Neuroimaging Bewijs van veranderde fronto-corticale en striatale functie na langdurige cocaïne zelftoediening in de rat (2011)

Neuropsychopharmacology. 2011 november; 36 (12): 2431-2440.

Gepubliceerd online 2011 Jul 20. doi:  10.1038 / npp.2011.129

PMCID: PMC3194070

Dit artikel is geweest geciteerd door andere artikelen in PMC.

Ga naar:

Abstract

Cocaïneverslaving wordt vaak gemodelleerd in experimentele paradigma's waarin knaagdieren leren om het medicijn zelf toe te dienen (SA). De mate waarin deze modellen de functionele veranderingen repliceren die werden waargenomen in klinische neuroimaging-onderzoeken naar cocaïneverslaving, blijft echter onbekend. We gebruikten magnetische resonantie beeldvorming (MRI) om de basale en opgewekte hersenfunctie te beoordelen bij ratten onderworpen aan een langdurig, uitgebreid toegankelijk cocaïne SA-schema. We hebben met name basaal hersenbloedvolume (bCBV) gemeten, een vastgesteld correlaat van basaal metabolisme, en de reactiviteit van het dopaminerge systeem beoordeeld door de farmacologische MRI (phMRI) -reactie die wordt opgewekt door het dopamine-releaser amfetamine in kaart te brengen. Aan cocaïne blootgestelde personen vertoonden verminderde bCBV in frontocorticale gebieden, nucleus accumbens, ventrale hippocampus en thalamus. De cocaïnegroep vertoonde ook een verzwakte functionele respons op amfetamine in ventrostriatale gebieden, een effect dat significant gecorreleerd was met de totale cocaïne-inname. Een invers verband tussen bCBV in de reticulaire thalamus en de frontale respons opgewekt door amfetamine werd gevonden bij controlepersonen maar niet in de cocaïnegroep, wat suggereert dat het remmende samenspel binnen dit aandachtsketen door het medicijn kan worden aangetast. Belangrijk is dat histopathologische analyse geen significante veranderingen van het microvasculaire bed in de hersenen van aan cocaïne blootgestelde patiënten onthulde, wat suggereert dat de bevindingen van de beeldvorming niet alleen kunnen worden toegeschreven aan door cocaïne geïnduceerde vasculaire schade. Deze resultaten documenteren dat chronische, uitgebreid toegankelijke cocaïne SA in de rat focale fronto-corticale en striatale veranderingen produceert die dienen als plausibel neurobiologisch substraat voor de gedragsexpressie van compulsieve medicijninname bij laboratoriumdieren.

sleutelwoorden: cocaïne, fMRI, phMRI, dopamine, verslaving, rat

INLEIDING

Chronisch cocaïnegebruik veroorzaakt langdurige neurobiologische veranderingen waarvan gedacht wordt dat ze ten grondslag liggen aan het verlies van controle over de inname van drugs die de afhankelijkheid van cocaïne bepaalt (Koob c.s., 1998). Humane neuroimaging-onderzoeken zijn begonnen licht te werpen op de aard van deze veranderingen en hun relatie met specifiek gedrag of specifieke symptomen. Verminderde frontostriatale perfusie en metabolisme bij abstinente cocaïnegebruikers zijn gemeld door meerdere onderzoekers (Strickland c.s., 1993; London c.s., 1999; Volkow c.s., 1992). De verstoorde functie van frontale regio's is gekoppeld aan de aanhoudende neuropsychologische gebreken en verminderde controle over het nemen van medicijnen die vaak een terugval veroorzaakt (Strickland c.s., 1993; Kalivas, 2004). Positron emissie tomografie (PET) studies met selectieve D2 dopamine (DA) -liganden hebben aangetoond dat personen met cocaïneverslaving een aanhoudende reductie in D vertonen2 DA-receptorbeschikbaarheid (Volkow c.s., 1993; Martinez c.s., 2004) en verminderde dopaminerge responsiviteit in de nucleus accumbens en andere componenten van het 'beloningscircuit' (Volkow c.s., 1997), consistent met een verminderde gevoeligheid voor natuurlijke versterkers waargenomen bij deze onderwerpen (Volkow c.s., 2007). Recent onderzoek suggereert dat de gewijzigde functionele connectiviteit van catecholamine-circuits ten grondslag kan liggen aan de verminderde remming van de corticale functie die wordt waargenomen bij cocaïne-misbruikers, een bevinding die nieuwe wegen beschrijft voor de neuroadaptationele processen geassocieerd met verslavende toestanden (Tomasi c.s., 2010; Gu c.s., 2010).

Cocaïnemisbruik wordt vaak preklinisch gemodelleerd in experimentele paradigma's waarin ratten worden getraind om het middel zelf toe te dienen (SA). Door verschillende SA-patronen te gebruiken, konden experimentatoren verschillende kenmerkende kenmerken van drugsverslaving reproduceren, inclusief compulsief drugsgebruik (Vanderschuren en Everitt, 2004), ongecontroleerd drugsgebruik (Ahmed en Koob, 1998), en verhoogde motivatie voor SA de drug (Paterson en Markou, 2003). Deze kenmerken maken deze modellen tot een experimenteel hulpmiddel met een uitstekende gezichtsvaliditeit om de neuroplastische gebeurtenissen te onderzoeken die samenhangen met vrijwillige inname van geneesmiddelen (Roberts c.s., 2007). Specifieke klinische correlaten van cocaïneverslaving, zoals de afgestompte DA-responsiviteit van striatale gebieden waargenomen in PET-onderzoeken (Volkow c.s., 1993; Martinez c.s., 2004), lijken niet adequaat gemodelleerd te zijn door traditionele kortetermijn-cocaïne SA-paradigma's met beperkte toegang, waarbij in plaats daarvan 'gesensibiliseerde' (dwz verhoogde) dopaminerge reacties doorgaans worden waargenomen (Narendran en Martinez, 2008). Bovendien is de mate waarin deze modellen repliceren de meerdere neurofunctionele veranderingen waargenomen in menselijke neuroimaging studies onbekend.

In de huidige studie gebruikten we magnetische resonantie beeldvorming (MRI) om de basale en opgewekte hersenfunctie in kaart te brengen in een ratmodel van cocaïne SA. Een langdurig (52 dagen), extended-access (12 h) SA protocol werd gebruikt om de kenmerken van hooggedoseerd chronisch cocaïne misbruik bij mensen te modelleren (Gawin en Ellinwood, 1988; Briand c.s., 2008). Herhaalde onthoudingsperioden werden geïntroduceerd om de acute toxische effecten van het geneesmiddel te minimaliseren en om aanhoudende motivatie te verzekeren om hoge doses cocaïne zelf toe te dienen (Roberts c.s., 2007). Na een 10-dag voor detoxificatie, hebben we het basale cerebrale bloedvolume (bCBV) van microvasculaire cellen gemeten, een indirecte indicator voor de rustende hersenfunctie (Gaisler-Salomon c.s., 2009; Kleine c.s., 2004), en beoordeelde de reactiviteit van het dopaminerge systeem door het in kaart brengen van de functionele respons opgewekt door het DA-releaser amfetamine met behulp van een op CBV gebaseerd farmacologisch MRI (phMRI) protocol (Gozzi c.s., 2010; Zwart c.s., 2004). Correlatieanalyses tussen rust (bCBV) en amfetamine-opgeroepen (rCBV) -reacties werden uitgevoerd in een poging om dysregulatie te identificeren in circuits die de rekrutering en functionele responsiviteit van specifieke hersengebieden regelen. Tenslotte, na de dood histopathologische onderzoeken werden uitgevoerd om de mogelijke bijdrage van directe vasculaire en neurotoxische effecten van langdurige cocaïne SA tot de bevindingen van beeldvorming te beoordelen.

