Gepubliceerd online Sep 18, 2008. doi: 10.1016 / j.biopsych.2008.07.030
VOLLEDIGE STUDIE: Mediale orbitofrontale cortex grijze materie wordt verminderd bij onthouding van substantie afhankelijk individuen
Jody Tanabe,1,2 Jason R. Tregellas,2 Laetitia Thompson,2 Manish Dalwani,2 Elizabeth Owens,1 Thomas Crowley,2 en Marie Banich2,3
De definitieve bewerkte versie van dit artikel is beschikbaar op Biol Psychiatry
Zie andere artikelen in PMC dat citeren het gepubliceerde artikel.
Abstract
Achtergrond
Chronische blootstelling aan verslavingsgeneesmiddelen induceert cellulaire aanpassingen in orbitofrontale cortex (OFC) en bijbehorende limbisch-prefrontale paden die ten grondslag kunnen liggen aan misbruikgerelateerd gedrag. Een neiging om risicovolle beslissingen te nemen ondanks aanzienlijke negatieve gevolgen kan worden gemedieerd door mediale OFC-disfunctie in substantie-afhankelijke individuen (SDI). We testten de hypothese dat het mediale OFC-gehalte van grijze massa (GM) lager zou zijn in SDI vergeleken met controles.
Methoden
Negentien SDI- en 20 controles namen deel. SDI waren afhankelijk van 2 of meer stoffen, meestal cocaïne, amfetamine en alcohol, met een gemiddelde duur van onthouding van respectievelijk 4.7, 2.4 en 3.2 jaar. T1-gewogen afbeeldingen met hoge resolutie werden verkregen op een 3T MR-systeem. Beeldverwerking en analyses werden uitgevoerd met behulp van op voxel gebaseerde morfometrie (VBM) geïmplementeerd in SPM5. Verschillen in regionaal GM-volume werden getest met behulp van een analyse van het covariantiemodel, co-variërend voor globale GM en leeftijd. Statistische kaarten werden ingesteld op p <.05, gecorrigeerd voor meerdere vergelijkingen. Het mediale OFC GM-volume was gecorreleerd met gedragsprestaties bij een aangepaste goktaak.
Resultaten
Er was een lager GM-volume specifiek in bilaterale mediale OFC in SDI vergeleken met controles. Er was een kleine, maar belangrijke correlatie tussen mediale OFC GM en persistentie van het spelen van risicodekken op een gewijzigde goktaak.
Conclusies
Dit is het eerste artikel dat VBM gebruikt met volledige hersencorrectie voor meerdere vergelijkingen in SDI na langdurige onthouding. Verminderde mediale OFC GM kan langetermijnaanpassingen weerspiegelen binnen het beloningslerende circuit dat ten grondslag ligt aan pathologische besluitvorming over afhankelijkheid van middelen.
Introductie
Substantie-afhankelijkheid wordt gekenmerkt door abnormaal doelgericht gedrag en is geconceptualiseerd als een pathologische usurpatie van het cortico-striataal-limbisch circuit dat beloningsgedrag medieert (1,2,3,4). Langdurige cellulaire veranderingen in prefrontale cortex geassocieerd met herhaalde blootstelling van de drug worden verondersteld om disfunctioneel doelgericht gedrag te mediëren en verminderde beslissingen die leiden tot eindstadiumverslaving.
Neuroimaging-onderzoeken leveren bewijs voor functionele (5,6,7,8) en structurele afwijkingen in orbitofrontale cortex (OFC) in afhankelijkheid van middelen. Liu et al. gevonden kleinere prefrontale, maar niet temporale cortex, in poly-substantie misbruikers in vergelijking met controles (9). Onderzoeken waarbij gebruik werd gemaakt van op voxel gebaseerde morfometrie (VBM) hebben gevonden dat het middelste OFC, anterieure cingulate en de insulaire grijze massa bij cocaïneverslaafden is verminderd (10) en prefrontale en temporale grijze massa bij opiaatverslaafden (11). In een onderzoek naar metamfetamineverslaving en HIV-infectie was methamfetamine geassocieerd met een toename van het volume van de lentiforme grijze stof, maar gecompliceerd door tegengestelde effecten van HIV-infectie op het hersenvolume. Een beperking van deze studies is de recentheid van het gebruik van illegale drugs in vergelijking met MR-scanning. Dit is belangrijk omdat a) sommige geneesmiddeleffecten op het neurale substraat reversibel kunnen zijn, zoals is aangetoond voor alcohol (12,13,14) en b) de neurale substraten die betrokken zijn bij acute geneesmiddeleffecten waarschijnlijk verschillen van die onderliggende verslaving aan het eindstadium (2). De huidige studie trachtte het patroon van verlies van grijze massa in substantieafhankelijke individuen (SDI) na langdurige onthouding te bepalen.
