OPMERKINGEN: Dit is een overzicht van de betrokkenheid van de frontale cortex bij verslaving. Dit deel van de hersenen heeft alles te maken met uitvoerende controle, planning en het bereiken van doelen, samen met impulscontrole.
Cereb. Cortex (2000) 10 (3): 318-325. doi: 10.1093 / cercor / 10.3.318
Nora D. Volkow1,3 en Joanna S. Fowler2
+ Verbindingen met auteurs
1Medical en
2Chemistry Departments, Brookhaven National Laboratory, Upton, NY 11973 en
3Department of Psychiatry, SUNY-Stony Brook, Stony Brook, NY 11794, VS
Abstract
Het begrijpen van de veranderingen in de hersenen die optreden bij de overgang van normaal naar verslavend gedrag heeft grote gevolgen voor de volksgezondheid. Hier postuleren we dat terwijl beloningscircuits (nucleus accumbens, amygdala), die centraal staan in theorieën over drugsverslaving, cruciaal kunnen zijn voor het initiëren van zelftoediening van drugs, de verslavende toestand ook verstoring van circuits betreft die betrokken zijn bij compulsief gedrag en met drive. We veronderstellen dat intermitterende dopaminerge activering van beloningscircuits secundair aan zelfsturing door geneesmiddelen leidt tot disfunctie van de orbitofrontale cortex via het striato-thalamo-orbitofrontale circuit. Dit wordt ondersteund door beeldvormende onderzoeken die aantonen dat bij orgaandosers die gedurende langdurig ontwenning worden bestudeerd, de orbitofrontale cortex hypoactief is in verhouding tot de niveaus van dopamine D2-receptoren in het striatum. Daarentegen, wanneer drugsgebruikers worden getest kort na het laatste gebruik van cocaïne of tijdens door drugs geïnduceerde hunkering, is de orbitofrontale cortex hypermetabolisch in verhouding tot de intensiteit van de hunkering. Omdat de orbitofrontale cortex betrokken is bij het rijden en bij dwangmatig repetitief gedrag, zou de abnormale activering ervan bij het verslaafde onderwerp kunnen verklaren waarom het zelf toedienen van compulsieve medicatie optreedt, zelfs met tolerantie voor de plezierige geneesmiddeleffecten en in de aanwezigheid van bijwerkingen. Dit model impliceert dat genot op zich niet voldoende is om het medicijngebruik in de drugverslaafd te houden en dat geneesmiddelen die de activering van het striato-thalamo-orbitofrontale circuit zouden kunnen verstoren gunstig kunnen zijn voor de behandeling van drugsverslaving.
Onderzoek naar drugsverslaving heeft zich gericht op het mechanisme dat ten grondslag ligt aan de versterkende effecten van misbruik door drugs. Dit onderzoek heeft geleid tot de identificatie van neuronale circuits en neurotransmitters die betrokken zijn bij medicijnversterking. Van bijzonder belang voor geneesmiddelversterking is het dopamine (DA) -systeem. Er is gepostuleerd dat het vermogen van drugs misbruik om DA te verhogen in limbische hersengebieden (nucleus accumbens, amygdala) cruciaal is voor hun versterkende effecten (Koob en Bloom, 1988; Pontieri et al., 1996). De rol van DA bij drugsverslaving is echter veel minder duidelijk. Hoewel de versterkende effecten van drugsmisbruik het initiële drugsgebruik kunnen verklaren, is versterking op zichzelf onvoldoende om de dwangmatige inname van geneesmiddelen en het verlies van controle over het verslaafde onderwerp te verklaren. In feite treedt zelftoediening van medicijnen zelfs op wanneer er tolerantie is voor de aangename reacties (Fischman et al., 1985) en soms zelfs in de aanwezigheid van ongunstige geneesmiddeleffecten (Koob en Bloom, 1988). Er is verondersteld dat drugsverslaving het resultaat is van veranderingen in het DA-systeem en in de beloningscircuits die betrokken zijn bij geneesmiddelversterking secundair aan chronische toediening van geneesmiddelen (Dackis en Gold, 1985; EppingJordan et al., 1998). Het is echter ook mogelijk dat andere hersencircuits dan die welke de aangename reacties op drugs van misbruik regelen, betrokken zijn bij drugsverslaving.
Bij het analyseren van welke schakeling (en) anders dan die betrokken zijn bij beloningsprocessen betrokken zijn bij verslaving is het belangrijk om te beseffen dat de belangrijkste symptomen van drugsverslaving bij mensen dwangmatige medicijninname zijn en de intense drang om het medicijn te nemen ten koste van ander gedrag (American Psychiatric Association, 1994). We postuleren daarom dat circuits die te maken hebben met drive en perseverative gedrag betrokken zijn bij drugsverslaving. Meer specifiek postuleren we dat intermitterende DA-stimulatie, secundair aan chronisch drugsgebruik, leidt tot verstoring van de orbitofrontale cortex via het striato-thalamo-orbitofrontale circuit, dat een schakeling is die betrokken is bij het reguleren van aandrijving (Stuss en Benson, 1986). De disfunctie van dit circuit resulteert in het dwangmatige gedrag bij verslaafde personen en de overdreven motivatie om het medicijn aan te schaffen en toe te dienen, ongeacht de nadelige gevolgen ervan. Deze hypothese wordt bevestigd door beeldvormingsstudies die verstoring van striatale, thalamische en orbitofrontale hersenregio's bij drugsgebruikers laten zien (Volkow et al., 1996a). Deze review vat die studies samen die zich voornamelijk concentreren in de orbitofrontale cortex en op onderzoeken naar cocaïne- en alcoholverslaving. Deze review geeft ook een korte beschrijving van de anatomie, functie en pathologie van de orbitofrontale cortex die relevant is voor verslaving en stelt een nieuw model voor van drugsverslaving dat zowel bewust (trek, controleverlies, drugsprooccupatie) als onbewuste processen oproept (geconditioneerd verwachting, compulsiviteit, impulsiviteit, obsessiviteit) die het gevolg zijn van disfunctie van het striato-thalamo-orbitofrontale circuit.
Anatomie en functie van de orbitofrontale cortex relevant voor verslaving
De orbitofrontale cortex is een gebied dat neuronatomisch is en verband houdt met hersengebieden waarvan bekend is dat het betrokken is bij de versterkende effecten van misbruik drugs. Meer specifiek, de nucleus accumbens, die wordt beschouwd als het doelwit voor de versterkende effecten van drugsmisbruik (Koob en Bloom, 1988; Pontieri et al., 1996), projecteert naar de orbitofrontale cortex via de mediodorsale kern van de thalamus ( Ray en Price, 1993). De orbitofrontale cortex biedt op zijn beurt dichte projecties voor de nucleus accumbens (Haber et al., 1995). De orbitofrontale cortex ontvangt ook directe projecties van DA-cellen in het ventrale tegmentale gebied (Oades en Halliday, 1987), de DA-kern geassocieerd met geneesmiddelversterkende effecten (Koob en Bloom, 1988). Daarnaast ontvangt de orbitofrontale cortex ook directe en indirecte (via thalamus) projecties van andere limbische hersenregio's waarvan bekend is dat ze betrokken zijn bij medicijnversterking, zoals amygdala, cingulate gyrus en hippocampus (Ray en Price, 1993; Carmichael et al., 1995 ). Dit maakt de orbitofrontale cortex niet alleen een direct doelwit voor de effecten van drugsmisbruik, maar ook een regio die informatie uit verschillende limbische gebieden zou kunnen integreren en, vanwege zijn wederzijdse verbindingen, een regio die op zijn beurt ook de respons van deze limbische cellen zou kunnen moduleren. hersenregio's voor toediening van geneesmiddelen (Fig. 1).
Figuur 1.
Neuro-anatomisch diagram van de verbindingen van de orbitofrontale cortex die relevant zijn voor medicijnversterking en verslaving. VTA = ventraal tegmentaal gebied, NA = nucleus accumbens, TH = thalamus, OFC = orbitofrontale cortex.
