Lage Dopamine Striatal D2-receptoren zijn geassocieerd met pre-frontale metabolisme bij obese patiënten: mogelijke bijdragende factoren (2008)

OPMERKINGEN: Dit onderzoek naar obesitas, gericht op dopamine (D2) -receptoren en hun relatie met de werking van de frontale lob. Dit onderzoek, uitgevoerd door het hoofd van de NIDA, toont aan dat de hersenen van overeter's lijken op die van drugsverslaafden in de twee onderzochte mechanismen. Net als drugsverslaafden hebben de zwaarlijvigen lage D2-receptoren en hypofrontaliteit. Lage D2-receptoren zijn de belangrijkste factor bij desensitisatie (verdoofde plezierrespons) van het beloningscircuit. Hypofrontaliteit betekent lager metabolisme in de frontale cortex, wat geassocieerd is met een slechte impulsbeheersing, verhoogde emotionaliteit en slechte inschatting van de gevolgen. Er lijkt een verband te bestaan ​​tussen lage D2-receptoren en een lager functioneren van de frontale kwabben. Dat wil zeggen, overstimulatie leidt tot een afname van D2-receptoren die van invloed zijn op de frontale lobben.

VOLLEDIGE STUDIE: Lage Dopamine Striatal D2-receptoren zijn geassocieerd met Prefrontaal metabolisme bij obese personen: mogelijke bijdragende factoren

NeuroImage. 2008 oktober 1; 42 (4): 1537-1543.
Online gepubliceerd 2008 June 13. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002.

Nora D. Volkow, ab * Gene-Jack Wang, c Frank Telang, b Joanna S. Fowler, c Panayotis K. Thanos, Jean Logan, c David Alexoff, c Yu-Shin Ding, d Christopher Wong, c Yeming Ma, b en Kith Pradhanc
een nationaal instituut voor drugsmisbruik, Bethesda MD 20892, VS.
b Nationaal Instituut voor alcoholmisbruik en alcoholisme, Bethesda MD 20892, VS.
c Medische afdeling Brookhaven National Laboratory, Upton NY 11973, VS.
d Afdeling Diagnostische Radiologie, Yale University School of Medicine New Haven, CT 06520-8042, VS
* Corresponderende auteur. Nationaal Instituut voor Drugsmisbruik, 6001 Executive Boulevard, Room 5274, Bethesda, MD 20892, VS. Fax: + 1 301 443 9127. E-mailadressen: e-mail: [e-mail beveiligd] , E-mail: [e-mail beveiligd] (ND Volkow).

Abstract

De rol van dopamine bij remmende beheersing wordt algemeen erkend en de verstoring ervan kan bijdragen aan gedragsstoornissen van onbeheersing zoals obesitas. Het mechanisme waardoor een verminderde dopamine-neurotransmissie de remmende controle verstoort, wordt echter slecht begrepen. We hadden eerder een vermindering van dopamine D2-receptoren gedocumenteerd bij morbide obese proefpersonen. Om te beoordelen of de verlagingen van dopamine D2-receptoren geassocieerd waren met activiteit in prefrontale hersenregio's die betrokken zijn bij remmende controle, hebben we de relatie tussen dopamine D2-receptorbeschikbaarheid in striatum en hersenglucosemetabolisme (marker van hersenfunctie) bij tien morbide obese proefpersonen (BMI> 40 kg / m2) en vergeleken met twaalf niet-zwaarlijvige controles. PET werd gebruikt met [11C] raclopride om D2-receptoren te beoordelen en met [18F] FDG om het regionale glucosemetabolisme in de hersenen te beoordelen. Bij zwaarlijvige proefpersonen was de beschikbaarheid van striatale D2-receptor lager dan bij controles en was positief gecorreleerd met het metabolisme in dorsolaterale prefrontale, mediale orbitofrontale, anterieure cingulaire gyrus en somatosensorische cortex. Bij controles waren de correlaties met het prefrontale metabolisme niet significant, maar de vergelijkingen met die bij obese proefpersonen waren niet significant, wat het niet mogelijk maakt om de associaties als uniek aan obesitas toe te schrijven. De associaties tussen striatale D2-receptoren en prefrontaal metabolisme bij zwaarlijvige proefpersonen suggereren dat afname van striatale D2-receptoren zou kunnen bijdragen aan overeten via hun modulatie van striatale prefrontale routes, die deelnemen aan remmende controle en attributie van opvallendheid. De associatie tussen striatale D2-receptoren en metabolisme in somatosensorische cortices (regio's die smakelijkheid verwerken) zou ten grondslag kunnen liggen aan een van de mechanismen waarmee dopamine de versterkende eigenschappen van voedsel reguleert.

Sleutelwoorden: Orbitofrontal cortex, Cingulate gyrus, Dorsolateral prefrontal, Dopamine transporters, Raclopride, PET

De toename van obesitas en geassocieerde metabolische ziektes die in het afgelopen decennium zijn waargenomen, hebben de bezorgdheid geuit dat als dit niet wordt beheerst dit de nummer één te voorkomen bedreiging voor de volksgezondheid voor de 21ST eeuw (Sturm, 2002) kan worden. Hoewel meerdere factoren bijdragen tot deze toename van obesitas, kan de toename van de diversiteit en de toegang tot smakelijk voedsel niet worden onderschat (Wardle, 2007). Omdat voedselbeschikbaarheid en -variëteit de kans op te veel eten vergroten (review Wardle, 2007) vereist de gemakkelijke toegang tot aanlokkelijk voedsel de frequente noodzaak om het verlangen om het te eten te remmen (Berthoud, 2007). De mate waarin individuen verschillen in hun vermogen om deze reacties te remmen en bepalen hoeveel ze eten, zal waarschijnlijk hun risico op overeten reguleren in onze huidige voedselrijke omgeving (Berthoud, 2007).

We hadden aangetoond dat bij gezonde individuen de D2-receptorbeschikbaarheid in de striatum gemoduleerde eetgedragspatronen (Volkow et al., 2003). Met name de neiging om te eten bij blootstelling aan negatieve emoties was negatief gecorreleerd met de beschikbaarheid van de D2-receptor (hoe lager de D2-receptoren, hoe groter de kans dat een individu zou eten als hij emotioneel gestrest zou zijn). In een andere studie toonden we aan dat morbide obese personen (BMI> 40) een lagere beschikbaarheid hadden dan de normale D2-receptor en deze verminderingen evenredig waren aan hun BMI (Wang et al., 2001). Deze bevindingen leidden ons ertoe om te veronderstellen dat de beschikbaarheid van een lage D2-receptor een individu in gevaar kan brengen voor te veel eten. Dit is in feite consistent met bevindingen die aantonen dat het blokkeren van D2-receptoren (antipsychotische medicatie) de voedselinname verhoogt en het risico op obesitas verhoogt (Allison et al., 1999). De mechanismen waardoor lage beschikbaarheid van D2-recepten het risico op te veel eten verhogen, worden echter slecht begrepen.