MATERIALEN EN METHODES

Experimenten werden uitgevoerd in overeenstemming met de Italiaanse regelgeving voor dierenwelzijn en -bescherming. Protocollen werden ook beoordeeld door een plaatselijk dierenzorgcomité, in overeenstemming met de richtlijnen van de Principes van Laboratorium Dierverzorging (NIH-publicatie 86-23, herzien 1985).

Cocaine SA

Apparaten voor cocaïne SA

Ratten die cocaïne SA ondergingen werden getest in operante kamers zoals eerder beschreven (Moretti c.s., 2010). Elke experimentele kamer (Med Associates, St. Albans, VT) was uitgerust met een cue-licht geplaatst boven elke hendel en met een 2900-Hz-toonmodule. Een infusiepomp werd via een externe katheter verbonden met een vloeistofgeleider met één kanaal (Instech Laboratories, Plymouth Meeting, PA). Data-acquisitie en operant-schedule parameters werden gecontroleerd door een Med-PC-software (Med Associates).

Cocaïne SA-procedure

Een totaal van 30 mannelijke Lister-Hooded ratten (Charles-River, Margate, Kent, VK) met een gewicht van 275-300 g werden individueel gehuisvest in een temperatuur- en vochtgecontroleerde ruimte met water beschikbaar ad libitum. Dieren waren tijdens het experiment voedselarm om een ​​constant lichaamsgewicht van 300 g (± 10 g) te handhaven.

Na hun aankomst werden de ratten voor de 1-week geacclimatiseerd en vervolgens geïmplanteerd met een katheter in de halsader zoals eerder beschreven (Moretti c.s., 2010). Na een herstelperiode van 7 dagen werden de ratten naar de operatiekamer getransporteerd. Cocaïne SA-procedure werd gestart volgens een versterkingsschema met vaste ratio (FR) 1. Elke druk op de actieve hendel ging gepaard met een infusie van 0.1 ml van een cocaïnehydrochloride-oplossing (3 mg / ml, overeenkomend met 300 μg per infusie en 1 mg / kg bij ratten met een gewicht van 300 g) plus de gelijktijdige verlichting van de stimulus (cue ) licht en uitdoving van het kamerlicht gedurende 20 s. Het indrukken van de 'inactieve' hendel had geen geprogrammeerde gevolgen. Elke medicijninfusie ('beloningsafgifte') werd gevolgd door een terugtrekking van de hendel van 20 seconden. De eerste drie 'trainingssessies' werden beëindigd na 50 infusies of 2 uur vanaf het begin van de sessie. In de daaropvolgende 30 sessies werd de toegangstijd tot cocaïne verlengd tot 12 uur (1800-0600 uur), de eenheidsdosis verlaagd tot 0.150 μg / infusie (0.1 ml van 1.5 mg / ml cocaïne-oplossing, overeenkomend met 0.5 mg / kg bij ratten met een gewicht van 300 g), en de FR nam geleidelijk toe tot 3 (sessies 4-6) en uiteindelijk tot 5 (resterende 27 sessies).

Onderwerpen die de katheter niet meer open hielden of ongezond leken (dat wil zeggen tekenen van infectie vertoonden) werden uit het onderzoek verwijderd (11-proefpersonen helemaal). Herhaalde 48-72 h onthoudingsperioden werden geïntroduceerd op dagen 16 (sessie 14, 72 h), 23 (sessie 18, 72 h) en 31 (sessie 23, 48 h) om het risico op acute door cocaïne geïnduceerde intoxicatie te minimaliseren. Sessie 30 werd gevolgd door een langere (5 dagen) binge onthouding gevolgd door twee extra sessies. Dergelijke intervallen werden geïntroduceerd vanwege de noodzaak om de timing van MRI-scan en SA-protocol te harmoniseren over het relatief grote aantal gebruikte onderwerpen. Een 10-dag detoxificatieperiode in de thuiskooi werd geïntroduceerd vóór het beeldvormende experiment.

Vehicle SA-procedure

Een groep 14-ratten werd gebruikt als basisreferentiegroep. De proefpersonen werden geïmplanteerd met een jugulaire katheter en onderworpen aan dezelfde training en SA-procedures (inclusief aantal, duur van SA-sessies en onthouding) zoals hierboven beschreven, behalve voor het gebruik van vehikel (zoutoplossing, 0.1 ml) in plaats van cocaïne tijdens operant sessies.

Magnetic Resonance Imaging

Dierlijke voorbereiding

Imaging-onderzoeken werden 10 dagen na de laatste SA-sessie uitgevoerd. Dierpreparatie en MRI-acquisitieparameters zijn eerder in meer detail beschreven (Gozzi c.s., 2010; Zwart c.s., 2004). In het kort werden ratten geanesthetiseerd met 3% halothaan, tracheotomiseerd en kunstmatig beademd met een mechanisch beademingsapparaat. De dij slagader en ader werden gecannuleerd en de dieren werden verlamd met D-tubocurarine. Na de operatie werd het halothaanniveau ingesteld op 0.8%. De lichaamstemperatuur van alle proefpersonen werd binnen fysiologisch bereik gehouden en de gemiddelde arteriële bloeddruk (MABP) werd continu gevolgd door de dij slagader.

MR beeldacquisitie

Anatomische en fMRI-tijdreeksen werden verkregen op een Bruker Avance 4.7 Tesla-systeem. De dieren werden liggend in een op maat gemaakte houder geplaatst en een 'Rat Brain' gekromde kwadratuur twee-lussen ontvangspoel (Bruker, Ettlingen, Duitsland) werd bovenop de dierenschedel gemonteerd en aan de dierenhouder bevestigd. De dierhouder werd vervolgens in een vogelkooi-resonator van 72 mm (Bruker) geplaatst die alleen werd gebruikt voor radiofrequentie-uitzending. Beide spoelen zijn standaardcomponenten die door de fabrikant worden geleverd.

AT2Gewogen anatomisch volume werd verkregen met behulp van de ZELDZAME sequentie (TR = 5461 ms, TEeff= 72 ms, RARE factor 8, FOV 40 mm, 256 × 256 matrix, 20 aaneengesloten 1 mm plakjes) gevolgd door een tijdreeks acquisitie (TReff= 2700 ms, TEeff= 111 ms, RARE-factor 32, dt = 27) met dezelfde spatiale dekking, resulterend in een functioneel pixelvolume van ≈1 mm3. Totale acquisitietijd van de MRI-tijdreeks was 58 min (128-herhalingen) voor beide groepen.

Na vijf referentiebeelden werd 2.67 ml / kg contrastmiddel Endorem (Guerbet, Roissy CdG Cedex, Frankrijk) geïnjecteerd om het fMRI-signaal gevoelig te maken voor het volume van het cerebrale bloed (rCBV) (Mandeville c.s., 1998; Zwart c.s., 2003). D-amfetamine (0.5 mg / kg) werd intraveneus toegediend 25 min na contrastmiddelinjectie en MRI-gegevens werden verkregen over een periode van 25 min na de uitdaging. De dosis -amfetamine werd gekozen op basis van de vorige in vivo studies (Zwart c.s., 2004; Gozzi c.s., 2011). De dosis zorgt voor een robuuste hersenactivatie, produceert geen 'plafond'-rCBV-responsen (Micheli c.s., 2007), en lokt tijdelijke MABP-responsen uit die homeostatisch worden gecompenseerd onder halothaananesthesie (Gozzi c.s., 2007; Zaharchuk c.s., 1999).