De gegevens die voor deze studie werden gebruikt, werden verzameld als onderdeel van een onderzoek waarin we verminderde prefrontale hersenactiviteit in SDI rapporteerden in vergelijking met controles tijdens besluitvorming (15). De taak was een aangepaste Iowa Gambling Task (IGT), die onzekerheid en beloning simuleert van beslissingen uit de praktijk in eerste instantie ontwikkeld om gestoorde beslissingen te testen bij patiënten met ventrale mediale prefrontale cortexlesies (16). We breiden deze resultaten hier uit door te bepalen of het volume van mediale OFC-grijze materie lager is in abstinent SDI in vergelijking met controles
Methoden
vakken
Negenendertig onderwerpen, waaronder 20-besturingselementen (14-vrouwen / 6men, 33 SD 11 jaar na jaar) en 19-stofafhankelijke individuen (SDI) (9-vrouwen / 10-mannen, 35 SD 7 jr oud) namen deel aan deze studie. SDI werd gerekruteerd aan de University of Colorado School of Medicine Verslaving Research and Treatment Service (ARTS), een dienst voor langdurige residentiële behandeling. Inclusiecriteria omvatten afhankelijkheid van een of meer illegale stoffen, met behulp van DSM-IV-criteria. Inclusiecriteria voor de controles waren geen diagnose van drugsmisbruik of afhankelijkheid. Uitsluitingscriteria voor alle deelnemers waren neurologische aandoeningen, schizofrenie of bipolaire stoornissen, voorafgaand significant hoofdtrauma, positieve HIV-status, diabetes, hepatitis C of andere ernstige medische aandoeningen, en IQ lager dan 80. Alle deelnemers hebben schriftelijke geïnformeerde toestemming verstrekt, goedgekeurd door de Colorado Multiple Institutional Review Board.
Gedragsmaatregelen
In SDI werd drugsverslaving gemeten met behulp van de gecomputeriseerde Composite International Diagnostic Interview (CIDI) module voor misbruik van stoffen (SAM) (CIDI-SAM) (17). CIDI-SAM is een gestructureerd interview dat is ontworpen voor getrainde interviewexperten en waarvan is aangetoond dat het een goede test-hertest en interbeoordelaarsbetrouwbaarheid heeft (18). Voor elk medicijn werden het aantal symptomen en de datum van het laatste gebruik geregistreerd. CIDI-SAM is niet aan controles gegeven. Prestatiegegevens over de gewijzigde goktaak waren beschikbaar voor 34 (15-besturingselementen, 19 SDI) van de 39-onderwerpen. We gebruikten een aanpassing van de Iowa Gambling Task (IGT) aangepast voor een fMRI-experiment (16). Details van de taak zijn eerder beschreven (15). Er waren 80-trials waarvoor het subject "Play or Pass" koos en deze waren verdeeld in 2-tijdblokken, vroeg en laat. Het aantal keren dat een persoon ervoor koos om 'slechte' kaartspellen te spelen in het begin in vergelijking met late tests, werd getotaliseerd. Herhaalde metingen analyse van variantie (rmANOVA) met behulp van IQ, opleiding en leeftijd als covariaten werd uitgevoerd in SPSS analyse van effecten van groep door tijdinteractie.
IQ werd gemeten op basis van de twee-subtiele Wechsler Afgekorte schaal van intelligentie waarin subtabellen voor Woordenschat en Matrix redeneren werden toegediend.