Onlangs werd aangetoond dat polymorfismen in het D2-receptorgen bij gezonde controles geassocieerd waren met gedragsmatige maatregelen van remmende controle (Klein et al., 2007). Specifiek, individuen met de genvariant die is geassocieerd met lagere D2-expressie hadden minder remmende controle dan individuen met de genvariant geassocieerd met hogere D2-receptorexpressie en deze gedragsreacties waren geassocieerd met verschillen in activering van de cingulate gyrus (CG) en dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC), dit zijn hersenregio's die betrokken zijn bij verschillende componenten van remmende controle (Dalley et al., 2004). Dit bracht ons ertoe de mogelijkheid te heroverwegen dat het hogere risico op overeten bij proefpersonen met een lage D2-receptorbeschikbaarheid ook kan worden veroorzaakt door DA's regulatie van DLPFC en mediale prefrontale regio's, waarvan is aangetoond dat ze deelnemen aan de remming van ongepaste gedragsreactietendensen (Mesulam , 1985; Le Doux, 1987; Goldstein en Volkow, 2002). Daarom hebben we secundaire analyses uitgevoerd op gegevens van proefpersonen die eerder waren gerekruteerd als onderdeel van studies om veranderingen in D2-receptoren te evalueren (Wang et al., 2001) en van het glucosemetabolisme in de hersenen bij obesitas (Wang et al., 2002) en gegevens van leeftijdsafhankelijke controles. Onze werkhypothese was dat de beschikbaarheid van de D2-receptor bij obese proefpersonen geassocieerd zou zijn met een verstoorde activiteit in prefrontale regio's.

Voor deze studie werden morbide obese personen en niet-obese personen geëvalueerd met Positron Emissie Tomografie (PET) in combinatie met [11C] -raclopride om DA D2-receptoren te meten (Volkow et al., 1993a) en met [18F] FDG om hersenen te meten glucosemetabolisme (Wang et al., 1992). We veronderstelden dat DA D2-receptoren zouden worden geassocieerd met het metabolisme in prefrontale gebieden (DLPFC, CG en orbitofrontale cortex).

Methode

vakken
Tien morbide zwaarlijvige proefpersonen (5 vrouwen en 5 mannen, gemiddeld 35.9 ± 10 jaar oud) met een gemiddeld lichaamsgewicht (BMI: gewicht in kilogram gedeeld door het kwadraat van lengte in meters) van 51 ± 5 kg / m2 werden geselecteerd uit een pool van zwaarlijvige proefpersonen die op een advertentie reageerden. Twaalf niet-zwaarlijvige proefpersonen (6 vrouwen en 6 mannen, gemiddeld 33.2 ± 8 jaar oud) met een gemiddelde BMI van 25 ± 3 kg / m2 werden ter vergelijking geselecteerd. De deelnemers werden zorgvuldig gescreend met een gedetailleerde medische geschiedenis, lichamelijk en neurologisch onderzoek, ECG, routinebloedonderzoek en urinetoxicologie voor psychotrope geneesmiddelen om er zeker van te zijn dat ze voldeden aan de in- en uitsluitingscriteria. Inclusiecriteria waren: 1) vermogen om geïnformeerde toestemming te begrijpen en te geven; 2) BMI> 40 kg / m2 voor de zwaarlijvige proefpersonen en BMI <30 kg / m2 voor de vergelijkende proefpersonen en 3) 20-55 jaar oud. Uitsluitingscriteria waren: (1) huidige of vroegere psychiatrische en / of neurologische ziekte, (2) hoofdtrauma met verlies van bewustzijn langer dan 30 minuten, (3) hypertensie, diabetes en medische aandoeningen die het cerebrale functioneren kunnen veranderen, (4) gebruik van anorexia medicatie of chirurgische ingrepen voor gewichtsverlies in de afgelopen 6 maanden, (5) voorgeschreven medicatie (s) in de afgelopen 4 weken, (6) vroegere of huidige geschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik (inclusief het roken van sigaretten). De proefpersonen kregen de instructie om een ​​week voor de scan te stoppen met vrij verkrijgbare medicatie of voedingssupplementen. Er werden pre-scan urinetests uitgevoerd om de afwezigheid van psychoactief drugsgebruik te garanderen. Ondertekende geïnformeerde toestemmingen werden verkregen van de proefpersonen voorafgaand aan deelname, zoals goedgekeurd door de Institutional Review Board van Brookhaven National Laboratory.PET-beeldvorming
PET-scans werden uitgevoerd met een CTI-931 (Computer Technologies, Incorporated, Knoxville, Tenn.) Tomograaf (resolutie 6 × 6 × 6.5 mm FWHM, 15 slices) met [11C] -raclopride en [18F] FDG. Details over procedures voor positionering, arteriële en veneuze katheterisatie, kwantificering van radiotracer en transmissie- en emissiescans zijn gepubliceerd voor [11C] -raclopride (Volkow et al., 1993a) en voor [18F] FDG (Wang et al., 1992) . In het kort voor [11C] raclopride werden dynamische scans gestart onmiddellijk na intraveneuze injectie van 4-10 mCi (specifieke activiteit> 0.25 Ci / μmol op het moment van injectie) voor een totaal van 60 min. Voor [18F] FDG werd één emissiescan (20 min) 35 min genomen na een intraveneuze injectie van 4-6 mCi van [18F] FDG. De scans werden op dezelfde dag uitgevoerd; de [11C] raclopride-scan werd eerst uitgevoerd en werd gevolgd door [18F] FDG, die 2 h na [11C] -raclopride werd geïnjecteerd om het verval van 11C mogelijk te maken (halfwaardetijd 20 min). Tijdens het onderzoek werden de proefpersonen met open ogen in de PET-camera gelaten; de kamer was slecht verlicht en het geluid was minimaal. Tijdens de procedure bleef een verpleegkundige bij de proefpersonen om ervoor te zorgen dat het onderwerp tijdens het onderzoek niet in slaap viel.

Beeld- en data-analyse
Regio's van interesse (ROI) in de [11C] raclopride-beelden werden verkregen voor striatum (caudate en putamen) en voor de kleine hersenen. De ROI werden aanvankelijk geselecteerd op een gemiddelde scan (activiteit van 10-60 min voor [11C] raclopride), en werden vervolgens geprojecteerd op de dynamische scans zoals eerder beschreven (Volkow et al., 1993a). De tijdactiviteitscurves voor [11C] -racloplopiden in striatum en de kleine klokactiviteitscurven voor onveranderde tracer in plasma werden gebruikt om distributievolumes (DV) te berekenen met behulp van een grafische analysetechniek voor een omkeerbaar systeem (Logan-plots) (Logan et al. ., 1990). De parameter Bmax / Kd, verkregen als de verhouding van de DV in striatum tot die in cerebellum (DVstriatum / DVcerebellum) minus 1, werd gebruikt als een modelparameter van DA D2-receptorbeschikbaarheid. Deze parameter is ongevoelig voor veranderingen in de cerebrale bloedstroom (Logan et al., 1994).

