieerde voedselbeloningsgedrag voorkomt (27, 54). GHSR-antagonisttoediening voorkomt ook dat calorierestrictie-geassocieerde operatieve hendel op sucrose in ratten drukt (63). Je zou kunnen beweren dat het ghrelin-systeem is geëvolueerd om dieren te helpen omgaan met toestanden van energie-insufficiëntie door het op beloning gebaseerde eten van eetbare calorie-dichte voedingsmiddelen te bevorderen.

Verhogingen van ghreline worden ook waargenomen bij stress (44, 75-81). Bijvoorbeeld, verhogingen in genexpressie van maagghreline en plasmagrreline komen voor bij knaagdierreacties op staartknijpspanning en watervermijdingsstress (75, 76). Plasma-ghrelineverhogingen komen ook voor bij knaagdieren die worden gestresst door blootstelling aan een continu ondergelopen kooi of aan een koude omgeving (44, 50, 77, 82). De chronische procedure voor sociale nederlaagstress (CSDS), waarbij mannelijke muizen worden onderworpen aan herhaalde aanvallen van sociale ondergeschiktheid door een oudere en grotere agressor, leidt tot aanhoudende plasmaghreline-verhogingen (44, 50, 83). Evenzo verhoogt blootstelling van muizen aan een 14-dag chronisch onvoorspelbaar stressprotocol plasma-ghreline (81). Mensen die acuut aan psychosociale stress worden blootgesteld of aan de gestandaardiseerde trier sociale stress-test vertonen ook toegenomen plasma-ghreline (78, 80). De mechanismen die verantwoordelijk zijn voor deze stress-geassocieerde toename in circulerend ghreline zijn nog niet vastgesteld maar kunnen worden gemedieerd via een sympathoadrenale respons, zoals gesuggereerd door studies die de activatie van het sympathische zenuwstelsel en / of de afgifte van catecholamines aan ghrelinesecretie koppelen aan een gecoördineerde studie. gedragsstressreactie (84-86).

De meeste mensen melden bij stress een verandering in hun eetgewoonten - sommige eten meer en sommige eten minder dan vóór de stress (87, 88). Bovendien ervaren mensen een toename in de inname van zeer smakelijk voedsel, onafhankelijk van hun algemene respons op de stress van de voedselinname (87, 88). Het complexe eetgedrag dat met stress wordt geassocieerd, draagt ​​waarschijnlijk bij aan de verhoogde prevalentie van overgewicht en obesitas bij personen die aan stress worden blootgesteld. Interessant is dat door stress geïnduceerde verhogingen van plasma-ghreline die worden aangetroffen bij 'hoge emotionele eters' - zogenaamd vanwege hun ervaren hunkering naar voedsel en verhoogde consumptie van voedsel met veel koolhydraten en vetten als reactie op negatieve emoties en stress - niet acuut afnemen na voedsel. consumptie (80). Dit is anders dan de ghreline-reactie die wordt waargenomen bij voedselinname bij personen die weinig verandering in hun eetgewoonten bij stress melden (80), en suggereert dus verder een rol voor ghrelin in stress-gebaseerd eetgedrag.

We hebben CSDS gebruikt om specifiek de rol van ghrelin te onderzoeken in stress-geïnduceerde veranderingen in het beloningsgedrag van voedingsmiddelen. CSDS, dat zoals hierboven vermeld de circulerende ghreline verhoogt, wordt geassocieerd met hyperfagie van vrij beschikbare gewone chow, zowel gedurende als gedurende ten minste één maand na de nederlaagperiode (44, 89, 90). Deze hyperfagie, die niet wordt waargenomen bij muizen zonder GHSR's, kan bijdragen aan de toename van het lichaamsgewicht waargenomen bij aan CSDS blootgestelde wildtype muizen (44, 89, 90). CSDS induceert niet alleen een hyperfagische respons in wildtype muizen, maar verhoogt ook de CPP voor HFD (50). Een dergelijke stress-geïnduceerde voedselbeloningsreactie is afhankelijk van ghreline-signalering, aangezien CPP voor HFD niet wordt waargenomen in CSDS-blootgestelde GHSR-nul-muizen (50). Verder is de expressie van GHSR's selectief in tyrosine hydroxylase-bevattende neuronen (die, zoals hierboven beschreven, dopaminerge VTA-neuronen omvatten), permissief voor de inductie van hedonisch eetgedrag door het CSDS-protocol (50). Het is ook mogelijk dat glucocorticoïden een ondersteunende rol spelen bij de bemiddeling door ghreline van stress-geïnduceerd op beloning gebaseerd eten, omdat hogere corticosteronniveaus worden waargenomen bij wildtype muizen die zijn blootgesteld aan CSDS dan bij vergelijkbare GHSR-nul nestgenoten. Dit lijkt relevant voor de verschillen in stress-geassocieerd, op beloning gebaseerd eten waargenomen in wildtype versus GHSR-nul nestgenoten, aangezien glucocorticoïde secretie gemotiveerd gedrag intensiveert en de inname van zeer smakelijk voedsel verhoogt (88).