MR Imaging
Beelden werden verkregen op een 3.0T MR scanner (General Electric, Milwaukee, WI) met behulp van een standaard kwadratuur kopspoel. Een 3D T1-gewogen SPGR-IR-reeks met hoge resolutie gebruikte de volgende parameters: TR = 45, TE = 20, FA = 45, 2562 matrix, 240 mm2 FOV (.9 × .9 mm2 in het vlak), 1.7 mm plakdikte, coronair vlak. Scantijd was 9 '24'. Een neuroradiologist (JT) evalueerde anatomische beelden voor bewegingsartefacten en de EPI T2 * -beelden voor grove structurele abnormaliteiten, in het bijzonder encefalomalacie. Geen studies waren uitgesloten.
Beeldverwerking en statistieken
Beeldverwerking werd uitgevoerd met behulp van de op Voxel gebaseerde morfometrietoolbox (VBM5.1) (http://dbm.neuro.uni-jena.de/vbm/) geïmplementeerd in SPM5 op Matlab 7.5. VBM in SPM5 combineert weefselsegmentatie, biascorrectie en ruimtelijke normalisatie tot een uniform model (19). Hidden Markov Random Fields werden toegepast om de nauwkeurigheid van weefselsegmentatie (medium HMRF 0.3) te verbeteren. Anders werden standaardparameters gebruikt. Individuele hersenen werden genormaliseerd naar weefselwaarschijnlijkheidskaarten geleverd door International Consortium for Brain Mapping (ICBM). Een 12 mm FWHM Gauss-kernel resulteerde in een laatste afvlakking van 14 × 15 × 14 mm3. Op het tweede niveau werden volledige hersengegevens over de groepen gemodelleerd met behulp van covariantieanalyse (ANCOVA) met totaal GM-volume en leeftijd als covariaten. De effecten van het totale genetisch gemodificeerde volume zijn verwijderd om conclusies te kunnen trekken over regionale verschillen in het genetisch gemodificeerde volume. Er werd een absoluut drempelmasker van 1 gebruikt. Statistische kaarten werden ingesteld op een drempel op clusterniveau van p <.05, gecorrigeerd voor meerdere vergelijkingen met behulp van family-wise error (FWE) en een drempel op voxelniveau van p <.005. Om de validiteit van statistieken op clusterniveau te garanderen, werd een niet-isotrope gladheidscorrectie toegepast (20).
Mediale OFC-regio van belang (ROI)
Om complete hersenanalyses te bevestigen, werd een ROI-analyse van rechter en linker mediale OFC geïmplementeerd met behulp van de geautomatiseerde anatomische labeling (AAL) ROI-bibliotheek in Marsbar SPM-toolbox (21,22).
Correlatie tussen GM-volume en beslissingsgedrag
GM-volume werd verkregen uit de voxel overeenkomend met de globale maxima van het groepsverschilmodel die gelokaliseerd waren tot mediale OFC (-5, 53, -5, MNI) (Figuur 1). Gedeeltelijke correlatie tussen GM-volume en gedragsgegevens gecorrigeerd voor IQ, opleiding en totale GM werd als significant beschouwd bij p <.05, eenzijdig. Er werd een eenzijdige test gebruikt omdat de hypothese was dat een hogere GM zou correleren met een grotere vermijding van "slechte" kaarten.
Correlatie tussen het GM-volume en het CIDI-symptoom
Voor elk medicijn genereerde CIDI-SAM een symptoomentelling (totaal 11, van 7-afhankelijkheid en 4-misbruiksymptomen). Er werd een gedeeltelijke correlatie tussen het aantal symptomen en het mediale OFCGM-volume uitgevoerd, gecorrigeerd voor totale GM, IQ en leeftijd.
Effecten van gender op GM-volume en beslissingsgedrag
Een 2 × 2 (geslacht, groep) ANOVA met covariaten van leeftijd en totale GM en meervoudige vergelijkingscorrectie werd uitgevoerd met evaluatie van een hoofdeffect van geslacht en geslacht door groepsinteracties op GM-volume en beslissingsgedrag.