Om de correlaties tussen D2-receptorbeschikbaarheid en hersenglucosemetabolisme te beoordelen, hebben we de correlaties berekend met behulp van Statistical Parametric Mapping (SPM) (Friston et al., 1995). De SPM-resultaten werden vervolgens bevestigd met onafhankelijk getekende interessegebieden (ROI); dat wil zeggen, regio's die zijn verkregen met behulp van een sjabloon die niet werd geleid door de coördinaten die zijn verkregen uit de SPM. Voor de SPM-analyses werden de beelden van de metabole metingen ruimtelijk genormaliseerd met behulp van de sjabloon in het SPM 99-pakket en vervolgens gladgemaakt met een isotrope Gauss-kernel van 16 mm. De significantie voor de correlaties was ingesteld op P <0.005 (ongecorrigeerd, 100 voxels) en de statistische kaarten werden over een MRI-structureel beeld gelegd. Voor de ROI-analyse hebben we regio's geëxtraheerd met behulp van een sjabloon die we eerder hadden gepubliceerd (Wang et al., 1992). Uit deze sjabloon selecteerden we de ROI's voor mediale en laterale orbitofrontale cortex (OFC), anterior cingulate gyrus (CG) en dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC) waarvoor we "a priori" een associatie met DA D2-receptoren veronderstelden, de ROI's voor caudate en putamen, wat de ROI's waren waar striatale D2-receptoren werden gemeten, en de ROI's in pariëtale (somatosensorische cortex en angulaire gyrus), temporale (superieure en inferieure temporale gyri en hippocampus), en occipitale cortex, thalamus en cerebellum, die werden gekozen als neutrale ROI's. Pearson-productmomentcorrelatieanalyses werden uitgevoerd tussen de beschikbaarheid van D2-receptoren in het striatum en de regionale metabole maatregelen. Het significantieniveau voor de correlaties tussen D2-receptoren en regionaal metabolisme van de ROI werd vastgesteld op P<0.01 en waarden van P<0.05 worden gerapporteerd als trends. Verschillen in de correlaties tussen de groepen werden getest met behulp van een algemene test van toevalligheden voor de regressies en de significantie werd vastgesteld op P<0.05.

Resultaten

De metingen van de beschikbaarheid van de striatale D2-receptor (Bmax/Kd) waren significant lager bij de zwaarlijvige proefpersonen dan bij de niet-zwaarlijvige controles (2.72 ± 0.5 versus 3.14 ± 0.40, Student t-test = 2.2, P <0.05). De SPM-analyse uitgevoerd op zwaarlijvige proefpersonen om de correlatie tussen D2-receptorbeschikbaarheid en regionaal hersenglucosemetabolisme te beoordelen, toonde aan dat het significant was in 4 clusters die waren gecentreerd in (1) linker en rechter prefrontale (BA 9), CG (BA 32) en linker laterale orbitofrontale cortex (BA 45): (2) linker en rechter prefrontale (BA 10); (3) ventrale cingulate gyrus (BA 25) en mediale orbitofrontale cortex (BA 11); en (4) rechter somatosensorische cortex (BA 1, 2 en 3) (Fig. 1, Tabel 1). Fig. 1 Hersenkaarten verkregen met SPM die de gebieden tonen waar de correlaties tussen striatale D2-receptorbeschikbaarheid en hersenglucosemetabolisme significant waren. Significantie komt overeen met P<0.005, ongecorrigeerd, clustergrootte>100 voxels.

Tabel 1
Hersenregio's waar SPM significante (P <0.005) correlaties onthulde tussen beschikbaarheid van striatale D2-receptoren en glucosemetabolisme. Een onafhankelijke analyse voor de correlaties tussen beschikbaarheid van DA D2-receptor in striatum en de metabole metingen die werden geëxtraheerd met behulp van ROI, bevestigde de SPM-bevindingen. Deze analyse toonde aan dat de correlaties significant waren in de linker en rechter DLPFC (overeenkomend met BA 9 en 10), anterieure CG (overeenkomend met BA 32 en 25) en de mediale orbitofrontale cortex (mediale BA 11). Het bevestigde ook een significante correlatie met de rechter somatosensorische cortex (postcentrale pariëtale cortex) (Tabel 2, Fig. 2). Tabel 2 Correlatiecoëfficiënten (r-waarden) en significantieniveaus (P-waarden) voor de correlaties tussen de metingen van striatale DA D2 receptorbeschikbaarheid (Bmax / Kd) en regionaal hersenmetabolisme bij obese personen en bij controles Fig. 2 Regressiehellingen tussen DA D2-receptorbeschikbaarheid (Bmax/Kd) en regionaal glucosemetabolisme (μmol/100 g/min) in prefrontale regio's en in somatosensorische cortex. De waarden voor deze correlaties worden weergegeven in Tabel 2. Bovendien toonde de analyse met behulp van de ROI ook significante correlaties met de linker somatosensorische cortex en vertoonde een trend in de rechter gyrus en de rechter caudate (Tabel 2, Fig. 2). De correlaties met de andere corticale (occipitale, temporale en laterale orbitofrontale cortex), subcorticale (thalamus, striatum) en cerebellaire regio's waren niet significant. In de controles daarentegen onthulde de ROI-analyse dat de enige significante correlatie tussen de beschikbaarheid van de D2-receptor en het metabolisme bevond zich in de linker postcentrale gyrus. Er was een trend voor een correlatie in de rechter laterale orbitofrontale cortex en in de rechter gyrushoek.

Discussie

Hier laten we zien dat bij morbide obese proefpersonen DA D2-receptorbeschikbaarheid geassocieerd was met metabole activiteit in prefrontale gebieden (DLPFC, mediale orbitofrontale cortex en anterior CG). Deze regio's zijn allemaal betrokken geweest bij het reguleren van de voedselconsumptie en bij de hyperfagie van obese personen (Tataranni et al., 1999, Tataranni en DelParigi, 2003). We laten ook een significante correlatie zien met het metabolisme in de somatosensorische cortex (postcentrale cortices) die significant was, zowel bij obese als bij niet-obese controles (alleen linker regio's). Terwijl we de correlaties hadden verondersteld met de prefrontale gebieden, was de associatie met de somatosensorische cortex een onverwachte bevinding.

