Dysfunctie van de prefrontale cortex in verslaving: neuroimaging-bevindingen en klinische implicaties (2011)

VOLLEDIGE STUDIE

Rita Z. Goldstein1 & Nora D. Volkow

Nature Reviews Neuroscience 12, 652-669 (november 2011) | doi: 10.1038 / nrn3119

 

Abstract

Het verlies van controle over de inname van geneesmiddelen die optreedt bij verslaving was aanvankelijk het gevolg van verstoring van subcorticale beloningscircuits. Echter, beeldvormende studies in verslavend gedrag hebben een belangrijke betrokkenheid van de prefrontale cortex (PFC) geïdentificeerd, zowel door de regulatie van limbische beloningsregio's als door zijn betrokkenheid bij hogere-uitvoerende functies (bijvoorbeeld zelfbeheersing, opvoedingstoewijzing en bewustzijn). Deze Review richt zich op functionele neuroimaging-onderzoeken die in het afgelopen decennium zijn uitgevoerd en die ons begrip van de betrokkenheid van de PFC bij drugsverslaving hebben uitgebreid. Verstoring van de PFC in verslaving ligt niet alleen ten grondslag aan het nemen van dwangmiddelen, maar ook aan de nadelige gedragingen die gepaard gaan met verslaving en de erosie van de vrije wil.

INLEIDING

Drugsverslaving omvat een teruglopende cyclus van intoxicatie, eetbuien, terugtrekking en verlangen naar excessief drugsgebruik, ondanks nadelige gevolgen (Fig. 1). Geneesmiddelen die door mensen worden misbruikt, verhogen dopamine in het beloningscircuit en dit wordt verondersteld ten grondslag te liggen aan hun belonende effecten. Daarom hebben de meeste klinische onderzoeken naar verslaving zich toegespitst op de dopaminegebieden van de middenhersenen (het ventrale tegmentale gebied en substantia nigra) en de basale ganglia-structuren waarnaar ze projecteren (het ventrale striatum, waar de nucleus accumbens zich bevindt, en het dorsale striatum), waarvan bekend is dat ze betrokken zijn bij beloning, conditionering en gewoontevorming 1, 2, 3. Echter, preklinische en klinische studies zijn meer recentelijk aan het licht gebracht en begonnen de rol van de prefrontale cortex (PFC) in addiction4 te verduidelijken. Aan de PFC worden een aantal processen toegeschreven die van fundamenteel belang zijn voor een gezonde neuropsychologische functie - waaronder emotie, cognitie en gedrag - en die verklaren waarom PFC-verstoring bij verslaving een breed scala van gedragingen negatief kan beïnvloeden (tabel 1).

 

ProcesMogelijke verstoring van verslavingWaarschijnlijke PFC-regio
Zelfcontrole en gedragscontrole: reactie-inhibitie, gedragscoördinatie, conflict- en foutvoorspelling, detectie en oplossingImpulsiviteit, compulsiviteit, het nemen van risico's en verminderde zelfcontrole (gebruikelijke, automatische, stimulusgestuurde en inflexibele gedragspatronen)DLPFC, dACC, IFG en vlPFC
Emotieregulatie: cognitieve en affectieve onderdrukking van emotieVerbeterde stressreactiviteit en onvermogen om emotionele intensiteit te onderdrukken (bijvoorbeeld angst en negatieve affect)mOFC, vmPFC en subgenual ACC
Motivatie: drive, initiatief, doorzettingsvermogen en inzet voor het nastreven van doelenVerbeterde motivatie om medicijnen aan te schaffen, maar verminderde motivatie voor andere doelen en verminderde doelgerichtheid en inzetOFC, ACC, vmPFC en DLPFC
Bewustwording en onderschepping: het voelen van de eigen lichamelijke en subjectieve toestand, inzichtVerminderde verzadiging, 'ontkenning' van ziekte of behoefte aan behandeling, en extern gericht denkenrACC en dACC, mPFC, OFC en vlPFC
Aandacht en flexibiliteit: stel vorming en onderhoud in tegen set-shifting en taakomschakelingAandacht voor biogene drugsgerelateerde stimuli en weg van andere stimuli en versterkers, en inflexibiliteit in doelen om het medicijn te verkrijgenDLPFC, ACC, IFG en vlPFC
Werkgeheugen: kortetermijngeheugen dat de constructie van representaties en begeleiding van actie mogelijk maaktVorming van geheugen dat is gericht op drugsgerelateerde stimuli en weg van alternatievenDLPFC
Leren en geheugen: associatieve stimulusrespons, leeromkering, uitroeiing, beloningsdevaluatie, latente remming (onderdrukking van informatie) en langetermijngeheugenMedicijnen en verstoord vermogen om de beloningswaarde van niet-medicijnversterkers bij te werkenDLPFC, OFC en ACC
Besluitvorming: waardering (coderingsversterkers) versus keuze, verwachte uitkomst, kansberekening, planning en doelvormingAan drugs gerelateerde anticipatie, keuze van onmiddellijke beloning bij uitgestelde bevrediging, verdisconteren van toekomstige gevolgen, en onnauwkeurige voorspellingen of actieplanninglOFC, mOFC, vmPFC en DLPFC
Salience attributie: affectieve waardebeoordeling, incentive salience en subjectief nut (alternatieve uitkomsten)Aanwijzingen voor drugs en drugs hebben een overgevoelige waarde, niet-medicijnversterkers worden gedevalueerd en gradiënten worden niet waargenomen en negatieve voorspellingsfouten (feitelijke ervaring slechter dan verwacht)mOFC en vmPFC
                                

 

Orbitofrontale cortex (OFC) omvat Brodmann-gebied (BA) 10-14 en 47 (Ref. 216), en inferieure en subgenuale gebieden van de anterieure cingulate cortex (ACC) (BA 24, 25 en 32) in de ventromediale prefrontale cortex (vmPFC)217; ACC omvat rostraal ACC (rACC) en dorsaal ACC (dACC) (respectievelijk BA 24 en 32), die zijn opgenomen in de mediale PFC (mPFC). De mPFC omvat ook BA 6, 8, 9 en 10 (Ref. 218); dorsolateral PFC (DLPFC) omvat BA 6, 8, 9 en 46 (Ref. 219); en de inferieure frontale gyrus (IFG) en ventrolaterale PFC (vlPFC) omvatten inferieure gedeelten van BA 8, 44 en 45 (Ref. 220). Deze verschillende processen en regio's nemen in verschillende mate deel aan hunkering, bedwelming, eetbuien en terugtrekking. lOFC, laterale OFC; mOFC, mediale OFC; PFC, prefrontale cortex.

Figuur 1 | Gedragsuitingen van het iRISA-syndroom van drugsverslaving.

Deze figuur toont de belangrijkste klinische symptomen van drugsverslaving - intoxicatie, eetbuien, terugtrekking en verlangen - als gedragsuitingen van het syndroom van verminderde responsinhibitie en salience-attributie (iRISA). Zelf-toediening door geneesmiddelen kan leiden tot intoxicatie, afhankelijk van het medicijn, hoeveelheid en mate van gebruik en individuele variabelen. Binge-episodes ontwikkelen zich met sommige geneesmiddelen, zoals crack-cocaïne, en drugsgebruik wordt dwangmatig - veel meer van het medicijn wordt geconsumeerd en voor langere perioden dan bedoeld - wat wijst op verminderde zelfcontrole. Andere drugs (bijvoorbeeld nicotine en heroïne) zijn geassocieerd met meer gereglementeerd drugsgebruik. Na stopzetting van overmatig of herhaald gebruik van de drug ontwikkelen ontwenningsverschijnselen, waaronder een gebrek aan motivatie, anhedonie, negatieve emoties en verhoogde stressreactiviteit. Overmatig verlangen of drugs willen, of andere, meer automatische processen zoals aandachtsbias en geconditioneerde reacties, kunnen dan de weg vrijmaken voor aanvullend drugsgebruik, zelfs wanneer het verslaafde individu zich probeert te onthouden (zie tabel 1 voor klinische kenmerken van verslaving in de context van iRISA en de rol van de PFC bij verslaving). Figuur is gewijzigd, met toestemming, van Ref. 7 © (2002) American Psychiatric Association.

Tabel 1 | Processen geassocieerd met de prefrontale cortex die verstoord zijn in verslaving

Op basis van imaging bevindingen en opkomende preklinische studies 5, 6, hebben we 10 jaren geleden voorgesteld dat verstoorde functie van de PFC leidt tot een syndroom van verminderde responsinhibitie en salience attributie (iRISA) in verslaving (Fig. 1) - een syndroom dat is gekenmerkt door het toekennen van overmatige opvallendheid aan de medicijn- en geneesmiddelgerelateerde aanwijzingen, verminderde gevoeligheid voor niet-medicijnversterkers en verminderd vermogen om slecht adaptief of nadelig gedrag te remmen7. Als gevolg van deze kerngebreken, worden het zoeken naar en nemen van medicijnen een hoofdmotivatie geworden, wat ten koste gaat van andere activiteiten8 en culmineert in extreem gedrag om drugs9 te verkrijgen.

Hier bespreken we beeldvormende onderzoeken naar de rol van de PFC in verslaving van het afgelopen decennium, en integreren deze in het iRISA-model met als doel meer inzicht te krijgen in de disfunctie van de PFC in verslaving. Dit is met name de eerste systematische evaluatie van de rol van verschillende regio's binnen de functioneel heterogene PFC in de neuropsychologische mechanismen die vermoedelijk ten grondslag liggen aan de relapsing-cyclus van verslaving. We bespreken positron emissie tomografie (PET) en functionele MRI (fMRI) studies gericht op regio's van de PFC die betrokken zijn bij verslaving. Deze omvatten de orbitofrontale cortex (OFC), de anterieure cingulate cortex (ACC) en de dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC) (zie tabel 1 voor Brodmann-gebieden, zie Aanvullende informatie S1 (tabel) voor Brodmann-gebieden die niet worden besproken in de hoofdtekst). We beschouwen de resultaten van deze onderzoeken (Fig. 2) in de context van de rol die de PFC speelt in iRISA: ten eerste, in de reactie op directe effecten van de drug en drugsgerelateerde aanwijzingen; ten tweede, in de reactie op niet-medicijnbeloningen, zoals geld; ten derde, in een hogere orde uitvoerende functie, inclusief remmende controle; en ten vierde, in het besef van de ziekte. We presenteren een eenvoudig model dat helpt onze hypothesen te begeleiden met betrekking tot de rol van de verschillende PFC-subregio's in het endofenotype van drugsverslaving (Fig. 3), zoals hieronder in meer detail wordt beschreven. Voor preklinische studies over de PFC in verslaving of diepgaande rekeningen in de uitvoerende functie van de PFC verwijzen we de lezer naar andere reviews10, 11.

Figuur 2 | Recente neuroimaging-onderzoeken naar PFC-activiteit bij drugsverslaafden.

De activeringsgebieden (gemeten met MRI, positron emissie tomografie (PET) of single-foton emissie computertomografie (SPECT)) (aanvullende informatie S1 (tabel)) zijn uitgezet in stereotaxische ruimte, weergegeven op de dorsale en ventrale oppervlakken (bovenaan deel) en de laterale en mediale oppervlakken (middendeel en onderste deel, respectievelijk) van het menselijk brein. a | Activiteitsveranderingen gerelateerd aan neuropsychologische kenmerken van verslaving. Prefrontale cortex (PFC) -gebieden tonen verschillen in activiteit tussen individuen met verslaving en gezonde controles tijdens taken met aandacht en werkgeheugen (weergegeven in het groen), besluitvorming (weergegeven in lichtblauw), remmende controle (weergegeven in geel), emotie en motivatie (weergegeven in rood) en cue-reactiviteit en medicijntoediening (weergegeven in oranje). Bovendien correleert activiteit op sommige PFC-gebieden met taakprestaties of drugsgebruik (weergegeven in donkerblauw). b | Activiteitsveranderingen gerelateerd aan klinische kenmerken bij verslaving, waaronder intoxicatie en eetbuien (weergegeven in rood; geneesmiddelen werden gebruikt binnen 48 uren van de studie), hunkering (weergegeven in roze; geneesmiddelen werden 1-2 weken vóór de studie gebruikt) en opname (getoond in paars; geneesmiddelen werden weken vóór het onderzoek meer dan 3 gebruikt). Gebieden die activering vertoonden in onderzoeken waarin het stadium van verslaving niet was gespecificeerd of niet kon worden bepaald, zijn ook aangegeven (weergegeven in bruin). Dit zijn dezelfde studies als die beschreven in a. Studies werden alleen opgenomen als x-, y- en z-coördinaten werden verschaft en als deze coördinaten binnen PFC grijsmateriaal waren; onderzoeken waarbij de x-, y- en z-coördinaten niet konden worden gevonden of die onjuist waren gelabeld, waren niet opgenomen. Alle x-, y- en z-coördinaten werden geconverteerd naar Talairach-ruimte (met behulp van GingerAle, een platformonafhankelijke Java-toepassing voor meta-analyse) vóór het plotten. De toolbox voor multi-level kerneldichtheid analyse213, 214 werd gebruikt (zie de CANLab software website van de Universiteit van Colorado, zie ook Aanvullende informatie S8 (figuur)).

Figuur 3 | Een model van betrokkenheid van PFC bij iRISA bij verslaving.

Een model van hoe interacties tussen prefrontale cortex (PFC) subregio's cognitieve, emotionele en gedragsveranderingen bij verslaving kunnen reguleren. Het model laat zien hoe veranderingen in de activiteit van PFC-subregio's bij verslaafde personen verband houden met de belangrijkste klinische symptomen van verslaving - bedwelming en eetbuien, en terugtrekking en verlangen - vergeleken met PFC-activiteit bij gezonde, niet-verslaafde personen of staten. Het model richt zich in het bijzonder op remmende controle en emotieregulatie. De blauwe ovalen vertegenwoordigen dorsale PFC-subregio's (inclusief de dorsolaterale PFC (DLPFC), de dorsale anterior cingulate cortex (dACC) en de inferieure frontale gyrus; zie tabel 1) die betrokken zijn bij hogere orde controle ('koude' processen). De rode ovalen vertegenwoordigen ventrale PFC-subregio's (de mediale orbitofrontale cortex (mOFC), de ventromediale PFC en rostroventrale ACC) die betrokken zijn bij meer automatische, emotiegerelateerde processen ('hete' processen). Druggerelateerde neuropsychologische functies (bijvoorbeeld incentive salience, drug wanting, attention bias en drug seeking) die worden gereguleerd door deze subregio's worden weergegeven door donkere tinten en niet-medicamenteuze functies (bijvoorbeeld aanhoudende inspanningen) worden vertegenwoordigd door lichtere tinten . a | In de gezonde toestand domineren niet-drugsgerelateerde cognitieve functies, emoties en gedragingen (aangetoond door de grote lichtgekleurde ovalen) en automatische reacties (emoties en actietendenzen die tot het nemen van medicijnen kunnen leiden) worden onderdrukt door input van de dorsale PFC ( getoond door de dikke pijl). Dus als een persoon in gezonde toestand wordt blootgesteld aan drugs, wordt excessief of ongepast druggebruik voorkomen of gestopt ('Stop!'). b | Tijdens hunkering en terugtrekking beginnen drugsgerelateerde cognitieve functies, emoties en gedrag niet-drugsgerelateerde functies te overschaduwen, waardoor een conflict ontstaat over het gebruik van drugs ('Stop?'). Verminderde aandacht en / of waarde wordt toegekend aan niet-geneesmiddelgerelateerde stimuli (weergegeven door kleinere lichtgeschaduwde ovalen), en deze vermindering is geassocieerd met verminderde zelfcontrole en met anhedonie, stress-reactiviteit en angst. Er is ook een toename (aangetoond door de grotere donker gearceerde ovalen) in door drugs beïnvloede cognitie en cue-geïnduceerde hunkering en drugswens. c | Tijdens intoxicatie en eetbuien worden niet-drugsgerelateerde cognitieve functies van hogere orde (weergegeven door het kleine lichtblauwe ovaal) onderdrukt door verhoogde input (weergegeven door de dikke pijl) vanuit de regio's die drugsgerelateerde, 'hete' functies reguleren (grote donkerrood ovaal). Dat wil zeggen, er is verminderde input van cognitieve controlegebieden van hogere orde (weergegeven door de dunne onderbroken pijl), en de 'hete' regio's gaan de cognitieve input van hogere orde domineren. Dus de aandacht wordt kleiner naar de aandacht voor drugsgerelateerde signalen over alle andere versterkers, impulsiviteit neemt toe en basisemoties - zoals angst, woede of liefde - worden losgelaten, afhankelijk van de context en individuele aanleg. Het resultaat is dat automatisch, stimulusgedreven gedrag, zoals dwangmatig drugsgebruik, agressie en promiscuïteit, de boventoon voert ('Go!').

Bij het evalueren van deze recensie moeten lezers een groot aantal resultaten omarmen, die behoorlijk verwarrend kunnen zijn omdat niet altijd definitieve conclusies worden gegeven. Dit geldt met name voor de lokalisatie van functies: zijn bijvoorbeeld de dorsale ACC en DLPFC betrokken bij de hunkeringrespons of controle over hunkering, of bij beide? Bepalen welke PFC-subregio welke functie bemiddelt, kan erg moeilijk zijn, vermoedelijk vanwege de neuroanatomische en cognitieve flexibiliteit van deze functies - dat wil zeggen dat deelnemers meerdere strategieën kunnen gebruiken bij het uitvoeren van neuropsychologische taken, en prefrontale systemen lijken een grotere functionele flexibiliteit te hebben dan meer primaire sensorimotorische systemen. Nog een decennium van onderzoek zou van onschatbare waarde kunnen zijn voor ons begrip van de rol van de PFC bij drugsverslaving. Resultaten van preklinische laesie- en farmacologische onderzoeken integreren, rekening houdend met andere corticale en subcorticale structuren bij verslaving - de PFC is nauw verbonden met andere hersenregio's (zie kader 1 voor een bespreking van vroege studies die deze netwerken in de context van verslaving onderzoeken) - en met behulp van computationele modellering kan verder helpen bij het toeschrijven van waarschijnlijke psychologische functies om PFC-regio's te selecteren en bij het vergroten van ons begrip van hun betrokkenheid bij drugsverslaving. Onze recensie is een stap in deze richting.

Box 1 | Aan de verslaving gerelateerde veranderingen in PFC-connectiviteit en -structuur

De prefrontale cortex (PFC) is nauw verbonden met andere corticale en subcorticale hersenregio's en netwerken, waaronder het 'default mode netwerk' (DMN) en de 'dorsale aandachtsnetwerken', die betrokken zijn bij executieve controleprocessen zoals aandacht en remming43, 155, 156. Hoewel de vraag hoe deze netwerken - en andere onderling verbonden hersenregio's - van invloed zijn op drugsverslaving, nog maar kort geleden is onderzocht, hebben onderzoeken naar functionele connectiviteit in de rusttoestand al veelbelovend getoond in het onthullen van patronen die de ernst van de ziekte en behandelingsresultaten voorspellen. Bijvoorbeeld, in sigarettenrokers is dorsale anterieure cingulate cortex (dACC) -striatale connectiviteit omgekeerd gecorreleerd met de ernst van nicotineverslaving; het gebruik van een nicotinepleister verbeterde de coherentiesterkte van verschillende ACC-verbindingspaden aanzienlijk, inclusief die naar frontale middellijnstructuren157. Bovendien was bij onthouding rokende rokers de terugtrekking symptoom verbetering na nicotine vervangingstherapie geassocieerd met een verhoogde inverse correlatie tussen het uitvoerende controlenetwerk en de DMN, met veranderde functionele connectiviteit binnen de DMN, en met veranderde functionele connectiviteit tussen het uitvoerende controlenetwerk en gebieden betrokken bij beloning158. Meer recente onderzoeken naar nicotineverslaving pasten een belangrijke multi-imaging benadering aan waarbij connectiviteit wordt verkend met betrekking tot de integriteit van grijze materie en cue-reactiviteit159, 160.