De bovengenoemde CSDS-bevindingen in wild-type en GHSR-nul dieren zijn in tegenstelling tot die in een chronisch onvoorspelbaar stressmuizenmodel van chronische stress (81). Hoewel CSDS en chronische onvoorspelbare stress beide het plasmagrreline verhogen, ervaren chronische, onvoorspelbare, stressbelichte, wildtype muizen een verminderde voedselinname en toename van het lichaamsgewicht gedurende de duur van de behandelingsperiode, terwijl vergelijkbare GHSR-deficiënte muizen geen veranderingen in deze parameters vertonen (81). Verder onderzoek is nodig om de mogelijk verschillende werkzaamheid van ghrelin op voedselinname, voedselbeloning en lichaamsgewicht bij verschillende knaagdiermodellen van op stress gebaseerd eten te verduidelijken (91-96) en bij mensen met verschillende eetgedragsreacties op stress.

Conclusies en perspectieven

Recente studies hebben verschillende fijne kneepjes blootgelegd met betrekking tot de rol van ghreline in de modulatie van voedselinname en de lonende waarde van smakelijk voedsel. De meeste wijzen op de relevantie van mesolimbische routes in deze effecten. Interessant is dat de effecten van ghrelin op het mesolimbische systeem zich ook uitstrekken tot drugs- en alcoholgedreven gedrag, wat suggereert dat ghrelin een verband kan zijn tussen voedseldeprivatie en / of stress met toenames in de hedonische waarde van een breed scala aan beloningen [zoals herzien in (97-99)]. Van Ghrelin zelf is bekend dat het inherent lonend is (100). Mesolimbische routes zijn ook belangrijk voor de effecten van ghrelin op de stemming. In het bijzonder, met behulp van muismodellen, hebben we aangetoond dat het verhogen van de circulerende ghrelinegehalten door 10 dagen van calorierestrictie of door acute subcutane injectie een antidepressivumachtige respons produceert in de geforceerde zwemtest (44). Calorische restrictie induceert echter niet langer deze respons bij muizen zonder GHSR's, wat suggereert dat interferentie met ghreline-signalering het antidepressivum-achtige gedrag dat geassocieerd wordt met calorierestrictie tenietdoet (44). Ook vertonen GHSR-nulmuizen bij blootstelling aan CSDS een grotere sociale isolatie (een andere marker van depressief gedrag) dan wildtype nestgenoten (44). We hebben daarom gesuggereerd dat activering van ghreline-signaalroutes in reactie op chronische stress een homeostatische aanpassing kan zijn die individuen helpt omgaan met stress. Naast de andere processen die we konden toeschrijven aan ghrelin-responsieve catecholaminergische neuronen, was directe ghreline-signalering via GHSR's gelokaliseerd in catecholaminergische neuronen (inclusief die hiervoor genoemde VTA dopaminerge neuronen) ook voldoende voor de gebruikelijke stemmingsresponsen na chronische stress (50).

Gezien deze vele acties van ghreline en schijnbaar overlappende neuronale circuits, zou men een scenario kunnen bedenken waarbij toediening van ghreline-nabootsenden aan individuen met anorexia nervosa die re-feedingtherapie ondergaan relatieve dalingen in circulerend ghreline zou voorkomen. De daaruit voortvloeiende aanhoudende toon in ghrelin-geëngageerde circuits zou dan de voedselinname helpen stimuleren, minimaliseren wat anders de depressie zou kunnen verergeren (een frequente co-morbide aandoening bij anorexia nervosa-proefpersonen), en leiden tot een beter gevoel van welzijn (als gevolg van de inherente belonende eigenschappen van ghreline).

Omgekeerd kunnen de mesolimbische routes die ten minste een deel van de effecten van ghrelin op homeostatisch eten, hedonisch eten en gemoedstoestand reguleren, de effectiviteit ervan als doelwit voor het doelgewichtsverlies beperken. De verwevenheid van neurale routes die de gecoördineerde gedragsstressrespons mediëren, kan hetzelfde lot voorspellen als Rimonabant, het middel tegen obesitas, dat niet werd goedgekeurd door de FDA vanwege verhoogde meldingen van ernstige depressie, voor andere kandidaat-middelen tegen obesitas. Zulke ogenschijnlijk nauw met elkaar samenhangende gedragingen benadrukken nog eens het belang van studies gericht op het ontleden van de neuroanatomische paden die de werking van ghrelin bepalen op het eetgedrag dat verband houdt met de homeostase van het lichaamsgewicht, beloning, stress en gemoedstoestand. Ondanks dit potentiële nadeel, zijn wij van mening dat alle beschikbare gegevens die ghreline koppelen aan voedselbeloningsgedrag, het concept van targeting van het ghreline-systeem sterk ondersteunen als een plausibele strategie om de ontwikkeling van extreme lichaamsgewichten te behandelen en / of te voorkomen.