Verband tussen D2-receptoren en prefrontaal metabolisme

De significante associatie tussen de beschikbaarheid van D2-receptoren en het metabolisme in prefrontale regio's is consistent met onze eerdere bevindingen bij drugsverslaafde personen (cocaïne, methamfetamine en alcohol) bij wie we hebben aangetoond dat de reducties in D2-receptoren geassocieerd waren met een verminderd metabolisme in prefrontale corticale regio's ( Volkow et al., 1993b; Volkow et al., 2001; Volkow et al., 2007). Evenzo hebben we bij individuen met een hoog familiaal risico op alcoholisme een verband aangetoond tussen de beschikbaarheid van D2-receptor en prefrontaal metabolisme (Volkow et al., 2006). Zowel zwaarlijvigheid als verslaving delen het onvermogen om het gedrag te beteugelen, ondanks het besef van de negatieve effecten ervan, gemeen. Aangezien prefrontale regio's betrokken zijn bij verschillende componenten van remmende controle (Dalley et al., 2004), stellen we dat de lage D2-receptorbeschikbaarheid in het striatum van zwaarlijvige proefpersonen (Wang et al., 2001) en in knaagdiermodellen van obesitas (Hamdi et al., 1992; Huang et al., 2006; Thanos et al., 2008) kunnen gedeeltelijk bijdragen aan obesitas via DA's modulatie van prefrontale regio's die deelnemen aan remmende controle.

De bevindingen suggereren ook dat dopaminerge regulatie van prefrontale gebieden in relatie tot het risico op obesitas kan worden gemediteerd via D2-receptoren. Dit komt overeen met genetische studies, die specifiek het D2-receptorgen (TAQ-IA-polymorfisme) hebben geïmpliceerd, als een die betrokken is bij de kwetsbaarheid voor obesitas (Fang et al., 2005; Pohjalainen et al., 1998; Bowirrat en Oscar- Berman, 2005). Bovendien bleek recent dat het TAQ-IA polymorfisme, dat lijkt te resulteren in lagere D2-receptorniveaus in hersenen (striatum) (Ritchie and Noble, 2003; Pohjalainen et al., 1998; Jonsson et al., 1999) te zijn geassocieerd met verminderd vermogen om gedrag te remmen dat resulteert in negatieve gevolgen en met verminderde activatie van prefrontale regio's (Klein et al., 2007). Evenzo hebben preklinische studies aangetoond dat dieren met lage D2-receptorniveaus meer impulsief zijn dan hun nestgenoten met hoge D2-receptorniveaus (Dalley et al., 2007). De bevindingen van onze studie leveren dus verder bewijs dat de associatie van D2-receptoren met remmende controle en met impulsiviteit gedeeltelijk wordt gemedieerd door hun modulatie van prefrontale gebieden. In dit opzicht is het interessant om op te merken dat hersenmorfologische studies verminderde grijsstofvolumes in prefrontale cortex hebben gerapporteerd bij obese patiënten in vergelijking met magere individuen (Pannacciulli et al., 2006).

De associatie tussen D2-receptoren en de DLPFC is bijzonder interessant aangezien deze regio onlangs betrokken was bij endogene remming van opzettelijke actie (Brass en Haggard, 2007). Het bewijs dat neuronale activiteit 200-500 ms voorafgaat aan het bewuste besef van intentie (Libet et al., 1983), heeft sommigen ertoe gebracht het concept van 'vrije wil' achter opzettelijke acties in twijfel te trekken en voor te stellen dat controle het vermogen weerspiegelt om acties remmen die we niet willen. Er werd inderdaad gesuggereerd dat dit vetorecht of "vrije wil" misschien wel de manier is waarop we "vrije wil" uitoefenen (Mirabella, 2007). In het geval van obesitas zou men kunnen stellen dat blootstelling aan voedsel of door voedsel geconditioneerde signalen zal resulteren in de niet-vrijwillige activering van neuronale systemen die betrokken zijn bij het verkrijgen en eten van het voedsel en dat de controle het vermogen weerspiegelt om deze opzettelijke acties om te willen eten te remmen. het eten. Men kan zich voorstellen hoe een onjuiste functie van DLPFC, die het mogelijk maakt om acties die resulteren in negatieve uitkomsten, te belemmeren, zoals eten wanneer we geen honger hebben omdat we niet willen aankomen, tot overeten kan leiden. Beeldvorming van bevindingen met grotere afnames van de activering van de DLPFC na een maaltijd bij obese personen dan bij magere individuen ondersteunen deze hypothese (Le et al., 2006).

De associatie tussen de beschikbaarheid van D2-receptor en mediale orbitofrontale cortex (OFC) en anterior CG komt overeen met hun betrokkenheid bij de regulatie van eetlust (Pliquett et al., 2006). Er zijn verschillende manieren waarop men kan voorstellen waardoor een verstoorde dopaminerge activering van de OFC en de CG het risico van overeten zou kunnen verhogen.

De mediale OFC is betrokken bij de salience-attributie inclusief de waarde van voedsel (Rolls en McCabe, 2007; Grabenhorst et al., 2007; Tremblay en Schultz, 1999) en dus zou de activering secundair aan voedsel-geïnduceerde DA-stimulatie kunnen resulteren in een intense motivatie om voedsel te consumeren met een gelijktijdig onvermogen om het te remmen. Bovendien, omdat verstoring van de activiteit van de OFC resulteert in een stoornis in de omkering van geleerde associaties wanneer een bekrachtiger wordt gedevalueerd (Gallagher et al., 1999), kan dit leiden tot voortgezet eten wanneer de waarde van voedsel wordt gedevalueerd door verzadiging en zou kunnen verklaren waarom schade van de OFC wordt geassocieerd met dwangmatig gedrag, waaronder te veel eten (Butter et al., 1963, Johnson, 1971). Ook neemt het OFC deel aan het leren van stimulusversterkende associaties en conditionering (Schoenbaum et al., 1998, Hugdahl et al., 1995) en kon daarom deelnemen aan geconditioneerde cue gelicenseerde voeding (Weingarten, 1983). Dit is relevant omdat voedselgeïnduceerde geconditioneerde responsen zeer waarschijnlijk bijdragen aan te veel eten, ongeacht hongersignalen (Ogden en Wardle, 1990).

Het dorsale CG (BA 32) is betrokken bij remmende controle in situaties waarin monitoring van de activiteit en dus de verstoorde activiteit samen met die van DLPFC waarmee het interageert (Gehring en Knight 2000) waarschijnlijk het vermogen van de persoon met obesitas verder zal aantasten om de neiging tot overeten te remmen. Het ventrale CG (BA 25) is betrokken bij het mediëren van de emotionele reacties op saillante stimuli (zowel belonen als aversief) (Elliott et al., 2000) en beeldvormingsstudies hebben aangetoond dat BA 25 wordt geactiveerd door natuurlijke en medicinale beloningen (Breiter et al., 1997, Francis et al., 1999; Berns et al., 2001). Dus de negatieve associatie tussen D2-receptoren en de neiging om te eten bij blootstelling aan negatieve emoties die we eerder bij gezonde controles meldden (Volkow et al., 2003), zou kunnen worden gemedieerd door modulatie van BA 25.