Van de verschillende functies van de orbitofrontale cortex is zijn rol in beloningsgerelateerd gedrag het meest relevant bij het analyseren van zijn mogelijke betrokkenheid bij drugsverslaving. Om te beginnen induceert plaatsing van stimulatie-elektroden in de orbitofrontale cortex bij proefdieren gemakkelijk zelfstimulatie (Phillips et al., 1979). Deze effecten lijken te worden gemoduleerd door DA omdat ze worden geblokkeerd door de toediening van DA-receptorantagonisten (Phillips et al., 1979). Het is ook algemeen bekend dat de orbitofrontale cortex, naast het verwerken van informatie over de belonende eigenschappen van stimuli (Aou et al., 1983; Tremblay en Schulz, 1999), ook betrokken is bij het modificeren van het gedrag van een dier wanneer de versterkende eigenschappen van deze stimuli stimuli verandering (Thorpe et al., 1983) en in het leren van stimulus-versterkende associaties (Rolls, 1996; Schoenbaum et al., 1998). Hoewel deze functies zijn gekarakteriseerd voor fysiologische bekrachtigers zoals voedsel (Aou et al., 1983), is het waarschijnlijk dat ze een vergelijkbare rol vervullen voor farmacologische bekrachtigers.
Bij laboratoriumdieren resulteert beschadiging van de orbitale frontale cortex in een verstoring van de omkering van stimulusversterkende associaties en leidt tot doorzettingsvermogen en weerstand tegen uitdoving van beloning-geassocieerd gedrag (Butter et al., 1963; Johnson, 1971). Dit doet denken aan wat er gebeurt met drugsverslaafden die vaak beweren dat zodra ze het medicijn beginnen te gebruiken ze niet kunnen stoppen, zelfs als het medicijn niet langer plezierig is.
Een andere functie van relevantie voor deze beoordeling is de betrokkenheid van de orbitofrontale cortex in motivationele toestanden (Tucker et al., 1995). Omdat wordt aangenomen dat striato-corticale circuits belangrijk zijn in de remming van veel voorkomende reacties in contexten waarin ze niet adequaat zijn (Marsden en Obeso, 1994), zou de disfunctie van het striato-thalamo-orbitofrontale circuit secundair aan chronisch drugsgebruik kunnen deelnemen in de ongepast intense motivatie om het medicijn in verslaafde onderwerpen aan te schaffen en zichzelf toe te dienen.
Er zijn echter maar heel weinig dierstudies die de rol van de orbitofrontale cortex bij medicijnversterking rechtstreeks hebben onderzocht. Dit onderwerp wordt elders in meer detail behandeld (Porrino en Lyons, 2000). Hier willen we opmerken dat deze studies impliceren dat de orbitofrontale cortex betrokken is bij de geconditioneerde reacties die drugsmisbruik opwekt. Ratten die werden blootgesteld aan een omgeving waarin ze eerder cocaïne hadden gekregen, vertoonden bijvoorbeeld activering van de orbitofrontale cortex maar niet van de nucleus accumbens (Brown et al., 1992). Ook ratten met laesies van de orbitale frontale cortex vertonen geen door cocaïne geconditioneerde plaatsvoorkeur (Isaac et al., 1989). Evenzo is aangetoond dat laesies van de thalamische mediodorsale kern (inclusief de paraventriculaire kern) geconditioneerd versterkt gedrag verstoren (Mc Alona et al., 1993; Young en Deutch, 1998) en de zelftoediening van cocaïne verzachten (Weissenborn et al., 1998 ). Dit is relevant omdat geconditioneerde reacties geïnduceerd door drugsmisbruik zijn betrokken bij de hunkering die bij mensen wordt opgewekt door blootstelling aan stimuli die verband houden met de toediening van medicijnen (dwz stress, geld, spuiten, straat) (O'Brien et al., 1998). Deze hunkering is op zijn beurt een van de factoren die bijdraagt aan terugval bij drugsmisbruikers (McKay, 1999).
We willen ook opmerken dat bij DA-transporter knockout-muizen zelf-toediening van cocaïne resulteert in activering van de orbitofrontale cortex (Rocha et al., 1998). Deze laatste bevinding is bijzonder intrigerend omdat bij deze dieren het zelfmanagement van het geneesmiddel niet was geassocieerd met activering van de nucleus accumbens, die wordt herkend als het doelwit voor de versterkende effecten van drugsmisbruik. Zo suggereert deze studie het belang van de orbitofrontale cortex bij het handhaven van de zelftoediening van geneesmiddelen onder omstandigheden waarbij de nucleus accumbens niet noodzakelijkerwijs wordt geactiveerd.
Hoewel niet voor medicijngerelateerde stimuli, hebben beeldvormingsstudies bij mensen ook de betrokkenheid van de orbitofrontale cortex bij versterkt gedrag en geconditioneerde responsen bevestigd. Activering van de orbitofrontale cortex bij menselijke patiënten is bijvoorbeeld gemeld wanneer prestaties in een cognitieve taak geassocieerd zijn met geldelijke beloningen, maar niet wanneer dat niet het geval is (Thut et al., 1997), en ook wanneer een geconditioneerde stimulus wordt verwacht (Hugdahl et al., 1995).
Orbitofrontale cortexpathologie bij menselijke proefpersonen
Bij mensen is pathologie in de orbitofrontale cortex en striatum gemeld bij patiënten met obsessieve-compulsieve stoornissen (Baxter et al., 1987; Modell et al., 1989; Insel, 1992), die met verslaving de compulsieve kwaliteit van het gedrag delen. Bovendien bleken bij patiënten met het syndroom van Gilles de la Tourette, obsessies, compulsies en impulsiviteit, die allemaal gedragingen zijn die aanwezig zijn bij drugsverslaving, geassocieerd te zijn met toenames van metabole activiteit in de orbitofrontale cortex en striatum (Braun et al., 1995). Ook een recent casusrapport over een patiënt met een vasculaire laesie van de orbitofrontale cortex beschrijft een syndroom van dwangmatig illegaal lenen van auto's dat leidde tot frequente opsluiting en dat door de proefpersoon werd beschreven als een aangename opluchting (Cohen et al., 1999).
Van belang voor deze beoordeling zijn ook rapporten die de thalamus impliceren met dwangmatig gedrag. Opmerkelijk zijn klinische casusstudies die dwangmatige zelfstimulatie beschrijven bij patiënten met stimulerende elektroden geïmplanteerd in de thalamus (Schmidt et al., 1981; Portenoy et al., 1986). De dwangmatige zelfstimulatie bij deze patiënten werd beschreven als herinnerend aan de dwangmatige zelftoediening van het geneesmiddel bij verslaafde personen.
Imaging-onderzoeken naar middelenmisbruikers
Bij de meeste beeldvormingsstudies die met verslaving te maken hebben, is positronemissietomografie (PET) gebruikt in combinatie met 2deoxy-2- [18F] fluor-d-glucose, een analoog van glucose, om het regionale hersen-glucosemetabolisme te meten. Omdat het glucosemetabolisme van de hersenen dient als een indicator van de hersenfunctie, maakt deze strategie het mogelijk om de hersenregio's die veranderen als een functie van geneesmiddeltoediening of medicijnontwenning in kaart te brengen en maakt het mogelijk om eventuele overeenkomsten tussen veranderingen in regionale hersenfunctie en symptomen bij drugsgebruikers te identificeren . Verschillende moleculaire doelwitten die betrokken zijn bij DA-neurotransmissie en die van andere neurotransmitters, zoals receptoren, transporters en enzymen, zijn echter ook onderzocht. De relatief lage stralingsdosis van de positronemitters heeft de meting van meer dan één moleculair doel in een bepaald onderwerp mogelijk gemaakt.
Imaging-onderzoeken naar cocaïneverslaving
Activiteit van de orbitofrontal cortex tijdens ontgifting
Studies naar veranderingen op verschillende tijdstippen na ontgifting zijn uitgevoerd op cocaïne-misbruikers en alcoholische personen. In het geval van cocaïne-misbruikers hebben deze onderzoeken aangetoond dat tijdens vroege terugtrekking (binnen de 1-week na het laatste cocaïnegebruik) het metabolisme in de orbitofrontale cortex en het striatum significant hoger was dan dat in de controles (Volkow et al., 1991). Het metabolisme in de orbitofrontale cortex was significant gecorreleerd met de intensiteit van de hunkering; hoe hoger het metabolisme, hoe intenser het verlangen.
Daarentegen hadden cocaïnegebruikers tijdens langdurig stoppen een significante afname in verschillende frontale regio's, waaronder de orbitofrontale cortex en de anterior cingulate gyrus, vergeleken met niet-abusievelijke controles (Volkow et al., 1992). Deze dalingen bleven bestaan, zelfs wanneer proefpersonen 3-4 maanden na de eerste ontgiftingsperiode opnieuw werden getest.