Data-analyse

Basale CBV

De bCBV tijdreeksbeeldgegevens voor elk experiment werden geanalyseerd in het kader van het algemene lineaire model (Worsley c.s., 1992). Individuele onderwerpen werden ruimtelijk genormaliseerd naar een stereotaxische MRI-templatenet voor rattenhersenen (Zwart c.s., 2006a). Signaalintensiteitsveranderingen werden omgezet in bCBV (t) op een pixelgewijze basis zoals eerder beschreven (Chen c.s., 2001; Mandeville c.s., 1998). bCBV tijdreeksen werden berekend over een 4.5-min tijdvenster beginnend met 6.8 min na injectie met contrastmiddel. Gemiddelde bCBV-volumes voor individuele onderwerpen werden gecreëerd door de 10-tijdpunten gemiddeld te middelen. Lineaire afleiding werd geïntroduceerd om rekening te houden met wash-out met een contrastmiddel (Zwart c.s., 2003). Voxel-wise groepsstatistieken werden uitgevoerd met behulp van FSL (smid c.s., 2004) gebruikmakende van Bayesiaanse gevolgtrekkingen op meerdere niveaus, met ruimtelijke 0.7 mm-afvlakking, a Z drempelwaarde> 1.6, en een gecorrigeerde clusterdrempelwaarde van p= 0.01.

phMRI-respons op D-amfetamine

MRI-signaalintensiteitsveranderingen werden omgezet in fractioneel CBV (rCBV) zoals eerder beschreven (Mandeville c.s., 1998) en verwijderd om rekening te houden met de eliminatie van het contrastmiddel uit de bloedgroep (Zwart c.s., 2003). Unsmoothed, rCBV tijdreeksen voor amfetamine uitdaging werden berekend met betrekking tot 12.5-min prechallenge en 24-min postchallenge-venster. Statistische Voxel-statistieken werden uitgevoerd met FEAT met 0.7 mm spatiale afvlakking en met behulp van een modelfunctie (aanvullend figuur S1) die het tijdelijke profiel van door amfetamine geïnduceerde rCBV-respons vastlegt (Zwart c.s., 2006b). Groepsvergelijkingen op hoger niveau werden uitgevoerd met Bayesiaanse gevolgtrekkingen op meerdere niveaus en op basis van drempelwaarden Z> 1.6 met een gecorrigeerde cluster significantiedrempel van p= 0.01. Om specifiek de hypothese van een veranderde striatale reactiviteit op D-amfetamine bij cocaïne-ratten te testen, werd een 3D binair masker van het belangrijkste subcorticale gebied (striatum, thalamus, hippocampus, hypothalamus, striatum, ventrale pallidum, BNST en amygdala) gegenereerd met behulp van een digitale reconstructie van de atlas van de rattenhersenen (Zwart c.s., 2006a) en gebruikt voor prethreshold-rCBV-tijdreeksen vóór hogere FSL-analyse. Deze procedure verhoogt de statistische kracht van de analyse door het aantal meervoudige vergelijkingen te verminderen (Huettel c.s., 2004). Om de regionale specificiteit van het effect op een hypothesevrije manier te onderzoeken en algemene verlagingen van de amfetaminerespons door de hersenen uit te sluiten, werd dezelfde analyse herhaald op niet-gemaskeerde rCBV-gegevenssets (aanvullend figuur S5). Volume van interesse (VOI) betekent dat bCBV-waarden en tijdcursussen voor de amfetamine-uitdaging werden geëxtraheerd zoals eerder beschreven (Zwart c.s., 2006a; Gozzi c.s., 2008). Statistische verschillen in gemiddelde bCBV werden beoordeeld met behulp van een eenrichtings-ANOVA-test gevolgd door Fisher's-test voor meerdere vergelijkingen.

Correlatie analyse

Kaarten van gecorreleerde door bCBV en D-amfetamine geïnduceerde rCBV-responsen over onderwerpen werden berekend binnen het GLM-raamwerk op groepsniveau met verwijzing naar bCBV in representatieve regio's met behulp van FSL (Zwart c.s., 2007a, 2007b). Een aantal representatieve VOI's werd geselecteerd op basis van de resultaten van de intergroup bCBV-kaarten (mediale prefrontale, insulaire, orbitofrontale, somatosensorische cortex, caudate putamen, nucleus accumbens, reticulaire thalamus en posteroventrale thalamus). Voor elke VOI omvatte de ontwerpmatrix een regressor die het groepsgemiddelde bCBV-signaal in de anatomische structuur vangt en een andere met de nulgemiddelde bCBV-vector over de N onderwerpen in de groep uit de geselecteerde referentiestructuur. De Z-statistische afbeeldingen werden berekend via contrasten die positieve en negatieve correlaties met de referentiereactie vastlegden en werden gedrempeld met Z> 1.6 en een gecorrigeerde cluster significantiedrempel van p= 0.01. Lineaire regressieplots van gecorreleerde bCBV- en rCBV-responsen werden berekend door bCBV en gemiddelde rCBV-respons op amfetamine uit te zetten over individuele subjecten, waarbij de laatste wordt uitgedrukt als gemiddelde respons over een 20 min (4-24 min na injectie) tijdvenster.

histopathologie

Histopathologische evaluatie werd uitgevoerd op 10 cocaïne subject en 8 willekeurig gekozen controles zoals eerder beschreven (Barroso-Moguel c.s., 2002). Na het MRI-experiment werden de ratten onder diepe anesthesie gehouden (halothaan 5%) en een 15-min aortaparfusie van fixerende media (10% gebufferde formaline) werd uitgevoerd, voorafgegaan door een 5-min infusie van zoutoplossing. Geperfundeerde hersenen werden verwijderd en opgeslagen in fixerende oplossing voor verder 24-72 h. Hersenknipsel werd vervolgens uitgevoerd met behulp van een hersenmatrix (ASI Instruments), ontworpen voor ratten met een gewicht van 200-400 g. Weefselmonsters werden ingebed in paraffine, verdeeld in 5-pm-dunne plakjes en gekleurd met een combinatie van hematoxyline-eosine en Luxol Fast Blue (Scholtz, 1977). De plak- en hersengebieden die werden geanalyseerd waren de cingulate en prefrontale cortex, caudate putamen, corpus callosum, hippocampus (C2), cerebellum (purkinje cellen) en substantia nigra. Het onderzoek werd uitgevoerd door twee blinde diergeneeskundige pathologen.

RESULTATEN

Chronische cocaïne SA

Alle proefpersonen voltooiden de 33-cocaine SA-sessies met succes gedurende een periode van 52-dagen. Het gebruikte SA-schema zorgde voor een langdurige en langdurige inname van cocaïne gedurende het hele onderzoek (Figuur 1). De gemiddelde cumulatieve inname van SA-cocaïne per patiënt was 1138.4 ± 33.3 mg / rat. Zowel actieve niveau-persen als cocaïne-inname leken vrij stabiel gedurende het hele experiment, hoewel lineaire regressie een zwakke maar significante (p<0.03, 4.62, F = 4, 31) trend naar een algehele verhoogde cocaïne-inname in de loop van de tijd wanneer alle homogene sessies werden vergeleken (sessies 3-5, FR 48-72, eetbuienonthoudingsintervallen 2-XNUMX uur) (aanvullende figuur SXNUMX).

Figuur 1 

(a) Aantal actieve hefboompersen geregistreerd in de cocaïne SA-groep (N= 19) en controle (saline SA, N= 14) binnen de SA-sessies. Cocaïne SA-procedure werd geïnitieerd onder een 1-wapenschema van een vaste verhouding (FR). De eerste drie trainingssessies ...