Het verband tussen de metabole activiteit in prefrontale gebieden en D2-receptoren kan projecties naar de prefrontale cortex reflecteren van ventrale en dorsale striatum (Ray en Price, 1993), die regio's zijn die betrokken zijn bij de versterkende en motiverende effecten van voedsel (Koob en Bloom, 1988) en / of uit het ventrale tegmentale gebied (VTA) en substantia nigra (SN), die de belangrijkste DA-projecties zijn voor striatum (Oades en Halliday, 1987). De prefrontale cortex verzendt echter ook projecties naar het striatum, zodat de associatie de prefrontale regulatie van DA-striatale activiteit kan weerspiegelen (Murase et al., 1993).

Bij niet-obese controles waren de correlaties tussen de D2-receptor en het prefrontale metabolisme niet significant. In eerdere bevindingen hadden we een significante correlatie aangetoond tussen de D2-receptor en het prefrontale metabolisme bij verslaafde personen met een lage D2-receptorbeschikbaarheid, maar niet bij de controles (Volkow et al., 2007)Een vergelijking van de correlaties tussen de zwaarlijvige en de controlegroepen was echter niet significant, wat suggereert dat het onwaarschijnlijk is dat de associatie tussen D2-receptoren en prefrontaal metabolisme uniek is voor obesitas (of voor verslaving volgens Volkow et al., 2007). Het is waarschijnlijker dat de sterkere correlaties die worden waargenomen bij obese personen het grotere bereik van striatale D2-receptormetingen bij obesitas (Bmax / Kd-bereik 2.1-3.7) dan bij controlepersonen (Bmax / Kd-bereik 2.7-3.8) weerspiegelen.

Bij het interpreteren van deze bevindingen is het ook belangrijk om te overwegen dat [11C] raclopride een radiotracer is waarvan de binding aan D2-receptoren gevoelig is voor endogene DA (Volkow et al., 1994) en dus de reducties van de beschikbaarheid van D2-receptoren bij obese proefpersonen kunnen wijzen op lage receptorniveaus of verhogingen in DA-afgifte. Preklinische studies bij diermodellen van obesitas hebben een gedocumenteerde reductie in de concentratie van D2-receptoren (Thanos et al., 2008) aangetoond, wat suggereert dat de reducties in obese personen een afname in D2-receptorniveaus weerspiegelen.

Correlatie tussen D2R en somatosensorische cortex

We hadden niet "a priori" een verband tussen D2-receptoren en metabolisme in de somatosensorische cortex verondersteld. In vergelijking met de frontale of temporale regio's is er relatief weinig bekend over de invloed van DA in de pariëtale cortex. In het menselijk brein is de concentratie van D2-receptoren en D2-mRNA in de pariëtale cortex, hoewel veel lager dan in subcorticale gebieden, gelijk aan die gerapporteerd in de frontale cortex (Suhara et al., 1999; Mukherjee et al., 2002; Hurd et al., 2001). Hoewel er beperkte literatuur is over de rol van de somatosensorische cortex bij voedselopname en obesitas. Beeldvormingsstudies rapporteerden activering van de somatosensorische cortex bij proefpersonen met een normaal gewicht met blootstelling aan visuele beelden van laagcalorisch voedsel (Killgore et al., 2003) en met verzadiging (Tataranni et al., 1999), en we hadden een hoger dan normaal baseline metabolisme aangetoond. in de somatosensorische cortex bij obese patiënten (Wang et al., 2002). Ook meldde een recente studie dat bij zwaarlijvige personen met leptinedeficiëntie toediening van leptine hun lichaamsgewicht normaliseerde en de hersenactivatie in de pariëtale cortex verminderde bij het bekijken van voedselgerelateerde stimuli (Baicy et al., 2007). De functionele connectiviteit tussen het striatum en de somatosensorische cortex werd onlangs voor het menselijk brein bevestigd door een meta-analyse van 126 functionele beeldvormingsstudies, die de co-activering van de somatosensorische cortex met die van het dorsale striatum documenteerden (Postuma en Dagher, 2006 ). Uit de correlaties in ons onderzoek kunnen we echter de richting van de associatie niet achterhalen; we kunnen dus niet bepalen of de associatie met D2-receptoren DA's modulatie van de somatosensorische cortex en / of de invloed van de somatosensorische cortex op striatale D2-receptorbeschikbaarheid weerspiegelt. Er is inderdaad voldoende bewijs dat de somatosensorische cortex DA-activiteit in de hersenen beïnvloedt, inclusief striatale DA-afgifte (Huttunen et al., 2003; Rossini et al., 1995; Chen et al., 2007). Er zijn ook aanwijzingen dat DA de somatosensorische cortex in het menselijk brein moduleert (Kuo et al., 2007). Aangezien DA-stimulatie saliency signaleert en conditionering vergemakkelijkt (Zink et al., 2003, Kelley, 2004), speelt DA's modulatie van de reactie van de somatosensorische cortex op voedsel waarschijnlijk een rol bij de vorming van een geconditioneerde associatie tussen voedsel en voedselgerelateerde omgevingsfactoren. signalen en in de verhoogde versterkende waarde van voedsel die optreedt bij obesitas (Epstein et al., 2007).

Studie beperkingen

Een beperking voor deze studie is dat we geen neuropsychologische maatregelen hebben verkregen en daarom kunnen we niet beoordelen of de activiteit in prefrontale regio's verband houdt met gedragsmaten van cognitieve controle bij deze zwaarlijvige personen. Hoewel neuropsychologische studies over obesitas beperkt zijn en de bevindingen worden vertroebeld door de medische complicaties van obesitas (di diabetes en hypertensie), is er bewijs dat bij obese personen remmende controle kan worden verstoord. Specifiek, in vergelijking met personen met een normaal gewicht, maken obese subjecten minder voordelige keuzes, hetgeen een bevinding is die consistent is met verminderde remmende controle en met prefrontaal disfunctioneren (Pignatti et al., 2006). Bovendien is de mate van ADHD (attention of attention deficit hyperactivity disorder), die verstoring van de impulsiviteit veroorzaakt, verhoogd bij personen met obesitas (Altfas, 2002). Op dezelfde manier is impulsiviteit in sommige populaties gekoppeld aan hoge BMI (Fassino et al., 2003) en in gezonde controles is BMI ook geassocieerd met prestaties bij taken van executieve functies die impulsiviteit veroorzaken (Gunstad et al., 2007).

Ook terwijl we ons in dit artikel concentreren op de rol die de prefrontale cortex heeft op remmende controle en impulsiviteit, erkennen we dat de prefrontale cortex betrokken is bij een breed scala aan cognitieve operaties waarvan er veel niet verstoord zijn bij obese personen (Kuo et al., 2006, Wolf et al., 2007). Het is mogelijk dat de functies van de prefrontale cortex die bijdragen aan obesitas degenen zijn die gevoelig zijn voor DA-modulatie via striatale prefrontale routes (Robbins, 2007; Zgaljardic et al., 2006).