Dopamine en de activiteit van orbitofrontal cortex
Om te testen of de verstoringen in de activiteit van de orbitofrontale cortex en de anterior cingulate gyrus in de gedetoxificeerde cocaïne misbruikers het gevolg waren van veranderingen in DA hersenactiviteit, onderzochten we de relatie tussen veranderingen in DA D2 receptoren en veranderingen in het regionale metabolisme. In vergelijking met controles, vertoonden cocaïne misbruikers (binnen 1 maand van laatste cocaïnegebruik) significant lagere DA D2 receptor niveaus in het striatum en deze verminderingen hielden 3-4 aan na maanden van ontgifting. Afnames in striatale D2-receptorniveaus waren geassocieerd met een verminderd metabolisme in de orbitofrontale cortex en in de voorste cingulate gyrus (Volkow et al., 1993a). Personen met de laagste niveaus van D2-receptoren vertoonden de laagste metabole waarden in deze hersengebieden (Fig. 2).
Figuur 2.
Verband tussen regionaal hersenglucosemetabolisme in cingulate gyrus (r = 0.64, df 24, P <0.0005) en orbitofrontale cortex (r = 0.71, df 24, P <0.0001) en dopamine D2-receptorbeschikbaarheid (ratio-index) in het striatum in ontgift cocaïne-misbruikers.
De associatie van metabolisme in de orbitofrontale cortex en cingulate gyrus met striatale DA D2-receptoren werd geïnterpreteerd als een weerspiegeling van hetzij een indirecte regulatie door DA van deze regio's via striato-thalamo-corticale projecties (Nauta, 1979; Heimer et al., 1985; Haber, 1986) of de corticale regulatie van striatale DA D2-receptoren via cortico-striatale routes (Le Moal en Simon, 1991). Het eerste geval zou een primair defect in DA-routes impliceren, terwijl het laatste een primair defect zou betekenen in de orbitofrontale cortex en in de cingulate gyrus bij cocaïne-misbruikers.
Omdat de reducties in metabolisme in de orbitofrontale cortex en cingulate gyrus in cocaïne misbruikers gecorreleerd waren met D2 receptor niveaus was het van belang om te beoordelen of het verhogen van synaptische DA activiteit deze metabolische veranderingen zou kunnen omkeren. Voor dit doel werd een studie uitgevoerd waarin de effecten van DA-verhogingen (bereikt door de toediening van het psychostimulantgeneesmiddel methylfenidaat) op regionaal hersenglucosemetabolisme bij gedetoxificeerde cocaïne-misbruikers werden geëvalueerd. Methylfenidaat (MP) verhoogde het metabolisme in de voorste cingulate gyrus, rechter thalamus en de kleine hersenen. Bovendien, bij cocaïne-misbruikers bij wie MP significante niveaus van verlangen induceerde (maar niet bij degenen bij wie dit niet het geval was) verhoogde MP het metabolisme in de rechter orbitofrontale cortex en rechter striatum (Fig. 3).
Figuur 3.
Regionale hersenmetabole beelden van een cocaïne-misbruiker bij wie methylfenidaat een intense hunkering induceerde en bij wie dat niet het geval was. Let op de activering van de rechter orbitofrontale cortex (R OFC) en van de juiste putamen (R PUT) in het onderwerp dat intense hunkering rapporteert.
De toename van de metabole activiteit in de cingulate gyrus na MP-toediening suggereert dat het hypometabolisme bij cocaïne-misbruikers gedeeltelijk een afname van DA-activering weerspiegelt. Daarentegen verhoogde MP alleen het metabolisme in de orbitofrontale cortex in die onderwerpen bij wie het de hunkering verhoogde. Dit zou suggereren dat de hypometabole activiteit van de orbitofrontale cortex in de gedetoxificeerde cocaïneverslaafden waarschijnlijk een verstoring van andere neurotransmitters dan DA impliceert (dwz glutamaat, serotonine, GABA). Dit zou ook suggereren dat hoewel DA-versterking noodzakelijk kan zijn, het op zich niet voldoende is om de orbitofrontale cortex te activeren.
Aangezien de orbitofrontale cortex betrokken is bij de perceptie van salience van versterkende stimuli, zou de differentiële activering van de orbitofrontale cortex bij personen die een intense hunkering vertoonden, de deelname ervan kunnen weerspiegelen als een functie van de waargenomen versterkende effecten van MP. Omdat activatie van de orbitofrontale cortex echter ook in verband is gebracht met de verwachting van een stimulus (Hugdahl et al., 1995), kon de activering ervan bij proefpersonen bij wie MP hunkerde naar de verwachting van deze proefpersonen een nieuwe dosis MP krijgen. Bovendien kan de activering van een circuit dat een verwachte beloning signaleert, bewust als hunkeren worden ervaren. Dat de correlatie met hunkering ook werd waargenomen in het striatum weerspiegelt hoogstwaarschijnlijk de neuroanatomische verbindingen met de orbitofrontale cortex via het striato-thalamoorbitofrontale circuit (Johnson et al., 1968).
Activering van de orbitofrontale cortex door MP, een medicijn dat farmacologisch vergelijkbaar is met cocaïne (Volkow et al., 1995), kan een van de mechanismen zijn waardoor cocaïne verlangen en de daaropvolgende compulsieve medicijntoediening bij het verslaafde onderwerp oproept.
De behoefte aan orbitofrontale cortex en cocaïne
Hyperactiviteit van de orbitofrontale cortex lijkt te worden geassocieerd met zelfrapportages over het verlangen naar cocaïne. Dit werd opgemerkt, zoals beschreven in de vorige paragrafen, in cocaïne misbruikers getest kort na het laatste gebruik van cocaïne en wanneer MP toediening resulteerde in een toename in de intensiteit van de hunkering.
Activering van de orbitofrontale cortex is ook aangetoond in onderzoeken die waren ontworpen om de hersenregio's te beoordelen die geactiveerd werden tijdens blootstelling aan stimuli die waren ontworpen om cocaïnekroes op te wekken. Voor één onderzoek werd het verlangen naar cocaïne ontlokt door een cocaïne-thema-interview (bereiding van cocaïne voor zelftoediening). Het regionale hersenglucosemetabolisme tijdens het cocaïnethema-interview werd vergeleken met dat van een neutraal thema-interview (familie-genogram). Het cocaïne-thema-interview verhoogde het metabolisme in de orbitofrontale cortex aanzienlijk en verliet de insulaire cortex in vergelijking met het neutrale thema-interview (Wang et al., 1999). Verhoogd metabolisme van de orbitofrontale cortex naast activatie in de amygdala, prefrontale cortex en het cerebellum werd ook gerapporteerd in een onderzoek dat een videoband van cocaïnescenes gebruikte om craving op te wekken (Grant et al., 1996).
Echter, een onderzoek dat veranderingen in cerebrale bloedstroom (CBF) gemeten als reactie op een videoband van door cocaïne gemelde activering van de cingulate gyrus en de amygdala, maar niet van de orbitofrontale cortex tijdens hunkering (Childress et al., 1999). De reden voor dit onvermogen om activering van de orbitofrontale cortex te detecteren is onduidelijk.
Dopamine Stimulatie, het verlangen naar Thalamus en Cocaïne
Veranderingen in de DA-concentratie in het menselijk brein kunnen worden getest met PET met behulp van [11C] -raclopride, een ligand waarvan de binding aan de DA D2-receptor gevoelig is voor competitie met endogene DA (Ross en Jackson, 1989; Seeman et al., 1989; Dewey et al., 1992). Dit wordt gedaan door het meten van veranderingen in de binding van [11C] raclopride geïnduceerd door farmacologische interventies (dwz MP, amfetamine, cocaïne). Omdat [11C] raclopride-binding zeer reproduceerbaar is (Nordstrom et al., 1992; Volkow et al., 1993b) weerspiegelen deze reducties voornamelijk veranderingen in synaptische DA als reactie op het medicijn. Merk op dat voor het geval van MP, die DA verhoogt door de DA-transporter te blokkeren (Ferris et al., 1972), de veranderingen in DA niet alleen een functie zijn van de niveaus van transporterblokkade, maar ook van de hoeveelheid DA die wordt vrijgegeven . Als vergelijkbare niveaus van DA-transporterblokkering worden geïnduceerd over twee groepen proefpersonen, zijn de verschillen in de binding van [11C] -racloplopiden grotendeels te wijten aan verschillen in de afgifte van DA. Met behulp van deze strategie is aangetoond dat er bij veroudering een afname is van de striatale DA-afgifte bij gezonde mensen (Volkow et al., 1994).