Dankwoord

De auteurs willen graag de hulp van Dr. Michael Lutter erkennen voor zijn vele nuttige opmerkingen tijdens de voorbereiding van dit manuscript. Deze studie werd ondersteund door de Florencio Fiorini Foundation, International Brain Research Organization en PICT2010-1954 subsidies aan MP en door R01DA024680 en R01MH085298 NIH subsidies aan JMZ.

voetnoten

Financiële informatieverschaffing

De auteurs rapporteren geen biomedische financiële belangen of potentiële belangenconflicten.

Disclaimer uitgever: Dit is een PDF-bestand van een onbewerkt manuscript dat is geaccepteerd voor publicatie. Als service aan onze klanten bieden wij deze vroege versie van het manuscript. Het manuscript zal een copy-editing ondergaan, een typografie en een review van het resulterende bewijs voordat het in zijn definitieve citeervorm wordt gepubliceerd. Houd er rekening mee dat tijdens het productieproces fouten kunnen worden ontdekt die van invloed kunnen zijn op de inhoud en alle wettelijke disclaimers die van toepassing zijn op het tijdschrift.

Referenties

1. Kojima M, Hosoda H, datum Y, Nakazato M, Matsuo H, Kangawa K. Ghreline is een groeihormoonafgevend geacyleerd peptide uit de maag. Natuur. 1999, 402: 656-660. [PubMed]
2. Cruz CR, Smith RG. De groeihormoonsecretagoogreceptor. Vitam Horm. 2008, 77: 47-88. [PubMed]
3. Kojima M, Kangawa K. Ghrelin: structuur en functie. Physiol Rev. 2005; 85: 495-522. [PubMed]
4. Nogueiras R, Tschop MH, Zigman JM. Regulatie van het energiemetabolisme door het centrale zenuwstelsel: ghreline versus leptine. Ann NY Acad Sci. 2008, 1126: 14-19. [PMC gratis artikel] [PubMed]
5. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Andersson M, Svensson L, Engel JA. Ghrelin stimuleert locomotorische activiteit en accumbal dopamine-overloop via centrale cholinerge systemen bij muizen: implicaties voor zijn betrokkenheid bij hersenbeloning. Addict Biol. 2006, 11: 45-54. [PubMed]
6. Zigman JM, Nakano Y, Coppari R, Balthasar N, Marcus JN, Lee CE, et al. Muizen zonder ghreline-receptoren weerstaan ​​de ontwikkeling van door voeding geïnduceerde obesitas. J Clin Invest. 2005, 115: 3564-3572. [PMC gratis artikel] [PubMed]
7. Wortley KE, del Rincon JP, Murray JD, Garcia K, Iida K, Thorner MO, et al. Afwezigheid van ghrelin beschermt tegen vroeg optredende obesitas. J Clin Invest. 2005, 115: 3573-3578. [PMC gratis artikel] [PubMed]
8. Cummings DE. Ghreline en de korte- en langetermijnregeling van eetlust en lichaamsgewicht. Physiol Behav. 2006, 89: 71-84. [PubMed]
9. Pfluger PT, Kirchner H, Gunnel S, Schrott B, Perez-Tilve D, Fu S, et al. Gelijktijdige deletie van ghreline en zijn receptor verhoogt de motorische activiteit en het energieverbruik. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2008, 294: G610-618. [PubMed]
10. Nakazato M, Murakami N, datum Y, Kojima M, Matsuo H, Kangawa K, et al. Een rol voor ghreline in de centrale regulatie van voeding. Natuur. 2001, 409: 194-198. [PubMed]
11. Saper CB, Chou TC, Elmquist JK. De behoefte om te voeden: homeostatische en hedonistische controle van eten. Neuron. 2002, 36: 199-211. [PubMed]
12. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD, et al. Ghreline moduleert de activiteit en synaptische inputorganisatie van dopamineneuronen van de middenhersenen en bevordert de eetlust. J Clin Invest. 2006, 116: 3229-3239. [PMC gratis artikel] [PubMed]
13. Naleid AM, Grace MK, Cummings DE, Levine AS. Ghreline induceert het voeden van de mesolimbische beloningsroute tussen het ventrale tegmentale gebied en de nucleus accumbens. Peptiden. 2005, 26: 2274-2279. [PubMed]
14. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Douhan A, Svensson L, Engel JA. Ghreline-toediening in tegmentale gebieden stimuleert de locomotorische activiteit en verhoogt de extracellulaire concentratie van dopamine in de nucleus accumbens. Addict Biol. 2007, 12: 6-16. [PubMed]
15. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Neurale verslavingsmechanismen: de rol van beloningsgerelateerd leren en geheugen. Annu Rev Neurosci. 2006, 29: 565-598. [PubMed]
16. Cummings DE, Foster KE. Ghreline-leptine-tango bij de regulering van het lichaamsgewicht. Gastroenterology. 2003, 124: 1532-1535. [PubMed]
17. Cummings DE, Purnell JQ, Frayo RS, Schmidova K, Wisse BE, Weigle DS. Een prerandiale stijging van de plasma-ghrelinewaarden suggereert een rol bij de maaltijdinitiatie bij de mens. Diabetes. 2001, 50: 1714-1719. [PubMed]
18. Nagaya N, Uematsu M, Kojima M, datum Y, Nakazato M, Okumura H, et al. Verhoogd circulatieniveau van ghrelin bij cachexie geassocieerd met chronisch hartfalen: relaties tussen ghreline en anabole / katabole factoren. Circulation. 2001, 104: 2034-2038. [PubMed]
19. Otto B, Cuntz U, Fruehauf E, Wawarta R, Folwaczny C, Riepl RL, et al. Gewichtstoename vermindert verhoogde plasmagrelrel concentraties van patiënten met anorexia nervosa. Eur J Endocrinol. 2001, 145: 669-673. [PubMed]
20. Tolle V, Kadem M, Bluet-Pajot MT, Frere D, Foulon C, Bossu C, et al. Evenwicht in de ghrelin- en leptine-plasmaspiegels bij patiënten met anorexia nervosa en vrouwen met een grondwettelijk tekort. J Clin Endocrinol Metab. 2003, 88: 109-116. [PubMed]
21. Wisse BE, Frayo RS, Schwartz MW, Cummings DE. Omkering van kankeranorexia door blokkering van centrale melanocortinereceptoren bij ratten. Endocrinology. 2001, 142: 3292-3301. [PubMed]
22. Garcia JM, Cata JP, Dougherty PM, Smith RG. Ghrelin voorkomt cisplatine-geïnduceerde mechanische hyperalgesie en cachexie. Endocrinology. 2008, 149: 455-460. [PMC gratis artikel] [PubMed]
23. Strassburg S, Anker SD, Castaneda TR, Burget L, Perez-Tilve D, Pfluger PT, et al. Lange-termijn effecten van ghreline en ghreline receptor agonisten op de energiebalans bij ratten. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2008, 295: E78-84. [PMC gratis artikel] [PubMed]
24. Asakawa A, Inui A, Kaga T, Yuzuriha H, Nagata T, Ueno N, et al. Ghreline is een eetluststimulerend signaal van de maag met structurele gelijkenis met motilin. Gastroenterology. 2001, 120: 337-345. [PubMed]
25. Tschop M, Smiley DL, Heiman ML. Ghreline induceert adipositas bij knaagdieren. Natuur. 2000, 407: 908-913. [PubMed]
26. Wren AM, Small CJ, Abbott CR, Dhillo WS, Seal LJ, Cohen MA, et al. Ghreline veroorzaakt hyperfagie en obesitas bij ratten. Diabetes. 2001, 50: 2540-2547. [PubMed]
27. Perello M, Sakata I, Birnbaum S, Chuang JC, Osborne-Lawrence S, Rovinsky SA, et al. Ghrelin verhoogt de lonende waarde van een vetrijk dieet op een orexine-afhankelijke manier. Biol Psychiatry. 2010, 67: 880-886. [PMC gratis artikel] [PubMed]
28. Sun Y, Butte NF, Garcia JM, Smith RG. Karakterisering van volwassen ghreline en ghreline receptor knock-out muizen onder positieve en negatieve energiebalans. Endocrinology. 2008, 149: 843-850. [PMC gratis artikel] [PubMed]
29. Albarran-Zeckler RG, Sun Y, Smith RG. Fysiologische rollen onthuld door ghreline en ghreline receptor deficiënte muizen. Peptides 2011 [PMC gratis artikel] [PubMed]
30. Perello M, Scott MM, Sakata I, Lee CE, Chuang JC, Osborne-Lawrence S, et al. Functionele implicaties van beperkte leptine receptor en ghrelin receptor co-expressie in de hersenen. J Comp Neurol 2011 [PMC gratis artikel] [PubMed]