Resultaten
Er was geen verschil in leeftijd of geslacht tussen de groepen. Er waren verschillen in opleiding en IQ tussen de groepen. IQ en opleiding waren gecorreleerd (p = .03). Tabel 1 toont het aantal SDI-vergaderingscriteria voor afhankelijkheid of misbruik. Er was aanzienlijke variatie in duur van onthouding over en binnen verschillende geneesmiddelen. Gemiddelde onthouding van cocaïne, alcohol en amfetamine was respectievelijk 4.7-, 3.2- en 2.4-jaren.
Hele hersenanalyse
Besturing> SDI
Figuur 1 is een kleuroverlay en een glazen brein van een analyse van het hele brein met ANCOVA, waarbij wordt gecorrigeerd voor bekende verwarring van leeftijd en wereldwijde GM. Er was significant meer GM specifiek in bilaterale mediale OFC bij controles in vergelijking met SDI. Het belangrijkste verschil was de rechter mediale OFC ([-5, 53, -3], p <.004, gecorrigeerd). Het toevoegen van IQ als een covariaat veranderde de resultaten niet. Omdat IQ en opleiding significant gecorreleerd waren, hebben we de analyse niet herhaald met beide covariaten.
SDI> Besturing
Er waren geen significante regio's met verhoogde GM in SDI in vergelijking met controles die dezelfde volledige clustercorrectie op het niveau van de hersenen gebruiken voor meerdere vergelijkingen.
ROI-analyse
Mediale linker en rechter orbitofrontale gebieden bevestigden de resultaten van de analyse van de hele hersenen (controle> SDI, Frontal_Med_Orb_Left, t = 3.59, p = .001, Frontal_Med_Orb_Right, t = 2.9, p = .006).
Behavioral
Er was geen hoofdeffect van tijd of groep op selectie van slechte decks. Controles hadden de neiging om in de loop van de tijd slechter dek te vermijden dan SDI, maar deze interactie was niet significant (Figuur 2) (F = .88, p = .3).
Correlatie tussen de besluitvormingsprestaties en het mediale OFC-volume van grijze massa
Een kleine, significante negatieve correlatie tussen het mediale OFC GM-volume en het vermijden van slechte decks werd waargenomen in groepen (r = -. 39, p = .01,1-tail). Na correctie voor leeftijd, opleiding en IQ bleef de correlatie significant (r = -. 35, p = .03, 1-staart). De correlatie was hoger bij controles (r = -. 37) dan SDI (r = -. 22) maar vanwege kleine aantallen was dit niet significant binnen de groep (Figuur 3).
Correlatie tussen het GM-volume en het CIDI-symptoom
Onder SDI was er geen correlatie tussen het mediale OFC GM-volume en het aantal symptomen van misbruik en afhankelijkheid (11 totaal, van 7-afhankelijkheid en 4-misbruiksymptomen).
Effecten van gender op GM-volume en beslissingsgedrag
Er waren geen significante hoofdeffecten van geslacht of geslacht door groepsinteracties op GM-volume in OFC. Er was geen verschil in gender op prestaties.
Discussie
De bevinding van verminderde mediale orbitale frontale cortex (OFC) grijze massa (GM) in substantie-afhankelijke persoon (SDI) in vergelijking met controles komt overeen met eerdere studies. Franklin et al. waren de eersten die lagere GM in cocaïne-afhankelijke personen rapporteerden in vergelijking met controles met behulp van op voxel gebaseerde morfometrie (VBM) methoden (10). Ze observeerden een lagere GM-dichtheid in de ventrale mediale OFC, anterieure cingulate en anterieure insula. Lyoo et al. gevonden lagere GM in bilaterale mediale OFC in opiaat-afhankelijke personen vergeleken met controles (11). Minder GM werd ook gevonden in superieure en middelste frontale en anterieure temporale lobben. In beide studies gebruikten de proefpersonen drugs dichtbij of ten tijde van MR-scanning. In Franklin et al. Was het gemiddelde aantal dagen dat cocaïne het laatst werd gebruikt voorafgaand aan de beeldvorming 15. In het tweede artikel waren opiaatafhankelijke personen betrokken bij het onderhoud van methadon. Een mogelijk belangrijk verschil van het huidige onderzoek is dus de relatief langdurige onthouding. In dit cohort van SDI was de onthouding gemiddeld 2.4 jaar voor amfetamine en langer voor andere geneesmiddelen. Omkeerbare effecten van geneesmiddelen op de hersenstructuur zijn goed gedocumenteerd voor alcohol. Herstel van het hersenvolume zoals vastgesteld met MRI-methoden bij alcoholisten kan binnen enkele weken worden gemeten en kan maanden na de nuchterheid duren (13,23,12). Een dergelijk herstel lijkt te worden belemmerd door terugval (13,14,23). Hoewel vergelijkbare onderzoeken naar omkeerbaar weefselverlies niet zijn uitgevoerd voor illegale drugs, vertonen PET-neuroimaging-onderzoeken bij methamfetamine-misbruikers een afname in dopaminetransportbeschikbaarheid die zich met langdurige onthouding afwendt (24). Deze temporele veranderingen die samenhangen met stopzetting en terugval onderstrepen het belang van het bestuderen van zowel langetermijn- als kortetermijnveranderingen. De langdurige onthouding in onze populatie zou dus relatief specifieke veranderingen in de mediale OFC kunnen verklaren en suggereert de mogelijkheid dat verschillen in mediale OFC meer persistente, aanhoudende veranderingen in de hersenen weerspiegelen.