Basale CBV

Om het effect van chronische cocaïnetoediening op de basale hersenfunctie te onderzoeken, hebben we bCBV gemeten in cocaine SA en controlepersonen en de regio's in kaart gebracht die statistisch significante verschillen tussen groepen vertoonden. Ratten met de SA-cocaïne vertoonden significant verminderde bCBV in verschillende hersengebieden in vergelijking met controleratten (Cijfers 2 en and3) .3). Het effect was prominent in de mediaal-prefrontale, cingulate, orbitofrontale cortex, septum, ventrale hippocampus, kernregio van de nucleus accumbens, evenals in raphe-kernen en reticulaire thalamische gebieden. Er werd geen verschil in totale CBV tussen groepen waargenomen (p= 0.23, studenten t-test). Er werd geen correlatie gevonden tussen bCBV en de totale cocaïne-inname in alle onderzochte VOI's (P> 0.16, alle VOI's).

Figuur 2 

Anatomische verdeling van de regio's met significant lagere bCBV bij ratten Chronisch zelf-toedienende cocaïne (cocaine SA; N= 20) vs controle onderwerpen (voertuig SA; N= 14; Z> 1.6, clustercorrectie p= 0.001) in representatief horizontaal ...
Figuur 3 

Gemiddelde bCBV in representatieve 3D anatomische volumes (VOIs, Zwart c.s., 2006a) voor cocaïne SA (N= 20) en controlepersonen (saline SA; N= 14). AcbC, kern van de nucleus accumbens; AcbSh, schil van de nucleus accumbens; Amy, amygdala; Cg, cingulate cortex; ...

Functionele respons op D-amfetamine

Teneinde striatale dopaminerge reactiviteit te onderzoeken, werden cocaïne SA en controleratten uitgedaagd met het DA-releaser amfetamine en de aanwezigheid van functionele veranderingen in de grootte van de rCBV-respons opgewekt door het medicijn werd beoordeeld via voxelgewijze statistiek. In overeenstemming met eerdere studies (Zwart c.s., 2004), produceerde amfetamine robuuste activering van subcorticale en corticale gebieden in beide groepen van patiënten (aanvullend figuur S3). Rats chronisch blootgesteld aan cocaïne vertoonden een verzwakte functionele respons op amfetamine in het striatum in vergelijking met controleratten (Figuur 4 en aanvullend figuur S3). Het effect was ook duidelijk in niet-aangetaste rCBV-tijdprofielen (aanvullend figuur S4). Bij ratten die zelf-toegediende cocaïne waren, bleek de grootte van de striatale respons op amfetamine omgekeerd evenredig te zijn met de cumulatieve cocaïne-inname (p= 0.03, Figuur 4). Extra foci van verminderde functionele respons op amfetamine werden waargenomen in sensorische motorische en orbitofrontale cortex (aanvullende figuren S3 en S5).

Figuur 4 

Orthogonale weergave (a: horizontaal, b: coronaal, c: sagittaal) van de subcorticale hersengebieden met een verzwakte rCBV-reactie op D-amfetamine bij ratten chronisch zelf-toedienende cocaïne (cocaine SA; N= 20) vs controle onderwerpen (voertuig SA; N= 14; ...

Toediening van amfetamine veroorzaakte tijdelijke verhogingen van MABP (aanvullend figuur S6). Het effect was niet in de tijd gecorreleerd met de functionele respons en lag ruim binnen het zelfregulerende bloedstroombereik waarbinnen vasopressieve responsen homeostatisch worden gecompenseerd zonder significante rCBV-veranderingen te veroorzaken (Gozzi c.s., 2007; Zaharchuk c.s., 1999). Arteriële bloedgassen (paCO2 en paO2) werden gemeten voor en na de fMRI-tijdreeks (aanvullende tabel S1). Geen statistisch significant verschil in gemiddelde pre- of post-acquisitie paCO2 waarden tussen groepen werd gevonden (p> 0.1, alle groepen; eenrichtings-ANOVA).

Correlatie tussen basale en uitgelokte activiteit

In een poging om een ​​correlatie tussen basale en opgewekte functionele activiteit vast te stellen en om ontregelingen in de controle van deze twee toestanden te onderzoeken, maten we de correlatie tussen bCBV en amfetamine-geïnduceerde respons in controle en dieren die zelf-toegediende cocaïne waren. Geen correlatie tussen bCBV en amfetamine-geïnduceerde rCBV-responsen werd gevonden in beide groepen in een van de onderzochte regio's, met uitzondering van de reticulaire en posterior-ventrale thalamus die bij controlepersonen een omgekeerde relatie vertoonden met door amfetamine geïnduceerde rCBV in fronto -corticale gebieden (aanvullende figuren S7 en S8). Een dergelijke correlatie was niet aanwezig in de cocaïne SA-groep (Supplementary Figure S8).

histopathologie

Een histopathologische evaluatie van hersenweefsel en grijze stof, gliale en interstitiële compartimenten, alsook macro- en microvasculaire, ependymale en meningeale structuren brachten geen enkele neurocellulaire, interstitiële of microvasculaire laesies in beide groepen onder de aandacht. In het bijzonder werden geen tekenen van cellulaire pyknosis of atrofie, vezelverandering, necrose en interstitieel oedeem waargenomen in elk van de onderzochte hersengebieden, noch veranderingen van het microvasculaire en capillaire bed (dwz basale membraan dilatatie of breuk, bloeding, endotheliale verdikking of wandfibrose, trombi of occlusies en necrose of vacuolatie van endotheelcellen).

DISCUSSIE

De huidige studie documenteert dat chronische, uitgebreid toegankelijke cocaïne SA in de rat neuroimaging-veranderingen produceert die nauwgezet beeldvormingbevindingen nabootsen in menselijke cocaïneverslaafden. We hebben specifiek significant verminderde bCBV waargenomen, een marker voor rustende hersenfunctie, in regio's die een belangrijke bijdrage leveren aan hogere cognitieve functies en remmende controle (fronto-corticale gebieden), hunkering en anticipatie (fronto-hippocampusgebieden) en beloning (mesolimbisch gebieden). Bovendien was cocaïne SA geassocieerd met verminderde striatale reactiviteit voor dopaminerge stimulatie en de aanwezigheid van vermeende functionele veranderingen in het remmende samenspel tussen reticulaire thalamus en de activering van frontocorticale gebieden. Onze resultaten bieden neuroimaging-bewijs van meerdere veranderingen in de hersenfunctie van ratten na chronische en vrijwillige cocaïne-inname die dienen als plausibel neurobiologisch substraat voor de gedragsexpressie van compulsieve medicijninname bij laboratoriumdieren.