Vergelijking van de responsen op MP tussen cocaïne misbruikers en controles onthulde dat MP-geïnduceerde decrementen in [11C] raclopride-binding in het striatum in de cocaïne-misbruikers minder dan de helft waren van die gezien in de controles (Volkow et al., 1997a). Daarentegen verminderde MP significant de binding van [11C] -racloplopride in de thalamus in de cocaïne-misbruikers, maar niet in de controles (Fig. 4a). MP-geïnduceerde afnames in [11C] raclopride-binding in de thalamus, maar niet in het striatum, waren geassocieerd met MP-geïnduceerde toenames in zelf-meldingen van hunkering (Fig. 4b). Dit was intrigerend omdat DA innervatie van de thalamus hoofdzakelijk beperkt is tot de mediodorsale en paraventriculaire kernen, die relaiskernen zijn voor respectievelijk de orbitofrontale cortex en cingulate gyrus (Groenewegen, 1988), en omdat er een significante binding is van cocaïne en MP in de thalamus (Wang et al., 1993; Madras en Kaufman, 1994). Het was ook intrigerend dat de normale controles geen reactie in de thalamus vertoonden, die als er iets zou wijzen op een abnormaal versterkte thalamische DA-route in de verslaafde onderwerpen. Men zou dus kunnen speculeren dat in het verslaafde subject abnormale activering van de DA-thalamische route (vermoedelijk mediodorsale kern) een van de mechanismen zou kunnen zijn die de activering van de orbitofrontale cortex mogelijk maken.
Figuur 4.
(A) Effecten van methylfenidaat (MP) op binding van [11C] raclopride in thalamus (Bmax / Kd) bij controles en bij cocaïne-misbruikers. (B) Verband tussen MP-geïnduceerde veranderingen in Bmax / Kd in thalamus en MP-geïnduceerde veranderingen in zelfrapportages van hunkering bij cocaïne-misbruikers (r = 61, df, 19, P <0.005).
Samenvatting van beeldvormende onderzoeken bij cocaïne misbruikers
Beeldvormende onderzoeken hebben aanwijzingen opgeleverd voor afwijkingen in het striatum, de thalamus en de orbitofrontale cortex bij cocaïne misbruikers. In het striatum laten cocaïneverslaafden zowel een afname in de niveaus van DA D2-receptoren als een afgestompt vrijkomen van DA zien. In de thalamus vertonen cocaïneverslaafden een verhoogde responsiviteit van de DA-thalamische route. In de orbitofrontale cortex vertonen cocaïneverslaafden kort na het laatste gebruik van cocaïne hyperactiviteit en ook tijdens experimenteel geïnduceerde hunkering naar drugs en hypoactiviteit tijdens ontwenning, wat gepaard gaat met reducties in striatale DA D2-receptoren. We speculeren dat de striatale reductie in DA-afgifte en in DA D2-receptoren resulteert in een verminderde activering van beloningscircuits die leidt tot hypoactiviteit van de cingulate gyrus en kan bijdragen aan die van de orbitofrontale cortex.
Beeldvorming in alcoholisme
Activiteit van de orbitofrontal cortex tijdens ontgifting
Er zijn meerdere onderzoeken uitgevoerd om metabole veranderingen bij alcoholische proefpersonen tijdens detoxificatie te beoordelen. De meeste onderzoeken hebben consequent een vermindering van het frontale metabolisme aangetoond, inclusief de anterieure cingulaire gyrus en de orbitofrontale cortex, bij alcoholische proefpersonen. Hoewel studies een significant herstel hebben aangetoond van de baseline-metingen van metabolisme met alcoholontgifting, hadden alcoholisten in vergelijking met controles nog steeds een significant lager metabolisme in de orbitofrontale cortex en in de anterieure cingulate gyrus (Volkow et al., 1997b). Evenzo hebben studies uitgevoerd met computertomografie met enkelvoudige fotonemissie significante afnames in CBF in de orbitofrontale cortex aangetoond bij alcoholisten tijdens detoxificatie (Catafau et al., 1999). Het feit dat veranderingen in de orbitofrontale cortex 2–3 maanden na detoxificatie aanwezig waren (Volkow et al., 1997b) geeft aan dat ze geen functie zijn van terugtrekking uit alcohol, maar langduriger veranderingen vertegenwoordigen. Bovendien brengt het feit dat bij ratten herhaalde intoxicatie met alcohol tot neuronale degeneratie in de orbitale frontale cortex (Corso et al., 1998) de mogelijkheid naar voren dat het aanhoudende hypometabolisme in de orbitofrontale cortex bij alcoholisten de neurotoxische effecten van alcohol kan weerspiegelen.
Dopamine en de activiteit van de orbitofrontal cortex
Verstoring van het striato-thalamo-orbitofrontal is ook voorgesteld om deel te nemen aan het verlangen en verlies van controle in alcoholisme (Modell et al., 1990). Hoewel PET-studies significante reducties in DA D2-receptoren in alcoholisten hebben aangetoond in vergelijking met controles (Volkow et al., 1996b), is er geen onderzoek gedaan om te bepalen of er een verband bestaat tussen de decrementen in D2-receptoren en de veranderingen in metabole activiteit in de orbitofrontale cortex bij alcoholische personen.
Hoewel DA van belang is voor de versterkende effecten van alcohol (El-Ghundi et al., 1998), zijn de effecten ervan op andere neurotransmitters (opiaten, NMDA, serotonine, GABA) ook betrokken bij de versterkende en verslavende effecten (Lewis, 1996 ).
GABA en de activiteit van de orbitofrontal cortex
Het effect van alcohol op de GABA-neurotransmissie is van bijzonder belang in die zin dat alcohol bij de door de mens misbruikte doses GABA-neurotransmissie vergemakkelijkt. Er is ook verondersteld dat alcoholverslaving het resultaat is van een verminderde GABA-hersenfunctie (Coffman en Petty, 1985). Het is echter onduidelijk hoe veranderingen in de GABA-hersenfunctie kunnen bijdragen aan verslavend gedrag bij alcoholische personen. PET is gebruikt om het GABA-systeem in de hersenen te bestuderen door de regionale hersenmetabolische veranderingen te meten die worden veroorzaakt door een acute uitdaging met een benzodiazepine-medicijn, omdat benzodiazepines, zoals alcohol, ook de neurotransmissie van GABA in de hersenen (Hunt, 1983) vergemakkelijken - en door de concentratie van benzodiazepine-receptoren in het menselijk brein.
De regionale hersenmetabole respons op lorazepam bij recentelijk ontgift alcoholische patiënten is vergeleken met die bij gezonde controles. Lorazepan verlaagt het glucose-metabolisme van volle hersenen in dezelfde mate bij normale en alcoholische patiënten (Volkow et al., 1993c). Alcoholische proefpersonen vertoonden echter significant minder respons dan controles in thalamus, striatum en orbitofrontale cortex. Deze bevindingen werden geïnterpreteerd als een weerspiegeling van een verminderde gevoeligheid voor remmende neurotransmissie in het striato-thalamo-orbitofrontale circuit bij alcoholisten tijdens vroege ontgifting (2-4 weken na het laatste alcoholgebruik). Een volgende studie beoordeelde de mate waarin deze afgestompte responsen genormaliseerd werden met langdurige ontgifting. Deze studie toonde aan dat zelfs na langdurige ontgifting (8-10 weken na ontgifting) alcoholverslaafden een afgestompte respons hadden in de orbitofrontale cortex in vergelijking met de controles (Volkow et al., 1997b). Dit suggereert dat de hyporesponsiviteit van de orbitofrontale cortex niet alleen een functie is van alcoholontwenning, maar zou een regionaal specifieke afname in gevoeligheid voor remmende neurotransmissie bij alcoholisten kunnen weerspiegelen.
Verder bewijs van de betrokkenheid van GABA bij de langdurige functionele veranderingen in de orbitofrontale cortex van alcoholisten wordt ook geleverd door een studie waarin de niveaus van benzodiazepinereceptoren in de hersenen van ontgiftigde alcoholverslaafden (> 3 maanden ontgifting) werden gemeten met behulp van [123I] Iomazenil. Deze studie toonde aan dat ontgiftigde alcoholisten significante verlagingen hadden in de niveaus van benzodiazepinereceptoren in de orbitofrontale cortex in vergelijking met controles (Lingford-Hughes et al., 1998). Een verlaging van de niveaus van benzodiazepinereceptoren in de orbitofrontale cortex zou de afgestompte regionale hersenmetabole reacties op de toediening van lorazepam in dit hersengebied bij alcoholische proefpersonen kunnen verklaren. Men zou kunnen stellen dat een gevolg van de verminderde gevoeligheid voor GABA-neurotransmissie een defect zou kunnen zijn in het vermogen van remmende signalen om de activering van de orbitofrontale cortex bij deze proefpersonen te beëindigen.