Netwerkspecifieke functionele connectiviteitssterkte is ook verminderd in andere verslavingen. Bij cocaïneverslaafden had de rostroventral ACC (een deel van de DMN) een lagere connectiviteit met de middenhersenen, waar dopamine-neuronen zich bevinden161en vergelijkbare resultaten zijn gemeld in andere onderzoeken162. Reducties in functionele connectiviteit zijn ook gemeld bij heroïneverslaving163, bij wie de connectiviteit werd gemoduleerd door drugsgerelateerde signalen164 en geassocieerd met langere duur van heroïnegebruik165. Verdere studies zijn nodig om te bepalen of connectiviteit in rusttoestand taakprestaties voorspelt, en hoe misbruikt drugs of mogelijke medicatie deze maatregelen veranderen - verhoogt bijvoorbeeld de toediening van geneesmiddelen zowel de rust-hersenconnectiviteit als taak-geïnduceerde activeringen of kan een verhoogde rust- of baseline staat in verband met verminderde taakgeïnduceerde activeringen? Deze vragen zijn belangrijk omdat de antwoorden zullen helpen bij het bepalen van individueel op maat gemaakte klinische eindpunten - de medicatiedosis kan bijvoorbeeld worden afgebouwd op basis van de eigen functionele basislijn van de functionele connectiviteit in rusttoestand.

Structurele beeldvormingsstudies hebben een verlaagde dichtheid of dikte van PFC-grijsmateriaal aangetoond in verslavingspopulaties (tot 20% verlies). Bijvoorbeeld, grijze stof PFC-afnames, specifiek in de dorsolaterale PFC (DLPFC), zijn gedocumenteerd bij personen die verslaafd zijn aan alcohol. Deze afnames houden verband met een langer alcoholgebruik166, 167 en slechtere uitvoerende functie167, en volhouden van 6-9 maanden tot 6 jaren of meer van onthouding168, 169, 170. Ondanks enkele tegenstrijdige resultaten171, de meeste onderzoeken bij mensen die verslaafd zijn aan cocaïne172, 173, 174, methamphetamine175heroïne176 (zelfs bij methadonvervangingstherapie177, 178) en nicotine159, 160, 179, 180 rapportage van vergelijkbare PFC grijsstofreducties - die het duidelijkst zijn in de DLPFC, ACC en orbitofrontale cortex (OFC) - die geassocieerd zijn met langere duur of toegenomen ernst van drugsgebruik. De persistentie van deze structurele veranderingen na het einde van het drugsgebruik en tot onthouding op lange termijn suggereert een invloed van pre-morbide of stabiele factoren die individuen vatbaar kunnen maken voor drugsgebruik en verslaving tijdens de ontwikkeling (Box 3). Niettemin worden dergelijke structurele afwijkingen niet gezien bij adolescente gebruikers van alcohol181 of marihuana182, wat suggereert dat deze PFC-afnames ook een dosisafhankelijk gevolg kunnen zijn van drugsgebruik. Of het predisponeert tot verslaving of een gevolg is van verslaving, een dergelijk lager grijs stofvolume van PFC, met name in de mediale OFC, wordt geassocieerd met onvoordelige besluitvorming183 dat zou kunnen leiden tot de catastrofale gevolgen in het leven van verslaafde individuen.

Directe effecten van blootstelling aan drugs

Hier bespreken we studies die de effecten van stimulerende en niet-stimulerende geneesmiddelen op PFC-activiteit hebben beoordeeld (aanvullende informatie S2 (tabel)). Ons model voorspelt door geneesmiddelen geïnduceerde verbeteringen van activiteit in PFC-gebieden die betrokken zijn bij drugsgerelateerde processen - inclusief emotionele reacties, automatisch gedrag en hogere betrokkenheid van leidinggevenden (bijvoorbeeld mediale OFC (mOFC) en ventromediale PFC in craving, OFC in geneesmiddelverwachting, ACC in aandachtsbias en DLPFC bij het vormen van drugsgerelateerde werkgeheugens). Het voorspelt ook door drugs geïnduceerde dalingen van niet-geneesmiddelgerelateerde activiteit in dezelfde PFC-regio's, met name tijdens hunkering en eetbuien bij drugsverslaafden, zoals hieronder besproken (Fig. 3). In overeenstemming met de eerdere voorspelling verhoogde de intraveneuze toediening van cocaïne aan mensen die aan de nacht niet bij de cocaïne verslaafd waren, zelfmeldingen van hoge en hunkering, en voornamelijk verhoogde fMRI-bloedzuurstofniveau-afhankelijke (BOLD) responsen in verschillende PFC-subregio's 12, 13. Interessant is dat activiteit in de linker laterale OFC, frontopolaire cortex en ACC werd gemoduleerd door geneesmiddelverwachting (dat wil zeggen dat de activiteit groter was na verwachte versus onverwachte intraveneuze toediening van cocaïne), terwijl subcorticale regio's voornamelijk reageerden op de farmacologische effecten van cocaïne (dat wil zeggen, er was geen modulatie naar verwachting); de specifieke richting van het effect verschilde per interessegebied (ROI) 13. In een 18Fluorodyoxyglucose PET-onderzoek (PET FDG) verhoogde toediening van het stimulerende medicijn methylfenidaat (MPH) aan actieve cocaïnegebruikers het glucose-metabolisme met hele hersenen, 14. Hier liet de linker laterale OFC een groter metabolisme zien als reactie op onverwacht dan op verwachte MPH; het tegenovergestelde patroon van dat van het BOLD-effect in de bovenstaande studie13 weerspiegelt mogelijk de verschillende temporele gevoeligheid van de beeldvormingmodaliteiten (zie hieronder).

Stimulerende middelen verhogen ook de PFC-activiteit in proefdieren. Bijvoorbeeld, regionale cerebrale bloedstroom (rCBF) in medicijn-naïeve resusapen nam toe in DLPFC na niet-contingente toediening en in ACC tijdens een eenvoudige zelftoediening met vaste snelheid van cocaïne 15, 16. Een PET-FDG-onderzoek in hetzelfde diermodel toonde aan dat cocaïne zelftoediening het metabolisme in OFC en ACC in grotere mate verhoogde wanneer toegang tot cocaïne werd uitgebreid dan wanneer toegang was beperkt17 (merk op dat uitgebreide toegang, maar geen beperkte of korte toegang, is geassocieerd met de overgang van matige naar excessieve inname van geneesmiddelen, zoals voorkomt in addiction18). Evenzo induceerde intracerebroventriculaire toediening van cocaïne bij ratten een grote fMRI-respons in geselecteerde hersengebieden, waaronder PFC19.

Alles bij elkaar genomen, is het belangrijkste effect van cocaïne (en andere stimulerende middelen zoals MPH) op de PFC het verhogen van PFC-activiteit, zoals gemeten door glucosemetabolisme, CBF of VET (hoewel in een recente studie, cocaïne het cerebrale bloedvolume van PFC in macaque-apen verminderde20 ). Aangezien de duur van toegang tot de medicijnverwachting de PFC-activiteit moduleert, kunnen toename van de activiteit die optreedt tijdens toediening van het geneesmiddel indicatief zijn voor de neuroplastische aanpassingen die optreden bij de overgang van eerste of incidentele gebruik naar regelmatig gebruik, zodanig dat geneesmiddelgerelateerde neuropsychologische processen, met inbegrip van drugsgerelateerde anticipatie (en andere geconditioneerde reacties), onderdrukken of verduisteren van niet-drugsgerelateerde processen, zoals het anticiperen op - of de motivatie om - niet-medicamenteuze doelen na te streven (figuur 3).

Bij sigarettenrokers was rCBF verminderd in de linker dorsale ACC (dACC) en dit correleerde met een afname van de hunkering na het roken van de eerste sigaret van de dag 21. Vergelijkbare correlaties werden gerapporteerd tussen rCBF in OFC en hunker naar acute injecties van heroïne bij mensen die afhankelijk zijn van heroïne afhankelijk van 22. De ongelijkheid tussen de effecten van cocaïne (en andere stimulerende middelen) en andere soorten drugs op PFC-activiteit kan verschillen in de directe farmacologische effecten van de geneesmiddelen op de PFC en andere hersenregio's weerspiegelen (cannabinoïde, mu-opioïde en nicotinereceptoren, die doelwitten zijn voor respectievelijk marihuana, heroïne en nicotine hebben een verschillende regionale hersendistributie) of op niet-CZS-doelen (cocaïne en methamfetamine hebben perifere sympathicomimetische effecten die verschillen van de perifere effecten van marihuana of alcohol), of het kan de variabiliteit in methodologische factoren (bijvoorbeeld of studies absolute of relatieve (of genormaliseerde) waarden hebben geanalyseerd) 23. Het kan ook verband houden met door drugs geïnduceerde craving-effecten: met drugs zoals cocaïne neemt het verlangen naar verslaafde personen toe met 10-15 minuten na het roken, terwijl de hierboven besproken studies verminderde verlangens direct na toediening van nicotine of heroïne meldden. Gezien in dit licht en in overeenstemming met ons model, suggereren de collectieve resultaten dat wanneer de inname van geneesmiddelen de hunkering vermindert, dit samenhangt met dalingen in geneesmiddelgerelateerde PFC-activiteit en vice versa. Gelijktijdig met deze dalingen in verband met geneesmiddelen, zouden we verwachten dat niet-medicamenteuze PFC-activiteit zou toenemen, zoals inderdaad het geval is (zie hieronder).

De verschillen tussen de resultaten in dit gedeelte en in dit overzicht kunnen ook worden toegeschreven aan de verschillen tussen de verschillende beeldvormingsmodaliteiten - een kwestie die al vroeg in dit overzicht moet worden erkend. PET FDG meet bijvoorbeeld de glucose metabolische activiteit gemiddeld over 30 min, terwijl fMRI BOLD en PET CBF snellere veranderingen in activeringspatronen weerspiegelen. Deze modaliteiten verschillen ook in hun basismetingen: het is niet mogelijk om een ​​absolute baseline vast te stellen met BOLD fMRI, terwijl dit mogelijk is met MRI van PET en arteriële spin-labeling. Een ander veel voorkomend verschil tussen studies is de basistoestand van een persoon, bijvoorbeeld de duur van onthouding kan van invloed zijn op het meten van hunkering en terugtrekking.

Antwoorden op drugsgerelateerde aanwijzingen

De kern van drugsverslaving zijn de geconditioneerde reacties op stimuli die geassocieerd zijn met het medicijn en die zich ontwikkelen bij gewone gebruikers - zoals objecten die worden gebruikt om de medicijnen toe te dienen, mensen die het medicijn kopen of emotionele toestanden die in het verleden waren opgelucht of getriggerd door het gebruik van het medicijn - dat dan het verlangen naar drugsgebruik stimuleert en dat een belangrijke bijdrage levert aan terugval. Imaging-onderzoeken hebben deze geconditioneerde reacties geëvalueerd door verslaafden aan drugsgerelateerde signalen bloot te stellen, bijvoorbeeld door hen drugsgerelateerde foto's te laten zien. Hier bespreken we eerst studies die de PFC-respons vergeleken met cue-exposure bij verslaafde individuen en controles (aanvullende informatie S3 (tabel)), en dan bespreken we studies die het effect van onthouding, verwachting en cognitieve interventies op de PFC-responsen op drugs onderzochten -gerelateerde aanwijzingen (aanvullende informatie S4 (tabel)). We voorspellen dat bij verslaafde individuen de PFC-reacties op drugsgerelateerde signalen de reacties op het medicijn zelf nabootsen, als gevolg van conditionering, en dat interventie een vermindering van de medicijn-cue geconditioneerde responsen in de PFC veroorzaakt.

Effect van cue-exposure op PFC-activiteit. Hoewel er enkele uitzonderingen zijn24, 25, 26, rapporteren fMRI-onderzoeken dat drugsverslaafden in vergelijking met controles verhoogde BOLD-responsen in PFC vertonen ten opzichte van drugsgerelateerde signalen in relatie tot control-cues (aanvullende informatie S3 (tabel)). Deze resultaten werden gerapporteerd in de linker DLPFC, linker mediale frontale gyrus en rechter subcallosale gyrus (Brodmann-gebied 34) in jonge sigarettenroken27, en in bilaterale DLPFC en ACC in korte-termijn28 en lange termijn29 onthouding-alcoholisten. Vergelijkbare stijgingen werden gerapporteerd in onderzoeken (inclusief PET FDG-onderzoeken) van cocaïneverslaafden die cocaïnegerelateerde video's bekijken van 30 en van zware rokers die naar sigaretten gerelateerde video's kijken tijdens het hanteren van een sigaret 31. Vaak zijn er geen verschillen tussen verslaafde en niet-verslaafde personen in valentie- of opwindingsscores, of zelfs in autonome reacties (bijvoorbeeld huidgeleidingreacties) op de drugsgerelateerde cues 29, wat suggereert dat neuroimaging-maatregelen gevoeliger zijn voor het detecteren van groep verschillen in geconditioneerde reacties op drugsgerelateerde aanwijzingen. Belangrijk is dat cue-geïnduceerde PFC-responsen gecorreleerd zijn met craving31 en de ernst van drugsgebruik27, en voorspelden beide volgende prestaties op een primed emotieherkenning task32 en drugsgebruik 3 maanden later29, wat aangeeft dat deze maatregelen klinische relevantie hebben. Omdat er geen PFC-activering werd uitgelokt door drugsgerelateerde gemaskeerde cues33 (die subcorticale regio's activeerde in plaats van34), kunnen deze effecten alleen worden geïnduceerd wanneer drugsgerelateerde signalen bewust worden waargenomen, maar dit moet verder worden bestudeerd.

Een interessante onderzoekslijn onderzoekt cue-gerelateerde PFC-activering tijdens acute farmacologische blootstelling aan geneesmiddelen. Bij heroïne-afhankelijke mannen die heroïne-injecties kregen tijdens het bekijken van drugsgerelateerde video's, correleerde CBF in OFC met de drang om het medicijn te gebruiken, en CBF in DLPFC (Brodmann-gebied 9) correleerde met happiness22 (aanvullende informatie S2 (tabel)). In dit verband is het interessant om op te merken dat de loutere smaak van alcohol (ten opzichte van litchi-sap) de BOLD PFC-activiteit bij jonge drinkers kan verhogen, en deze respons correleert met alcoholgebruik en hunkeren naar 35 en wordt mogelijk aangestuurd door dopamine neurotransmissie in het subcorticale beloningscircuit 36 . In contrast, in niet-afhankelijke alcoholdrinkers of sigarettenrokers, werd aan cues gerelateerde OFC-activiteit verminderd door alcohol- of nicotinetoediening, respectievelijk37. Deze bevinding resoneert met de bevinding dat bij niet-verslaafde personen de intraveneuze MPH-toediening het metabolisme in de ventrale PFC-regio's 38 (Box 2) deed afnemen. Toekomstige studies zouden PFC-responsen direct kunnen vergelijken met drugsgerelateerde signalen in niet-afhankelijke en afhankelijke individuen en daardoor verder de invloed van intoxicatie op cue-gerelateerde PFC-responsen onderzoeken. Modellering van eetbuien bij drugsmisbruikende personen zou informatief zijn voor het ontwerp van interventies om cue-geïnduceerd compulsief gedrag te verminderen.

Box 2 | De rol van dopamine en andere neurotransmitters

Dopamine D2-receptoren, die het meest dicht worden uitgedrukt in subcorticale gebieden zoals de middenhersenen en het dorsale en ventrale striatum, worden ook verspreid door de prefrontale cortex (PFC). Een reeks positron emissie tomografie (PET) studies rapporteerden lagere beschikbaarheid van striatale dopamine D2-receptor bij personen die verslaafd zijn aan methamphetamine184cocaïne38 of alcohol185en bij mensen met morbide obesitas186en deze reducties waren geassocieerd met een verminderde basisstofwisselingsactiviteit in de orbitofrontale cortex (OFC) en de anterieure cingulate cortex (ACC). Dit suggereert dat verlies van dopamine-signalering via D2-receptoren ten grondslag kan liggen aan enkele van de tekorten in de prefrontale functie die worden gezien bij verslaving - een idee dat wordt ondersteund door voorlopige gegevens die aantonen dat de beschikbaarheid van striatale dopamine D2-receptor gecorreleerd was met mediale PFC-respons op geld in cocaïne -verklaarde individuen187. Verminderde beschikbaarheid van striatale dopamine D2-receptor werd ook gemeld bij mannelijke zware rokers, zowel na roken als gebruikelijk en na 24 uren onthouding; in de verzadigde toestand was de dopamine D2-receptorbeschikbaarheid in de bilaterale ACC negatief gecorreleerd met de wens om te roken (positieve correlaties werden waargenomen voor het striatum en OFC)188. Bewijs voor dopaminedepletie in de dorsolaterale PFC (DLPFC) werd ook gemeld bij jonge chronische patiënten ketamine gebruikers en niveaus van uitputting waren gecorreleerd met een hoger wekelijks drugsgebruik189. Andere PET-onderzoeken meldden duidelijk verzwakte striatale dopamine-afgifte als reactie op intraveneuze toediening van een stimulerend medicijn (bijvoorbeeld methylfenidaat) bij cocaïne-misbruikers en alcoholisten, met een parallelle afname van zelfgerapporteerde ervaringen van een hoog gevoel38, 185.

Consistent met gegevens uit dierstudies wijzen deze resultaten bij verslaafde personen op een afgestompte, striatale dopaminerge functie - zowel bij aanvang als in reactie op een directe uitdaging - die gepaard gaat met verhoogde hunkering en ernst van gebruik. Een afgestompte, striatale dopamine-respons voorspelt de feitelijke keuze voor cocaïne boven geld in niet-verslaafde, aan cocaïne verslaafde personen, wat suggereert dat het predisponeert voor patiënten tot terugval190. De resultaten suggereren ook dat, door het reguleren van de grootte van dopamine stijgingen in het striatum185, het OFC neemt een cruciale rol aan in de modulatie van de waarde van versterkers; verstoring van deze regeling kan ten grondslag liggen aan de verhoogde waarde die wordt toegeschreven aan een drugsbeloning in verslaafde onderwerpen. Consistent met deze suggestie nam het metabolisme in het mediale OFC en ventrale ACC in cocaïne-misbruikers toe na toediening van intraveneuze stimulantia, terwijl het verminderd was in controles; de regionale metabole toename van de misbruikers werd geassocieerd met het verlangen naar drugs38.

Endogene opioïden bemiddelen ook de lonende reacties van veel drugsmisbruik, met name heroïne, alcohol en nicotine. Herhaald drugsgebruik is in verband gebracht met een verminderde afgifte van endogene opioïden, een effect dat mogelijk kan bijdragen aan ontwenningsverschijnselen, waaronder dysforie. Een studie met [11C] carfentanil toonden aan dat cocaïne misbruikers een hoger PFC mu opiaatreceptor bindingspotentieel hadden (een aanwijzing voor lagere endogene opioïdeniveaus) dan gezonde niet-verslaafde controles, en dat dit persisteerde in de voorste frontale cortex en ACC gedurende 12 weken van onthouding191. Verhoogde mu opiaatreceptorbinding in de DLPFC en ACC vóór de behandeling was geassocieerd met groter cocaïnegebruik en kortere onthoudingsduur, en er werd gesuggereerd een betere voorspeller te zijn van het behandelresultaat dan baseline drugs- en alcoholgebruik192. Vergelijkbare resultaten werden gemeld bij onthouding alcoholische mannen193, terwijl het niveau van mu (of kappa) opiaatreceptorbinding wordt omgekeerd door chronisch methadon bij heroïneverslaafden194.

Verminderd PFC-bindingspotentieel voor een radioligand van een serotoninetransporter is gemeld bij abstinente methamfetamine-misbruikers195, jonge recreatieve MDMA-gebruikers196 en in herstelde alcoholisten197. Verminderde beschikbaarheid van serotoninetransporter kan neuroadaptaties naar verhoogde synaptische serotonine weerspiegelen, maar het kan ook schade aan serotonergische zenuwuiteinden weerspiegelen. Andere neurotransmittersystemen die de PFC reguleren en betrokken zijn bij de neuroadaptaties die zich voordoen bij herhaald drugsgebruik bij proefdieren, zijn onder meer het glutamaat198 en de cannabinoïde199, 200 systemen. Tot nu toe zijn er echter geen gepubliceerde studies met radiotracers om deze systemen in menselijke verslaving af te beelden.