31. Zon Y, Wang P, Zheng H, Smith RG. Ghreline-stimulatie van afgifte en eetlust van groeihormoon wordt gemedieerd door de secretorreceptor voor groeihormoon. Proc Natl Acad Sci US A. 2004; 101: 4679-4684. [PMC gratis artikel] [PubMed]
32. Hillman JB, Tong J, Tschop M. Ghrelin biologie en zijn rol in gewichtsgerelateerde aandoeningen. Discov Med. 2011, 11: 521-528. [PubMed]
33. Cummings DE, Weigle DS, Frayo RS, Breen PA, Ma MK, Dellinger EP, et al. Plasma ghreline niveaus na door voeding veroorzaakt gewichtsverlies of maag-bypass-operatie. N Engl J Med. 2002, 346: 1623-1630. [PubMed]
34. Cummings DE, Overduin J, Shannon MH, Foster-Schubert KE. Hormonale mechanismen van gewichtsverlies en diabetesresolutie na bariatrische chirurgie. Surg Obes Relat Dis. 2005, 1: 358-368. [PubMed]
35. Thaler JP, Cummings DE. Minireview: Hormonale en metabole mechanismen van diabetesremissie na gastro-intestinale chirurgie. Endocrinology. 2009, 150: 2518-2525. [PubMed]
36. Lee H, Te C, Koshy S, Teixeira JA, Pi-Sunyer FX, Laferrere B. Doet ghreline er echt toe na een bariatrische operatie? Surg Obes Relat Dis. 2006, 2: 538-548. [PubMed]
37. Cummings DE, Clement K, Purnell JQ, Vaisse C, Foster KE, Frayo RS, et al. Verhoogde plasma-ghrelinewaarden bij Prader Willi-syndroom. Nat Med. 2002, 8: 643-644. [PubMed]
38. Tauber M, Conte Auriol F, Moulin P, Molinas C, Delagnes V, Salles JP. Hyperghrelinemie is een veel voorkomend kenmerk van Prader-Willi-syndroom en onderbreking van de hypofyse steel: een pathofysiologische hypothese. Horm Res. 2004, 62: 49-54. [PubMed]
39. Zorrilla EP, Iwasaki S, Moss JA, Chang J, Otsuji J, Inoue K, et al. Vaccinatie tegen gewichtstoename. Proc Natl Acad Sci US A. 2006; 103: 13226-13231. [PMC gratis artikel] [PubMed]
40. Shearman LP, Wang SP, Helmling S, Stribling DS, Mazur P, Ge L, et al. Ghreline-neutralisatie door een ribonucleïnezuur-SPM verlicht obesitas bij door voeding geïnduceerde obese muizen. Endocrinology. 2006, 147: 1517-1526. [PubMed]
41. Rudolph J, Esler WP, O'Connor S, Coish PD, Wickens PL, Brands M, et al. Quinazolinon-derivaten als oraal beschikbare ghreline-receptorantagonisten voor de behandeling van diabetes en obesitas. J Med Chem. 2007, 50: 5202-5216. [PubMed]
42. Esler WP, Rudolph J, Claus TH, Tang W, Barucci N, Brown SE, et al. Glyrelinereceptorantagonisten met een klein molecuul verbeteren de glucosetolerantie, onderdrukken de eetlust en bevorderen het gewichtsverlies. Endocrinology. 2007, 148: 5175-5185. [PubMed]
43. Barnett BP, Hwang Y, Taylor MS, Kirchner H, Pfluger PT, Bernard V, et al. Glucose- en gewichtscontrole bij muizen met een ontworpen ghreline O-acyltransferase-remmer. Wetenschap. 2010, 330: 1689-1692. [PMC gratis artikel] [PubMed]
44. Lutter M, Sakata I, Osborne-Lawrence S, Rovinsky SA, Anderson JG, Jung S, et al. Het orexigenic hormoon ghrelin verdedigt tegen depressieve symptomen van chronische stress. Nat Neurosci. 2008, 11: 752-753. [PMC gratis artikel] [PubMed]
45. DeBoer MD, Zhu XX, Levasseur P, Meguid MM, Suzuki S, Inui A, et al. De behandeling met ghreline veroorzaakt verhoogde voedselinname en het behoud van vetvrije massa in een ratmodel van cachexie bij kanker. Endocrinology. 2007, 148: 3004-3012. [PubMed]
46. Disse E, Bussier AL, Deblon N, Pfluger PT, Tschop MH, Laville M, et al. Systemische ghreline en beloning: effect van cholinerge blokkade. Physiol Behav. 2011, 102: 481-484. [PubMed]
47. Disse E, Bussier AL, Veyrat-Durebex C, Deblon N, Pfluger PT, Tschop MH, et al. Perifere ghreline verbetert de smaak en smaak van zoete smaakkarrels, ongeacht de calorische waarde. Physiol Behav. 2010, 101: 277-281. [PubMed]
48. Egecioglu E, Jerlhag E, Salome N, Skibicka KP, Haage D, Bohlooly YM, et al. Ghreline verhoogt de inname van belonend voedsel bij knaagdieren. Addict Biol. 2010, 15: 304-311. [PMC gratis artikel] [PubMed]