Serotonine en de activiteit van de orbitofrontal cortex
De orbitofrontale cortex ontvangt significante serotonergische innervatie (Dringenberg en Vanderwolf, 1997) en dus kunnen serotonine-afwijkingen ook bijdragen aan de abnormale functie van dit hersengebied. Bewijs dat dit het geval kan zijn, werd geleverd door een onderzoek dat veranderingen in het regionale hersenmetabolisme registreerde in reactie op m-chlorophenylpiperazine (mCPP), een gemengd serotonine-agonist / antagonist-medicijn, in alcoholische dranken en controles. Deze studie toonde aan dat mCPP-geïnduceerde activering in thalamus, orbitofrontale cortex, caudate en middle frontale gyrus significant afgezwakt was in alcoholisten in vergelijking met controles (Hommer et al., 1997). Dit werd geïnterpreteerd als een weerspiegeling van een hyporesponsief striato-thalamo-orbitofrontal circuit bij alcoholisten. De abnormale reactie op mCPP suggereert een betrokkenheid van het serotoninesysteem bij de afwijkingen die in dit circuit bij alcoholische patiënten worden waargenomen. Ter ondersteuning hiervan is een studie die reducties aantoont in serotoninetransporters, die dienen als markers voor de serotonineklemmen, in het mesencefalon van alcoholische patiënten (Heinz et al., 1998). In dit opzicht is het ook interessant op te merken dat serotonineheropnameremmergeneesmiddelen effectief zijn gebleken bij het verminderen van alcoholinname bij alcoholische personen (Balldin et al., 1994).
Samenvatting van beeldvormingsstudies in alcoholisten
Imaging-onderzoeken hebben aanwijzingen opgeleverd voor afwijkingen in het striatum, de thalamus en de orbitofrontale cortex bij alcoholisten. In het striatum hebben thalamus- en orbitofrontale cortex-alcoholisten een afgezwakte regionale hersenmetabolische respons op GABAergische of serotonergische stimulatie die wijst op hyporesponsiviteit in dit circuit. Daarnaast vertoonden gedetoxificeerde alcoholisten ook afnamen in metabolisme, stroming en benzodiazepine-receptoren in de orbitofrontale cortex. Het is daarom aannemelijk dat deze afwijkingen deels de veranderingen in de GABAergische en serotonerge activiteit weerspiegelen.
Drugsverslaving als een ziekte van Drive en Compulsive Behavior
Hier stellen we dat herhaalde blootstelling aan drugs van misbruik de functie van het striato-thalamo-orbitofrontale circuit verstoort. Als gevolg van dit disfunctioneren treedt een geconditioneerde respons op wanneer het verslaafde persoon wordt blootgesteld aan het medicijn en / of drugsgerelateerde stimuli die dit circuit activeren en resulteert in de intense drang om het medicijn (bewust als begeerte ervaren) en dwangmatig zelfvertrouwen te krijgen toediening van het medicijn (bewust waargenomen als verlies van controle). Dit verslavingsmodel stelt dat de door drugs geïnduceerde perceptie van plezier bijzonder belangrijk is voor de eerste fase van de zelftoediening van het medicijn, maar dat met chronisch administratief genot als zodanig geen verklaring kan zijn voor de dwangmatige inname van geneesmiddelen. Integendeel, disfunctie van het striatothalamo-orbitofrontale circuit, waarvan bekend is dat het betrokken is bij volhardend gedrag, verklaart de dwangmatige inname. We veronderstellen dat de aangename reactie nodig is om de geconditioneerde associatie voor het medicijn te vormen om een activatie van de orbitofrontale cortex op latere blootstelling te veroorzaken. De orbitofrontale cortex, eenmaal geactiveerd, zal veroorzaken wat bewust wordt gezien als een intense drang of drang om het medicijn te nemen, zelfs wanneer het subject tegenstrijdige cognitieve signalen kan hebben die hem / haar vertellen het niet te doen. Zodra hij / zij het medicijn neemt, handhaaft de DA-activering die tijdens de intoxicatie plaatsvindt, de activering van het striato-thalamo-orbitofrontale circuit, dat een patroon van activering instelt dat resulteert in volhouden van het gedrag (medicijntoediening) en dat bewust wordt waargenomen als verlies van controle.
Een analogie die nuttig kan zijn om de dissociatie van plezier uit de drugsinname in het verslaafde onderwerp te verklaren, zou kunnen zijn dat die optreedt tijdens langdurige voedseldeprivatie wanneer een proefpersoon voedsel eet ongeacht de smaak, zelfs wanneer het afstotelijk is. Onder deze omstandigheden wordt de drang om te eten niet bepaald door het plezier van het eten, maar door de intense drang van de honger. Het lijkt er dus op dat tijdens verslaving de toediening van chronische medicijnen heeft geresulteerd in veranderingen in de hersenen die als een staat van urgentie worden waargenomen, niet ongelijk aan die waargenomen in toestanden van ernstig voedsel of watergebrek. Anders dan een toestand van fysiologische urgentie waarvoor de uitvoering van het gedrag zal resulteren in verzadiging en beëindiging van het gedrag, in het geval van het verslaafde subject de verstoring van de orbitofrontale cortex gekoppeld aan de toenamen in DA opgewekt door de administratie van het medicijn zet een patroon van dwangmatige inname van medicijnen die niet wordt beëindigd door verzadiging en / of concurrerende stimuli.
Tijdens ontwenning en zonder stimulering van het medicijn wordt het striato-thalamo-orbitofrontale circuit hypofunctioneel, wat resulteert in een afnemende drive voor doelgemotiveerd gedrag. Het patroon van verstoringen in de activiteit in dit circuit, hypoactief als er geen drugs- en / of geneesmiddelgerelateerde stimuli zijn en hyperactief tijdens intoxicatie, is vergelijkbaar met de afwijking waargenomen bij epilepsie, die wordt gekenmerkt door een toename van de activiteit van de abnormale foci tijdens de ictale periode en door verminderde activiteit tijdens de interictale toestand (Saha et al., 1994). De langdurige afwijkingen in de orbitofrontale cortex zouden kunnen voorspellen dat reactivering van de dwangmatige inname van geneesmiddelen zou kunnen plaatsvinden, zelfs na langdurige perioden van onthouding van geneesmiddelen als gevolg van activatie van beloningscircuits (nucleus accumbens, amygdala) door blootstelling aan het geneesmiddel of aan drug-geconditioneerde stimuli. In feite hebben onderzoeken bij proefdieren aangetoond dat de dwangmatige inname van het geneesmiddel na langdurig stoppen van het geneesmiddel na hernieuwde blootstelling aan het medicijn (Ahmed en Koob, 1998) opnieuw werd ingesteld.
Een interessante vraag die voortvloeit uit dit model is de mate waarin de afwijkingen in de orbitofrontale cortex specifiek zijn voor verstoringen gerelateerd aan de inname van geneesmiddelen of dat ze resulteren in ander compulsief gedrag. Hoewel er niet veel gegevens beschikbaar zijn over de prevalentie van andere compulsieve gedragingen bij verslaafde personen, is er enig bewijs uit studies dat verslaafden melden dat ze hogere scores hebben op Dwangmatige Persoonlijkheidsschalen dan niet-drugsgebruikers (Yeager et al., 1992). Bovendien hebben studies aangetoond dat bij pathologisch gokken, wat een andere stoornis is van compulsief gedrag, er een verband is met hoog alcohol- en / of drugsmisbruik (Ramirez et al., 1983).