Bekijk Aanvullende informatie S7 (tabel) voor een overzicht van studies waarin neurotransmittersystemen worden vergeleken tussen verslaafde personen en gezonde controles.

PFC-activering voor relevante signalen is ook gemeld bij gedragsverslavingen. Jonge mannen die bijvoorbeeld meer dan 30 uur per week internetgames speelden, vertoonden BOLD-activeringen in OFC, ACC, mediale PFC en DLPFC bij het bekijken van afbeeldingen van het spel, en deze activeringen waren gecorreleerd met de drang om te spelen39. Evenzo, vergeleken met controlepersonen, vertoonden pathologische gokkers die gokvideo's keken een verhoogde activering in de rechter DLPFC en inferieure frontale gyrus40, en deze activering correleerde met de drang om te gokken. Een ander onderzoek bij pathologische gokkers toonde daarentegen verminderde linker ventromediale PFC BOLD-reacties op winnen versus verliezen bij een gokachtige taak, en de omvang van de vermindering was gecorreleerd met de ernst van de gokverslaving, zoals beoordeeld met een gokvragenlijst. De tegenovergestelde richtingen van de activiteitsveranderingen (hyperactivaties versus hypoactivaties in vergelijking met controles) kunnen worden aangestuurd door de ROI (zo worden ventromediale PFC-taakgerelateerde deactivaties vaak gezien en toegeschreven aan de rol van het 'standaard hersennetwerk '41) verschillen in hunkering (hunkering werd gerapporteerd in ref. 42, 43, 39 maar niet in ref. 40), taakverschillen of methodologische factoren, die aan het einde van deze sectie worden samengevat.

Stoornissen die worden gekenmerkt door verminderde controle van voedselconsumptie, worden ook in verband gebracht met abnormale PFC-reactiviteit op signalen. Dit is niet onverwacht, aangezien deze stoornissen en verslaving vergelijkbare compromissen in neuronale circuits met zich meebrengen, waaronder een verminderde beschikbaarheid van de striatale dopamine D44-receptor2. Vrouwen met anorexia of boulimia die passief afbeeldingen van voedsel bekijken (versus niet-voedselgerelateerde afbeeldingen), vertoonden bijvoorbeeld verhoogde fMRI BOLD-responsen in linker ventromediale PFC45. In vergelijking met patiënten met boulimie, vertoonden patiënten met anorexia een grotere juiste OFC-activering als reactie op voedselfoto's, wat mogelijk impliceert dat deze regio te restrictieve zelfbeheersing heeft; Daarentegen was de linker DLPFC-activiteit op deze foto's verminderd bij patiënten met boulimie in vergelijking met gezonde controles, wat mogelijk impliceert dat deze regio de controle over voedselinname verliest46. In een andere studie vertoonden jonge vrouwen met eetstoornissen, maar geen controlepersonen, activering van de linker ventromediale PFC tijdens de selectie van het meest negatieve woord uit negatieve lichaamsbeeldgerelateerde woordsets (vergeleken met tijdens de selectie van het meest neutrale woord uit neutrale woordsets) 46. Dergelijke verschillen werden niet waargenomen voor over het algemeen negatieve woorden, wat aangeeft dat de activering van deze regio werd aangedreven door woorden die het sterkst verband houden met de feitelijke zorgen van deze patiëntengroep. Samen met de resultaten bij de pathologische gokkers die hierboven zijn beschreven47, kunnen ventromediale PFC-reacties de emotionele relevantie volgen van de meest zorgwekkende signalen voor de patiëntenpopulatie in kwestie (dat wil zeggen: winnen of vermijden van verlies voor personen met pathologisch gokken, lichaamsbeeld voor personen met eetstoornissen en drugsgerelateerde signalen voor drugsverslaafden) en zouden kunnen dienen als een doelwit voor het volgen van therapeutische interventies bij verslaving, zoals onlangs werd gesuggereerd42, 48.

Effect van onthouding, verwachting en cognitieve interventies. Hier stellen we voor dat cognitieve interventie en onthouding op lange termijn cue-geïnduceerde responsen in de PFC verzwakken, en dat drugsgerelateerde verwachtingen en kortetermijnonthouding het tegenovergestelde effect hebben. De impact van kortstondige onthouding op PFC cue-gerelateerde activiteit is het meest uitgebreid bestudeerd in nicotineverslaving (aanvullende informatie S4 (tabel)). In een MRI-onderzoek met arteriële spin-labeling verhoogde 12-uur-onthouding bij rokers de hunkering, mondiale CBF en regionale CBF in de OFC en verminderde CBF in de juiste PFC, met CBF-veranderingen in alle ROI's die correleren met hunkering- en ontwenningsverschijnselen50. Een dergelijke verbeterde cue-reactiviteit werd ook gemeld voor langere perioden van onthouding - tot 8-dagen in de DLPFC, ACC en inferieure frontale gyrus bij vrouwelijke rokers51 - en ook positief gecorreleerd met craving52. Sommige studies rapporteren echter geen effect van onthouding op cue-geïnduceerde PFC-activiteit53. Dit kan mogelijk worden toegeschreven aan andere factoren die een aanzienlijke variabiliteit in de resultaten veroorzaken, zoals de verwachting om te roken aan het einde van het onderzoek54. Inderdaad, zoals hierboven besproken13, kan de verwachting alleen al de effecten van acute medicijninname op PFC-activering bij verslaafde personen nabootsen. Studies waarin alle drie de variabelen - de verwachting voor toediening van het geneesmiddel, blootstelling aan drugsgerelateerde signalen en onthouding - worden onderzocht voor de belangrijkste effecten en interactie-effecten op PFC-activiteit zouden nuttig zijn, vooral als het om grote monsters gaat. De temporele dynamiek van PFC-cue-reactiviteit moet ook nog worden onderzocht in longitudinale onderzoeken, waarbij dezelfde persoon wordt gevolgd gedurende perioden van langdurige onthouding.

Een veelbelovende onderzoekslijn verkent gedragsmodulatie van cue-reactiviteit. Een voorbeeld: een rol voor de mOFC bij het onderdrukken van verlangen werd gesuggereerd door bevindingen uit een recente PET-studie bij cocaïnegebruikers. Het verlangen nam toe na het bekijken van een video van aan cocaïne gerelateerde signalen en de hunkerende niveaus correleerden met het glucosemetabolisme in de mediale PFC55. Belangrijk is dat wanneer deelnemers werden geïnstrueerd - voordat ze de video bekeken - om hunkering te remmen, het metabolisme in de rechter mOFC afnam, en dit werd geassocieerd met activering van de rechter inferieure frontale gyrus (Brodmann-gebied 44), wat een cruciaal gebied is in remmende controle. Bij rokers die op zoek waren naar een behandeling, was de instructie om te weerstaan ​​aan trek tijdens het bekijken van aan roken gerelateerde video's geassocieerd met DLPFC- en ACC-activering, hoewel deze activering onverwacht positief correleerde met craving56. Een recente studie suggereert dat de richting van de verandering in activiteit en de correlatie met verlangen kan worden gemoduleerd door de gedragsstrategie die wordt gebruikt om verlangen te onderdrukken. In dit elegante onderzoek kregen rokers van sigaretten de opdracht om rekening te houden met de directe en langetermijngevolgen van het nuttigen van de stimuli die in afbeeldingen worden weergegeven (sigarettengerelateerde en voedselgerelateerde signalen) 57. Gezien de lange-termijn gevolgen was geassocieerd met verhoogde activiteit in PFC regio's geassocieerd met cognitieve controle (DLPFC en inferieure frontale gyrus) en met verminderde activiteit in PFC regio's geassocieerd met hunkeren (mOFC en ACC). Bovendien nam het zelfgerapporteerde verlangen af ​​naarmate de proefpersonen de gevolgen op de lange termijn beschouwden en het was negatief gecorreleerd met de activiteit in dACC en DLPFC. Een bemiddelingsanalyse toonde aan dat de associatie tussen verhoogde activiteit in DLPFC en regulatoire gerelateerde afnames in craving niet langer significant was na het opnemen van verminderde activiteit in ventraal striatum in het model. Niettemin zijn preklinische studies met ablatie of optogenetische instrumenten noodzakelijk om de interactie van de PFC en het ventrale striatum in het onderdrukken van hunkerresponses beter te begrijpen. Alles bij elkaar bieden de resultaten van studies die gedragsbenaderingen gebruiken om hunkering te onderdrukken ondersteuning aan ons voorgestelde model (Fig. 3), dat onderscheid maakt tussen PFC-regio's die niet-medicamenteuze cognitieve inspanning en remmende controle (DLPFC, dACC en inferieure frontale gyrus) vergemakkelijken en diegenen die drugsgerelateerde emotionele bezorgdheid, hunkering en dwangmatig gedrag weerspiegelen (mOFC en ventrale ACC).

Samenvattend bootst blootstelling aan drugsgerelateerde signalen de effecten na van directe toediening van drugs aan PFC-activiteit bij drugsverslaafden, hoewel de impact van duur van onthouding en verwachting van drugsgebruik (en gerelateerde processen zoals het vormen van geneesmiddelgerelateerde herinneringen) , en hun unieke bijdragen aan de PFC-functie, moeten nog worden beoordeeld in grote steekproefomvang. Door studies van cue-reactiviteit uit te breiden naar bijkomende neuropsychologische functies en door de richting van correlaties tussen PFC-activiteit en specifieke eindpunten (bijvoorbeeld hunkering) te onderzoeken, zal de functionele significantie van activaties van specifieke PFC-regio's in verslaving duidelijker worden. Een verdere aanbeveling voor toekomstige studies naar cue-reactiviteit is om directe vergelijkingen te maken tussen sessies (bijvoorbeeld onthouding versus verzadiging) en taakomstandigheden (bijvoorbeeld drugs versus neutrale signalen) en om volledige hersencorrelaties uit te voeren met de respectieve gedragsveranderingen. Toekomstige studies zouden ook de duur en het patroon van PFC-activering kunnen vergelijken na acute blootstelling aan geneesmiddelen en na blootstelling aan geconditioneerde aanwijzingen bij dezelfde onderwerpen. Studies bij niet-verslaafde personen zouden kunnen worden gebruikt om de impact van deprivatie (bijvoorbeeld van voedsel) en dringende behoeften (bijvoorbeeld honger, seksuele begeerte en prestatiemotivatie) op de reactiviteit van de PFC-cue te beoordelen. Bijvoorbeeld, bij jonge gezonde controles, was het verlangen naar ingebeelde voedingsmiddelen - geïnduceerd door een monotoon dieet - geassocieerd met activatie in verschillende limbische en paralimbische regio's, waaronder ACC (Brodmann-gebied 24) 58.

Het is belangrijk op te merken dat, aangezien we de ventrale striatale literatuur niet hebben bekeken - en daarom geen directe vergelijkingen kunnen worden gemaakt tussen PFC en subcorticale reacties op deze stimuli - we niet kunnen concluderen, hoe verleidelijk dit ook is, dat de PFC-activiteit zelf kan bijdragen aan de belonen effecten van drugs en drugs signalen.

Antwoorden op niet-medicamenteuze beloningen

We stellen voor dat in PFC-activiteit bij individuen met drugsverslaving de PFC-activiteit in reactie op niet-medicamenteuze beloningen tegengesteld is aan PFC-activiteitsveranderingen die geneesmiddelgerelateerde verwerking kenmerken (Fig. 3). Specifiek, in verslaafde personen die in een staat van verlangen, intoxicatie, terugtrekking of vroege onthouding verkeren, zal de gevoeligheid van de PFC voor niet-medicamenteuze beloningen duidelijk verzwakt zijn in vergelijking met gezonde niet-verslaafde onderwerpen. Inderdaad, verminderde gevoeligheid voor niet-medicamenteuze beloningen vormt een uitdaging in de therapeutische revalidatie van patiënten met stoornissen in het gebruik van middelen. Daarom is het belangrijk om te bestuderen hoe drugsverslaafden reageren op niet-medicijngerelateerde versterkers.

Een dergelijke verminderde gevoeligheid voor niet-medicijngerelateerde beloningen is verklaard als een allostatische aanpassing59. In deze interpretatie leidt frequent en hooggedoseerd drugsgebruik tot compensatoire hersenveranderingen die de eetlust, hedonische en motivatieprocessen ('beloning') beperken, in plaats daarvan de aversieve (tegenstander of 'anti-beloning') systemen60. Dit proces is vergelijkbaar met tolerantie, waarbij de gevoeligheid voor beloning wordt verminderd. Het wordt ook vastgelegd door de tegenstander-proceshypothese uiteengezet door Slomon en Corbit61, 62, die de tijdelijke dynamiek van tegengestelde emotionele reacties beschrijft; hier prevaleert negatieve bekrachtiging (bijvoorbeeld terugtrekking) boven positieve bekrachtiging (bijvoorbeeld door drugs geïnduceerde high) bij de overgang van incidenteel drugsgebruik naar verslaving. Dit proces is relevant voor emotionele reactiviteit en emotieregulatie, die, voor zover emoties worden gedefinieerd als 'toestanden uitgelokt door bekrachtigers'63, bij drugsverslaving ongetwijfeld zullen worden aangetast, vooral tijdens op drugs gebaseerde processen zoals hunkering en eetbuien.

Anhedonie is een bepalend kenmerk van drugsverslaving64, en criteria voor depressieve stoornissen - waaronder anhedonie als een kernsymptoom - worden door veel drugsverslaafden behandeld (bijvoorbeeld 50% van aan cocaïne verslaafde individuen65). De sterke associatie tussen stemmings- en drugsgebruiksstoornissen is niet beperkt tot depression66; emotionele nood is bijvoorbeeld een risicofactor voor terugval van drugs67. Onderzoek naar hoe veranderde emotieverwerking is betrokken bij stoornissen in het gebruik van substanties is echter in de kinderschoenen 68, 69, zoals hieronder besproken (aanvullende informatie S5 (tabel)).

Geld is een effectieve abstracte, secundaire en generaliseerbare bekrachtiger die zijn waarde verkrijgt door sociale interactie, en het wordt gebruikt bij emotioneel leren in de dagelijkse menselijke ervaring; gecompromitteerde verwerking van deze beloning kan daarom wijzen op een sociaal nadelig emotioneel leermechanisme bij verslaving. Zo'n tekort, des te duidelijker gezien de sterke motiverende en opwindende waarde die normaal gesproken met deze beloning wordt geassocieerd, zou het idee bevestigen dat bij verslaving hersenbeloningscircuits worden 'gekaapt' door medicijnen, hoewel de mogelijkheid van een reeds bestaand tekort bij beloningsverwerking kan ook niet worden uitgesloten.

Een fMRI-studie onderzocht hoe aan cocaïne verslaafde individuen en controles reageerden op het ontvangen van een geldelijke beloning voor correcte prestaties bij een aanhoudende aandacht en gedwongen keuze taak70. Bij controles werd aanhoudende geldelijke beloning (winst die niet varieerde binnen taakblokken en die volledig voorspelbaar was) geassocieerd met een trend voor de linker laterale OFC om op een graduele manier te reageren (activiteit monotoon verhoogd met de hoeveelheid: hoge winst> lage winst> geen winst), terwijl de DLPFC en de rostral ACC gelijk reageerden op elk geldbedrag (hoge of lage winst> geen winst). Dit patroon is consistent met de rol van de OFC bij het verwerken van relatieve beloningen, zoals gedocumenteerd bij niet-menselijke71 en menselijke proefpersonen72, 73, 74, 75, 76, en met de rol van de DLPFC in aandacht77. Aan cocaïne verslaafde proefpersonen vertoonden verminderde fMRI-signalen in de linker OFC voor hoge winst in vergelijking met controles en waren minder gevoelig voor verschillen tussen geldelijke beloningen in de linker OFC en in DLPFC. Het is opmerkelijk dat meer dan de helft van de aan cocaïne verslaafde proefpersonen de waarde van alle geldbedragen gelijk beoordeelden (d.w.z. 10 dollar = 1000 dollar) 78. Vijfentachtig procent van de variantie in deze beoordelingen kan worden toegeschreven aan de laterale OFC- en mediale frontale gyrus (en amygdala) reacties op geldelijke beloning bij de verslaafde proefpersonen. Hoewel deze bevindingen moeten worden gerepliceerd in een grotere steekproefomvang en met meer gevoelige taken, suggereren ze niettemin dat sommige aan cocaïne verslaafde individuen mogelijk een verminderde gevoeligheid hebben voor relatieve verschillen in de waarde van beloningen. Een dergelijke 'afvlakking' van de waargenomen versterkende gradiënt kan ten grondslag liggen aan overwaardering of voorkeur voor onmiddellijke beloningen (zoals een beschikbaar medicijn) 79 en het verdisconteren van grotere maar vertraagde beloningen80, 81, waardoor aanhoudende motivatiedrang wordt verminderd. Deze resultaten kunnen therapeutisch relevant zijn, aangezien is aangetoond dat monetaire versterking in goed gecontroleerde omgevingen de onthouding van drugs bevordert82, en ook relevant kan zijn bij het voorspellen van klinische resultaten. In overeenstemming met dit idee, in een vergelijkbare populatie van proefpersonen, correleerde de mate van dACC-hypoactivering bij een taak waarbij correcte prestaties in geld werden betaald met de frequentie van cocaïnegebruik, terwijl de mate van rostroventrale ACC (uitbreidend tot mOFC) hypoactivering correleerde met taak- geïnduceerde onderdrukking van hunkering 83. Er was een omgekeerde associatie van deze PFC ROI's met cue-reactiviteit in de middenhersenen bij aan cocaïne verslaafde proefpersonen maar niet bij controlepersonen, wat deze ACC-onderverdelingen impliceert bij de regulatie van automatische medicijnresponsen.

Opgemerkt moet worden dat in de hierboven beschreven studies niet werd gevraagd om te kiezen tussen geldelijke beloningen. We voorspellen dat de keuze op dezelfde manier een lineaire functie (keuze van hogere dan lagere beloning) bij gezonde controles zal volgen dan bij verslaafde personen, waarvan we verwachten dat ze minder flexibiliteit bij de keuze laten zien (drug verkiezen boven andere versterkers), vooral tijdens hunkering en eetbuien . Onderzoeken waarbij proefpersonen konden kiezen tussen versterkers, werden meestal uitgevoerd bij proefdieren. Deze studies hebben aangetoond dat, wanneer de keuze wordt gegeven, eerder blootgestelde dieren het medicijn verkiezen boven nieuwigheid 85, adequaat moedertaalgedrag86 en zelfs voedsel87, 88, 89, wat aangeeft dat blootstelling aan geneesmiddelen de waargenomen waarde van natuurlijke beloningen kan verminderen, zelfs degenen die nodig om te overleven. In een recent menselijk neuroimaging-onderzoek waarin proefpersonen sigaretten of geld konden winnen, waren occasionele rokers meer gemotiveerd om geld te krijgen dan sigaretten, terwijl afhankelijke rokers soortgelijke inspanningen leverden om geld of sigaretten 90 te winnen. Een gelijkaardige groep door beloningsinteractie werd waargenomen in de rechter OFC, bilaterale DLPFC en linker ACC, zodanig dat in de occasionele rokers deze regio's hogere activiteit toonden aan stimuli die een toenemende geldbeloning voorspelden dan aan stimuli die een sigaretbeloning voorspelden, terwijl de afhankelijke rokers toonden geen significante verschillen in dergelijke anticiperende hersenactiviteit. Deze regio's vertoonden ook een hogere activering van geld in incidentele gevallen dan in afhankelijke rokers90.