Chronisch cocaïnegebrek wordt vaak gemodelleerd in gedragsparadigma's waarin knaagdieren worden getraind om het middel vrijwillig zelf toe te dienen. Hier hebben we een langdurig, uitgebreid toegankelijk cocaïne SA-protocol geïmplementeerd met herhaalde binge-abstinentieperioden (Parsons c.s., 1995; Wilson c.s., 1994; Wilson en Kish, 1996) om de kenmerken van hooggedoseerd chronisch cocaïne misbruik bij mensen na te bootsen. Van lang bestaande SA-paradigma's is gerapporteerd dat ze belangrijke klinische kenmerken van cocaïneverslaving reproduceren, inclusief compulsief drugsgebruik, ondanks de aanwezigheid van milieurisico's (Vanderschuren en Everitt, 2004), en een hoge neiging tot terugval naar het zoeken naar drugs (Deroche-Gamonet c.s., 2004). Het gebruikte chronische protocol (bedekkend ≈10% van de volwassen levensduur van een rat, Sharp en La Regina, 1998) maakt het mogelijk om patiëntenpopulaties na te bootsen met een significante geschiedenis (> 6 maanden) van cocaïneverslaving, zoals die doorgaans worden opgenomen in humane neuroimaging-onderzoeken, waardoor de translationele relevantie van onze bevindingen wordt gemaximaliseerd. Bovendien is bekend dat het gebruik van uitgebreide toegang tot cocaïne (dwz ⩾6 uur) specifiek specifieke neurologische gedragskenmerken van verslaving modelleert, zoals aanhoudende veranderingen in cognitieve functies (Briand c.s., 2008; George c.s., 2007), verhoogde motivatie voor cocaïne (Paterson en Markou, 2003) en escalatie van de inname van geneesmiddelen (Ahmed en Koob, 1998). Herhaalde periodes van geforceerde onthouding werden geïntroduceerd om de acute toxische effecten van het geneesmiddel te verminderen en om aanhoudende motivatie te verzekeren om hoge doses cocaïne zelf toe te dienen (Roberts c.s., 2007). Hoewel de totale cocaïne-inname bereikt met het huidige protocol hoger is dan die waargenomen met short-access paradigma's, zijn de bereikte waarden voldoende verwijderd van de limiet van acute toxiciteit (Mantsch c.s., 2004; klein c.s., 2007), wat het gebrek aan letaliteit in dit onderzoek verklaart.

Vergeleken met onbeperkte toegangsprotocollen, waar de inname van geneesmiddelen hoge en lage aantallen infusies vertoont op wisselende dagen (Wilson c.s., 1994), zorgde het hier gebruikte protocol voor uitgebreide toegang ervoor dat de hoge dosissen cocaïne langdurig werden geconsumeerd. In tegenstelling tot wat werd gerapporteerd door andere groepen (Ahmed en Koob, 1998; Ferrario c.s., 2005; klein c.s., 2007), hebben we geen eenduidig ​​bewijs gezien van dosisescalatie, hoewel er een trend was naar een verhoogde cocaïne-inname gedurende opeenvolgende sessies (aanvullend figuur S2).

Een beperking van het gebruikte model is dat het geen gedragsmetingen van drugsgebruik omvatte ondanks de nadelige gevolgen (bijv. 'Weerstand tegen straf'). Deroche-Gamonet c.s., 2004), een gedragsteken dat wordt beschouwd als een essentieel diagnostisch criterium voor verslaving bij mensen (American Psychiatric Association, 2008). Omdat deze functie aanwezig is in ca. 20% van ratten blootgesteld aan cocaïne (Deroche-Gamonet c.s., 2004; Ahmed, 2010), zijn de beeldvormingsveranderingen die in het huidige werk zijn afgebeeld waarschijnlijk bijdragen van subsets van subjecten die dit gedrag vertonen. Of dit kenmerk echter wordt gekenmerkt door specifieke functionele veranderingen die losstaan ​​van de kenmerken die in dit onderzoek worden benadrukt, moet nog worden bepaald.

Voor de beeldvormingsstudie werd een 10-dag wash-outperiode geïntroduceerd om acute carry-overeffecten van cocaïne uit te sluiten en de mogelijke interferentie van acute onthoudingssymptomen op de metingen van de hersenfunctie te minimaliseren. De meeste neurochemische en gedragsveranderingen die verband kunnen houden met acute ontwenning hebben een bijna onmiddellijk begin, piek tussen 6 en 72 h na beëindiging van de toegang tot geneesmiddelen, en houden over het algemeen op binnen 2-7 dagen na de laatste cocaïnesessie (Baumann en Rothman, 1998; Harris en Aston-Jones, 1993; Malin c.s., 2000; Mutschler en Miczek, 1998; Markou en Koob, 1992). Het is daarom onwaarschijnlijk dat de bevindingen van de beeldvorming grote verstoringen van voorbijgaande neurobiologische verschijnselen gerelateerd aan acute onthouding van cocaïne bevatten. Aan de andere kant wordt verwacht dat de waargenomen functionele veranderingen bijdragen bevatten van langer durende neuroadaptationele processen (dwz incubatie van cocaïnegerust) waarvan is aangetoond dat deze zich opstapelen na het staken van de cocaïne (Lu c.s., 2004), en die van translationeel belang zijn omdat ze gerelateerd kunnen worden aan neiging tot terugval.

MRI-metingen van bCBV maken een hoge resolutie mapping van rustende hersenfunctie mogelijk die nauw correleert met het regionale energiemetabolisme en de cerebrale bloedstroom (Gaisler-Salomon c.s., 2009; Hyder c.s., 2001; Gonzalez c.s., 1995). Onze gegevens toonden de aanwezigheid aan van gereduceerd bCBV in de cingulated gyrus, prefrontale cortex, orbitofrontale cortex, evenals in striatale en hippocampale gebieden van cocaïne SA-patiënten. Het frontostriatale effect is in uitstekende overeenstemming met klinisch neuroimaging-onderzoek naar cocaïneverslaving, waarbij verminderde frontale en striatale activiteiten consequent zijn waargenomen (Strickland c.s., 1993; Tumeh c.s., 1990; London c.s., 1999; Volkow c.s., 1992, 1988) en bleek te correleren met de cognitieve stoornissen, compulsie en verlies van remmende controle over het nemen van geneesmiddelen die kan leiden tot terugval (Goldstein c.s., 2010; Kalivas c.s., 2005; Kalivas, 2004; Hong c.s., 2010; Strickland c.s., 1993). Belangrijk is dat cognitieve stoornissen zijn waargenomen bij ratten die uitgebreide (maar niet beperkte) toegang tot cocaïne hebben toegestaan ​​(Briand c.s., 2008; George c.s., 2007), een fenomeen dat betrekking had op werkgeheugen en aanhoudende aandachtstaken (twee prefrontale cortex-afhankelijke taken) evenals objectherkenningsmaatregelen (een van de hippocampus afhankelijke taak). De betrokkenheid van hippocampale systemen is ook consistent met de rol die deze hersenstructuur speelt in contextuele conditionering en geheugen, twee functies die worden veranderd door cocaïnegebruik en waarvan wordt gedacht dat ze een rol spelen bij cue-opwindende hunkering (gerecenseerd door Koob en Volkow, 2010). Evenzo was de verminderde bCBV in de nucleus accumbens niet onverwacht, gezien de vastgestelde interconnectie tussen fronto-corticale activiteit en ventrostriatale DA-celverbranding en -afgifte (Kalivas c.s., 2005; Volkeren c.s., 2007). In overeenstemming daarmee lieten recente PET-beeldvormingsstudies lagere niveaus van endogene DA zien in cocaïneverslaafden in vergelijking met vergelijkbare proefpersonen (Martinez c.s., 2009) en onderzoek bij primaten bracht een verminderd gebruik van glucose in de striatale gebieden aan het licht bij chronisch cocaïnegebruik, een kenmerk dat meer uitgesproken werd met verhoogde blootstelling aan cocaïne (Porrino c.s., 2007).

Focal bCBV-reducties werden ook waargenomen in reticulaire thalamische en raphe-nuclei. De eerste bevinding is consistent met menselijke neuroimaging-onderzoeken die veranderde GABAergische neurotransmissie in de thalamus van abstinente cocaïnegebruikers laten zien (Volkow c.s., 1998) en recent elektrofysiologisch bewijs van een toestand van langdurige overinhibitie van reticulaire thalamische gebieden na binge-toediening van cocaïne (Stedelijk c.s., 2009). Interessant is dat serotonine een directe exciterende werking uitoefent op GABAergische neuronen in de reticulaire thalamus (McCormick en Wang, 1991), kan de verminderde activiteit van deze kernen en die welke wordt waargenomen in gebieden van de raphe functioneel onderling gerelateerd zijn en deel uitmaken van een enkele defecte schakeling.