Dit verslavingsmodel heeft therapeutische implicaties, want het zou impliceren dat geneesmiddelen die de drempel voor activering kunnen verlagen of de drempel voor de remming ervan kunnen verhogen, therapeutisch gunstig kunnen zijn. In dit opzicht is het interessant dat het anticonvulsieve geneesmiddel gamma-vinyl GABA (GVG), dat de neuronale prikkelbaarheid verlaagt door de GABA-concentratie in de hersenen te verhogen, effectief is gebleken bij het blokkeren van zelftoediening en plaatsvoorkeur, ongeacht het geteste misbruikmiddel. (Dewey et al., 1998, 1999). Hoewel het vermogen van GVG om door geneesmiddelen geïnduceerde verhogingen van DA in de nucleus accumbens te blokkeren, naar verluidt verantwoordelijk is voor de werkzaamheid ervan bij het remmen van geconditioneerde plaatsvoorkeur en zelftoediening, postuleren we hier dat het vermogen van GVG om neuronale prikkelbaarheid te verminderen ook een rol kan spelen via zijn interferentie met de activering van het striato-thalamo-orbitofrontale circuit. Omdat het striato-thalamo-orbitofrontale circuit wordt gereguleerd door meerdere neurotransmitters (Modell et al., 1990), kunnen niet-dopaminerge geneesmiddelen die deze route moduleren, ook gunstig zijn bij de behandeling van drugsverslaving. In dit opzicht is het interessant op te merken dat geneesmiddelen die de serotonineconcentratie in de hersenen verhogen, de zelftoediening van cocaïne verminderen (Glowa et al., 1997), terwijl procedures die de serotonine verlagen de breekpunten voor de toediening van cocaïne verhogen (Loh en Roberts, 1990), en bevinding die werd geïnterpreteerd als serotonine die de drang naar zelftoediening van geneesmiddelen verstoort.
Hoewel beeldvormingsstudies het striato-thalamoorbitofrontale circuit bij drugsverslaving impliceren, lijken ook andere hersenregio's, zoals de anterior cingulate gyrus, mediale temporale structuren (amygdala en hippocampus) en de insulaire cortex betrokken te zijn. Hoewel beeldvormingsstudies de orbitofrontale cortex bij verslaving hebben geïdentificeerd, is meer onderzoek nodig om de gebieden binnen de orbitofrontale cortex en de thalamus die hierbij betrokken zijn te identificeren.
Opmerkingen
Dit onderzoek werd gedeeltelijk ondersteund door het Amerikaanse Ministerie van Energie (Office of Health en Environmental Research) onder contract DE-ACO2-98CH10886, het Institute of Drug Abuse onder Grant No. DA 06891 en het Institute of Alcohol Abuse and Alcoholism under Grant no. AA 09481.
Adrescorrespondentie met Nora D. Volkow, MD, medische afdeling, Bldg 490, Upton, NY 11973, VS. E-mail: [e-mail beveiligd].
Referenties
1. ↵
Ahmed SH, Koob GF (1998) Overgang van matige naar excessieve inname van geneesmiddelen: verandering in hedonisch setpoint. Wetenschap 282: 298-300.
Abstract / GRATIS volledige tekst
2. ↵
American Psychiatric Association (1994) Diagnostische en statistische handleiding voor psychische stoornissen. Washington, DC: American Psychiatric Association.
3. ↵
Aou S, Oomura Y, Nishino H, Inokuchi A, Mizuno Y (1983) Invloed van catecholaminen op beloningsgerelateerde neuronale activiteit in apenorbitofrontale cortex. Brain Res 267: 165-170.
CrossRefMedlineWeb of Science
4. ↵
Balldin J, Berggren U, Bokstrom K, Eriksson M, Gottfries CG, Karlsson I, Walinder J (1994) Open proefperiode van zes maanden met Zimelidine bij alcoholafhankelijke patiënten: verlaging van de dagen van alcoholgebruik. Geneesmiddel Alcohol Afhankelijk van 35: 245-248.
CrossRefMedlineWeb of Science
5. ↵
Baxter LR, Phelps ME, Mazziotta J (1987) Lokale hersenmetabolisme bij obsessieve compulsieve stoornis: een vergelijking met snelheden bij unipolaire depressie en normale controles. Arch Gen Psychiat 44: 211-218.
Abstract / GRATIS volledige tekst
6. ↵
Braun AR, Randolph C, Stoetter B, Mohr E, Cox C, Vladar K, Sexton R, Carson RE, Herscovitch P, Chase TN (1995) De functionele neuroanatomie van het syndroom van Gilles de la Tourette: een FDG-PET-onderzoek. II: Relaties tussen regionaal hersenmetabolisme en bijbehorende gedrags- en cognitieve kenmerken van de ziekte. Neuropsychopharmacology 13: 151-168.
CrossRefMedlineWeb of Science
7. ↵
Brown EE, Robertson GS, Fibiger HC (1992) Bewijs voor voorwaardelijke neuronale activering na blootstelling aan een cocaïne-gepaarde omgeving: rol van limbische structuren van de voorhersenen. Neuroscience 12: 4112-4121.
Abstract
8. ↵
Boter CM, Mishkin M, Rosvold HE (1963) Conditionering en extinctie van een respons met voedselbeloning na selectieve ablaties van de frontale cortex bij resusapen. Exp Neurol 7: 65-67.
9. Carmichael ST, Price JL (1995) Limbische verbindingen van de orbitale en mediale prefrontale cortex bij makaken. Comp Neurol 363: 615-641.
CrossRefMedlineWeb of Science
10. ↵
Catafau AM, Etcheberrigaray A, Perez de los Cobos J, Estorch M, Guardia J, Flotats A, Berna L, Mari C, Casas M, Carrio I (1999) Regionale veranderingen in de cerebrale bloedstroom bij chronisch alcoholische patiënten geïnduceerd door blootstelling aan naltrexon tijdens ontgifting . J Nucl Med 40: 19-24.
Abstract / GRATIS volledige tekst
11. ↵
Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP (1999) Limbische activering tijdens cue-geïnduceerde verlangen naar cocaïne. Am J Psychiat 156: 11-18.
Abstract / GRATIS volledige tekst
12. ↵
Coffman, JA, Petty F (1985) Plasma GABA-niveaus bij chronische alcoholisten. Am J Psychiat 142: 1204-1205.
Abstract / GRATIS volledige tekst
13. ↵
Cohen L, Angladette L, Benoit N, Pierrot-Deseilligny C (1999) Een man die auto's leende. Lancet 353: 34.
CrossRefMedlineWeb of Science
14. ↵
Corso TD, Mostafa HM, Collins MA, Neafsey EJ (1998) Brain neuronale degeneratie veroorzaakt door episodische alcoholintoxicatie bij ratten: effecten van nimodipine, 6,7-dinitro-quinoxaline-2,3-dione en MK-801. Alcohol Clin Exp Res 22: 217-224.
CrossRefMedlineWeb of Science
15. ↵
Dackis CA, Gold MS (1985) Nieuwe concepten in cocaïneverslaving: de dopamine-uitputtingshypothese. Neurosci Biobehav Rev 9: 469-477.
CrossRefMedlineWeb of Science
16. ↵
Dewey SL, Smith GW, Logan J, Brodie JD, Wei YD, Ferrieri RA, King P, MacGregor R, Martin PT, Wolf AP, Volkow ND, Fowler JS (1992) GABAergic remming van endogene dopamineafgifte gemeten in vivo met 11C- raclopride en positron emissie tomografie. J Neurosci 12: 3773-3780.
Abstract
17. ↵
Dewey SL, Morgan AE, Ashby CR Jr, Horan B, Kushner SA, Logan J, Volkow ND, Fowler JS, Gardner EL, Brodie JD (1998) Een nieuwe strategie voor de behandeling van cocaïneverslaving. Synapse 30: 119-129.
CrossRefMedlineWeb of Science
18. ↵
Dewey SL, Brodie JD, Gerasimov M, Horan B, Gardner EL, Ashby CR Jr (1999) Een farmacologische strategie voor de behandeling van nicotineverslaving. Synapse 31: 76-86.
CrossRefMedlineWeb of Science
19. ↵
Dringenberg HC, Vanderwolf CH (1997) Neocorticale activering: modulatie door meerdere routes die werken op centrale cholinerge en serotonergische systemen. Exp Brain Res 116: 160-174.
CrossRefMedlineWeb of Science
20. ↵
El-Ghundi M, George SR, Drago J, Fletcher PJ, Fan T, Nguyen T, Liu C, Sibley DR, Westphal H, O'Dowd BF (1998) Verstoring van de genexpressie van dopamine D1-receptoren verzwakt alcoholzoekend gedrag. Eur J Pharmacol 353: 149-158.
CrossRefMedlineWeb of Science
21. Epping-Jordan MP, Watkins SS, Koob GF, Markou A (1998) Dramatische afname van functie van hersen-beloning tijdens nicotinevrijstelling. Natuur 393: 76-79.
CrossRefMedline
22. ↵
Ferris R, Tang F, Maxwell R (1972) Een vergelijking van de mogelijkheden van isomeren van amfetamine, deoxyperadrol en methylfenidaat om de opname van catecholamines in cerebrale cortex-plakjes van de rat, synaptosomale preparaten van de hersenschors van de rat, hypothalamus en striatum en in adrenerge zenuwen te remmen van konijnen-aorta. J Pharmacol 14: 47-59.