Deze resultaten, samen met gedragsresultaten op neuropsychologische tests bij aan cocaïne verslaafde individuen 91, 92 (zie ook Box 2), dragen bij tot ons begrip van hoe relatieve beloningsvoorkeuren kunnen veranderen in verslaving, zodat de voorkeur voor het medicijn concurreert met (en soms overtreft) voorkeur voor andere versterkers, met een gelijktijdige afname van het vermogen om relatieve waarden toe te wijzen aan niet-drugsgerelateerde beloningen.

Emotionele reactiviteit.

Verschillende onderzoeken die hierboven worden besproken, vergeleken PFC-reacties op niet-zorgspecifieke maar emotioneel opwindende stimuli met reacties op zorggerelateerde (bijvoorbeeld drugsgerelateerde) signalen 25, 26, 28, 46, 47 (aanvullende informatie S3 (tabel)) . De PFC was hyperactief als reactie op beelden uit alle emotionele categorieën bij alcoholverslaafde proefpersonen28, de anterieure PFC was hypoactief als reactie op aangename foto's bij heroïneverslaafden26, en bij patiënten met eetstoornissen waren PFC-reacties op aversieve foto's normaal46, 47. Dus, in tegenstelling tot de voorspellingen van ons model (figuur 3), waren er in geen van deze onderzoeken verschillen in de PFC-respons tussen drugsgerelateerde en affectieve maar niet-medicinale signalen. Dit resultaat, en de variabiliteit in het patroon van resultaten, kunnen onder meer worden toegeschreven aan het kleine aantal onderzoeken, verschillen tussen onderzoeken (zoals steekproefomvang, het primaire drugsmisbruik en de duur van onthouding) en de gevoeligheid van de gebruikte maatregelen. Toekomstige studies zouden baat hebben bij het gebruik van gebeurtenisgerelateerde potentiële opnames of elektro-encefalografie, die een veel hogere temporele resolutie hebben dan fMRI of PET.

Een duidelijker beeld ontstaat wanneer studies emotionele verwerking integreren in cognitieve gedragstaken (aanvullende informatie S5 (tabel)). Wanneer bijvoorbeeld mensen zich moeten inleven in een protagonist in een reeks tekenfilms, die elk een kort verhaal weergeven, geven metamfetamine-verslaafden minder correcte antwoorden dan controles op de vraag 'wat zal het hoofdpersonage zich beter laten voelen?' 93. Vergeleken met controlepersonen toonden de verslaafden ook hypoactivatie in OFC (en hyperactivering in DLPFC) bij het beantwoorden van deze vraag. Met uitzondering van één onderzoek bij niet-verslaafde heroïneverslaafden xNUMX, meldden andere vergelijkbare onderzoeken ook verschillen tussen verslaafde en controlegroepen in PFC-responsen op taken die verwerking van emotionele stimuli zoals gezichten, woorden of complexe scènes vereisen. Bijvoorbeeld, wanneer mannen met alcoholverslaving de intensiteit van vijf gezichtsuitdrukkingen beoordeelden, werden negatieve expressies geassocieerd met lagere activeringen in de linker ACC, maar hogere activeringen in de linker DLPFC en rechter dACC in vergelijking met controls94. Bovendien toonden cocaïnegebruikers, in vergelijking met gezonde controles, ACC en dorsomediale PFC-hypoactiveringen bij het uitvoeren van een taak voor het discrimineren van brieven tijdens de presentatie van een reeks prettige (versus neutrale) afbeeldingen en hyperactiveringen in de bilaterale DLPFC tijdens de presentatie van onplezierig (versus aangenaam) pictures95. Evenzo vertoonden marihuanarokers, in vergelijking met gezonde controles, linker ACC-hypoactiveringen en rechter DLPFC en inferieure frontale gyrus-hyperactivaties als reactie op de presentatie van gemaskeerde boze gezichten (tegenover neutrale gezichten); juiste ACC-reacties positief gecorreleerd met de frequentie van drugsgebruik en bilaterale ACC-responsen gecorreleerd met urinaire cannabinoïdeniveaus en alcoholgebruik96. Daarentegen was de linker dACC hyperactief bij methamfetamine-afhankelijke personen in vergelijking met controles bij het beoordelen van emotionele expressie op gezichten in een affect-matching-taak (versus het beoordelen van de vorm van abstracte figuren) en dit werd geassocieerd met meer zelf-gerapporteerde vijandigheid en interpersoonlijke gevoeligheid in de verslaafde onderwerpen97.

Alles bij elkaar geven deze onderzoeken aan dat de DLPFC meestal hyperactief is tijdens het verwerken van emoties bij verslaafde individuen in vergelijking met controlepersonen, vooral voor negatieve emoties. De ACC laat gemengde resultaten zien, hoewel er meer onderzoeken zijn die hypoactiviteit tonen dan hyperactiviteit. Het is mogelijk dat de DLPFC-hyperactiviteit de ACC-hypoactiviteit compenseert, wat het gebrek aan verschil in taakprestaties tussen drugsverslaafden en gezonde controles in de meeste van deze onderzoeken zou verklaren. Nadeel en / of impulsief gedrag kan worden waargenomen tijdens grotere uitdagingen op het gebied van emotionele opwinding, zoals stress, verlangen of moeilijkere taken. Het is duidelijk dat de rollen van deze regio's in relatie tot het voorgestelde model (Fig. 3) beter moeten worden begrepen. Het is mogelijk dat negatieve emotionele opwinding het risico op drugsgebruik bij verslaafde personen verhoogt door voortijdig een hogere PFC-uitvoerende functie (gemedieerd door de DLPFC) te rekruteren, vooral in situaties die de beperkte cognitieve controlemiddelen extra belasten. Deze interpretatie is consistent met de concurrentie tussen drugs- en niet-drugsgerelateerde processen en tussen 'koude' en 'hete' processen in het model (figuur 3c).

Hoewel verschillende van de bovenstaande onderzoeken negatief valente stimuli gebruikten, is een aanhoudende vraag of veranderde gevoeligheid voor niet-medicamenteuze bekrachtigers bij verslaafde individuen ook van toepassing is op negatieve bekrachtigers zoals geldverlies. Dierstudies tonen aan dat 'verslaafde' proefpersonen aanhoudend naar drugs zoeken, zelfs als het medicijn in verband wordt gebracht met het ontvangen van een elektrische schok99. Bij mensen is hypoactivering in de rechter ventrolaterale PFC bij rokers tijdens geldverlies en bij gokkers tijdens geldelijk gewin gerapporteerd100 (aanvullende informatie S5 (tabel)). Hoewel er duidelijk meer studies nodig zijn, heeft de implicatie van verminderde gevoeligheid voor negatieve bekrachtigers bij verslaving praktische implicaties, aangezien, naast positieve bekrachtigers (zoals vouchers en privileges), negatieve bekrachtigers (zoals opsluiting) steeds vaker worden gebruikt bij het beheer van drugsmisbruikers. Interventies kunnen worden geoptimaliseerd door het meest effectieve type en de meest effectieve dosis bekrachtiger te selecteren. Toekomstige studies zouden ook kunnen helpen om vast te stellen of verslaafde personen hun toevlucht kunnen nemen tot het nemen van drugs omdat ze zich snel vervelen, gefrustreerd, boos of angstig zijn, misschien als gevolg van een veranderde PFC-werking. Een lage drempel voor het ervaren van een van deze emoties, of het onvermogen om doelgericht gedrag vol te houden (bijvoorbeeld het voltooien van een saaie taak) bij het ervaren van deze emoties, kan in verband worden gebracht met verminderde remmende controle (dat wil zeggen verbeterde impulsiviteit), zoals hieronder wordt besproken. Bij aan cocaïne verslaafde personen wennen PFC-activiteit voortijdig aan herhaalde presentatie van een stimulerende aanhoudende aandachtstaak101, wat een maatstaf zou kunnen zijn voor een verminderde duurzaamheid van de inspanning en kan resulteren in onvoldoende betrokkenheid bij behandelingsactiviteiten.

Remmende controle bij verslaving

Drugsverslaving wordt gekenmerkt door milde, maar alomtegenwoordige, cognitieve stoornissen102 die het beloop ervan kunnen versnellen, aanhoudende onthouding kunnen bedreigen103 of het verloop van de behandeling kunnen vergroten104, 105. De PFC is essentieel voor veel van deze cognitieve processen, waaronder aandacht, werkgeheugen, besluitvorming en vertraging discontering (tabel 1), die allemaal gecompromitteerd zijn bij verslaafde personen, zoals elders wordt besproken106. Een andere belangrijke cognitieve functie van de PFC is zelfbeheersing, en hier concentreren we ons op de rol van de PFC in dit proces bij verslaving (aanvullende informatie S6 (tabel)). Zelfbeheersing verwijst, naast andere operationalisaties, naar het vermogen van een persoon om een ​​gedrag te sturen of te stoppen, vooral wanneer het gedrag niet optimaal of voordelig is, of wordt gezien als het verkeerde om te doen. Dit is relevant voor verslaving, aangezien, ondanks enig besef van de verwoestende gevolgen van drugs (zie ook het gedeelte hieronder over ziektebewustzijn bij verslaving), individuen die verslaafd zijn aan drugs een verminderd vermogen vertonen om overmatig drugsgebruik te remmen. Verminderde remmende controle, die een sleutelwerking is bij zelfbeheersing, zal waarschijnlijk ook bijdragen tot betrokkenheid bij criminele activiteiten om de drug aan te schaffen, en ligt ten grondslag aan de verminderde regulering van negatieve emoties, zoals hierboven gesuggereerd. Deze beperkingen kunnen mensen ook vatbaar maken voor verslaving. In overeenstemming met eerdere rapporten107 voorspelt de zelfbeheersing van kinderen tijdens hun eerste levensdecennium afhankelijkheid van middelen in hun derde levensdecennium108.

Go / no-go en stop reactietijdtaken.

Taken die vaak worden gebruikt om remmende controle te meten, zijn de go / no-go-taak en de reactietijdtijdtaak (SSRT). In de go / no-go-taak toonden cocaïneverslaafden meer fouten van weglating en commissie dan controles en dit is toegeschreven aan hypoactivering in dACC tijdens stopproeven109. In een andere studie werd dit remmende gedragstekort bij cocaïnegebruikers verergerd door een hogere werkgeheugenbelasting; nogmaals, dACC-hypoactivering was geassocieerd met een tekort aan taakprestaties110. Op dezelfde manier vertoonden heroïne-verslaafde mannen langzamere reactietijden in de go / no-go-taak, samen met hypoactivering in ACC en mediale PFC111. Resultaten van de SSRT zijn moeilijker te interpreteren. De ACC was bijvoorbeeld hypoactief tijdens succesvolle remmingen van de respons in vergelijking met mislukte responsremming bij cocaïneverslaafde mannen en hun gedragsprestaties waren vergelijkbaar met die van controls112. De ACC was ook hypoactief tijdens zowel zorgvuldige gedragsaanpassing als het nemen van risico's op deze taak bij abstinente alcoholisten, vooral bij personen met een hogere drang naar alcohol op het moment van de fMRI scan113. Daarentegen was de ACC hyperactief tijdens remmingsfouten 113, mogelijk omdat de alcoholvrije alcoholisten een grotere aandacht besteedden aan het bewaken van het stopsignaal dan de controles - een functie die is geassocieerd met de ACC. Verhoogde activiteit in andere regio's van de PFC werd ook gerapporteerd in sigarettenrokers na een onthouding van 24-uur, maar (in tegenstelling tot de verwachting voor een verhoogde regionale activering) werd de nauwkeurigheid verminderd114 (aanvullende informatie S4 (tabel)).

De grote variabiliteit in resultaten van deze studies wordt mogelijk veroorzaakt door verschillen in de analyses, het soort vergelijking en door prestatieverschillen tussen de groepen, naast andere variabelen. Desalniettemin ontstaat een patroon waarin de dACC tijdens deze remmende controletaken hypoactief is en deze hypoactiviteit voornamelijk samenhangt met verminderde prestaties, vooral bij kortere onthoudingsduur. Gerichte cognitieve gedragsinterventies kunnen dit disfunctioneren verlichten. Bijvoorbeeld, informatieve cueing (zoals het geven van een waarschuwing voor een op handen zijnde no-go-proef) versterkte remmende controle in een go / no-go-taak, en dit was gecorreleerd met verbeterde ACC-activering in methamphetamine-verslaafde individuen115. Dergelijke cognitief-gedragsmatige interventies zouden kunnen worden gebruikt als neurale revalidatieoefeningen en gecombineerd met de gelijktijdige toediening van medicijnen, zoals hieronder besproken.

Stroop-taken.

 Remmende controle kan ook worden beoordeeld met behulp van het kleurwoord Stroop task116. Langzamere prestaties en meer fouten tijdens incongruente trials met deze taak zijn een kenmerk van PFC-disfunctie. Neuroimaging-onderzoek heeft aangetoond dat de dACC en DLPFC zijn betrokken bij deze task117, 118, 119, met verschillende rollen voor deze regio's in conflictdetectie (dACC) en resolutie (DLPFC) 120.

Studies met de kleurwoordstrooptaak ​​bij verslaafde personen rapporteren resultaten die grotendeels overeenkomen met de meldingen die hierboven zijn vermeld. Cocaïneverslaafden hadden bijvoorbeeld lagere CBF in de linker dACC en rechter DLPFC tijdens incongruente trials vergeleken met congruente trials, terwijl de juiste ACC het tegenovergestelde patroon vertoonde; bovendien was de juiste ACC-activatie negatief gecorreleerd met cocaïnegebruik121 (aanvullende informatie S6 (tabel)). Bij mannen die marihuana gebruikten, werd lager CBF tijdens deze taak gerapporteerd in verschillende PFC-regio's, waaronder perigenual ACC, ventromediale PFC en DLPFC122. Methamfetamine-afhankelijke proefpersonen toonden ook hypoactivaties in het remmende controlenetwerk, inclusief dACC en DLPFC tijdens het uitvoeren van deze task123. In overeenstemming met de impact van onthouding op de go / no-go-taak die hierboven boven 114 werd gerapporteerd, hadden rokers die na een 12-uur-onthouding werden getest, reactietijden vertraagd, en verbeterde dACC en gereduceerde juiste DLPFC-responsen op de incongruente proeven op het kleurwoord Stroop task124 (aanvullende informatie S4 (tabel)). Belangrijk is dat uit een fMRI-onderzoek bleek dat activering van de ventromediale PFC (Brodmann-gebieden 10 en 32) tijdens een kleurwoord-Stroop-taak 8 verrichte weken voordat de start van de behandeling het behandelresultaat voorspelde bij aan cocaïne verslaafde individuen 125.

In de emotionele variant van deze taak worden gekleurde woorden vervangen door emotionele woorden of afbeeldingen die betrekking hebben op het aandachtsgebied van een bepaald individu, zoals alcoholgerelateerde woorden voor aan alcohol verslaafde personen. Hoewel zowel de klassieke als de emotionele Stroop-test de noodzaak inhoudt om reacties op afleidende stimulusinformatie te onderdrukken terwijl selectief de aandacht moet worden gehouden op de stimuluseigenschap die nodig is om de taak te voltooien, gebruikt alleen de emotionele Stroop-taak emotionele relevantie als een afleider. Dergelijke emotionele Stroop-ontwerpen kunnen mogelijk de veranderde PFC-activiteit bij verslaving verder afbakenen: is het generaliseerbaar voor elk type conflict of komt het specifiek voor tijdens conflicten in een drugsgerelateerde context?

Een fMRI-onderzoek bij gebruikers van stimulerende middelen toonde aandachtsbias voor drugsgerelateerde woorden: verslaafde personen, maar geen controles, vertoonden meer aandachtsbias voor drugsgerelateerde woorden (gemeten als de mediane responslatentie van correct geïdentificeerde kleuren van drugsgerelateerde woorden minus de mediaan responslatentie van correct geïdentificeerde kleuren van gematchte neutrale woorden), die gecorreleerd was met verhoogde linker ventrale PFC-responsen. Dergelijke reacties werden niet waargenomen voor het kleurwoord Stroop task126. Op dezelfde manier versterkten drugsgerelateerde afbeeldingen de DACC-responsen op taakrelevante informatie bij sigarettenrook127. Deze bevindingen suggereren dat er bij verslavingen meer top-down middelen nodig zijn om zich te concentreren op cognitieve taken wanneer drugsgerelateerde aanwijzingen aanwezig zijn als afleiders (dus de aandacht trekken) tijdens de taak. Conflicterende met deze en andere resultaten128 zijn onderzoeken bij huidige cocaïnegebruikers, waarbij drugsgerelateerde woorden niet werden geassocieerd met langzamere prestaties of meer fouten83, 129. Deze ongelijkheid kan te maken hebben met taakontwerp of de behandelingszoekende status van de studiedeelnemers; we voorspellen dat versterkt conflict tussen drugsgerelateerde woorden en neutrale woorden kenmerkend is voor die personen die proberen zich te onthouden van drugs. Bewijs voor een dergelijk effect bij sigarettenrokers is onlangs gepubliceerd130.

Effecten van medicijntoediening tijdens remmende controletaken.

Tekorten in emotieregulatie en remmende controle bij verslaafde individuen en versterking van PFC-activiteit door directe medicijntoediening (zie hierboven en aanvullende informatie S2 (tabel)) samen zouden de zelfmedicatiehypothese kunnen ondersteunen131, 132. Volgens deze hypothese zou zelftoediening door medicijnen - en de bijbehorende toename van PFC-activiteit - verbeteren de emotionele en cognitieve gebreken die aanwezig zijn bij drugsverslaafde personen. Een dergelijk zelfmedicatie-effect is eerder erkend door de behandelaars, zoals blijkt uit het gebruik van methadon (een synthetisch opioïde) als een standaard agonist-substitutietherapie voor heroïneverslaving. In een fMRI-onderzoek was het kijken naar heroïne-gerelateerde signalen geassocieerd met minder hunkering tijdens een post-dosis dan tijdens een pre-dosis methadonsessie bij heroïneverslaafden, met gelijktijdige afname van cue-gerelateerde reacties in het bilaterale OFC133 (aanvullende informatie S4 (tafel)). Empirische steun begint zich op te stapelen voor een vergelijkbaar effect bij aan cocaïne verslaafde personen. Bijvoorbeeld, intraveneuze cocaïne (die de extracellulaire dopaminegehalten verhoogt) bij cocaïnegebruikers verbeterde de remmende controle bij een go / no-go-taak, en dit werd geassocieerd met normalisatie van ACC-activiteit en verbeterde rechter DLPFC-activering tijdens de taak134. Intraveneuze MPH (die ook de extracellulaire dopaminegehalten verhoogt) verbeterde op vergelijkbare wijze de prestaties op de SSRT bij cocaïne-misbruikers, en dit was positief gecorreleerd met remming-gerelateerde activering van de linker middenfrontale cortex en negatief gecorreleerd met activiteit in de ventromediale PFC; na MPH vertoonde de activiteit in beide regio's een trend naar normalisatie135. Een PET-onderzoek toonde aan dat orale MPH het verminderde metabolisme in limbische hersenregio's verzwakte - inclusief laterale OFC en DLPFC - die volgden op blootstelling aan aan cocaïne gerelateerde signalen bij aan cocaïne verslaafde personen136. Het verminderde ook het aantal fouten bij de commissie, een veel voorkomende maatstaf voor impulsiviteit, tijdens een drugsrelevante emotionele Stroop-taak, zowel bij cocaïneverslaafden als bij controles, en bij de verslaafden ging deze afname gepaard met normalisatie van activering in de rostroventrale ACC (uitbreiding naar de mOFC) en dACC; DACC-taakgerelateerde activering vóór MPH-toediening was gecorreleerd met een korter levenslang alcoholgebruik137 (figuur 4). Hoewel het nog moet worden onderzocht of en hoe de noradrenerge effecten van MPH bijdragen aan de 'normaliserende' effecten ervan bij cocaïnegebruikers, suggereren deze resultaten bij elkaar genomen dat de dopamine-versterkende effecten van MPH kunnen worden gebruikt om gedragsveranderingen bij verslaafde personen te vergemakkelijken ( bijvoorbeeld zelfbeheersing verbeteren), vooral als MPH-behandeling wordt gecombineerd met specifieke cognitieve interventies.