Er werd geen correlatie gevonden tussen de totale cocaïne-inname en bCBV in een van de onderzochte VOI's. Het gebrek aan correlatie kan verschillende individuele gevoeligheid voor het effect van het medicijn weerspiegelen, of zou verband kunnen houden met de grote hoeveelheid zelf toegediende cocaïne die de hoeveelheid overschrijdt die vereist is om maximale bCBV-veranderingen te produceren.

In een poging om een ​​fMRI-correlaat te identificeren van de verminderde striatale dopaminerge responsiviteit waargenomen in menselijke PET-onderzoeken (Volkow c.s., 1990, 1993; Martinez c.s., 2004), brachten we ook de functionele respons in kaart die werd uitgelokt door het DA-releaser amfetamine met behulp van een phMRI-protocol (Zwart c.s., 2004; Bifone en Gozzi, 2010). Verschillende phMRI-onderzoeken hebben overtuigend bewijs opgeleverd dat de striatale hemodynamische respons van amfetamine voornamelijk de dopaminerge effecten weerspiegelt (besproken in Knutson en Gibbs, 2007). Van amfetamine is bijvoorbeeld aangetoond dat het BOLD of rCBV verhoogt in DA-rijke ventrostriatale gebieden die lineair gecorreleerd zijn aan synaptische DA-concentraties (Dixon c.s., 2005; Ren c.s., 2009; Choi c.s., 2006; Zwart c.s., 2007b; Preece c.s., 2007). Bovendien worden amfetamine-geïnduceerde rCBV-responsen afgeschaft in de met DA gedenerveerde gebieden (Chen c.s., 1997, 1999), een effect dat later kan worden hersteld na foetale of stamceltransplantatie (Bjorklund c.s., 2002; Chen c.s., 1999). Aldus geeft de som van deze gegevens aan dat door amfetamine geïnduceerde rCBV-responsen op betrouwbare wijze kunnen worden gebruikt als een marker voor striatale DA-neurotransmissie. In dit kader wijst de aanwezigheid van een verzwakte stratale rCBV-respons op amfetamine in de cocaïne SA-groep op een verminderde responsiviteit van de ventrostriatale dopaminerge functie analoog aan wat werd waargenomen in PET-onderzoeken bij mensen (Narendran en Martinez, 2008). Deze bevinding biedt voor het eerst een plausibele preklinische neuroimaging-correlatie van een van de meest gerepliceerde klinische manifestaties van cocaïneverslaving, waarvan wordt aangenomen dat het een belangrijke bijdrage levert aan de 'hypohedonie' en amotivatie die wordt gerapporteerd door drugsverslaafde proefpersonen tijdens langdurige ontwenning (Volkow c.s., 1997). Dit resultaat documenteert een potentieel belangrijke overeenkomst tussen klinische en preklinische neuroadaptationele veranderingen geïnduceerd door cocaïne op DA-systemen, een aspect dat niet adequaat gemodelleerd lijkt te zijn door traditionele paradigma's voor blootstelling aan cocaïne, waarbij 'gesensibiliseerde' (dwz verhoogde) dopaminerge reacties doorgaans worden waargenomen. (beoordeeld door Narendran en Martinez, 2008). Omdat op vergelijkbare wijze verzwakte striatale responsen niet werden waargenomen in neuro-imagingstudies van knaagdieren met behulp van kortdurende (5 dagen) drug-toedieningsprotocollen (Phoebus c.s., 2005; Reese c.s., 2004; en A Gozzi, ongepubliceerde resultaten), suggereren onze gegevens dat, om dit kenmerk te modelleren bij knaagdieren, langdurige en uitgebreide toegang tot hoge doses cocaïne nodig kan zijn. Belangrijk is dat er geen waarneembare microscopische laesies in de vasculaire, neurocellulaire en interstitiële compartimenten van hersenen blootgesteld aan cocaïne werden waargenomen. Dit resultaat is belangrijk omdat het een mogelijke bijdrage van abnormale cerebrovasculaire processen aan de hemodynamische metingen van de uitgevoerde hersenfunctie (bijv. BCBV en rCBV) uitsluit.

Correlatieanalyse tussen rust- en amfetamine-opgewekte (rCBV) responsen onthulde een omgekeerde relatie tussen bCBV in reticulaire thalamische gebieden en door amfetamine geïnduceerde frontale activering bij controlepersonen, maar niet in cocaïnegroep. Eerdere studies hebben aangetoond dat remming van reticulaire thalamische activiteit de fronto-corticale dopaminerge neurotransmissie kan versterken (Jones c.s., 1988), een bevinding die consistent is met de functionele connectiviteit van deze regio's (Paxinos, 2008) en de hoge GABAergische dichtheid van reticulaire thalamische nucleus (Paxinos, 2008). Omdat prefrontale projecties op de thalamische reticulaire nucleus een uniek circuit vormen voor aandachtmechanismen (Zikopoulos en Barbas, 2006), veronderstellen we dat het verlies van correlatie tussen basale en opgewekte functie waargenomen in de cocaïne SA-groep gerelateerd kan zijn aan de aandachtstekorten die werden waargenomen bij ratten, verlengde toegang tot cocaïne toestond (Briand c.s., 2008; George c.s., 2007). Een vermeende rol voor thalamo-frontale disfuncties bij cocaïneverslaving wordt ondersteund door recente neuroimaging-onderzoeken die veranderde thalamo-corticale connectiviteit vertonen bij cocaïne-misbruikers in rustomstandigheden (Gu c.s., 2010) en bij het uitvoeren van een cognitieve taak (Tomasi c.s., 2007). Omdat correlatiemetingen echter geen oorzakelijk verband weergeven, is verder onderzoek nodig om de exacte aard van deze bevinding te verhelderen.

Samenvattend, bieden wij bewijs van veranderde hersenfunctie bij ratten die langdurige en uitgebreid toegankelijke cocaïne SA hebben ondergaan. In overeenstemming met de klinische beeldvorming van neuroimaging, lieten aan cocaïne blootgestelde dieren een verlaagde basale hersenfunctie zien in fronto-corticale en thalamische gebieden, en verzwakte de responsiviteit in striatale regio's na challenge met het DA-releaser amfetamine, een effect dat significant gecorreleerd was met de totale cocaïne-inname. De consistentie van deze bevindingen met neuroimaging-maatregelen bij cocaïneverslaafde patiënten ondersteunt het gebruik van SA-paradigma's met verlengde en uitgebreide toegang bij de rat om de neuroadaptaties die ten grondslag liggen aan cocaïneverslaving te onderzoeken.

Dankwoord

We danken Valerio Crestan en Giuliano Turrini voor hun uitstekende technische ondersteuning voor de phMRI-maatregelen, en Pamela Rodegher uit Histolab, Verona, Italië, voor de histologische preparaten.