Noch de ontregeling van prefrontale activiteit, noch de aantasting van de uitvoerende functie is specifiek voor obesitas. Afwijkingen in het prefrontale metabolisme en stoornissen in de uitvoerende functie zijn inderdaad gedocumenteerd bij een breed scala aan aandoeningen, waaronder die met dopaminerge betrokkenheid, zoals drugsverslaving, schizofrenie, de ziekte van Parkinson en ADHD (Volkow et al., 1993b; Gur et al., 2000; Robbins, 2007; Zgaljardic et al., 2006).

Een andere beperking was dat de beperkte ruimtelijke resolutie van de PET [11C] raclopride-methode ons niet in staat stelde de beschikbaarheid van D2-receptor te meten in kleine hersenregio's die belangrijk zijn bij het bemiddelen van voedselgerelateerd gedrag zoals de hypothalamus.

Ten slotte impliceren correlaties geen causale associaties en verdere studies zijn nodig om de gevolgen te evalueren van verstoorde DA-hersenactiviteit in de prefrontale functie bij obese personen.

Samengevat

Deze studie toont een significante associatie in obese personen tussen D2-receptoren in striatum en de activiteit in DLPF, mediale OFC en CG (hersengebieden die betrokken zijn bij remmende controle, salience-attributie en emotionele reactiviteit en hun verstoring kan leiden tot impulsief en compulsief gedrag), die suggereert dat dit een van de mechanismen kan zijn waardoor lage D2-receptoren bij obesitas kunnen bijdragen aan overeten en obesitas. Daarnaast documenteren we ook een significante associatie tussen D2-receptoren en metabolisme in de somatosensorische cortex die de versterkende eigenschappen van voedsel zou kunnen moduleren (Epstein et al., 2007) en dat nader onderzoek verdient.

Dankwoord
We danken David Schlyer, David Alexoff, Paul Vaska, Colleen Shea, Youwen Xu, Pauline Carter, Karen Apelskog en Linda Thomas voor hun bijdragen. Dit onderzoek werd ondersteund door NIH's Intramural Research Program (NIAAA) en door DOE (DE-AC01-76CH00016).