Figuur 4 | Het effect van oraal methylfenidaat op de anterieure cingulaire cortexactiviteit en -functie bij cocaïneverslaving.

Methylfenidaat verbetert functionele MRI-cingulate-reacties en vermindert commissie-fouten bij een saillante (beloonde cue-reactiviteit) cognitieve taak bij personen met cocaïneverslaving. a | Een axiale kaart van de corticale gebieden die verbeterde responsen toonden op methylfenidaat (MPH) in vergelijking met een placebo bij aan cocaïne verslaafde personen. Deze regio's zijn de dorsale anterieure cingulate cortex (dACC; Brodmann-gebieden 24 en 32) en de rostroventromediale ACC (rvACC) die zich uitstrekt tot de mediale orbitofrontale cortex (mOFC; Brodmann-gebieden 10 en 32). De significantieniveaus (T-scores) van de activeringen hebben een kleurcode (weergegeven door de kleurenschaal). b | Correlatie tussen BOLD-signaal (gepresenteerd als% signaalverandering van placebo) in de rvACC-uitbreiding naar de mOFC (x = -9, y = 42, z = -6; Brodmann-gebieden 10 en 32) tijdens de verwerking van geneesmiddelgerelateerde woorden en nauwkeurigheid over de fMRI-taak (beide zijn delta-scores: MPH minus placebo). De onderwerpen zijn 13-patiënten met stoornissen in het gebruik van cocaïne en gezonde 14-controles. Figuur is gereproduceerd, met toestemming, van Ref. 215 © (2011) Macmillan Publishers Ltd. Alle rechten voorbehouden.

Opgemerkt moet worden dat het effect van dopamine-agonisten op het normaliseren van hersengedragsreacties op emotionele of cognitieve controle-uitdagingen kan afhangen van patronen van compulsief drugsgebruik126 of andere individuele verschillen, zoals basislijnautocontrole en levenslang drugsgebruik, maar deze mogelijkheden moet nog worden bestudeerd in grotere steekproefgroottes. Ook kunnen niet-dopaminerge probes (bijvoorbeeld cholinergische of AMPA-receptoragonisten) extra farmacologische doelen bieden voor de behandeling van cocaïneverslaving138.

Samenvattend suggereren de resultaten van studies naar remmende controle bij drugsverslaving dat er dACC-hypoactiviteit en deficiënte remmende controle is bij drugsverslaafde individuen. Verbeterde PFC-activiteit is gemeld na kortstondige onthouding, na blootstelling aan drugsgerelateerde signalen en aan het medicijn zelf (of soortgelijke farmacologische middelen). Hoewel drugsblootstelling echter ook wordt geassocieerd met betere prestaties in deze cognitieve taken, hebben kortstondige onthouding en blootstelling aan drugsgerelateerde signalen het tegenovergestelde resultaat op taakprestaties. Gezien in de context van het voorgestelde model (Fig. 3), hoewel drugs van misbruik tijdelijke verlichting bieden, heeft chronische zelfmedicatie met deze geneesmiddelen langdurige gevolgen - verminderde remmende controlemechanismen en bijbehorende emotionele verstoringen - die mogelijk niet worden verlicht met korte termijn onthouding, en die vatbaar zijn voor nieuwe aanwerving bij blootstelling aan drugsgerelateerde signalen. Het normaliseren van deze functies, met behulp van empirisch gebaseerde en gerichte farmacologische en cognitief-gedragsmatige interventies - in combinatie met de relevante versterkers - zou een doel moeten worden bij de behandeling van verslaving.

Ziektebewustzijn bij verslaving

Het vermogen tot inzicht in onze interne wereld (inclusief interoceptie maar uitbreidend tot emotioneel, motiverend en cognitief zelfbewustzijn van hogere orde) is gedeeltelijk afhankelijk van de PFC. Gezien de stoornissen in de PFC-functie bij mensen met verslaving die hierboven zijn besproken, is het mogelijk dat een beperkt bewustzijn van de omvang van de gedragsstoornis of van de noodzaak van behandeling ten grondslag ligt aan wat traditioneel wordt toegeschreven aan 'ontkenning' bij drugsverslaving - dat wil zeggen kan de veronderstelling dat de verslaafde patiënt in staat is om zijn of haar tekortkomingen volledig te begrijpen, maar ervoor kiest om ze te negeren, onjuist zijn. Studies hebben inderdaad onlangs gesuggereerd dat verslaafde personen zich niet volledig bewust zijn van de ernst van hun ziekte (dat wil zeggen, hun gedrag bij het zoeken en nemen van drugs en de gevolgen ervan) en dit kan verband houden met tekorten in het controlenetwerk139.

Verschillende onderzoeken hebben bewijs geleverd voor een dissociatie tussen zelfperceptie en feitelijk gedrag bij verslaving. Bij gezonde controles was bijvoorbeeld de snelheid en nauwkeurigheid van reacties voor een hoge geldconditie vergeleken met een neutraal signaal in een in geld beloonde geforceerde-keuze aanhoudende aandachtstaak gecorreleerd met zelfgerapporteerde betrokkenheid bij de taak; Daarentegen waren de rapporten van cocaïnepersonen over taakbetrokkenheid losgekoppeld van hun werkelijke taakprestaties, wat duidt op een discrepantie tussen zelfgerapporteerde motivatie en doelgericht gedrag70. Met behulp van een recent ontwikkelde taak waarbij deelnemers hun favoriete afbeeldingen selecteerden uit vier soorten afbeeldingen en vervolgens rapporteerden wat zij dachten dat het meest geselecteerde afbeeldingstype was91, werd de discrepantie tussen zelfrapportage en daadwerkelijke keuze - wat duidt op een verminderd inzicht in het eigen keuzegedrag - verminderd. het ernstigst bij huidige cocaïnegebruikers, hoewel het ook waarneembaar was bij abstinente gebruikers, bij wie het verband hield met de frequentie van recent cocaïnegebruik92.

Een onderliggend mechanisme van deze dissociatie kan een ontkoppeling zijn van gedrags- en autonome reacties tijdens omkeerleren, zoals is aangetoond dat optreedt na OFC-laesie bij apen140. Er is enig bewijs voor vergelijkbare neurale gedragsdissociaties, ook bij mensen. In een event-gerelateerde potentiële studie met behulp van de hierboven gerapporteerde taak70, vertoonden controlepersonen veranderde elektrocorticale responsen en reactietijden in de high-money-conditie in vergelijking met de neutrale cue-conditie, en deze twee maten van gemotiveerde aandacht waren onderling gecorreleerd. Dit patroon werd niet waargenomen in de cocaïneverslaafde groep, waarin het vermogen om nauwkeurig op geld te reageren (dat wil zeggen, hoe meer de gedragsflexibiliteit voor deze bekrachtiger) negatief gecorreleerd was met de frequentie van recent cocaïnegebruik141. Een andere studie toonde aan dat de keuzes van controlepersonen bij een goktaak werden bepaald door zowel feitelijke als fictieve fouten, terwijl sigarettenrokers alleen werden geleid door de feitelijke fouten die ze hadden gemaakt, ook al leidden de fictieve fouten tot robuuste neurale reacties142, opnieuw wijzend naar neuraal-gedragsdissociaties bij verslaving. In het voorgestelde model (Fig. 3) wordt dit mechanisme weergegeven door een verminderde input van cognitieve controlegebieden van hogere orde naar gebieden die geassocieerd zijn met emotionele verwerking en geconditioneerde reacties.

Belangrijk is dat deze neuraal-gedragsdissociatie bij mensen gevalideerd kan worden door de zelfrapportages van patiënten te vergelijken met die van informanten137 zoals familieleden of behandelaars, of met objectieve metingen van prestaties op neuropsychologische tests143. Het is belangrijk om te onthouden dat metingen van zelfrapportage een belangrijke blik werpen op dergelijke dissociaties, maar gezien de beperkingen van zelfrapportages is de ontwikkeling van meer objectieve metingen van inzicht en bewustzijn cruciaal voor zowel onderzoek als klinische doeleinden. Twee veelbelovende maatregelen zijn foutbewustzijn en affectmatching. Het foutbewustzijn bij een go / no-go-taak bleek te zijn verminderd bij jonge marihuana-misbruikers en dit werd in verband gebracht met een afname van bilaterale DLPFC en juiste ACC, en met een groter huidig ​​drugsgebruik144. Bij methamfetamine-afhankelijke proefpersonen was de bilaterale ventrolaterale PFC hypoactief tijdens affect-matching en dit was geassocieerd met meer zelfgerapporteerde alexithymie145. Aangezien een beter besef van de ernst van drugsgebruik daadwerkelijke onthouding voorspelde tot 1 jaar na behandeling bij alcoholisten146, zou deze ontluikende onderzoekslijn ons begrip van terugval bij drugsverslaving aanzienlijk kunnen vergroten, waardoor de momenteel beschikbare interventiemethoden mogelijk worden verbeterd, bijvoorbeeld door ons te richten op verslaafde personen met een verminderd zelfbewustzijn voor interventies op maat.

Bestudeer beperkingen en toekomstige richtingen

De belangrijkste beperking van deze Review is onze selectieve focus op de PFC ten koste van het uitsluiten van alle andere corticale hersengebieden en subcorticale structuren. De architectuur die de uitvoerende functie van hogere orde en top-down controle ondersteunt, is complex en er wordt aangenomen dat het meerdere functionele netwerken omvat die, naast de PFC, andere gebieden omvatten zoals de superieure pariëtale cortex, insula, thalamus en cerebellum147. Daarom, en ook gezien de inherente beperkingen van cross-sectionele menselijke neuroimaging-onderzoeken, moet toewijzing van causaliteit worden vermeden, dat wil zeggen dat de PFC de in dit overzicht beschreven tekorten niet direct mag aansturen. Toekomstige meta-analyses waarin de verstoring van deze functionele netwerken in verslaving wordt onderzocht, zouden doordrongen moeten zijn van resultaten van mechanistische studies bij laboratoriumdieren.

Een opmerkelijk probleem met veel van de herziene studies heeft betrekking op het gebruik van functionele ROI-analyses die soms de meer stringente statistische correcties van volledige hersenanalyses missen. Om bijvoorbeeld problemen met een laag energieverbruik te overwinnen, zijn de gerapporteerde resultaten soms beperkt tot post-hocanalyses in regio's die significante resultaten hebben opgeleverd voor alle onderwerpen naar alle taakomstandigheden; volledige hersenanalyses van de belangrijkste (bijvoorbeeld groep of type stimulus) of interactie-effecten, of van correlaties met taakprestaties of klinische eindpunten, worden niet consistent uitgevoerd. Daarom zouden dergelijke ROI-resultaten een Type I-fout kunnen vertegenwoordigen, maar ze zouden ook de belangrijkste neurale substraten kunnen missen die betrokken zijn bij het onderzochte fenomeen, bijvoorbeeld hunkering naar of controle over hunkering. Een manier om de beperkingen van post-hocanalyses te omzeilen is om zowel volledige hersenanalyses uit te voeren als een vooraf gedefinieerde anatomische ROIs148, 149 te gebruiken, die ook zou kunnen helpen om de nomenclatuur van ROI's in verschillende studies te standaardiseren. Andere veel voorkomende problemen hebben betrekking op de onvolledige presentatie van de feitelijke gegevens (zoals het niet bieden van zowel gemiddelde als variantie, of het niet verstrekken van scatterplots bij het rapporteren van correlaties), die de richting van een effect kunnen verbergen (activering versus deactivering), mogelijk toe te voegen aan de variabiliteit in gepubliceerde resultaten (een hyperactivering zou bijvoorbeeld kunnen verwijzen naar hogere activeringen of lagere deactiveringen vanaf de basislijn). Samengevat zou dit veld baat hebben bij standaardisatie - van procedures gerelateerd aan beeldvorming, taken, analyses en onderwerpkarakterisering - die de interpreteerbaarheid van de bevindingen zouden vergemakkelijken. Standaardisatie is ook cruciaal voor de integratie van datasets van verschillende laboratoria - dergelijke pooling van gegevens zal bijzonder belangrijk zijn voor genetische studies die gericht zijn op het begrijpen van het samenspel tussen genen, hersenontwikkeling, hersenfunctie en de effecten van geneesmiddelen op deze processen. Het maken van grote beeldgegevenssets bijvoorbeeld, zal van groot belang zijn om te begrijpen hoe genen die worden geassocieerd met kwetsbaarheid voor verslaving het menselijk brein beïnvloeden, zowel na acute als herhaalde blootstelling van geneesmiddelen. Bovendien zal het vermogen om grote beeldvormingsdatasets te integreren - zoals recentelijk is gedaan voor MRI-beelden van functionele rustconnectiviteit150 - een beter inzicht geven in de neurobiologie van verslaving die in de toekomst kan dienen als biomerker om de behandeling te begeleiden.

Hoewel er enkele uitzonderingen zijn (met betrekking tot de juiste PFC, met name de ACC en DLPFC, in compensatoire remmende processen), laten de hier geanalyseerde gegevens geen duidelijk patroon zien dat lateraliseert van hersenveranderingen bij verslaafde personen. Lateralisatie was echter niet de focus van onderzoek in een van de beoordeelde onderzoeken. Gezien het feit dat er aanwijzingen zijn voor verstoorde lateraliteit tijdens het afluisteren van vingerafdrukken bij cocaïne misbruikers 151, zijn studies die specifiek gericht zijn op het onderzoeken van PFC-lateralisatie in iRISA bij verslaving nodig. Verder zijn er duidelijke sekseverschillen in reacties op medicijnen en in de overgang naar verslaving, en beeldvormingsstudies vergroten ons begrip van de seksueel dimorfe kenmerken van het menselijk brein. Tot nu toe zijn echter weinig goed gecontroleerde onderzoeken gericht geweest op sekseverschillen in de rol van de PFC bij verslaving; in plaats daarvan gebruiken veel studies vrouwelijke of mannelijke onderwerpen (meestal mannen). Er zijn ook studies nodig om de potentieel modulerende effecten van andere individuele kenmerken te onderzoeken; van bijzonder belang zijn de gevolgen van co-morbide stoornissen (bijvoorbeeld depressie kan de tekorten in verslaafde individuen vergroten152) en van de recentheid van drugsgebruik en duur van onthouding (bijvoorbeeld kan cocaïne onderliggende cognitieve153 of emotionele154 stoornissen in cocaïne verminderen of maskeren -afgewezen individuen). Longitudinale studies zouden onderzoek van deze problemen mogelijk maken, die van bijzonder belang zijn voor diegenen die zich onthouden van drugs in de hoop dat het functioneren van PFC zal herstellen. Bovendien zou een vergelijking tussen verschillende soorten misbruikte stoffen een differentiatie toelaten tussen factoren die specifiek zijn voor bepaalde geneesmiddelen, door factoren die in verslavingpopulaties gebruikelijk kunnen zijn. In plaats van de heterogeniteit van neurale en gedragsveranderingen in verslaving als ruis te behandelen, kunnen onderzoeken het onderzoeken met als doel belangrijke vragen te beantwoorden: is PFC-disfunctie in iRISA prominenter bij bepaalde verslaafden dan bij anderen? Levert zelfmedicatie drugs meer op bij sommige mensen dan bij anderen? Hoe beïnvloedt co-morbide drugsgebruik, dat meer de regel is dan de uitzondering (bijvoorbeeld dat de meeste alcoholisten nicotineverslaafd zijn), de neurobiologie bij verslaving? Wat is de implicatie van deze variabiliteit voor de uitkomst en het herstel van de behandeling? Maar het belangrijkste is, hoe kunnen we deze laboratoriumresultaten gebruiken voor het functioneren van de PFC in verslaving om het ontwerp van effectieve behandelingsinterventies te informeren?

Samenvatting en conclusies

Over het algemeen hebben neuroimaging-onderzoeken een opkomend patroon van gegeneraliseerde PFC-disfunctie bij drugsverslaafde personen onthuld dat wordt geassocieerd met meer negatieve uitkomsten - meer drugsgebruik, slechtere PFC-gerelateerde taakprestaties en een grotere kans op terugval. Bij drugsverslaafde personen wordt wijdverbreide PFC-activering na inname van cocaïne of andere drugs en bij vertoon van drugsgerelateerde aanwijzingen vervangen door wijdverspreide PFC-hypoactiviteit tijdens blootstelling aan emotionele en cognitieve uitdagingen van hogere orde en / of tijdens langdurige terugtrekking wanneer niet gestimuleerd. De PFC-rollen die het meest relevant zijn voor verslaving, zijn onder meer zelfbeheersing (dat wil zeggen emotieregulatie en remmende controle) om acties te beëindigen die niet voordelig zijn voor het individu, toekenning van opvallendheid en behoud van motiverende opwinding die nodig is om doelgericht te werken. gedrag en zelfbewustzijn. Hoewel de activiteit tussen PFC-regio's sterk geïntegreerd en flexibel is, zodat elke regio betrokken is bij meerdere functies, is de dorsale PFC (inclusief de dACC, DLPFC en inferieure frontale gyrus) voornamelijk betrokken bij top-down controle en metacognitieve functies. , de ventromediale PFC (inclusief subgenuale ACC en mOFC) in emotieregulatie (inclusief conditionering en het toekennen van incentive-salience aan drugs en drugsgerelateerde signalen), en de ventrolaterale PFC en laterale OFC in automatische responsneigingen en impulsiviteit (tabel 1). Disfunctioneren van deze PFC-regio's kan bijdragen aan de ontwikkeling van hunkering, compulsief gebruik en 'ontkenning' van ziekte en de behoefte aan behandeling - kenmerkende symptomen van drugsverslaving. Deze PFC-disfunctie kan in sommige gevallen voorafgaan aan drugsgebruik en leiden tot kwetsbaarheid voor het ontwikkelen van stoornissen in het gebruik van middelen (kader 3). Ongeacht de richting van causaliteit suggereren de resultaten van de neuroimaging-onderzoeken die hier worden besproken de mogelijkheid dat specifieke biomarkers kunnen worden gericht voor interventiedoeleinden. Misschien zouden deze PFC-afwijkingen bijvoorbeeld kunnen worden gebruikt om de kinderen en adolescenten te identificeren die het meest baat zouden hebben bij intensieve inspanningen ter preventie van drugsmisbruik, en misschien kunnen medicijnen deze tekorten verlichten en verslaafde individuen helpen bij een revalidatiebehandeling.

Box 3 | Kwetsbaarheid en aanleg voor drugsgebruik

Studies over hoe pre-morbide kwetsbaarheden - zoals prenatale blootstelling aan medicijnen, familiegeschiedenis of geselecteerde gen-polymorfismen en hun interacties - invloed hebben op de functie van de prefrontale cortex (PFC) zijn cruciaal voor het ontwerp van toekomstige interventies en mogelijk preventie-inspanningen; deze studies benadrukken het belang van het richten op duidelijke biomarkers van kwetsbaarheid voor drugsgebruik en verslaving. Bijvoorbeeld verminderde absolute globale cerebrale bloedstroom (CBF) (-10%) en verbeterde relatieve CBF in de dorsolaterale PFC (DLPFC) (9%) en anterieure cingulate cortex (ACC) (12%) werden gemeld bij adolescenten met zware blootstelling aan prenatale cocaïne201. Een hyperactieve PFC werd ook gemeld bij jonge gebruikers van MDMA202, marihuana203 of alcohol204 tijdens de go / no-go-taak, waarin ze normaal hebben gepresteerd (Aanvullende informatie S6 (tabel)). Evenzo, vergeleken met controlekinderen en kinderen die alcoholische ouders hadden maar wel veerkrachtig waren, hadden kinderen die alcoholische ouders hadden en kwetsbaar waren voor alcoholgebruik (geclassificeerd op basis van het niveau van probleemdrinken in de loop van de adolescentie) een hyperactieve, recht-dorsomediale PFC, terwijl de bilaterale orbitofrontale cortex (OFC) was hypoactief, ondanks een gebrek aan gedragsverschillen bij het lezen van emotionele woorden. Over het gehele monster was dergelijke dorsomediale PFC-hyperactiviteit geassocieerd met meer externaliserende symptomen en met agressie205 (Aanvullende informatie S5 (tabel)). Zodoende kunnen dergelijke veranderingen in PFC-activiteit op korte termijn een compenserend effect hebben (zoals blijkt uit gelijke taakprestaties), maar op de lange termijn kunnen bij deze personen verslaving en verslaving worden bevorderd, hoewel dit nog moet worden vastgesteld.