De orbitofrontale cortex is naar voren gekomen als een potentieel neuraal substraat voor een verminderd vermogen om verwachte resultaten te evalueren, wat leidt tot slechte besluitvorming bij SDI (8,2,4). Door de verbindingen met het limbische systeem, integreert OFC associatieve informatie om een representatie van verwachte resultaten te produceren. Chronisch drugsgebruik resulteert in aanpassingen in neurale morfologie en celsignalering waarvan wordt gedacht dat ze cognitieve processen zoals besluitvorming verstoren (8). Ratten die behandeld worden met cocaïneshorturen in OFC-afhankelijke functies zoals reversal leren (4). Bij chronische cocaïnegebruikers zijn metabolische afwijkingen relatief specifiek voor frontale kwabben (7). Zoals hierboven vermeld, zijn sommige veranderingen van voorbijgaande aard, maar andere kunnen lang na blootstelling aan geneesmiddelen blijven bestaan (2,25,26)
Onze bevindingen komen overeen met gedragsstudies die beslissingsproblemen tonen bij de Iowa Gambling Task (IGT) bij patiënten met ventrale mediale OFC-laesies (16). Zoals bij patiënten met ventrale frontale laesies, worden SDI verminderd op de IGT (27,28,29,30), hoewel de waardeverminderingen minder ernstig zijn (30,28,31). Dit komt overeen met onze gegevens die suggereren dat besturingselementen "slechte" decks na verloop van tijd meer dan SDI vermijden, maar de verschillen waren niet significant. De negatieve correlatie tussen het mediale OFC GM-volume en het besluit om slechte kaarten te vermijden, komt overeen met een rol van OFC bij het evalueren van verwachte resultaten. De correlatie leek vooral te worden gestuurd door controles, niet door SDI. We analyseerden vervolgens of OFC GM correleerde met onthouding, omdat een dergelijke relatie zou kunnen suggereren dat blootstelling aan chronische drugs de OFC GM-bevinding beïnvloedde. Er was echter geen verband tussen onthouding en morfologie. Aan de andere kant impliceert het ontbreken van een relatie niet een pre-morbide tekort, zoals een aantal andere factoren, waaronder de ernst van de drugsverslaving, het aantal of type stoffen, en omgevingsfactoren kunnen bijdragen aan de bevindingen. De mogelijkheden van een pre-morbide aandoening, post-drug effect of een combinatie blijven even waarschijnlijk.
We vonden geen gebieden met significant verhoogde GM in SDI vergeleken met controles. Een studie met ROI-methoden vond GM-verhogingen in striatum, accumbens en pariëtale cortex (32). Anderen hebben een toename in striataal volume gemeld bij cocaïne misbruikers (33) en in thalamus en pre-centrale gyrus bij marihuanagebruikers (34) vergeleken met controles.