Referenties

1. Allison DB, Mentore JL, et al. Door antipsychotica geïnduceerde gewichtstoename: een uitgebreide onderzoekssynthese. Am. J. Psychiatry. 1999, 156: 1686-1696. [PubMed]
2. Altfas J. Prevalentie van attention deficit / hyperactivity disorder bij volwassenen in obesitasbehandeling. BMC Psychiatry. 2002, 2: 9. [PMC gratis artikel] [PubMed]
3. Baicy K, London ED, et al. Leptine-vervanging verandert de reactie van de hersenen op voedselaanwijzingen bij volwassenen met genetisch leptine-deficiëntie. Proc. Natl. Acad. Sci. US A. 2007; 104: 18276-18279. [PMC gratis artikel] [PubMed]
4. Berns GS, McClure SM, Pagnoni G, Montague PR. Voorspelbaarheid moduleert de respons van het menselijk brein op beloning. J. Neurosci. 2001, 21: 2793-2798. [PubMed]
5. Berthoud HR. Interacties tussen de "cognitieve" en "metabole" hersenen bij de controle van voedselinname. Physiol. Behav. 2007, 91: 486-498. [PubMed]
6. Bowirrat A, Oscar-Berman M. Verband tussen dopaminerge neurotransmissie, alcoholisme en beloningsdeficiëntiesyndroom. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. 2005, 132 (1) 29-37.
7. Brass M, Haggard P. Doen of niet doen: de neurale handtekening van zelfbeheersing. J. Neurosci. 2007, 27: 9141-9145. [PubMed]
8. Breiter HC, Gollub RL, et al. Acute effecten van cocaïne op de activiteit en emotie van het menselijke brein. Neuron. 1997, 19: 591-611. [PubMed]
9. Butter CM, Mishkin M. Conditionering en extinctie van een respons met voedselbeloning na selectieve ablaties van de frontale cortex in rhesusapen. Exp. Neurol. 1963, 7: 65-67. [PubMed]
10. Chen YI, Ren J, et al. Remming van gestimuleerde dopamine-afgifte en hemodynamische respons in de hersenen door elektrische stimulatie van de voorpoot van de rat. Neurosci. Lett. 2007 [Epub ahead of print]
11. Dalley JW, Cardinal RN, et al. Prefrontale uitvoerende en cognitieve functies bij knaagdieren: neurale en neurochemische substraten. Neurosci. Biobehav. Rev. 2004; 28: 771-784. [PubMed]
12. Dalley JW, Fryer TD, et al. Nucleus accumbens D2 / 3-receptoren voorspellen trekimpulsiviteit en cocaïnewapening. Wetenschap. 2007, 315: 1267-1270. [PMC gratis artikel] [PubMed]
13. Elliott R, Rubinsztein JS, Sahakian BJ, Dolan RJ. Selectieve aandacht voor emotionele stimuli in een verbale go / no-go-taak: een fMRI-onderzoek. NeuroReport. 2000, 11: 1739-1744. [PubMed]
14. Epstein LH, Temple JL. Voedselversterking, het dopamine D2-receptor genotype en energie-inname bij obese en niet-obese mensen. Behav. Neurose. 2007, 121: 877-886.
15. Fang YJ, Thomas GN, et al. Een aangetaste stamboomlidanalyse van de koppeling tussen het dopamine D2-receptorgen TaqI-polymorfisme en obesitas en hypertensie. Int. J. Cardiol. 2005, 102: 111-116. [PubMed]
16. Fassino S, Leombruni P, et al. Stemming, attitudes eten en woede bij vrouwen met obesitas, met en zonder eetbuistoornis. J. Psychosom. Res. 2003, 54: 559-566. [PubMed]
17. Francis S, Rolls ET, et al. De weergave van aangename aanraking in de hersenen en de relatie met smaak en olfactorische gebieden. NeuroReport. 1999, 10: 453-459. [PubMed]
18. Friston KJ, Holmes AP, et al. Statistische parametrische kaarten in functionele beeldvorming: een algemene lineaire benadering. Brommen. Brain Mapp. 1995, 2: 189-210.
19. Gallagher M, McMahan RW, et al. J. Neurosci. 1999, 19: 6610-6614. [PubMed]
20. Gehring WJ, Knight RT. Prefrontal-cingulate interacties in action monitoring. Nature Neuroscience. 2000, 3: 516-520.
21. Goldstein R, Volkow ND. Drugsverslaving en de onderliggende neurobiologische basis: neuroimaging-bewijs voor de betrokkenheid van de frontale cortex. Am. J. Psychiatry. 2002, 159: 1642-1652. [PMC gratis artikel] [PubMed]
22. Grabenhorst F, Rolls ET, et al. Hoe cognitie affectieve reacties op smaak en smaak moduleert: top-down invloeden op de orbitofrontale en pregenuele cingulate cortices. Cereb. Cortex. 2007 december 1; [E-publicatie voorafgaand aan druk]
23. Gunstad J, Paul RH, et al. Verhoogde body mass index is geassocieerd met executieve disfunctie bij verder gezonde volwassenen. Compr. Psychiatrie. 2007, 48: 57-61. [PubMed]
24. Gur RE, Cowell PE, Latshaw A, Turetsky BI, Grossman RI, Arnold SE, Bilker WB, Gur RC. Gereduceerde dorsale en orbitale volumes van prefrontale grijze massa bij schizofrenie. Boog. Gen. Psychiatry. 2000, 57: 761-768. [PubMed]
25. Hamdi A, Porter J, et al. Afgenomen striatale D2-dopaminereceptoren bij obese Zucker-ratten: veranderingen tijdens veroudering. Hersenen. Res. 1992, 589: 338-340. [PubMed]
26. Huang XF, Zavitsanou K, et al. Dopamine transporter en D2 receptor bindende dichtheden bij muizen die vatbaar zijn voor of bestand zijn tegen chronische vetrijke door voeding geïnduceerde obesitas. Behav. Brain Res. 2006, 175: 415-419. [PubMed]
27. Hugdahl K, Berardi A, et al. Hersenmechanismen in menselijke klassieke conditionering: een PET-bloedstroomstudie. NeuroReport. 1995, 6: 1723-1728. [PubMed]
28. Hurd YL, Suzuki M, et al. D1- en D2-dopaminereceptor-mRNA-expressie in gedeelten van het hele menselijk hersengebied. J. Chem. Neuroanat. 2001, 22: 127-137. [PubMed]
29. Huttunen J, Kahkonen S, et al. Effecten van een acute D2-dopaminerge blokkade op de somatosensorische corticale responsen bij gezonde mensen: bewijs van opgewekte magnetische velden. NeuroReport. 2003, 14: 1609-1612. [PubMed]
30. Johnson TN. Topografische projecties in de globus pallidus en de substantia nigra van selectief geplaatste laesies in de precommissurale caudate nucleus en putamen in de aap. Exp. Neurologie. 1971, 33: 584-596.
31. Jönsson EG, Nöthen MM, et al. Polymorfismen in het dopamine D2-receptorgen en hun relaties met striatale dopaminereceptordichtheid van gezonde vrijwilligers. Mol. Psychiatrie. 1999, 4: 290-296. [PubMed]
32. Kelley AE. Geheugen en verslaving: gedeelde neurale circuits en moleculaire mechanismen. Neuron. 2004, 44: 161-179. [PubMed]
33. Killgore WD, Young AD, et al. Corticale en limbische activering tijdens het bekijken van hoog- of laagcalorisch voedsel. NeuroImage. 2003, 19: 1381-1394. [PubMed]
34. Klein TA, Neumann J, et al. Genetisch bepaalde verschillen in het leren van fouten. Wetenschap. 2007, 318: 1642-1645. [PubMed]
35. Koob GF, Bloom FE. Cellulaire en moleculaire mechanismen van drugsverslaving. Wetenschap. 1988, 242: 715-723. [PubMed]
36. Kuo HK, Jones RN, Milberg WP, Tennstedt S, Talbot L, Morris JN, Lipsitz LA. Cognitieve functie bij personen met een normaal gewicht, overgewicht en obesitas: een analyse van de Advanced Cognitive Training for Independent and Vital Elderly cohort. J. Am. Geriatr. Soc. 2006, 54: 97-103. [PMC gratis artikel] [PubMed]
37. Kuo MF, Paulus W, et al. Versterking van focaal-geïnduceerde hersenplasticiteit door dopamine. Cereb. Cortex. 2007 [Epub ahead of print]
38. Le DS, Pannacciulli N, et al. Minder activatie van de linker dorsolaterale prefrontale cortex als reactie op een maaltijd: een kenmerk van obesitas. Am. J. Clin. Nutr. 2006, 84: 725-731. [PubMed]
39. Le Doux JE. Handboek van de fysiologie. In: Plum F, Mountcastle VB, redacteuren. Am. Physiol. Soc. Washington, DC: 1987. pp. 419-459.
40. Libet B, Gleason CA, et al. Tijd van bewuste intentie om te handelen in relatie tot het begin van de cerebrale activiteit (bereidheid-potentieel). De onbewuste initiatie van een vrijwillige handeling. Hersenen. 1983, 106: 623-642. [PubMed]