Het mechanisme dat ten grondslag ligt aan dergelijke kwetsbaarheid voor, of die bescherming biedt tegen, het ontwikkelen van verslaving kan een gewijzigde dopaminerge neurotransmissie met zich meebrengen. De beschikbaarheid van striatale dopamine D2-receptor en het regionale PFC-metabolisme waren bijvoorbeeld hoger bij jonge, niet-getroffen leden van alcoholische families dan bij personen zonder een dergelijke familiegeschiedenis, wat het tegenovergestelde is van de resultaten die vaak worden gemeld bij verslaafde personen (Box 2; zien Aanvullende informatie S7 (tabel))206. De personen met een familiegeschiedenis van alcoholmisbruik rapporteerden een lagere positieve emotionaliteit, en dit werd geassocieerd met zowel lagere striatale dopamine D2-receptorbeschikbaarheid en lager OFC-metabolisme. Het is daarom mogelijk dat de hogere dopamine D2-receptorbeschikbaarheid en de verhoogde metabole activiteit in PFC bij personen met een familiegeschiedenis van alcoholmisbruik de mate van positieve emotionaliteit verhoogde, hoewel dit toch onder het niveau van gezonde controles bleef, tot niveaus die mogelijk beschermde deze personen tegen het ontwikkelen van verslaving. Het is ook mogelijk dat optimale condities nodig zijn voor het handhaven van een dergelijke bescherming, en dat suboptimale omstandigheden (bijvoorbeeld chronische stress) dezezelfde individuen later in hun leven aan verslaving bloot kunnen stellen, maar dit moet nog worden bepaald in longitudinale onderzoeken. Andere mechanismen, zoals hersendysmorfologie207, kan ook belangrijk zijn bij het verlenen van kwetsbaarheid voor verslaving.

Genetische bijdragen aan de kwetsbaarheid voor verslaving zijn ook belangrijk. Bijvoorbeeld, reguliere marihuanagebruikers met risico-allelen van genen die coderen voor de cannabinoïde receptor 1 (CB1) of het vetzuur-amino-hydrolase 1 (FAAH, het enzym dat endogene cannabinoïden metaboliseert) hadden grotere geneesmiddelgerelateerde cue-reactiviteit in limbische PFC-gebieden208. Het is belangrijk dat dergelijke gen-door omgevingsinteracties kunnen worden gebruikt om toekomstig nadelig gedrag te voorspellen. Bijvoorbeeld, 1-jaarstijgingen in lichaamsmassa van gezonde adolescente meisjes kunnen worden voorspeld door activering van de laterale OFC die wordt veroorzaakt door voedselgerelateerde signalen, maar alleen in dragers van de dopaminerge risico-allelen dopamine-receptor D4 (DRD4) 7-repeat allel of de DRD2 TaqIA A1 allel209. Recente studies suggereren ook dat interacties tussen bepaalde polymorfismen en familiaire - inclusief prenatale - blootstelling aan geneesmiddelen de OFC-ontwikkeling kunnen beïnvloeden210, 211. Een recente studie toonde bijvoorbeeld aan dat het mediale OFC (mOFC) grijze stofvolume gemoduleerd werd door het monoamineoxydase A genotype, zodanig dat de low-activity variant van dit gen de grijze massa van MOFC afnam in cocaïne-verslaafde individuen212, en dit was gecorreleerd aan een langer levenslang cocaïnegebruik.

Links

AANVULLENDE INFORMATIE

• Rita Z. Goldstein's homepage

• De homepage van de Brookhaven National Laboratory Neuropsychoimaging Group

• National Institute on Drug Abuse homepage

• CANLab-website van de University of Colorado

Danksagung

Deze studie werd ondersteund door subsidies van het Amerikaanse National Institute on Drug Abuse (R01DA023579 aan RZG), het Intramurale NIAAA-programma en het Department of Energy, Office of Biological and Environmental Research (voor infrastructuurondersteuning). We zijn dankbaar voor de bijdrage van AB Konova aan het ontwerp van figuur 2. We zijn veel dank verschuldigd aan onze recensenten wier opmerkingen enorm werden gewaardeerd en als leidraad voor onze herziening van het originele manuscript.

Concurrerende belangenverklaring

De auteurs verklaren geen concurrerende financiële belangen.

Aanvullende informatie

Aanvullende informatie is bij dit document gevoegd.

Referenties

1. Wise, RA Neurobiology of addiction. Curr. Opin. Neurobiol.6, 243-251 (1996).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

2. Everitt, BJ, Dickinson, A. & Robbins, TW De neuropsychologische basis van verslavend gedrag. Brain Res. Brain Res. Rev.36, 129-138 (2001).

o Artikel

o PubMed

o ChemPort

3. Di Chiara, G. & Imperato, A. Geneesmiddelen die door mensen worden misbruikt, verhogen bij voorkeur de synaptische dopamineconcentraties in het mesolimbische systeem van vrij bewegende ratten. Proc. Natl Acad. Sci. USA85, 5274-5278 (1988).

o Artikel

o PubMed

o ChemPort

4. Volkow, ND & Fowler, JS Verslaving, een ziekte van dwang en drive: betrokkenheid van de orbitofrontale cortex. Cereb. Cortex10, 318-325 (2000).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

5. Robinson, TE, Gorny, G., Mitton, E. & Kolb, B. Zelftoediening door cocaïne verandert de morfologie van dendrieten en dendritische stekels in de nucleus accumbens en neocortex. Synapse39, 257-266 (2001).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

6. Robinson, TE & Kolb, B. Veranderingen in de morfologie van dendrieten en dendritische stekels in de nucleus accumbens en prefrontale cortex na herhaalde behandeling met amfetamine of cocaïne. EUR. J. Neurosci. 11, 1598-1604 (1999).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

7. Goldstein, RZ & Volkow, ND Drugsverslaving en de onderliggende neurobiologische basis: neuroimaging-bewijs voor de betrokkenheid van de frontale cortex. Ben. J. Psychiatry159, 1642-1652 (2002).

o Artikel

o PubMed

o ISI

8. Volkow, ND, Fowler, JS & Wang, GJ Het verslaafde menselijke brein: inzichten uit beeldvormende onderzoeken. J. Clin. Invest.111, 1444-1451 (2003).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

9. Volkow, ND & Li, TK Drugsverslaving: de neurobiologie van verkeerd gedrag. Nature Rev. Neurosci.5, 963-970 (2004).

o Artikel

10. Schoenbaum, G., Roesch, MR, Stalnaker, TA & Takahashi, YK Een nieuw perspectief op de rol van de orbitofrontale cortex in adaptief gedrag. Nature Rev. Neurosci. 10, 885-892 (2009).

o Artikel

11. Mansouri, FA, Tanaka, K. & Buckley, MJ Conflict-geïnduceerde gedragsaanpassing: een aanwijzing voor de uitvoerende functies van de prefrontale cortex. Nature Rev. Neurosci.10, 141-152 (2009).

o Artikel

12. Kufahl, PR et al. Neurale reacties op acuut cocaïnebeleid in de menselijke hersenen gedetecteerd door fMRI. Neuroimage28, 904-914 (2005).

o Artikel

o PubMed

o ISI

13. Kufahl, P. et al. Verwachting moduleert reacties van menselijke hersenen op acute cocaïne: een functioneel onderzoek naar magnetische resonantie beeldvorming. Biol. Psychiatry63, 222-230 (2008).

o Artikel

o PubMed

o ISI

14. Volkow, ND et al. Verwachting verbetert de regionale hersenmetabolisme en de versterkende effecten van stimulerende middelen bij cocaïne misbruikers. J. Neurosci.23, 11461-11468 (2003).

Deze studie toont aan dat de regionale hersenactivatie geïnduceerd door intraveneus MPH wordt beïnvloed door de verwachting dat de patiënten hebben wanneer het medicijn wordt gegeven, wat aangeeft dat medicijneffecten bij een verslaafd individu niet alleen een functie zijn van de farmacologische eigenschappen van het medicijn, maar van het verleden ervaringen en de verwachtingen die deze genereren.

o PubMed

o ISI

o ChemPort

15. Howell, LL, Votaw, JR, Goodman, MM & Lindsey, KP Corticale activering tijdens cocaïnegebruik en uitsterven bij resusapen. Psychopharmacology208, 191-199 (2010).

16. Howell, LL et al. Door cocaïne geïnduceerde hersenactivatie bepaald door positronemissietomografie neuroimaging bij bewuste rhesusapen. Psychopharmacology159, 154-160 (2002).

o Artikel

o PubMed

17. Henry, PK, Murnane, KS, Votaw, JR & Howell, LL Acute metabolische effecten op de hersenen van cocaïne bij resusapen met een voorgeschiedenis van cocaïnegebruik. Brain Imaging Behav.4, 212-219 (2010).

18. Ahmed, SH & Koob, GF Overgang van matige naar overmatige medicijninname: verandering in hedonistisch setpoint. Science282, 298-300 (1998).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

19. Febo, M. et al. Imaging van door cocaïne geïnduceerde veranderingen in het mesocorticolimbische dopaminerge systeem van bewuste ratten. J. Neurosci. Methoden139, 167-176 (2004).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

20. Mandeville, JB et al. FMRI van cocaïne zelf toediening in makaken onthult functionele remming van basale ganglia. Neuropsychopharmacology36, 1187-1198 (2011).

o Artikel

21. Zubieta, JK et al. Regionale cerebrale bloedstroomreacties op roken bij tabakrokers na een nachtelijke onthouding. Am. J. Psychiatry162, 567-577 (2005).

o Artikel

o PubMed

o ISI

22. Sell, LA et al. Neurale reacties geassocieerd met cue veroorzaakten emotionele toestanden en heroïne in opiaatverslaafden. Drug Alcohol Depend.60, 207-216 (2000).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

23. Domino, EF et al. Effecten van nicotine op het regionale cerebrale glucosemetabolisme bij wakker rustende tabakrokers. Neuroscience101, 277-282 (2000).

o Artikel

o PubMed

o ChemPort

24. Myrick, H. et al. Differentiële hersenactiviteit bij alcoholisten en sociale drinkers tot alcoholische signalen: relatie met hunkering. Neuropsychopharmacology29, 393-402 (2004).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

25. de Greck, M. et al. Verminderde neurale activiteit in beloningscircuits tijdens persoonlijke referentie bij abstinente alcoholisten - een fMRI-onderzoek. Brommen. Brain Mapp.30, 1691-1704 (2009).

26. Zijlstra, F., Veltman, DJ, Booij, J., van den Brink, W. & Franken, IH Neurobiologische substraten van cue-opgewekte hunkering en anhedonie bij recentelijk onthoudende opioïde-afhankelijke mannen. Drug Alcohol Depend.99, 183-192 (2009).

27. Yalachkov, Y., Kaiser, J. & Naumer, MJ Hersenregio's die verband houden met het gebruik van gereedschap en kennis van handelingen weerspiegelen nicotineafhankelijkheid. J. Neurosci. 29, 4922-4929 (2009).

28. Heinz, A. et al. Hersenenactivering die wordt opgewekt door affectief positieve stimuli wordt geassocieerd met een lager risico op terugval bij gedetoxificeerde alcoholische personen. Alcohol. Clin. Exp. Res.31, 1138-1147 (2007).

29. Grusser, SM et al. Cue-geïnduceerde activering van het striatum en mediale prefrontale cortex gaat gepaard met een daaropvolgende terugval in abstinente alcoholisten. Psychopharmacology175, 296-302 (2004).

o Artikel

o PubMed

o ChemPort

30. Garavan, H. et al. Door cue geïnduceerde cocaïnewens: neuroanatomische specificiteit voor drugsgebruikers en medicijnstimuli. Am. J. Psychiatry157, 1789-1798 (2000).

Bij cocaïnegebruikers leidde het kijken naar een cocaïnegerelateerde film tot een grotere ACC-activatie dan het kijken naar een seksueel expliciete film. Deze studie suggereert dat drugsgerelateerde aanwijzingen bij drugsverslaafden individuen vergelijkbare neuroanatomische substraten activeren als van nature evocatieve stimuli bij gezonde controles.

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

31. Brody, AL et al. Metabolische veranderingen in de hersenen tijdens het verlangen naar sigaretten. Boog. Gen. Psychiatry59, 1162-1172 (2002).

o Artikel

o PubMed

o ISI

32. Artiges, E. et al. Blootstelling aan rokende signalen tijdens een emotieherkenningstaak kan limbische fMRI-activatie bij sigarettenrokers moduleren. Addict. Biol.14, 469-477 (2009).

33. Zhang, X. et al. Gemaskeerde rookgerelateerde afbeeldingen moduleren hersenactiviteit bij rokers. Brommen. Brain Mapp.30, 896-907 (2009).

34. Childress, AR et al. Prelude tot passie: limbische activering door "ongeziene" drugs en seksuele aanwijzingen. PLoS ONE3, e1506 (2008).

o Artikel

o PubMed

o ChemPort

35. Filbey, FM et al. Blootstelling aan de smaak van alcohol veroorzaakt activering van het mesocorticolimbische neurocircuit. Neuropsychopharmacology33, 1391-1401 (2008).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

36. Urban, NB et al. Geslachtsverschillen in striatale dopamine-afgifte bij jonge volwassenen na orale alcoholuitdaging: een positronemissie tomografie beeldvormend onderzoek met [11C] -raclopride. Biol. Psychiatry68, 689-696 (2010).

37. King, A., McNamara, P., Angstadt, M. & Phan, KL Neurale substraten van door alcohol geïnduceerde rookdrang bij zwaar drinkende niet-dagelijkse rokers. Neuropsychopharmacology35, 692-701 (2010).

o Artikel

38. Volkow, ND et al. Activering van de orbitale en mediale prefrontale cortex door methylfenidaat bij aan cocaïne verslaafde onderwerpen, maar niet bij controles: relevantie voor verslaving. J. Neurosci.25, 3932-3939 (2005).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

39. Ko, CH et al. Hersenactiviteiten die verband houden met de goklust van online gokverslaving. J. Psychiatr. Res.43, 739-747 (2009).

40. Crockford, DN, Goodyear, B., Edwards, J., Quickfall, J. & el-Guebaly, N. Cue-geïnduceerde hersenactiviteit bij pathologische gokkers. Biol. Psychiatry58, 787-795 (2005).

o Artikel

o PubMed

41. Goudriaan, AE, De Ruiter, MB, Van Den Brink, W., Oosterlaan, J. & Veltman, DJ Brain-activeringspatronen geassocieerd met cue-reactiviteit en hunkering bij abstinente probleemgokkers, zware rokers en gezonde controles: een fMRI-studie. Verslaafde. Biol. 15, 491-503 (2010).

42. Reuter, J. et al. Pathologisch gokken is gekoppeld aan verminderde activering van het mesolimbische beloningssysteem. Nature Neurosci.8, 147-148 (2005).

o Artikel

43. Raichle, ME et al. Een standaardmodus voor de hersenfunctie. Proc. Natl Acad. Sci. USA98, 676-682 (2001).

o Artikel

o PubMed

o ChemPort

44. Volkow, ND, Wang, GJ, Fowler, JS & Telang, F. Overlappende neuronale circuits bij verslaving en obesitas: bewijs van systeempathologie. Phil. Trans. R. Soc. Londen. B Biol. Sci.363, 3191-3200 (2008).

45. Wang, GJ et al. Hersenen dopamine en obesitas. Lancet.357, 354-357 (2001).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

46. Uher, R. et al. Mediane prefrontale cortexactiviteit geassocieerd met symptoomprovocatie bij eetstoornissen. Am. J. Psychiatry161, 1238-1246 (2004).

o Artikel

o PubMed

47. Miyake, Y. et al. Neurale verwerking van negatieve woordstimuli met betrekking tot het lichaamsbeeld bij patiënten met eetstoornissen: een fMRI-onderzoek. Neuroimage50, 1333-1339 (2010).

48. Culbertson, CS et al. Effect van bupropionbehandeling op hersenactivatie geïnduceerd door sigarettengerelateerde aanwijzingen bij rokers. Boog. Gen. Psychiatry68, 505-515.

49. Franklin, T. et al. Effecten van varenicline op roken cue-geactiveerde neurale en hunkerende reacties. Boog. Gen. Psychiatry68, 516-526.

50. Wang, Z. et al. Neurale substraten van door onthouding geïnduceerde sigaretinkomsten bij chronische rokers. J. Neurosci.27, 14035-14040 (2007).

o Artikel

o PubMed

o ChemPort

51. Janes, AC et al. Hersenen fMRI-reactiviteit op rookgerelateerde afbeeldingen vóór en tijdens langdurige rookonthouding. Exp. Clin. Psychopharmacol.17, 365-373 (2009).

o Artikel

o PubMed

52. McClernon, FJ, Kozink, RV, Lutz, AM & Rose, JE 24-uurs onthouding van roken potentieert fMRI-BOLD-activering tot rookaanwijzingen in de cerebrale cortex en het dorsale striatum. Psychopharmacology204, 25–35 (2009).

o Artikel

o PubMed

53. McBride, D., Barrett, SP, Kelly, JT, Aw, A. & Dagher, A. Effecten van verwachting en onthouding op de neurale respons op rookaanwijzingen bij sigarettenrokers: een fMRI-onderzoek. Neuropsychopharmacology31, 2728-2738 (2006).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

54. Wilson, SJ, Sayette, MA, Delgado, MR & Fiez, JA Geïnstrueerde rookverwachting moduleert cue-opgewekte neurale activiteit: een voorstudie. Nicotine Tob. Res.7, 637-645 (2005).

o Artikel

o PubMed

o ISI

55. Volkow, ND et al. Cognitieve controle van het hunkeren naar drugs remt hersenbeloningsregio's bij cocaïne misbruikers. Neuroimage49, 2536-2543 (2010).

Deze studie toont aan dat wanneer cocaïnegebruikers proberen hunkering te onderdrukken, dit resulteert in remming van limbische hersenregio's die omgekeerd geassocieerd is met activering van de rechterferieure frontale cortex (Brodmann-gebied 44), wat een sleutelregio is voor remmende controle.

o Artikel

o PubMed

o ISI

56. Brody, AL et al. Neurale substraten van weerstand tegen verlangen tijdens blootstelling aan sigaretten. Biol. Psychiatry62, 642-651 (2007).

o Artikel

o PubMed

o ChemPort

57. Kober, H. et al. Prefrontale striatale pathway ligt ten grondslag aan cognitieve regulatie van hunkering. Proc. Natl Acad. Sci. USA107, 14811-14816 (2010).

Gezien de lange-termijngevolgen van het consumeren van sigaretten werd geassocieerd met verminderde hunkering en verminderde activiteit in PFC-regio's geassocieerd met hunkering, en met verhoogde activiteit in PFC-regio's geassocieerd met cognitieve controle. Deze studie biedt een specifieke cognitief-gedragsmatige interventie om cue-geïnduceerde hunkering te verminderen.

o Artikel

o PubMed

58. Pelchat, ML, Johnson, A., Chan, R., Valdez, J. & Ragland, JD Beelden van verlangen: activering van voedselhonger tijdens fMRI. Neuroimage23, 1486-1493 (2004).

o Artikel

o PubMed

o ISI

59. Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ & Swanson, JM Dopamine bij drugsmisbruik en verslaving: resultaten van beeldvormende onderzoeken en implicaties voor de behandeling. Mol. Psychiatry9, 557-569 (2004).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

60. Koob, GF & Le Moal, M. Drugsverslaving, ontregeling van beloning en allostasis. Neuropsychopharmacology24, 97-129 (2001).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

61. Solomon, RL & Corbit, JD Een motivatietheorie van de tegenstander. I. Temporele dynamiek van affect. Psychol. Rev.81, 119-145 (1974).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

62. Solomon, RL & Corbit, JD Een motivatietheorie van de tegenstander. II. Sigarettenverslaving. J. Abnorm. Psychol. 81, 158-171 (1973).