49. Shimbara T, Mondal MS, Kawagoe T, Toshinai K, Koda S, Yamaguchi H, et al. Centrale toediening van ghreline verbetert bij voorkeur de inname van vet. Neurosci Lett. 2004, 369: 75-79. [PubMed]
50. Chuang JC, Perello M, Sakata I, Osborne-Lawrence S, Savitt JM, Lutter M, et al. Ghrelin bemiddelt stress-geïnduceerd voedselbeloningsgedrag bij muizen. J Clin Invest. 2011, 121: 2684-2692. [PMC gratis artikel] [PubMed]
51. Finger BC, Dinan TG, Cryan JF. Dieet-geïnduceerde obesitas botst de gedragseffecten van ghreline: studies in een muis-progressieve ratio-taak. Psychopharmacology (Berl) 2011 [PubMed]
52. Zigman JM, Jones JE, Lee CE, Saper CB, Elmquist JK. Expressie van ghreline-receptor-mRNA in de hersenen van ratten en muizen. J Comp Neurol. 2006, 494: 528-548. [PubMed]
53. Landgren S, Simms JA, Thelle DS, Strandhagen E, Bartlett SE, Engel JA, et al. Het ghreline-signaleringssysteem is betrokken bij het consumeren van snoepjes. PLoS One. 2011, 6: e18170. [PMC gratis artikel] [PubMed]
54. Chruscinski AJ, Rohrer DK, Schauble E, Desai KH, Bernstein D, Kobilka BK. Gerichte onderbreking van het beta2 adrenerge receptorgen. J Biol Chem. 1999, 274: 16694-16700. [PubMed]
55. Skibicka KP, Hansson C, Alvarez-Crespo M, Friberg PA, Dickson SL. Ghrelin richt zich rechtstreeks op het ventrale tegmentale gebied om de voedselmotivatie te vergroten. Neuroscience. 2011, 180: 129-137. [PubMed]
56. Skibicka KP, Shirazi RH, Hansson C, Dickson SL. Ghreline werkt samen met Neuropeptide Y Y1 en Opioïde Receptoren om de voedselbeloning te verhogen. Endocrinology 2011 [PubMed]
57. Perreault M, Istrate N, Wang L, Nichols AJ, Tozzo E, Stricker-Krongrad A. Resistentie tegen het orexigene effect van ghreline in door voeding geïnduceerde obesitas bij muizen: omkering bij gewichtsverlies. Int J Obes Relat Metab Disord. 2004, 28: 879-885. [PubMed]
58. Briggs DI, Enriori PJ, Lemus MB, Cowley MA, Andrews ZB. Dieet-geïnduceerde obesitas veroorzaakt ghreline-resistentie in boogvormige NPY / AgRP-neuronen. Endocrinology. 2010, 151: 4745-4755. [PubMed]
59. Neary MT, Batterham RL. Nieuwe inzichten verwerven in voedselbeloningen met functionele neuroimaging. Forum Nutr. 2010, 63: 152-163. [PubMed]
60. Malik S, McGlone F, Bedrossian D, Dagher A. Ghrelin moduleert hersenactiviteit in gebieden die het gedrag van eetlust beheersen. Cel Metab. 2008, 7: 400-409. [PubMed]
61. Schellekens H, Dinan TG, Cryan JF. Magere gemiddelde vetreducerende 'ghreline' machine: hypothalamische ghreline- en ghreline-receptoren als therapeutische doelen bij obesitas. Neurofarmacologie. 2010, 58: 2-16. [PubMed]
62. Shuto Y, Shibasaki T, Otagiri A, Kuriyama H, Ohata H, Tamura H, et al. Hypothalamische groeihormoon secretagoogreceptor reguleert secretie van groeihormoon, voeding en adipositas. J Clin Invest. 2002, 109: 1429-1436. [PMC gratis artikel] [PubMed]
63. Skibicka KP, Hansson C, Egecioglu E, Dickson SL. De rol van ghrelin in voedselbeloning: invloed van ghreline op sucrose zelftoediening en Mesolimbische dopamine en acetylcholine receptor genexpressie. Addict Biol. 2012, 17: 95-107. [PMC gratis artikel] [PubMed]
64. McCallum SE, Taraschenko OD, Hathaway ER, Vincent MY, Glick SD. Effecten van 18-methoxycoronaridine op door ghreline geïnduceerde toename van de inname van sucrose en de overmatige dopamine-overloop bij vrouwelijke ratten. Psychopharmacology (Berl) 2011; 215: 247-256. [PMC gratis artikel] [PubMed]
65. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Svensson L, Engel JA. Alfa-conotoxine MII-gevoelige nicotinische acetylcholinereceptoren zijn betrokken bij het mediëren van de ghreline-geïnduceerde locomotorische stimulatie en dopamine-overloop in nucleus accumbens. Eur Neuropsychopharmacol. 2008, 18: 508-518. [PubMed]