41. Logan J, Volkow ND, et al. Effecten van de bloedstroom op [11C] raclopride-binding in de hersenen: modelsimulaties en kinetische analyse van PET-gegevens. J. Cereb. Bloedstromingsmetab. 1994, 14: 995-1010. [PubMed]
42. Logan J, Fowler JS, et al. Grafische analyse van reversibele binding van tijdactiviteitsmetingen. J. Cereb. Bloedstromingsmetab. 1990, 10: 740-747. [PubMed]
43. Mesulam MM. Principles of Behavioral Neurology. Davis; Philadelphia: 1985.
44. Mirabella G. Endogene remming en de neurale basis van "vrije wil" J. Neurosci. 2007; 27: 13919–13920. [PubMed]
45. Mukherjee J, Christian BT, et al. Hersenen imaging van 18F-fallypride bij normale vrijwilligers: bloedanalyse, distributie, test-herteststudies en voorlopige beoordeling van gevoeligheid voor verouderingseffecten op dopamine D-2 / D-3-receptoren. Synapse. 2002, 46: 170-188. [PubMed]
46. Murase S, Grenhoff J, Chouvet G, Gonon FG, Svensson TH. Prefrontale cortex reguleert burst-activering en afgifte van de transmitter in mesolimbische dopamine-neuronen van ratten die in vivo zijn bestudeerd. Neurosci. Lett. 1993, 157: 53-56. [PubMed]
47. Oades RD, Halliday GM. Ventraal tegmentaal (A10) systeem: neurobiologie 1 Anatomie en connectiviteit. Brain Res. 1987, 434: 117-165. [PubMed]
48. Ogden J, Wardle J. Cognitieve terughoudendheid en gevoeligheid voor aanwijzingen voor honger en verzadiging. Physiol. Behav. 1990, 47: 477-481. [PubMed]
49. Pannacciulli N, Del Parigi A, Chen K, et al. Hersenafwijkingen bij humaan obesitas: een voxel-gebaseerde morfometrische studie. NeuroImage. 2006, 31: 1419-1425. [PubMed]
50. Pignatti R, Bertella L, et al. Besluitvorming bij obesitas: een onderzoek met behulp van de goktaak. Eten. Gewichtsstrijd. 2006, 11: 126-132. [PubMed]
51. Pliquett RU, Führer D, et al. De effecten van insuline op het centrale zenuwstelsel - focus op eetlustregulatie. Horm. Metab. Res. 2006, 38: 442-446. [PubMed]
52. Pohjalainen T, Rinne JO, et al. Het A1-allel van het menselijke D2-dopaminereceptorgen voorspelt een lage beschikbaarheid van D2-receptoren bij gezonde vrijwilligers. Mol. Psychiatrie. 1998, 3 (3) 256-260. [PubMed]
53. Postuma RB, Dagher A. Basale functionele connectiviteit van ganglia, gebaseerd op een meta-analyse van 126 positron emissie tomografie en functionele magnetische resonantie imaging-publicaties. Cereb. Cortex. 2006, 16: 1508-1521. [PubMed]
54. Ray JP, prijs JL. De organisatie van projecties van de mediodorsale kern van de thalamus naar de orbitale en mediale prefrontale cortex bij makaken. Comp. Neurol. 1993, 337: 1-31.
55. Ritchie T, Noble EP. Associatie van zeven polymorfismen van het D2-dopaminereceptorgen met hersenreceptorbindende eigenschappen. Neurochem. Res. 2003, 28: 73-82. [PubMed]
56. Robbins TW. Verschuiven en stoppen: fronto-striatale substraten, neurochemische modulatie en klinische implicaties. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2007, 362: 917-932. [PMC gratis artikel] [PubMed]
57. Rolls ET, McCabe C. Verbeterde affectieve hersenrepresentaties van chocolade in cravers vs. non-cravers. EUR. J. Neurosci. 2007, 26: 1067-1076. [PubMed]
58. Rossini RM, Bassetti MA, et al .; Mediane zenuw somatosensorische opgewekte potentialen. Door apomorfine geïnduceerde tijdelijke versterking van frontale componenten bij de ziekte van Parkinson en bij parkinsonisme. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 1995; 96: 236-247. [PubMed]
59. Schoenbaum G, Chiba AA, et al. Orbitofrontale cortex en basolaterale amygdala coderen de verwachte uitkomsten tijdens het leren. Nat. Neurosci. 1998, 1: 155-159. [PubMed]
60. Sturm R. De effecten van obesitas, roken en drinken op medische problemen en kosten. Gezondheid Aff. (Millwood) 2002; 21: 245-253. [PubMed]
61. Suhara T, Sudo Y, et al. Int. J. Neuropsychopharmacol. 1999, 2: 73-82. [PubMed]
62. Tataranni PA, DelParigi A. Functionele neuroimaging: een nieuwe generatie studies van menselijk brein in obesitasonderzoek. Obes. Rev. 2003; 4: 229-238. [PubMed]
63. Tataranni PA, Gautier JF, et al. Neuro-anatomische correlaten van honger en verzadiging bij mensen met positronemissietomografie. Proc. Natl. Acad. Sci. US A. 1999; 96: 4569-4574. [PMC gratis artikel] [PubMed]
64. Thanos PK, Michaelides M, et al. Voedselbeperking verhoogt de dopamine D2-receptor (D2R) duidelijk in een rattenmodel van obesitas zoals vastgesteld met in vivo muPET-beeldvorming ([11C] -raclopride) en in-vitro ([3H] spiperon) autoradiografie. Synapse. 2008, 62: 50-61. [PubMed]
65. Tremblay L, Schultz W. Relatieve beloningsvoorkeur in primitieve orbitofrontale cortex. Natuur. 1999, 398: 704-708. [PubMed]
66. Volkow ND, Wang GJ, et al. Ernstige afname van dopamine-afgifte in striatum bij niet-geoxideerde alcoholisten: mogelijke orbitofrontale betrokkenheid. J. Neurosci. 2007, 27: 12700-12706. [PubMed]
67. Volkow ND, Wang GJ, et al. Hoge concentraties dopamine D2-receptoren in niet-aangetaste leden van alcoholische families: mogelijke beschermende factoren. Boog. Gen. Psychiatry. 2006, 63: 999-1008. [PubMed]
68. Volkow ND, Wang GJ, et al. Hersenen dopamine wordt geassocieerd met eetgedrag bij mensen. Int. J. Eet. Disord. 2003, 33: 136-142. [PubMed]
69. Volkow ND, Chang L, et al. Lage dopamine D2-receptoren bij methamfetamine-misbruikers: associatie met metabolisme in de orbitofrontale cortex. Am. J. Psychiatry. 2001, 158: 2015-2021. [PubMed]
70. Volkow ND, Wang GJ, et al. Beeldvorming van endogene dopamine competitie met [11C] raclopride in het menselijk brein. Synapse. 1994, 16: 255-262. [PubMed]
71. Volkow ND, Fowler JS, et al. Reproduceerbaarheid van herhaalde metingen van 11C-raclopride-binding in het menselijk brein. J. Nucl. Med. 1993a; 34: 609-613. [PubMed]
72. Volkow ND, Fowler JS, et al. Verminderde dopamine D2-receptorbeschikbaarheid is geassocieerd met verminderd frontaal metabolisme bij cocaïne-misbruikers. Synapse. 1993b; 14: 169-177. [PubMed]
73. Wang GJ, Volkow ND, et al. Verbeterde rustactiviteit van de orale somatosensorische cortex bij obese personen. NeuroReport. 2002, 13: 1151-1155. [PubMed]
74. Wang GJ, Volkow ND, et al. Bewijs van dopaminepathologie in hersenen bij obesitas. Lancet. 2001, 357: 354-357. [PubMed]
75. Wang GJ, Volkow ND, et al. Functionele significantie van ventriculaire vergroting en corticale atrofie bij normals en alcoholisten zoals vastgesteld door PET, MRI en neuropsychologisch testen. Radiologie. 1992, 186: 59-65. [PubMed]
76. Wardle J. Eetgedrag en obesitas. Obesitas Beoordelingen. 2007, 8: 73-75. [PubMed]
77. Wolf PA, Beiser A, Elias MF, Au R, Vasan RS, Seshadri S. Relatie van obesitas met cognitieve functie: belang van centrale obesitas en synergetische invloed van gelijktijdige hypertensie. De Framingham Heart Study. Curr. Alzheimer Res. 2007, 4: 111-116. [PubMed]
78. Weingarten HP. Geconditioneerde signalen lokken voeding in sate ratten uit: een rol bij het leren bij de maaltijdinitiatie. Wetenschap. 1983, 220: 431-433. [PubMed]
79. Zgaljardic DJ, Borod JC, Foldi NS, Mattis PJ, Gordon MF, Feigin A, Eidelberg D. Een onderzoek naar executieve disfunctie geassocieerd met frontostriatale circuits bij de ziekte van Parkinson. J. Clin. Exp. Neuropsychol. 2006; 28: 1127-1144. [PubMed]
80. Zink CF, Pagnoni G, et al. Menselijke striatale respons op saillante niet-stimulerende stimuli. J. Neurosci. 2003, 23: 8092-8097. [PubMed]
________________________________________