63. Rolls, ET Precis of The Brain en emotie. Behav. Brain Sci.23, 177-191; discussie 192-233 (2000).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

64. Russell, M. in Drugs and Drug Dependence (ed. Edwards, G.) 182-187 (Lexington Books, 1976).

65. Gold, MS in drugsmisbruik: een uitgebreid leerboek (eds Lowinson, JH, Ruiz, P., Millman, RB & Langrod, JG) 181–199 (Williams & Wilkins, 1997).

66. Cheetham, A., Allen, NB, Yucel, M. & Lubman, DI De rol van affectieve ontregeling bij drugsverslaving. Clin. Psychol. Rev.30, 621-634 (2010).

67. Sinha, R. De rol van stress bij terugval van verslaving. Curr. Psychiatry Rep.9, 388-395 (2007).

o Artikel

o PubMed

68. Aguilar de Arcos, F., Verdejo-Garcia, A., Peralta-Ramirez, MI, Sanchez-Barrera, M. & Perez-Garcia, M. Ervaring met emoties bij drugsmisbruikers die worden blootgesteld aan afbeeldingen met neutrale, positieve en negatieve affectieve stimuli. Drug Alcohol Depend. 78, 159-167 (2005).

69. Verdejo-Garcia, A., Bechara, A., Recknor, EC & Perez-Garcia, M. Uitvoerende disfunctie bij middelenafhankelijke personen tijdens drugsgebruik en onthouding: een onderzoek naar de gedrags-, cognitieve en emotionele correlaten van verslaving. J. Int. Neuropsychol. Soc.12, 405-415 (2006).

o Artikel

o PubMed

o ISI

70. Goldstein, RZ et al. Is een verminderde prefrontale corticale gevoeligheid voor geldelijke beloning geassocieerd met verminderde motivatie en zelfcontrole bij cocaïneverslaving? Am. J. Psychiatry164, 43-51 (2007).

Aanhoudende monetaire beloning was geassocieerd met een robuust neuron activeringspatroon bij gezonde controlepersonen, maar niet bij aan cocaïne verslaafde onderwerpen. Bovendien rapporteerde dit onderzoek resultaten die consistent zijn met verminderd zelfbewustzijn bij cocaïneverslaving.

o Artikel

o PubMed

o ISI

71. Tremblay, L. & Schultz, W. Relatieve beloningsvoorkeur in de orbitofrontale cortex van primaten. Nature398, 704-708 (1999).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

72. Elliott, R., Newman, JL, Longe, OA & Deakin, JF Differentiële responspatronen in het striatum en de orbitofrontale cortex op financiële beloning bij mensen: een parametrisch functioneel onderzoek naar magnetische resonantiebeeldvorming. J. Neurosci. 23, 303-307 (2003).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

73. Breiter, HC, Aharon, I., Kahneman, D., Dale, A. & Shizgal, P. Functionele beeldvorming van neurale reacties op verwachting en ervaring van geldwinsten en verliezen. Neuron30, 619-639 (2001).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

74. Kringelbach, ML, O'Doherty, J., Rolls, ET & Andrews, C. Activering van de menselijke orbitofrontale cortex tot een vloeibare voedselstimulus is gecorreleerd met zijn subjectieve aangenaamheid. Cereb. Cortex13, 1064-1071 (2003).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

75. Knutson, B., Westdorp, A., Kaiser, E. & Hommer, D. FMRI-visualisatie van hersenactiviteit tijdens een vertragingstaak voor geldelijke stimulansen. Neuroimage12, 20-27 (2000).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

76. O'Doherty, J., Kringelbach, ML, Rolls, ET, Hornak, J. & Andrews, C. Abstracte representaties van beloning en straf in de menselijke orbitofrontale cortex. Nature Neurosci.4, 95-102 (2001).

77. Hornak, J. et al. Beloningsgerelateerd omkeringsleren na chirurgische excisies in orbito-frontale of dorsolaterale prefrontale cortex bij mensen. J. Cogn. Neurosci.16, 463-478 (2004).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

78. Goldstein, RZ et al. Subjectieve gevoeligheid voor monetaire gradiënten wordt geassocieerd met activatie van het frontolimbicum om te belonen bij cocaïne misbruikers. Drug Alcohol Depend.87, 233-240 (2007).

o Artikel

o PubMed

o ISI

79. Roesch, MR, Taylor, AR & Schoenbaum, G. Codering van beloningen met korting in de tijd in de orbitofrontale cortex is onafhankelijk van waardevoorstelling. Neuron51, 509-520 (2006).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

80. Kirby, KN & Petry, NM Drugsverslaafden van heroïne en cocaïne hebben hogere disconteringspercentages voor uitgestelde beloningen dan alcoholisten of niet-drugsgebruikers. Verslaving99, 461-471 (2004).

o Artikel

o PubMed

81. Monterosso, JR et al. Frontoperatieve corticale activiteit van methamfetamine-afhankelijke en vergelijkende subjecten die een taak uitvoeren voor het verdisconteren van vertragingen. Brommen. Brain Mapp.28, 383-393 (2007).

o Artikel

o PubMed

o ISI

82. Kampman, KM Wat is er nieuw in de behandeling van cocaïneverslaving? Psychiatry Rep.12, 441-447 (2010).

83. Goldstein, RZ et al. Anterior cingulate cortex-hypoactiveringen tot een emotioneel opvallende taak bij cocaïneverslaving. Proc. Natl Acad. Sci. USA106, 9453-9458 (2009).

o Artikel

o PubMed

84. Goldstein, RZ et al. Dopaminerge reactie op drugswoorden bij cocaïneverslaving. J. Neurosci.29, 6001-6006 (2009).

o Artikel

o PubMed

o ChemPort

85. Reichel, CM & Bevins, RA Concurrentie tussen de geconditioneerde belonende effecten van cocaïne en nieuwheid. Gedrag. Neurosci. 122, 140-150 (2008).

o Artikel

o PubMed

86. Mattson, BJ, Williams, S., Rosenblatt, JS & Morrell, JI Vergelijking van twee positieve versterkende stimuli: pups en cocaïne gedurende de postpartumperiode. Gedrag. Neurosci.115, 683-694 (2001).

87. Zombeck, JA et al. Neuro-anatomische specificiteit van geconditioneerde reacties op cocaïne versus voedsel bij muizen. Physiol. Behav.93, 637-650 (2008).

o PubMed

o ISI

88. Aigner, TG & Balster, RL Keuzegedrag bij resusapen: cocaïne versus voedsel. Science201, 534-535 (1978).

o Artikel

o PubMed

o ChemPort

89. Woolverton, WL & Anderson, KG Effecten van vertraging tot versterking op de keuze tussen cocaïne en voedsel bij resusapen. Psychopharmacolog.186, 99-106 (2006).

90. Buhler, M. et al. Nicotineafhankelijkheid wordt gekenmerkt door ongeordende verwerking van beloningen in een motivatie voor het besturen van een netwerk. Biol. Psychiatry67, 745-752 (2010).

Incidentele rokers vertoonden grotere gedragsreacties en mesocorticolimbische reactiviteit op stimuli die geld- versus sigaretbeloningen voorspelden, terwijl bij afhankelijke rokers deze responsen gelijk waren voor beide beloningsvormen. Dit suggereert een onevenwichtigheid in de incentive-salience die wordt toegeschreven aan voorspelling van drugsbeloningen versus niet-medicamenteuze voorspellende factoren bij drugsverslaving.

91. Moeller, SJ et al. Verbeterde keuze voor het bekijken van cocaïnebeelden bij cocaïneverslaving. Biol. Psychiatry66, 169-176 (2009).

92. Moeller, SJ et al. Verminderd inzicht in cocaïneverslaving: laboratoriumbewijs en effecten op cocaïnezoekend gedrag. Brain.133, 1484-1493 (2010).

93. Kim, YT et al. Veranderingen in corticale activiteit van mannelijke methamphetamine-misbruikers die een empathische taak uitvoeren: fMRI-onderzoek. Brommen. Psychopharmacol.25, 63-70 (2010).

94. Wang, ZX et al. Veranderingen in de verwerking van niet-drugsgerelateerde affectieve stimuli bij abstinente heroïneverslaafden. Neuroimage49, 971-976 (2010).

95. Salloum, JB et al. Blunted rostral anterior cingulate response tijdens een vereenvoudigde decoderingstaak van negatieve emotionele gelaatsuitdrukkingen bij alcoholische patiënten. Alcohol. Clin. Exp. Res.31, 1490-1504 (2007).

96. Asensio, S. et al. Veranderde neurale respons van het appetijtelijke emotionele systeem bij cocaïneverslaving: een fMRI-onderzoek. Addict. Biol.15, 504-516 (2010).

97. Gruber, SA, Rogowska, J. & Yurgelun-Todd, DA Veranderde affectieve respons bij marihuana-rokers: een FMRI-onderzoek. Drug Alcohol Depend.105, 139-153 (2009).

98. Payer, DE et al. Verschillen in corticale activiteit tussen methamfetamine-afhankelijke en gezonde personen die een gezichtsherkenningstaak uitvoeren. Drug Alcohol Depend.93, 93-102 (2008).

o Artikel

o PubMed

o ISI

99. Deroche-Gamonet, V., Belin, D. & Piazza, PV Bewijs voor verslavingsgedrag bij de rat. Science305, 1014-1017 (2004).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

100. de Ruiter, MB et al. Respons-persistentie en buik-prefrontale gevoeligheid voor beloning en straf bij mannelijke probleemspelers en -rokers. Neuropsychopharmacology34, 1027-1038 (2009).

o Artikel

101. Goldstein, RZ et al. Het effect van oefenen op een volgehouden aandachtstaak bij cocaïne misbruikers. Neuroimage35, 194-206 (2007).

o Artikel

o PubMed

o ISI

102. Goldstein, RZ et al. Ernst van neuropsychologische stoornissen in cocaïne- en alcoholverslaving: associatie met metabolisme in de prefrontale cortex. Neuropsychologia42, 1447-1458 (2004).

o Artikel

o PubMed

103. Garavan, H. & Hester, R. De rol van cognitieve controle bij cocaïneverslaving. Neuropsychol. Rev.17, 337-345 (2007).

104. Aharonovich, E., Nunes, E. & Hasin, D. Cognitieve stoornissen, retentie en onthouding bij cocaïne-misbruikers bij cognitieve gedragstherapie. Drug Alcohol Depend.71, 207-211 (2003).

o Artikel

o PubMed

105. Aharonovich, E. et al. Cognitieve tekortkomingen voorspellen lage retentie van behandeling bij patiënten die afhankelijk zijn van cocaïne. Drug Alcohol Depend.81, 313-322 (2006).

o Artikel

o PubMed

106. Goldstein, RZ, Moeller, SJ & Volkow, ND. in Neuroimaging in the Addictions (eds Adinoff, B. & Stein, EA) (Weily, 2011).

107. Tarter, RE et al. Neurobehaviorale ontremming bij kinderen voorspelt een vroege leeftijd bij het begin van de stoornissen in het gebruik van middelen. Am. J. Psychiatry160, 1078-1085 (2003).

o Artikel

o PubMed

108. Moffitt, TE et al. Een gradiënt van zelfcontrole voor kinderen voorspelt de gezondheid, rijkdom en openbare veiligheid. Proc. Natl Acad. Sci. USA108, 2693-2698 (2011).

109. Kaufman, JN, Ross, TJ, Stein, EA & Garavan, H. Cinguleer hypoactiviteit bij cocaïnegebruikers tijdens een GO-NOGO-taak zoals onthuld door gebeurtenisgerelateerde functionele magnetische resonantiebeeldvorming. J. Neurosci. 23, 7839-7843 (2003).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

110. Hester, R. & Garavan, H. Uitvoerende disfunctie bij cocaïneverslaving: bewijs voor dissonante frontale, cingulaire en cerebellaire activiteit. J. Neurosci. 24, 11017-11022 (2004).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

111. Fu, LP et al. Verminderde responsremming in abstinente heroïneverslaafden: een fMRI-onderzoek. Neurosci. Lett.438, 322-326 (2008).

112. Li, CS et al. Neurale correlaten van impulscontrole tijdens remming van het stopsignaal bij van cocaïne afhankelijke mannen. Neuropsychopharmacology33, 1798-1806 (2008).

o Artikel

o PubMed

113. Li, CS, Luo, X., Yan, P., Bergquist, K. & Sinha, R. Veranderde impulscontrole bij alcoholafhankelijkheid: neurale metingen van stopsignaalprestaties. Alcohol. Clin. Exp. Res.33, 740-750 (2009).

o Artikel

o PubMed

114. Kozink, RV, Kollins, SH & McClernon, FJ Terugtrekking van roken moduleert rechter inferieure frontale cortex maar niet presupplementaire motorische gebiedsactivering tijdens remmende controle. Neuropsychopharmacology35, 2600-2606 (2010).

o Artikel

115. Leland, DS, Arce, E., Miller, DA & Paulus, MP Anterieure cingulaire cortex en voordeel van voorspellende cueing op responsremming bij personen die afhankelijk zijn van stimulantia. Biol. Psychiatry63, 184-190 (2008).

Informatieve cueing verbeterde remmende controle in een go / no-go-taak, en dit was gecorreleerd met verbeterde ACC-activering bij methamfetamine-verslaafde personen. Deze studie biedt een specifieke cognitieve gedragsinterventie die kan worden gebruikt om de remmende controle bij verslaving te versterken.

116. Stroop, JR Studies van interferentie in seriële verbale reacties. J. Exp. Psychol.18, 643-662 (1935).

o Artikel

o ISI

117. Leung, HC, Skudlarski, P., Gatenby, JC, Peterson, BS & Gore, JC Een gebeurtenisgerelateerde functionele MRI-studie van de stroopkleurwoordinterferentie-taak. Cereb. Cortex.10, 552-560 (2000).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

118. Pardo, JV, Pardo, PJ, Janer, KW & Raichle, ME De cortex cingularis anterior medieert verwerkingsselectie in het Stroop-aandachtsconflictparadigma. Proc. Natl Acad. Sci. USA87, 256-259 (1990).

o Artikel

o PubMed

o ChemPort

119. Bench, CJ et al. Onderzoek naar de functionele anatomie van aandacht met behulp van de Stroop-test. Neuropsychologia31, 907-922 (1993).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

120. Carter, CS & van Veen, V. Anterieure cingulaire cortex en conflictdetectie: een update van theorie en gegevens. Cogn. Beïnvloeden. Gedrag. Neurosci.7, 367-379 (2007).

o Artikel

o PubMed

o ISI

121. Bolla, K. et al. Prefrontale corticale disfunctie bij abstinent cocaïne misbruikers. J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci.16, 456-464 (2004).

o PubMed

o ISI

122. Eldreth, DA, Matochik, JA, Cadet, JL & Bolla, KI Abnormale hersenactiviteit in prefrontale hersenregio's bij abstinente marihuanagebruikers. Neuroimage23, 914-920 (2004).

o Artikel

o PubMed

123. Salo, R., Ursu, S., Buonocore, MH, Leamon, MH & Carter, C. Verminderde prefrontale corticale functie en verstoorde adaptieve cognitieve controle bij methamfetamine-misbruikers: een functioneel onderzoek naar magnetische resonantiebeeldvorming. Biol. Psychiatry65, 706-709 (2009).

o Artikel

o PubMed

o ISI

124. Azizian, A. et al. Roken vermindert conflictgerelateerde anterieure cingulate-activiteit bij abstinente rokers die een strooptaak ​​uitvoeren. Neuropsychopharmacology35, 775-782 (2010).

o Artikel

o PubMed

o ISI

125. Brewer, JA, Worhunsky, PD, Carroll, KM, Rounsaville, BJ & Potenza, MN Voorbehandeling van hersenactivatie tijdens strooptaak ​​is geassocieerd met resultaten bij cocaïneafhankelijke patiënten. Biol. Psychiatry64, 998-1004 (2008).

o Artikel

o PubMed

o ChemPort

126. Ersche, KD et al. Invloed van dwangmatigheid van drugsmisbruik op dopaminerge modulatie van aandachtsbias in stimulerende afhankelijkheid. Boog. Gen. Psychiatry67, 632-644 (2010).

Stimulant-afhankelijke individuen vertoonden een aandachtsbias voor drugsgerelateerde woorden, die gecorreleerd was met een grotere cue-gerelateerde activering van de linker prefrontale cortex; aandachtsbias was groter bij mensen met zeer compulsieve patronen van misbruik van stimulerende middelen. Deze studie suggereert ook dat de effecten van dopaminerge uitdagingen op aandachtsinterferentie en gerelateerde hersenactivatie afhangen van het baseline-compulsiviteitsniveau van een individu.

127. Luijten, M. et al. Neurobiologisch substraat van rookgerelateerde aandachtsbias. Neuroimage54, 2374-2381 (2010).

128. Janes, AC et al. Neurale substraten van aandachtsbias voor aan roken gerelateerde signalen: een fMRI-onderzoek. Neuropsychopharmacology35, 2339-2345 (2010).

o Artikel

129. Goldstein, RZ et al. De rol van het voorste cingulaat en de mediale orbitofrontale cortex bij het verwerken van drugsaanvallen bij cocaïneverslaving. Neuroscience144, 1153-1159 (2007).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

130. Nestor, L., McCabe, E., Jones, J., Clancy, L. & Garavan, H. Verschillen in "bottom-up" en "top-down" neurale activiteit bij huidige en voormalige sigarettenrokers: bewijs voor neurale substraten die nicotine-onthouding kunnen bevorderen door verhoogde cognitieve controle. Neuroimage56, 2258-2275.

131. Khantzian, EJ De zelf-medicatie hypothese van verslavende aandoeningen: focus op heroïne en cocaïneverslaving. Am. J. Psychiatry142, 1259-1264 (1985).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

132. Khantzian, EJ De zelf-medicatie hypothese van stoornissen in het gebruik van middelen: een heroverweging en recente toepassingen. Harv. Rev. Psychiatry4, 231-244 (1997).

o Artikel

o PubMed

o ChemPort

133. Langleben, DD et al. Acuut effect van methadon-onderhoudsdosis op de FMRI-reactie van de hersenen op aanwijzingen die met heroïne verband houden. Am. J. Psychiatry.165, 390-394 (2008).

o Artikel

o PubMed

134. Garavan, H., Kaufman, JN & Hester, R. Acute effecten van cocaïne op de neurobiologie van cognitieve controle. Phil. Trans. R. Soc. Londen. B Biol. Sci.363, 3267-3276 (2008).

135. Li, CS et al. Biologische markers van de effecten van intraveneus methylfenidaat op het verbeteren van remmende controle bij van cocaïne afhankelijke patiënten. Proc. Natl Acad. Sci. USA107, 14455-14459 (2010).

136. Volkow, ND et al. Methylfenidaat verzwakt de remming van de limbische hersenen na blootstelling aan cocaïne bij cocaïne misbruikers. PLoS ONE5, e11509 (2010).

137. Goldstein, RZ et al. Orale methylfenidaat normaliseert de cingulate-activiteit bij cocaïneverslaving tijdens een saillante cognitieve taak. Proc. Natl Acad. Sci. USA107, 16667-16672 (2010).

Orale MPH verminderde de impulsiviteit in een drugrelevante emotionele Stroop-taak, en deze afname was geassocieerd met normalisatie van activering in de rostroventral ACC (uitbreiding tot de mOFC) en dACC in aan cocaïne verslaafde individuen. Deze resultaten suggereren dat orale MPH therapeutische voordelen kan hebben bij het verbeteren van cognitief-gedragsfuncties bij aan cocaïne verslaafde personen.

o Artikel

o PubMed

138. Adinoff, B. et al. Veranderde neurale cholinerge receptorsystemen bij aan cocaïne verslaafde personen. Neuropsychopharmacology35, 1485-1499 (2010).

o Artikel

139. Goldstein, RZ et al. Het neurocircuit van verminderd inzicht in drugsverslaving. Trends Cogn. Sci.13, 372-380 (2009).

o Artikel

o PubMed

o ISI

140. Reekie, YL, Braesicke, K., Man, MS & Roberts, AC Ontkoppeling van gedrags- en autonome reacties na laesies van de orbitofrontale cortex van primaten. Proc. Natl Acad. Sci. USA105, 9787-9792 (2008).

o Artikel

o PubMed

141. Goldstein, RZ et al. Belemmerde gevoeligheid voor geldelijke beloning bij huidige cocaïnegebruikers: een ERP-onderzoek. Psychophysiology45, 705-713 (2008).