66. King SJ, Isaacs AM, O'Farrell E, Abizaid A. Motivatie om voorkeursvoedingsmiddelen te verkrijgen, wordt versterkt door ghreline in het ventrale tegmentale gebied. Horm Behav. 2011, 60: 572-580. [PubMed]
67. Weinberg ZY, Nicholson ML, Currie PJ. 6-Hydroxydopamine-laesies van het ventrale tegmentale gebied onderdrukken het vermogen van ghrelin om voedselversterkt gedrag teweeg te brengen. Neurosci Lett. 2011, 499: 70-73. [PubMed]
68. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Engel JA. Glutamaterge regulatie van door ghreline geïnduceerde activering van het mesolimbische dopaminesysteem. Addict Biol. 2011, 16: 82-91. [PMC gratis artikel] [PubMed]
69. Dickson SL, Hrabovszky E, Hansson C, Jerlhag E, Alvarez-Crespo M, Skibicka KP, et al. Blokkade van centrale nicotine-acetylcholinereceptorsignalering verzwakken de door ghreline geïnduceerde inname van voedsel bij knaagdieren. Neuroscience. 2010, 171: 1180-1186. [PubMed]
70. Guan XM, Yu H, Palyha OC, McKee KK, Feighner SD, Sirinathsinghji DJ, et al. Distributie van mRNA dat codeert voor de groeihormoonsecretagoogreceptor in hersenen en perifere weefsels. Brain Res Mol Brain Res. 1997, 48: 23-29. [PubMed]
71. Harrold JA, Williams G. Het cannabinoïdesysteem: een rol in zowel de homeostatische als de hedonische controle van eten? Br J Nutr. 2003, 90: 729-734. [PubMed]
72. Kola B, Farkas I, Christ-Crain M, Wittmann G, Lolli F, Amin F, et al. Het orexigene effect van ghreline wordt gemedieerd door centrale activatie van het endogene cannabinoïdesysteem. PLoS One. 2008, 3: e1797. [PMC gratis artikel] [PubMed]
73. Figlewicz DP, Higgins MS, Ng-Evans SB, Havel PJ. Leptine keert sucrose-geconditioneerde plaatsvoorkeur in voedselbeperkte ratten om. Physiol Behav. 2001, 73: 229-234. [PubMed]
74. Figlewicz DP, Benoit SC. Insuline, leptine en voedselbeloning: update 2008. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2009, 296: R9-R19. [PMC gratis artikel] [PubMed]
75. Asakawa A, Inui A, Kaga T, Yuzuriha H, Nagata T, Fujimiya M, et al. Een rol van ghreline bij neuro-endocriene en gedragsreacties op stress bij muizen. Neuro-endocrinologie. 2001, 74: 143-147. [PubMed]
76. Kristenssson E, Sundqvist M, Astin M, Kjerling M, Mattsson H, Dornonville de la Cour C, et al. Acute psychologische stress verhoogt de plasmaghreline bij de rat. Regul Pept. 2006, 134: 114-117. [PubMed]
77. Ochi M, Tominaga K, Tanaka F, Tanigawa T, Shiba M, Watanabe T, et al. Effect van chronische stress op de maaglediging en plasma-ghrelinegehalten bij ratten. Life Sci. 2008, 82: 862-868. [PubMed]
78. Rouach V, Bloch M, Rosenberg N, Gilad S, Limor R, Stern N, et al. De acute ghreline-reactie op een psychologische stress-uitdaging voorspelt niet de post-stress drang om te eten. Psychoneuroendocrinology. 2007, 32: 693-702. [PubMed]
79. Chuang JC, Zigman JM. Ghrelin's rollen in stress, stemmings- en angstregulatie. Int J Pept 2010 [PMC gratis artikel] [PubMed]
80. Raspopow K, Abizaid A, Matheson K, Anisman H. Psychosociale stressor effecten op cortisol en ghrelin bij emotionele en niet-emotionele eters: invloed van woede en schaamte. Horm Behav. 2010, 58: 677-684. [PubMed]
81. Patterson ZR, Ducharme R, Anisman H, Abizaid A. Veranderde metabolische en neurochemische reacties op chronische onvoorspelbare stressoren in ghrelinereceptor-deficiënte muizen. Eur J Neurosci. 2010, 32: 632-639. [PubMed]
82. Stengel A, Wang L, Tache Y. Stress-gerelateerde veranderingen van acyl en desacyl ghrelin circulerende niveaus: Mechanismen en functionele implicaties. Peptides 2011 [PMC gratis artikel] [PubMed]