Het belangrijkste methodologische verschil tussen ons onderzoek en eerdere studies met VBM is het gebruik van het uniforme model dat segmentatie, bias-correctie en registratie integreert (19). Een ander technisch verschil is dat MR-beelden werden verkregen bij 3T in deze studie in vergelijking met eerdere studies bij 1.5T (10,11,35,14). Hoewel dit naar verwachting geen significante invloed zal hebben op de resultaten, is het vermeldenswaard dat studies die de grijswaarde-witte materiecontrast-ruisverhouding (CNR) hebben gekalibreerd, hogere CNR hebben gevonden bij 3T in vergelijking met 1.5 T wanneer de parameters zijn geoptimaliseerd (36,37). Hogere grijze stof-witte materie CNR zou naar verwachting resulteren in betere weefselsegmentatie en meer accurate VBM-resultaten voor een gegeven ruimtelijke resolutie en signaal-ruisverhouding.
Er zijn verschillende beperkingen aan deze studie. Ten eerste was de steekproefomvang bescheiden (n = 39) hoewel in het bereik van vergelijkbare onderzoeken. Ten tweede waren proefpersonen afhankelijk van meerdere stoffen, waardoor conclusies over medicijnspecifieke effecten op de hersenstructuur werden uitgesloten. Ten derde was onthouding gebaseerd op zelfrapportage. SDI werden teruggestuurd naar residentiële behandeling door het strafrechtelijk systeem, hetzij op afleiding (in plaats van gevangenis) of na een gevangenisstraf, en vóór vrijlating tot de gemeenschap voorwaardelijk. Er was een minimum 2 maanden nodig voor de therapietrouw voordat ze aan dit onderzoek konden deelnemen. Zo resulteerde de tijd in afleiding of gevangenis plus 2 maanden bij ARTS in relatief lange onthouding. SDI werden nauwlettend gevolgd en ondergingen frequente, waargenomen urinetests. Hoewel zelfrapportage onbetrouwbaar kan zijn, is het hoogst onwaarschijnlijk dat er acute medicatie-effecten zijn. Ten vierde zijn de bevindingen van groepsverschillen en de relatie tussen gedrag en morfologie niet doorslaggevend over causaliteit of predispositie. Hoewel een diagnose van een bipolaire stoornis uitsluitsel was, hebben we niet specifiek gescreend op ernstige depressies waarvan is aangetoond dat deze in verband worden gebracht met een verlaagd OFC-volume (38).
Concluderend vonden we robuuste reducties in GM-volume beperkt tot bilaterale mediale OFC in niet-substantie afhankelijke individuen in vergelijking met controles. Dit is het eerste artikel dat een lager GM-volume rapporteert in deze populatie specifiek naar de mediale OFC met behulp van whole-brain-correctie voor meerdere vergelijkingen. Omdat de onthouding langer duurde, kan de verminderde mediale OFC GM langetermijnaanpassingen weerspiegelen binnen het beloningslerende circuit dat ten grondslag ligt aan pathologisch beslissingsgedrag in afhankelijkheid van middelen.
Dankwoord
Deze publicatie werd ondersteund door Grant Number K08DA1505 van NIH / NIDA en Institute for Research on Pathological Gambling and Related Disorders, Harvard Medical School Division of Addictions (JT) en DA 009842 (MD, TC). De inhoud is uitsluitend de verantwoordelijkheid van de auteurs en vertegenwoordigt niet noodzakelijkerwijs de officiële standpunten van de NIH. We danken Ken Gaipa en Julie Miller van de verslavingsbehandeling en onderzoeksdienst voor hun steun.
voetnoten
Financiële onthullingen: de auteurs rapporteerden geen biomedische financiële belangen of potentiële belangenconflicten.
Disclaimer uitgever: Dit is een PDF-bestand van een onbewerkt manuscript dat is geaccepteerd voor publicatie. Als service aan onze klanten bieden wij deze vroege versie van het manuscript. Het manuscript zal een copy-editing ondergaan, een typografie en een review van het resulterende bewijs voordat het in zijn definitieve citeervorm wordt gepubliceerd. Houd er rekening mee dat tijdens het productieproces fouten kunnen worden ontdekt die van invloed kunnen zijn op de inhoud en alle wettelijke disclaimers die van toepassing zijn op het tijdschrift.
Referentielijst
;