142. Chiu, PH, Lohrenz, TM & Montague, PR Rokersbrein berekenen, maar negeren, een fictief foutsignaal in een opeenvolgende investeringstaak. Nature Neurosci. 11, 514-520 (2008).

o Artikel

143. Rinn, W., Desai, N., Rosenblatt, H. & Gastfriend, DR Ontkenning van verslaving en cognitieve disfunctie: een voorlopig onderzoek. J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 14, 52-57 (2002).

144. Hester, R., Nestor, L. & Garavan, H. Verminderd foutbewustzijn en hypoactiviteit van de cortex cingularis anterior bij chronische cannabisgebruikers. Neuropsychopharmacology34, 2450-2458 (2009).

Cannabisgebruikers vertoonden een tekort aan besef van commissie-fouten, en dit ging gepaard met hypoactiviteit in de ACC en de juiste insula in de go / no-go-taak. Deze studie wijst op tekortkomingen in de rol van ACC en insula bij het monitoren van interoceptieve bewustwording bij drugsverslaving.

o Artikel

o PubMed

145. Payer, DE, Lieberman, MD & London, ED Neurale correlaten van affectverwerking en agressie bij methamfetamine-afhankelijkheid. Boog. Gen. Psychiatry. 68, 271-282 (2010).

De ventrolaterale PFC was hypoactief tijdens affectvergelijking bij methamfetamine-afhankelijke personen, en dit ging gepaard met meer zelfgerapporteerde alexithymie, wijzend op een mechanisme dat emotioneel inzicht beperkt en mogelijk bijdraagt ​​aan verhoogde agressie bij verslaving.

146. Kim, JS et al .; De rol van het inzicht van alcoholisten in onthouding van alcohol bij mannelijke Koreaanse alcoholafhankelijke personen. J. Korean Med. Sci. 22, 132–137 (2007).

147. Dosenbach, NU, Fair, DA, Cohen, AL, Schlaggar, BL & Petersen, SE Een architectuur met twee netwerken van top-down controle. Trends Cogn. Sci.12, 99-105 (2008).

o Artikel

148. Kriegeskorte, N., Simmons, WK, Bellgowan, PS & Baker, CI Circulaire analyse in systeemneurowetenschappen: de gevaren van dubbel onderdompelen. Nature Neurosci.12, 535-540 (2009).

o Artikel

149. Poldrack, RA & Mumford, JA Onafhankelijkheid in ROI-analyse: waar is de voodoo Soc. Cogn. Beïnvloeden. Neurosci.4, 208-213 (2009).

o Artikel

150. Biswal, BB et al. Op weg naar ontdekkingstechnieken van de functie van het menselijk brein. Proc. Natl Acad. Sci. USA.107, 4734-4739 (2010).

o Artikel

o PubMed

151. Hanlon, CA, Wesley, MJ, Roth, AJ, Miller, MD & Porrino, LJ Verlies van lateraliteit bij chronische cocaïnegebruikers: een fMRI-onderzoek naar sensorimotorische controle. Psychiatry Res.181, 15–23 (2009).

152. Kushnir, V. et al. Verbeterde rooksignaalvalues ​​geassocieerd met depressie ernst in nicotine-afhankelijke personen: een voorlopige fMRI studie. Int. J. Neuropsychopharmacol.7 Juli 2010 (doi: 10.1017 / 51461145710000696).

o Artikel

153. Woicik, PA et al. De neuropsychologie van cocaïneverslaving: recent cocaïnegebruik maskeert verslechtering. Neuropsychopharmacology34, 1112-1122 (2009).

o Artikel

154. Dunning, JP et al .; Gemotiveerde aandacht voor cocaïne en emotionele signalen bij abstinente en huidige cocaïnegebruikers - een ERP-studie. EUR. J. Neurosci.33, 1716-1723 (2011).

155. Raichle, ME & Snyder, AZ Een standaardmodus van de hersenfunctie: een korte geschiedenis van een evoluerend idee. Neuroimage37, 1083-1090; discussie 1097-1089 (2007).

o Artikel

o PubMed

156. Greicius, MD, Krasnow, B., Reiss, AL & Menon, V. Functionele connectiviteit in de rustende hersenen: een netwerkanalyse van de hypothese van de standaardmodus. Proc. Natl Acad. Sci. USA100, 253-258 (2003).

o Artikel

o PubMed

o ChemPort

157. Hong, LE et al .; Associatie van nicotineverslaving en nicotine-acties met afzonderlijke cingulaire cortex-functionele circuits. Boog. Gen. Psychiatry66, 431-441 (2009).

o Artikel

o PubMed

158. Cole, DM et al. Nicotinevervanging bij abstinente rokers verbetert cognitieve ontwenningsverschijnselen met modulatie van de dynamiek van rustende hersennetwerken. Neuroimage52, 590-599 (2010).

159. Zhang, X. et al. Anatomische verschillen en netwerkkenmerken die ten grondslag liggen aan de reactiviteit van rokers. Neuroimage54, 131-141 (2011).

160. Zhang, X. et al. Factoren die ten grondslag liggen aan structurele veranderingen bij prefrontale en insulae bij rokers. Neuroimage54, 42-48 (2011).

161. Tomasi, D. et al. Verstoorde functionele connectiviteit met dopaminerge middenhersenen bij cocaïne misbruikers. PLoS ONE5, e10815 (2010).

o Artikel

o PubMed

162. Gu, H. et al. Mesocorticolimbische circuits zijn aangetast bij chronische cocaïnegebruikers, zoals aangetoond door functionele connectiviteit in de rusttoestand. Neuroimage53, 593-601 (2010).

o Artikel

o PubMed

o ISI

163. Wang, W. et al. Veranderingen in de functionele connectiviteit van ventrale anterieure cingulate cortex bij heroïneverslaafden. Kin. Med. J.123, 1582-1588 (2010).

164. Daglish, MR et al. Functionele connectiviteitsanalyse van de neurale circuits van opiaatzucht: "meer" in plaats van "anders"? Neuroimage20, 1964-1970 (2003).

165. Yuan, K. et al. Het combineren van ruimtelijke en temporele informatie om de netwerken van rustende staat te verkennen, verandert in abstinente heroïneafhankelijke individuen. Neurosci. Lett.475, 20-24 (2010).

166. Fein, G. et al. Corticaal verlies van grijze materie bij behandelingsnaïeve alcoholafhankelijke personen. Alcohol. Clin. Exp. Res.26, 558-564 (2002).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

167. Chanraud, S. et al. Morfometrie van de hersenen en cognitieve prestaties bij gedetoxificeerde alcoholafhankelijke personen met behouden psychosociaal functioneren. Neuropsychopharmacology32, 429-438 (2007).

o Artikel

o PubMed

o ISI

168. Chanraud, S., Pitel, AL, Rohlfing, T., Pfefferbaum, A. & Sullivan, EV Dubbele taak en werkgeheugen bij alcoholisme: relatie tot frontocerebellaire circuits. Neuropsychopharmacology35, 1868-1878 (2010).

o Artikel

169. Makris, N. et al. Verminderd volume van het beloningssysteem voor de hersenen bij alcoholisme. Biol. Psychiatry.64, 192-202 (2008).

170. Wobrock, T. et al. Effecten van onthouding op hersenmorfologie in alcoholisme: een MRI-onderzoek. EUR. Boog. Psychiatry Clin. Neurosci.259, 143-150 (2009).

171. Narayana, PA, Datta, S., Tao, G., Steinberg, JL & Moeller, FG Effect van cocaïne op structurele veranderingen in de hersenen: MRI-volumetrie met behulp van op tensor gebaseerde morfometrie. Drug Alcohol Depend. 111, 191–199 (2010).

172. Franklin, TR et al. Verminderde grijze stof concentratie in de insulaire, orbitofrontal, cingulate en temporale cortex van cocaïnepatiënten. Biol. Psychiatry51, 134-142 (2002).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

173. Matochik, JA, Londen, ED, Eldreth, DA, Cadet, JL & Bolla, KI Samenstelling frontaal corticaal weefsel bij abstinente cocaïne-misbruikers: een onderzoek naar beeldvorming door magnetische resonantie. Neuroimage19, 1095-1102 (2003).

o Artikel

o PubMed

o ISI

174. Sim, ME et al. Het volume van de grijze bloedcellen in de cerebellar correleert met de duur van cocaïnegebruik bij cocaïnespecifieke onderwerpen. Neuropsychopharmacology32, 2229-2237 (2007).

o Artikel

175. Schwartz, DL et al. Globale en lokale morfometrische verschillen in recent abstinente methamphetamine-afhankelijke personen. Neuroimage50, 1392-1401 (2010).

176. Yuan, Y. et al. De dichtheid van grijze materie correleert negatief met de duur van heroïnegebruik bij heroïne-afhankelijke individuen die jong blijven leven. Brain Cogn.71, 223-228 (2009).

177. Lyoo, IK et al. Pre-frontale en temporele grijze materiedichtheid neemt af bij opiaatverslaving. Psychopharmacology184, 139-144 (2006).

178. Liu, H. et al. Volumevermindering van frontale en cingulaire grijze massa bij heroïneverslaving: geoptimaliseerde op voxels gebaseerde morfometrie. Psychiatry Clin. Neurosci.63, 563-568 (2009).

179. Brody, AL et al. Verschillen tussen rokers en niet-rokers in regionale volumes en dichtheden van grijze stoffen. Biol. Psychiatry55, 77-84 (2004).

o Artikel

o PubMed

o ISI

180. Kuhn, S., Schubert, F. & Gallinat, J. Verminderde dikte van mediale orbitofrontale cortex bij rokers. Biol. Psychiatry68, 1061-1065 (2010).

181. Medina, KL et al. Pre-frontale cortex volumes bij adolescenten met stoornissen in alcoholgebruik: unieke gendereffecten. Alcohol. Clin. Exp. Res.32, 386-394 (2008).

o Artikel

o PubMed

o ISI

182. Medina, KL et al. Prefrontale cortex-morfometrie bij abstinente adolescente marihuana-gebruikers: subtiele gendereffecten. Addict. Biol.14, 457-468 (2009).

183. Tanabe, J. et al. De mediale orbitofrontale cortex grijze massa wordt verminderd bij abstinente stofafhankelijke personen. Biol. Psychiatry65, 160-164 (2009).

184. Volkow, ND et al. Lage dopamine D2-receptoren bij methamfetamine-misbruikers: associatie met metabolisme in de orbitofrontale cortex. Am. J. Psychiatry158, 2015-2021 (2001).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

185. Volkow, ND et al. Ernstige afname van dopamine-afgifte in striatum bij niet-geoxideerde alcoholisten: mogelijke orbitofrontale betrokkenheid. J. Neurosci.27, 12700-12706 (2007).

o Artikel

o PubMed

o ISI

186. Volkow, ND et al. Lage dopamine-striatale D2-receptoren worden geassocieerd met prefrontaal metabolisme bij obese personen: mogelijke bijdragende factoren. Neuroimage42, 1537-1543 (2008).

o Artikel

o PubMed

o ISI

187. Asensio, S. et al. Striatal dopamine De beschikbaarheid van de D2-receptor voorspelt de thalamische en mediale prefrontale respons op beloning bij cocaïne-misbruikers drie jaar later. Synapse64, 397-402 (2009).

188. Fehr, C. et al. Associatie van lage striatale dopamine d2-receptorbeschikbaarheid met nicotineafhankelijkheid vergelijkbaar met die gezien bij andere drugsmisbruik. Am. J. Psychiatry165, 507-514 (2008).

o Artikel

o PubMed

189. Narendran, R. et al. Veranderde prefrontale dopaminerge functie bij chronische recreatieve ketamine-gebruikers. Am. J. Psychiatry162, 2352-2359 (2005).

o Artikel

o PubMed

o ISI

190. Martinez, D. et al. Amfetamine-geïnduceerde dopamine-afgifte: duidelijk afgezwakt in cocaïneverslaving en voorspellend voor de keuze voor zelf-toediening van cocaïne. Am. J. Psychiatry164, 622-629 (2007).

o Artikel

o PubMed

o ISI

191. Gorelick, DA et al. Beeldvorming van mu-opioïde-receptoren bij abstinente cocaïnegebruikers: tijdsverloop en relatie tot het verlangen naar cocaïne. Biol. Psychiatry57, 1573-1582 (2005).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

192. Ghitza, UE et al. Hersenen mu-opioïde receptorbinding voorspelt behandelingsresultaat bij cocaïne-misbruikende poliklinische patiënten. Biol. Psychiatry68, 697-703 (2010).

193. Williams, TM et al. Hersenen-opioïdreceptorbinding bij vroege onthouding van alcoholafhankelijkheid en relatie tot verlangen: een [11C] -diprenorfine-PET-onderzoek. EUR. Neuropsychopharmacol.19, 740-748 (2009).

o Artikel

o PubMed

o ChemPort

194. Kling, MA et al. Opioïde receptor beeldvorming met positron emissie tomografie en [18F] cyclofoxy in langdurig, methadon behandelde ex-heroïneverslaafden. J. Pharmacol. Exp. Ther.295, 1070-1076 (2000).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

195. Sekine, Y. et al. Hersenen serotonine transporterdichtheid en agressie bij abstinente methamfetamine-misbruikers. Boog. Gen. Psychiatry63, 90-100 (2006).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

196. McCann, UD et al. Positron emissie tomografische onderzoeken van hersendopamine en serotoninetransporters bij abstinente (±) 3,4-methyleendioxymethamfetamine ("ecstasy") gebruikers: relatie tot cognitieve prestaties. Psychopharmacology200, 439-450 (2008).

197. Szabo, Z. et al. Positron-emissie tomografie beeldvorming van de serotoninetransporter bij personen met een voorgeschiedenis van alcoholisme. Biol. Psychiatry55, 766-771 (2004).

o Artikel

o PubMed

o ChemPort

198. Kalivas, PW De glutamaat homeostase-hypothese van verslaving. Nature Rev. Neurosci.10, 561-572 (2009).

o Artikel

199. Laviolette, SR & Grace, AA De rol van cannabinoïde- en dopaminereceptorsystemen in neurale emotionele leercircuits: implicaties voor schizofrenie en verslaving. Cel. Mol. Life Sci.63, 1597-1613 (2006).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

200. Lopez-Moreno, JA, Gonzalez-Cuevas, G., Moreno, G. & Navarro, M. De farmacologie van het endocannabinoïde systeem: functionele en structurele interacties met andere neurotransmittersystemen en hun repercussies bij gedragsverslaving. Verslaafde. Biol. 13, 160-187 (2008).

201. Rao, H. et al. Veranderde rustende cerebrale bloedstroom bij adolescenten met blootstelling aan utero-cocaïne, onthuld door perfusie-functionele MRI. Pediatrics120, e1245-e1254 (2007).

202. Roberts, GM & Garavan, H. Bewijs van verhoogde activering die ten grondslag ligt aan cognitieve controle bij ecstasy- en cannabisgebruikers. Neuroimage52, 429-435 (2010).

o Artikel

o PubMed

203. Tapert, SF et al. Functionele MRI van remmende verwerking bij abstinente adolescente marihuanagebruikers. Psychopharmacology194, 173-183 (2007).

o Artikel

o PubMed

o ISI

204. Heitzeg, MM, Nigg, JT, Yau, WY, Zucker, RA & Zubieta, JK Striatale disfunctie markeert reeds bestaand risico en mediale prefrontale disfunctie houdt verband met drankprobleem bij kinderen van alcoholisten. Biol. Psychiatry68, 287-295 (2010).

205. Heitzeg, MM, Nigg, JT, Yau, WY, Zubieta, JK & Zucker, RA Affectieve circuits en risico op alcoholisme in de late adolescentie: verschillen in frontostriatale reacties tussen kwetsbare en veerkrachtige kinderen van alcoholische ouders. Alcohol. Clin. Exp. Res. 32, 414-426 (2008).

206. Volkow, ND et al. Hoge concentraties dopamine D2-receptoren in niet-aangetaste leden van alcoholische families: mogelijke beschermende factoren. Boog. Gen. Psychiatry63, 999-1008 (2006).

o Artikel

o PubMed

o ISI

207. Sowell, ER et al. Abnormale corticale dikte en hersen-gedrag correlatiepatronen bij individuen met zware prenatale alcoholblootstelling. Cereb. Cortex18, 136-144 (2008).

208. Filbey, FM, Schacht, JP, Myers, VS, Chavez, RS & Hutchison, KE Individuele en additieve effecten van de CNR1- en FAAH-genen op de reactie van de hersenen op marihuana-signalen. Neuropsychopharmacology35, 967-975 (2010).

o Artikel

209. Stice, E., Yokum, S., Bohon, C., Marti, N. & Smolen, A. Responsiviteit van beloningscircuits op voedsel voorspelt toekomstige toenames in lichaamsgewicht: matigende effecten van DRD2 en DRD4. Neuroimage50, 1618-1625 (2010).

o Artikel

o PubMed

o ISI

210. Lotfipour, S. et al. Orbitofrontale cortex en drugsgebruik tijdens de adolescentie: de rol van prenatale blootstelling aan rokende moeders en BDNF-genotype. Boog. Gen. Psychiatry66, 1244-1252 (2009).

211. Hill, SY et al. Verstoring van de lateraliteit van de orbitofrontale cortex bij nakomelingen van families met multiplex alcoholafhankelijkheid. Biol. Psychiatry65, 129-136 (2009).

o Artikel

o PubMed

o ISI

212. Alia-Klein, N. et al. Gene x disease-interactie op orbitofrontale grijze massa bij cocaïneverslaving. Boog. Gen. Psychiatry68, 283-294 (2011).

213. Wager, TD, Lindquist, M. & Kaplan, L. Meta-analyse van functionele neuroimaging-gegevens: huidige en toekomstige richtingen. Soc. Cogn. Beïnvloeden. Neurosci.2, 150-158 (2007).

o Artikel

o PubMed

o ISI

214. Wager, TD, Lindquist, MA, Nichols, TE, Kober, H. & Van Snellenberg, JX Evaluatie van de consistentie en specificiteit van neuroimaging-gegevens met behulp van meta-analyse. Neuroimage45, S210-S221 (2009).

215. Goldstein, RZ & Volkow, ND Oraal methylfenidaat normaliseert de cingulaire activiteit en vermindert de impulsiviteit bij cocaïneverslaving tijdens een emotioneel opvallende cognitieve taak. Neuropsychopharmacology36, 366-367 (2011).

o Artikel

216. Kringelbach, ML & Rolls, ET De functionele neuroanatomie van de menselijke orbitofrontale cortex: bewijs uit neuroimaging en neuropsychologie. Prog. Neurobiol.72, 341-372 (2004).

o Artikel

o PubMed

o ISI

217. Blair, RJ De prefrontale cortex amygdala en ventromediale: functionele bijdragen en disfunctie in psychopathie. Phil. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci.363, 2557-2565 (2008).

o Artikel

o ChemPort

218. Ridderinkhof, KR et al. Alcoholgebruik verslechtert de detectie van prestatiefouten in de mediofrontale cortex. Science298, 2209-2211 (2002).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

219. Rajkowska, G. & Goldman-Rakic, PS Cytoarchitectonische definitie van prefrontale gebieden in de normale menselijke cortex: II. Variabiliteit in locaties van gebieden 9 en 46 en relatie met het Talairach-coördinatenstelsel. Cereb. Cortex5, 323-337 (1995).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

220. Petrides, M. Laterale prefrontale cortex: architectonische en functionele organisatie. Phil. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci.360, 781-795 (2005).