23. ↵
Fischman MW, Schuster CR, Javaid J, Hatano Y, Davis J (1985) Acute ontwikkeling van de tolerantie voor de cardiovasculaire en subjectieve effecten van cocaïne. J Pharmacol Exp Ther 235: 677-682.
Abstract / GRATIS volledige tekst
24. ↵
Glowa JR, Rice KC, Matecka D, Rothman RB (1997) Phentermine / fenfluramine vermindert de zelftoediening door cocaïne bij resusapen. NeuroReport 8: 1347-51.
MedlineWeb of Science
25. ↵
Grant S, Londen ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A (1996) Activering van geheugencircuits tijdens door cue veroorzaakte cocaïnekrocht. Proc Natl Acad Sci USA 93: 12040-12045.
Abstract / GRATIS volledige tekst
26. ↵
Groenewegen HJ (1988) Organisatie van de afferente verbindingen van de mediodorsale thalamische kern in de rat, gerelateerd aan de mediodorsale-prefrontale topografie. Neuroscience 24: 379-431.
CrossRefMedlineWeb of Science
27. Groenewegen HJ, Berendse HW, Wolters JG, Lohman AH (1990) De anatomische relatie van de prefrontale cortex met het striatopallidal systeem, de thalamus en de amygdala: bewijs voor een parallelle organisatie. Prog Brain Res 85: 95-116.
Medline
28. ↵
Haber SN (1986) Neurotransmitters in de basale ganglia van de mens en niet-menselijke primaat. Hum Neurobiol 5: 159-168.
MedlineWeb of Science
29. ↵
Haber SN, Kunishio K, Mizobuchi M, Lynd-Balta E (1995) Het orbitale en mediale prefrontale circuit door de basale ganglia van de primaat. J Neurosci 15: 4851-4867.
Abstract
30. ↵
Heimer L, Alheid GF, Zaborzky L (1985) De basale ganglia. In: Het zenuwstelsel van de rat (Paxinos G, ed), pp 37-74. Sidney: Academic Press.
31. ↵
Heinz A, Ragan P, Jones DW, Hommer D, Williams W, Knable MB, Gorey JG, Doty L, Geyer C, Lee KS, Coppola R, Weinberger DR, Linnoila M (1998) Gereduceerde centrale serotoninetransporters in alcoholisme. Am J Psychiat 155: 1544-1549.
Abstract / GRATIS volledige tekst
32. ↵
Hommer D, Andreasen P, Rio D, Williams W, Ruttimann U, Momenan R, Zametkin A, Rawlings R, Linnoila M (1997) Effecten van m-chlorophenylpiperazine op regionaal hersenglucosegebruik: een positronemissie tomografische vergelijking van alcoholische en controlepersonen . J Neurosci 17: 2796-2806.
Abstract / GRATIS volledige tekst
33. ↵
Hugdahl K, Berardi A, Thompson WL, Kosslyn SM, Macy R, Baker DP, Alpert NM, LeDoux JE (1995) Hersenmechanismen in menselijke klassieke conditionering: een PET-bloedstroomstudie. NeuroReport 6: 1723-1728.
MedlineWeb of Science
34. ↵
Hunt WA (1983) Het effect van ethanol op GABAergische transmissie. Neurosci Biobehav Rev 7: 87.
CrossRefMedlineWeb of Science
35. ↵
Insel TR (1992) Op weg naar een neuroanatomie van een obsessief-compulsieve stoornis. Arch Gen Psychiat 49: 739-744.
Abstract / GRATIS volledige tekst
36. ↵
Isaac WL, Nonneman AJ, Neisewander J, Landers T, Bardo MT (1989) Prefrontale cortexlaesies verstoren differentieel de met cocaïne versterkte geconditioneerde plaatsvoorkeur maar niet de geconditioneerde smaakaversie. Gedrag Neurosci 103: 345-355.
CrossRefMedlineWeb of Science
37. ↵
Johnson T, Rosvold HE, Mishkin M (1968) Projecties van gedragsmatig gedefinieerde sectoren van de prefrontale cortex tot de basale ganglia, septum en diencephalon van de aap. J Exp Neurol 21: 20-34.
38. ↵
Johnson TN (1971) Topografische projecties in de globus pallidus en de substantia nigra van selectief geplaatste laesies in de precommissurale caudate nucleus en putamen in de aap. Exp Neurol 33: 584-596.
CrossRefMedlineWeb of Science
39. ↵
Koob GF, Bloom FE (1988) Cellulaire en moleculaire mechanismen van drugsverslaving. Wetenschap 242: 715-723.
Abstract / GRATIS volledige tekst
40. ↵
Le Moal M, Simon H (1991) Mesocorticolimbisch dopaminerge netwerk: functionele en regulatorische noten. Physiol Rev 71: 155-234.
GRATIS volledige tekst
41. ↵
Lewis MJ (1996) Versterking van alcohol en neurofarmacologische therapeutica. Alcohol Alcohol Suppl 1: 17-25.
Medline
42. ↵
Lingford-Hughes AR, Acton PD, Gacinovic S, Suckling J, Busatto GF, Boddington SJ, Bullmore E, Woodruff PW, Costa DC, Pilowsky LS, Ell PJ, Marshall EJ, Kerwin RW (1998) Verminderde niveaus van GABAbenzodiazepine-receptor in alcohol afhankelijkheid in de afwezigheid van grijze materie atrofie. Br J Psychiat 173: 116-122.
Abstract / GRATIS volledige tekst
43. ↵
Loh EA, Roberts DC (1990) Breekpunten op een schema met progressieve ratio versterkt door intraveneuze toename van cocaïne na uitputting van voorhersenen serotonine. Psychopharmacology (Berlijn) 101: 262-266.
CrossRefMedline
44. ↵
Madras BK, Kaufman MJ (1994) Cocaïne accumuleert in gebieden rijk aan dopamine van primaten, na iv toediening: vergelijking met de verdeling van mazindol. Synapse 18: 261-275.
CrossRefMedlineWeb of Science
45. ↵
Marsden CD, Obeso JA (1994) De functies van de basale ganglia en de paradox van stereotactische chirurgie bij de ziekte van Parkinson. Hersenen 117: 877-897.
Abstract / GRATIS volledige tekst
46. Mc Alonan, GM, Robbins TW, Everitt BJ (1993) Effecten van mediale dorsale thalamische en ventrale pallidale laesies op de verwerving van een geconditioneerde plaatsvoorkeur: verder bewijs voor de betrokkenheid van het ventrale striatopallidal-systeem bij beloningsgerelateerde processen. Neuroscience 52: 605-620.
CrossRefMedlineWeb of Science
47. ↵
McKay JR (1999) Onderzoek naar factoren bij terugval naar alcohol-, drugs- en nicotinegebruik: een kritische beoordeling van methodieken en bevindingen. J Stud Alcohol 60: 566-576.
MedlineWeb of Science
48. ↵
Modell JG, Mountz JM, Curtis G, Greden J (1989) Neurofysiologische stoornissen in basale ganglia / limbische striatale en thalamocorticale circuits als een pathogenetisch mechanisme van obsessieve compulsieve stoornis. J Neuropsychiat 1: 27-36.
49. ↵
Modell JG, Mountz J, Beresford TP (1990) Basale ganglia / limbisch striatale en thalamocorticale betrokkenheid bij hunkering en verlies van controle over alcoholisme. J Neuropsychiat 2: 123-144.
50. Nauta WJH (1971) Het probleem van de frontale kwab: een herinterpretatie. J Psychiat Res 8: 167-189.
CrossRefMedlineWeb of Science
51. ↵
Nordstrom AL, Farde L, Pauli S, Litton JE, Halldin C (1992) PET-analyse van centrale [11C] raclopride-binding bij gezonde jonge volwassenen en schizofrene patiënten, betrouwbaarheid en leeftijdseffecten. Hum Psychopharmacol 7: 157-165.
CrossRefWeb of Science
52. ↵
Oades RD, Halliday GM (1987) Ventraal tegmentaal (A10) -systeem: neurobiologie. 1. Anatomie en connectiviteit. Brain Res 434: 117-65.
Medline
53. ↵
O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R, Robbins SJ (1998) Conditionerende factoren bij drugsmisbruik: kunnen ze dwang verklaren? Psychofarmacologie 12: 15-22.
54. ↵
Pontieri FE, Tanda G, Orzi F, Di Chiara G (1996) Effecten van nicotine op de nucleus accumbens en gelijkenis met die van verslavende drugs. Natuur 382: 255-257.