83. Nestler EJ, Hyman SE. Diermodellen van neuropsychiatrische aandoeningen. Nat Neurosci. 2010, 13: 1161-1169. [PMC gratis artikel] [PubMed]
84. Zhao TJ, Sakata I, Li RL, Liang G, Richardson JA, Brown MS, et al. Ghreline-secretie gestimuleerd door {beta} 1-adrenerge receptoren in gekweekte ghrelinoma-cellen en in nuchtere muizen. Proc Natl Acad Sci US A. 2010; 107: 15868-15873. [PMC gratis artikel] [PubMed]
85. Mundinger TO, Cummings DE, Taborsky GJ., Jr Directe stimulatie van ghreline-afscheiding door sympathische zenuwen. Endocrinology. 2006, 147: 2893-2901. [PubMed]
86. Sgoifo A, Koolhaas J, De Boer S, Musso E, Stilli D, Buwalda B, et al. Sociale stress, autonome neurale activering en hartactiviteit bij ratten. Neurosci Biobehav Rev. 1999; 23: 915-923. [PubMed]
87. Gibson EL. Emotionele invloeden op voedselkeuze: sensorische, fysiologische en psychologische pathways. Physiol Behav. 2006, 89: 53-61. [PubMed]
88. Dallman MF. Stress-geïnduceerde obesitas en het emotionele zenuwstelsel. Trends Endocrinol Metab. 2010, 21: 159-165. [PMC gratis artikel] [PubMed]
89. Chuang JC, Cui H, Mason BL, Mahgoub M, Bookout AL, Yu HG, et al. Chronische sociale nederlaag stress verstoort regulatie van lipidesynthese. J Lipid Res. 2010, 51: 1344-1353. [PMC gratis artikel] [PubMed]
90. Chuang JC, Krishnan V, Yu HG, Mason B, Cui H, Wilkinson MB, et al. Een beta3-adrenerge-leptine-melanocortine-circuit reguleert gedrags- en metabole veranderingen veroorzaakt door chronische stress. Biol Psychiatry. 2010, 67: 1075-1082. [PMC gratis artikel] [PubMed]
91. Pecoraro N, Reyes F, Gomez F, Bhargava A, Dallman MF. Chronische stress bevordert een smakelijke voeding, die tekenen van stress vermindert: feedforward en feedbackeffecten van chronische stress. Endocrinology. 2004, 145: 3754-3762. [PubMed]
92. Melhorn SJ, Krause EG, Scott KA, Mooney MR, Johnson JD, Woods SC, et al. Maaltijdspatronen en hypothalamische NPY-expressie tijdens chronische sociale stress en herstel. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 299: R813-822. [PMC gratis artikel] [PubMed]
93. Pankevich DE, Teegarden SL, Hedin AD, Jensen CL, Bale TL. Calorische restrictie-ervaring herprogrammeert stress en orexigenische paden en bevordert eetbuien. J Neurosci. 2010, 30: 16399-16407. [PMC gratis artikel] [PubMed]
94. Teegarden SL, Bale TL. Effecten van stress op de voedingsvoorkeur en -inname zijn afhankelijk van toegang en stressgevoeligheid. Physiol Behav. 2008, 93: 713-723. [PMC gratis artikel] [PubMed]
95. Finger BC, Dinan TG, Cryan JF. De temporele impact van chronische intermitterende psychosociale stress op door vet veroorzaakte dieet-geïnduceerde veranderingen in lichaamsgewicht. Psychoneuroendocrinology 2011 [PubMed]
96. Finger BC, Dinan TG, Cryan JF. Een vetrijk dieet beschermt selectief tegen de gevolgen van chronische sociale stress bij de muis. Neuroscience. 2011, 192: 351-360. [PubMed]
97. Leggio L. De rol van het ghreline-systeem bij alcoholisme: werken aan de groeihormoonsecretagoogreceptor voor de behandeling van alcoholgerelateerde ziekten. Drugsnieuws Perspect. 2010, 23: 157-166. [PubMed]
98. Dickson SL, Egecioglu E, Landgren S, Skibicka KP, Engel JA, Jerlhag E. De rol van het centrale ghreline-systeem als beloning voor voedsel en chemische drugs. Mol Cell Endocrinol. 2011, 340: 80-87. [PubMed]
99. Skibicka KP, Dickson SL. Ghrelin en voedselbeloning: het verhaal van potentiële onderliggende substraten. Peptiden. 2011, 32: 2265-2273. [PubMed]
100. Jerlhag E. Systemische toediening van ghrelin induceert geconditioneerde plaatsvoorkeur en stimuleert accumulatieve dopamine. Addict Biol. 2008, 13: 358-363. [PubMed]