Opmerkingen

Alle auteurs zijn werknemers van GlaxoSmithKline. De auteurs verklaren dat, met uitzondering van de inkomsten ontvangen van hun primaire werkgever, er in de afgelopen 3 jaren geen financiële steun of compensatie is ontvangen van een individuele of rechtspersoon voor onderzoek of professionele service en er zijn geen persoonlijke financiële holdings die kunnen worden gezien als een potentieel belangenconflict vormen.

voetnoten

Aanvullende informatie staat in de paper op de website over neuropsychopharmacology (http://www.nature.com/npp)

Aanvullend materiaal

Aanvullend figuur S1

Aanvullend figuur S2

Aanvullend figuur S3

Aanvullend figuur S4

Aanvullend figuur S5

Aanvullend figuur S6

Aanvullend figuur S7

Aanvullend figuur S8

Aanvullende figuurlegenda's

Aanvullende tabel S1

Referenties

  • Ahmed SH. Validatiecrisis in diermodellen van drugsverslaving: voorbij niet-verstoord drugsgebruik ten opzichte van drugsverslaving. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35: 172-184. [PubMed]
  • Ahmed SH, Koob GF. Overgang van matige naar excessieve inname van geneesmiddelen: verandering in hedonisch setpoint. Wetenschap. 1998, 282: 298-300. [PubMed]
  • American Psychiatric Association 2000Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th edn, herzien). American Psychiatric Association: Washington, DC
  • Barroso-Moguel R, Mendez-Armenta M, Villeda-Hernandez J, Nava-Ruiz C, Santamaria A. Hersenlaesies veroorzaakt door chronische toediening van cocaïne aan ratten. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2002, 26: 59-63. [PubMed]
  • Baumann MH, Rothman RB. Veranderingen in de serotoninerge respons tijdens het terugtrekken van cocaïne bij ratten: overeenkomsten met ernstige depressies bij de mens. Biol Psychiatry. 1998, 44: 578-591. [PubMed]
  • Bifone A, Gozzi A. 2010 Functionele en farmacologische MRI in begrip van hersenfunctieIn: Hagan J (ed). Moleculaire en functionele modellen in Neuropsychiatry Springer
  • Bjorklund LM, Saínchez-Pernaute R, Chung S, Andersson T, Chen IYC, McNaught KS, et al. Embryonale stamcellen ontwikkelen zich tot functionele dopaminerge neuronen na transplantatie in een Parkinson-ratmodel. Proc Natl Acad Sci USA. 2002, 99: 2344-2349. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Briand LA, Flagel SB, Garcia-Fuster MJ, Watson SJ, Akil H, Sarter M, et al. Aanhoudende veranderingen in cognitieve functie en prefrontale dopamine D2-receptoren na uitgebreide, maar niet beperkte, toegang tot zelf-toegediende cocaïne. Neuropsychopharmacology. 2008, 33: 2969-2980. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Chen YC, Galpern WR, Brownell AL, Matthews RT, Bogdanov M, Isacson O, et al. Detectie van dopaminerge neurotransmitteractiviteit met farmacologische MRI: correlatie met PET, microdialyse en gedragsgegevens. Magn Reson Med. 1997, 38: 389-398. [PubMed]
  • Chen Y-CI, Brownell AL, Galpern W, Isacson O, Bogdanov M, Beal MF, et al. Detectie van dopaminerge celverlies en neurale transplantatie met behulp van farmacologische beoordeling van MRI, PET en gedrag. NeuroReport. 1999, 10: 2881-2886. [PubMed]
  • Chen Y-CI, Mandeville JB, Nguyen TV, Talele A, Cavagna F, Jenkins BG. Verbeterde kartering van farmacologisch geïnduceerde neuronale activering met behulp van de IRON-techniek met superparamagnetische bloedbadmiddelen. J Magn Reson Imaging. 2001, 14: 517-524. [PubMed]
  • Choi JK, Chen YI, Hamel E, Jenkins BG. Hersen-hemodynamische veranderingen gemedieerd door dopamine-receptoren: rol van de cerebrale microvasculatuur in door dopamine gemedieerde neurovasculaire koppeling. NeuroImage. 2006, 30: 700-712. [PubMed]
  • Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Bewijs voor verslavingsgedrag bij de rat. Wetenschap. 2004, 305: 1014-1017. [PubMed]
  • Dixon AL, Prior M, Morris PM, Shah YB, Joseph MH, Young AMJ. Dopamine-antagonistmodulatie van de amfetaminerespons zoals gedetecteerd met behulp van farmacologische MRI. Neurofarmacologie. 2005, 48: 236-245. [PubMed]
  • Febo M, Segarra AC, Nair G, Schmidt K, Duong TQ, Ferris CF. De neurale gevolgen van herhaalde blootstelling aan cocaïne blijkt uit functionele MRI bij wakkere ratten. Neuropsychopharmacology. 2005, 30: 936-943. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Neurale en gedragsmatige plasticiteit geassocieerd met de overgang van gecontroleerd naar geëscaleerd cocaïnegebruik. Biol Psychiatry. 2005, 58: 751-759. [PubMed]
  • Gaisler-Salomon I, Schobel SA, Small SA, Rayport S. Hoe hoge resolutie basale functionele beeldvorming de ontwikkeling van nieuwe farmacotherapieën voor schizofrenie kan sturen. Schizophr Bull. 2009, 35: 1037-1044. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Gawin FH, Ellinwood EH. Cocaïne en andere stimulerende middelen. N Engl J Med. 1988, 318: 1173-1182. [PubMed]
  • George O, Mandyam CD, Wee S, Koob GF. Uitgebreide toegang tot zelftoediening door cocaïne veroorzaakt langdurige, voor de prefrontale cortex afhankelijke verslechtering van het werkgeheugen. Neuropsychopharmacology. 2007, 33: 2474-2482. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Goldstein RZ, Woicik PA, Maloney T, Tomasi D, Alia-Klein N, Shan J, et al. Orale methylfenidaat normaliseert de cingulate-activiteit bij cocaïneverslaving tijdens een saillante cognitieve taak. Proc Natl Acad Sci USA. 2010, 107: 16667-16672. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Gonzalez RG, Fischman AJ, Guimaraes AR, Carr CA, Stern CE, Halpern EF, et al. Functionele MR in de evaluatie van dementie: correlatie van abnormale dynamische cerebrale bloedvolumemetingen met veranderingen in het cerebrale metabolisme op positronemissietomografie met fludeoxyglucose F 18. AJNR Am J Neuroradiol. 1995, 16: 1763-1770. [PubMed]
  • Gozzi A, Ceolin L, Schwarz A, Reese T, Bertani S, Bifone A. Een multimodaliteitsonderzoek naar cerebrale hemodynamiek en autoregulatie bij phMRI. Magn Reson Imaging. 2007, 25: 826-833. [PubMed]
  • Gozzi A, Crestan V, Turrini G, Clemens M, Bifone A. Antagonisme bij serotonine 5HT2a-receptoren moduleert de functionele activiteit van het fronto-hippocampale circuit. Psychopharmacology. 2010, 209: 37-50. [PubMed]
  • Gozzi A, Large C, Schwarz A, Bertani S, Crestan V, Bifone A. Differentiële effecten van antipsychotische en glutamaterge middelen op de phMRI-respons op fencyclidine. Neuropsychopharmacology. 2008, 33: 1690-1703. [PubMed]
  • Gozzi A, Massagrande M, Amantini D, Antolini M, Martinelli P, Cesari N, et al. Functionele magnetische resonantie beeldvorming onthult verschillende neurale substraten voor de effecten van orexine-1 en orexine-2 receptorantagonisten. PLoS ONE. 2011, 6: e16406. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Gu H, Salmeron BJ, Ross TJ, Geng X, Zhan W, Stein EA, et al. Mesocorticolimbische circuits zijn aangetast bij chronische cocaïnegebruikers, zoals aangetoond door functionele connectiviteit in de rusttoestand. NeuroImage. 2010, 53: 593-601. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Harris G, Aston-Jones G. Beta-adrenerge antagonisten verzachten ontwenningsangst bij cocaïne- en morfine-afhankelijke ratten. Psychopharmacology. 1993, 113: 131-136. [PubMed]