CrossRefMedline
55. ↵
Porrino LJ, Lyons D (2000) Orbitale en mediale prefrontale cortex en psychostimulant misbruik: studies in diermodellen. Cereb Cortex 10: 326-333.
Abstract / GRATIS volledige tekst
56. ↵
Portenoy RK, Jarden JO, Sidtis JJ, Lipton RB, Foley KM, Rottenberg DA (1986) Compulsieve thalamische zelfstimulatie: een casus met metabole, elektrofysiologische en gedragsmatige correlaten. Pijn 27: 277-290.
CrossRefMedlineWeb of Science
57. ↵
Ramirez LF, McCormick RA, Russo AM, Taber JI (1983) Patronen van middelenmisbruik bij pathologische gokkers die worden behandeld. Addict Behav 8: 425-428.
CrossRefMedlineWeb of Science
58. ↵
Ray JP, Price JL (1993) De organisatie van projecties van de mediodorsale kern van de thalamus naar de orbitale en mediale prefrontale cortex in makaken. Comp Neurol 337: 1-31.
CrossRefMedlineWeb of Science
59. ↵
Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR, Jones SR, Ator R, Giros B, Miller GW, Caron MG (1998) Cocaïne zelftoediening bij dopaminetransporter knock-out muizen. Nature Neurosci 1: 132-137.
CrossRefMedlineWeb of Science
60. ↵
Rollen ET (1996) De orbitofrontale cortex. Phil Trans R Soc Lond B Biol Sci 351: 1433-1443.
MedlineWeb of Science
61. ↵
Ross SB, Jackson DM (1989) Kinetische eigenschappen van de accumulatie van 3H-raclopride in de muis in vivo. Naunyn Schmiederbergs Arch Pharmacol 340: 6-12.
MedlineWeb of Science
62. ↵
Saha GB, MacIntyre WJ, Go RT (1994) Radiofarmaceutica voor beeldvorming van de hersenen. Semin Nucl Med 24: 324-349.
CrossRefMedlineWeb of Science
63. ↵
Schmidt B, Richter-Rau G, Thoden U (1981) Verslavingsgedrag met continue zelfstimulatie van het mediothalamic-systeem. Arch Psychiat Nervenkr 230: 55-61.
CrossRefMedlineWeb of Science
64. ↵
Schoenbaum G, Chiba AA, Gallagher M (1998) Orbitofrontale cortex en basolaterale amygdala coderen de verwachte resultaten tijdens het leren. Nature Neurosci 1: 155-159.
CrossRefMedlineWeb of Science
65. ↵
Seeman P, Guan HC, Niznik HB (1989) Endogeen dopamine verlaagt de dopamine D2-receptordichtheid zoals gemeten met 3H-raclopride: implicaties voor positronemissietomografie van het menselijk brein. Synapse 3: 96-97.
CrossRefMedlineWeb of Science
66. ↵
Stuss DT, Benson DF (1986) De frontaalkwabben. New York: Raven Press.
67. ↵
Thorpe SJ, Rolls ET, Madison S (1983) De orbitofrontale cortex: neuronale activiteit in de gedragen aap. Exp Brain Res 49: 93-115.
MedlineWeb of Science
68. ↵
Thut G, Schultz W, Roelcke U, Nienhusmeier M, Missimer J, Maguire RP, Leenders KL (1997) Activering van het menselijk brein door geldelijke beloning. NeuroReport 8: 1225-1228.
MedlineWeb of Science
69. Tremblay L, Schultz W. (1999) Relatieve beloningvoorkeur in orbitofrontale cortex van primaten. Natuur 398: 704-708.
CrossRefMedline
70. ↵
Tucker DM, Luu P, Pribram KH (1995) Sociale en emotionele zelfregulatie. Ann NY Acad Sci 769: 213-239.
MedlineWeb of Science
71. ↵
Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Hitzemann R, Dewey S, Bendriem B, Alpert R, Hoff A (1991) Veranderingen in het hersenglucosemetabolisme bij cocaïneverslaving en -ontwenning. Am J Psychiat 148: 621-626.
Abstract / GRATIS volledige tekst
72. ↵
Volkow ND, Hitzemann R, Wang GJ, Fowler JS, Wolf AP, Dewey SL (1992) Langdurige metabole veranderingen in de frontale hersenen bij cocaïne misbruikers. Synapse 11: 184-190.
CrossRefMedlineWeb of Science
73. ↵
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer D, Dewey S, Wolf AP (1993a) Verminderde dopamine D2-receptorbeschikbaarheid is geassocieerd met verminderd frontale metabolisme bij cocaïne-misbruikers. Synapse 14: 169-177.
CrossRefMedlineWeb of Science
74. ↵
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Dewey SL, Schlyer D, MacGregor R, Logan J, Alexoff D, Shea C, Hitzemann R, Angrist N, Wolf AP (1993b) Reproduceerbaarheid van herhaalde metingen van 11C-raclopride-binding in het menselijk brein . J Nucl Med 34: 609-613.
Abstract / GRATIS volledige tekst
75. ↵
Volkow ND, Wang GJ, Hitzemann R, Fowler JS, Wolf AP, Pappas N, Biegon A, Dewey SL (1993c) Verminderde cerebrale respons op remmende neurotransmissie bij alcoholisten. Am J Psychiat 150: 417-422.
Abstract / GRATIS volledige tekst
76. ↵
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R, Lieberman J, Angrist B, Pappas N, MacGregor R, Burr G, Cooper T, Wolf AP (1994) Imaging endogene dopamine competitie met [11C] raclopride in het menselijk brein. Synapse 16: 255-262.
CrossRefMedlineWeb of Science
77. ↵
Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ, Logan J, Gatley SJ, Dewey SL, Ashby C, Lieberman J, Hitzemann R, Wolf AP (1995) Is methylfenidaat zoals cocaïne? Onderzoek naar hun farmacokinetiek en distributie in het menselijk brein. Arch Gen Psychiat 52: 456-463.
Abstract / GRATIS volledige tekst
78. ↵
Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ (1996a) Cocaïneverslaving: hypothese afgeleid van beeldvormingsstudies met PET. J Addict Dis 15: 55-71.
MedlineWeb of Science
79. ↵
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Hitzemann RJ, Ding YS, Pappas NS, Shea C, Piscani K (1996b) Afname van dopamine-receptoren maar niet van dopaminetransporters bij alcoholisten. Alcohol Clin Exp Res 20: 1594-1598.
MedlineWeb of Science
80. ↵
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Pappas N (1997a) Verminderde striatale dopaminerge reactiviteit bij gedetoxificeerde van cocaïne afhankelijke personen. Natuur 386: 830-833.
CrossRefMedline
81. ↵
Volkow ND, Wang GJ, Overall JE, Hitzemann R, Fowler JS, Pappas N, Frecska E, Piscani K (1997b) Regionale hersenmetabole respons op lorazepam bij alcoholisten tijdens vroege en late alcoholontgifting. Alcohol Clin Exp Res 21: 1278-1284.
CrossRefMedlineWeb of Science
82. ↵
Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, MacGregor R, Shea CE, Shyler D, Hitzemann R (1993) Vergelijking van twee PET radioliganden voor de beeldvorming van extrastriatale dopaminereceptoren in het menselijk brein. Synapse 15: 246-249.
CrossRefMedlineWeb of Science
83. ↵
Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Cervany P, Hitzemann RJ, Pappas N, Wong CT, Felder C (1999) Regionale hersenmetabole activering tijdens hunkering opgewekt door herinnering aan eerdere drugservaringen. Life Sci 64: 775-784.
CrossRefMedlineWeb of Science
84. ↵
Weissenborn R, Whitelaw RB, Robbins TW, Everitt BJ (1998) Excitotoxische laesies van de mediodorsale thalamische nucleus verzwakken de zelftoediening van intraveneuze cocaïne. Psychopharmacology (Berlijn) 140: 225-232.
CrossRefMedline
85. ↵
Yeager RJ, DiGiuseppe R, Resweber PJ, Leaf R (1992) Vergelijking van miljoen persoonlijkheidsprofielen van chronische gebruikers van huisstofmishandeling en een algemene poliklinische populatie. Psychol Rep 71: 71-79.
CrossRefMedlineWeb of Science
86. ↵
Young CD, Deutch AY (1998) De effecten van thalamische paraventriculaire nucleuslaesies op door cocaïne geïnduceerde locomotorische activiteit en sensibilisatie. Pharmacol Biochem Behav 60: 753-758.
CrossRefMedlineWeb of Science
;