  • Hong LE, Hodgkinson CA, Yang Y, Sampath H, Ross TJ, Buchholz B, et al. Een genetisch gemoduleerde, intrinsieke cingulate circuit ondersteunt menselijke nicotineverslaving. Proc Natl Acad Sci USA. 2010, 107: 13509-13514. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Huettel S, Song AW, McCarthy G. Functionele magnetische resonantiebeeldvorming. Sinauer: Sunderland; 2004.
  • Hyder F, Kida I, Behar KL, Kennan RP, Maciejewski PK, Rothman DL. Kwantitatieve functionele beeldvorming van de hersenen: naar het in kaart brengen van neuronale activiteit door BOLD fMRI. NMR Biomed. 2001, 14: 413-431. [PubMed]
  • Jones MW, Kilpatrick IC, Phillipson OT. De dopaminefunctie in de prefrontale cortex van de rat is gevoelig voor een vermindering van tonische GABA-gemedieerde remming in de thalamische mediodorsale kern. Exp Brain Res. 1988, 69: 623-634. [PubMed]
  • Kalivas PW. Glutamaatsystemen bij cocaïneverslaving. Curr Opin Pharmacol. 2004, 4: 23-29. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Onbehandelbare motivatie bij verslaving: een pathologie in glutamaattransmissie van de prefrontal-accumbens. Neuron. 2005, 45: 647-650. [PubMed]
  • Knutson B, Gibbs S. Verbindingskern accumbens dopamine en bloedoxygenatie. Psychopharmacology. 2007, 191: 813-822. [PubMed]
  • Koob GF, Sanna PP, Bloom FE. Neurowetenschap van verslaving. Neuron. 1998, 21: 467-476. [PubMed]
  • Koob GF, Volkow ND. Neurocircuit van verslaving. Neuropsychopharmacology. 2010, 35: 217-238. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • London ED, Bonson KR, Ernst M, Grant S. Beeldvormingsonderzoeken naar cocaïne misbruik: implicaties voor medicatieontwikkeling. Crit Rev Neurobiol. 1999, 13: 227-242. [PubMed]
  • Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. Incubatie van cocaïnewens na intrekking: een beoordeling van preklinische gegevens. Neurofarmacologie. 2004, 47: 214-226. [PubMed]
  • Malin DH, Moon WD, Moy ET, Jennings RE, Moy DM, Warner RL, et al. Een knaagdiermodel van het cocaïne-onthoudingssyndroom. Pharmacol Biochem Behav. 2000, 66: 323-328. [PubMed]
  • Mandeville JB, Marota JJA, Kosofsky BE, Keltner JR, Weissleder R, Rosen B, et al. Dynamische functionele beeldvorming van het relatieve cerebrale bloedvolume tijdens stimulatie van de voorpoot van de rat. Magn Reson Med. 1998, 39: 615-624. [PubMed]
  • Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. Effecten van uitgebreide toegang tot hoge versus lage cocaïnedoses op zelftoediening, door cocaïne geïnduceerde herstel en hersen-mRNA-spiegels bij ratten. Psychopharmacology. 2004, 175: 26-36. [PubMed]
  • Markou A, Koob GF. Bromocriptine keert de verhoging van de intracraniële zelfstimulatiedrempels om die waargenomen worden in een ratmodel van cocaïneafscheiding. Neuropsychopharmacology. 1992, 7: 213-224. [PubMed]
  • Martinez D, Broft A, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, et al. Cocaïneverslaving en beschikbaarheid van de D2-receptor in de functionele onderverdelingen van het striatum: relatie met het zoeken naar cocaïne. Neuropsychopharmacology. 2004, 29: 1190-1202. [PubMed]
  • Martinez D, Greene K, Broft A, Kumar D, Liu F, Narendran R, et al. Lager niveau van endogene dopamine bij patiënten met cocaïneverslaving: bevindingen van PET-beeldvorming van D2 / D3-receptoren na acute dopamine-uitputting. Am J Psychiatry. 2009, 166: 1170-1177. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • McCormick DA, Wang Z. Serotonine en noradrenaline exciteren GABAergic-neuronen van de thalami van cavia en celkern. J Physiol. 1991, 442: 235-255. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Micheli F, Bonanomi G, Blaney FE, Braggio S, Capelli AM, Checchia A, et al. 1,2,4-triazol-3-yl-thiopropyl-tetrahydrobenzazepines: een reeks krachtige en selectieve dopamine D (3) receptorantagonisten. J Med Chem. 2007, 50: 5076-5089. [PubMed]
  • Moretti M, Mugnaini M, Tessari M, Zoli M, Gaimarri A, Manfredi I, et al. Een vergelijkend onderzoek naar de effecten van de intraveneuze zelftoediening of subcutane minipompinfusie van nicotine op de expressie van neuronale nicotinereceptorsubtypen van de hersenen. Mol Pharmacol. 2010, 78: 287-296. [PubMed]
  • Mutschler NH, Miczek KA. Terugtrekking uit een zelf-toegediende of niet-contingente cocaïneverslaving: verschillen in vocals van ultrasone distress bij ratten. Psychopharmacology. 1998, 136: 402-408. [PubMed]
  • Narendran R, Martinez D. Cocaïnegebruik en sensibilisatie van striatale dopaminetransmissie: een kritische bespreking van de preklinische en klinische beeldvormingsliteratuur. Synapse. 2008, 62: 851-869. [PubMed]
  • Parsons LH, Koob GF, Weiss F. Serotonine-disfunctie in de nucleus accumbens van ratten tijdens ontwenning na onbeperkte toegang tot intraveneuze cocaïne. J Pharmacol Exp Ther. 1995, 274: 1182-1191. [PubMed]
  • Paterson NE, Markou A. Verhoogde motivatie voor zelf-toegediende cocaïne na verhoogde incontinentie van cocaïne. NeuroReport. 2003, 14: 2229-2232. [PubMed]
  • Paxinos G. 2008The Rat Nervous System Elsevier: Londen; 1193pp.
  • Peoples LL, Kravitz AV, Guillem K. De rol van accumbal hypoactiviteit bij cocaïneverslaving. ScientificWorldJournal. 2007, 7: 22-45. [PubMed]
  • Porrino LJ, Smith HR, Nader MA, Beveridge TJR. De effecten van cocaïne: een verschuivend doelwit in de loop van de verslaving. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007, 31: 1593-1600. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Preece MA, Sibson NR, Raley JM, Blamire A, Styles P, Sharp T. Gebied-specifieke effecten van een tyrosine-vrij aminozuurmengsel op amfetamine-geïnduceerde veranderingen in GEWAAGD fMRI-signaal in de hersenen van de rat. Synapse. 2007, 61: 925-932. [PubMed]
  • Reese T, Schwarz AJ, Gozzi A, Crestan V, Bertani S, Heidbreder CA. Proceedings of the Twelfth Scientific Meeting and Exhibition van ISMRM. ISMRM Press: Kyoto; 2004. Functionele magnetische resonantie beeldvorming detecteert spatio-temporele verschillen tussen geneesmiddel-naïeve en amfetamine-gesensibiliseerde ratten; p. 228 pp.
  • Ren J, Xu H, Choi JK, Jenkins BG, Chen YI. Dopaminerge reactie op gradatie dopamineconcentratie opgewekt door vier amfetamine doses. Synapse. 2009, 63: 764-772. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Roberts DCS, Morgan D, Liu Y. Hoe maak je een rat verslaafd aan cocaïne. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007, 31: 1614-1624. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Scholtz CL. Kwantitatieve histochemie van myeline met behulp van Luxol Fast Blue MBS. Histochem J. 1977; 9: 759-765. [PubMed]
  • Schwarz A, Gozzi A, Reese T, Bertani S, Crestan V, Hagan J, et al. Selectieve dopamine D (3) receptorantagonist SB-277011-A versterkt de phMRI-respons op acute amfetamine-uitdaging in de hersenen van de rat. Synapse. 2004, 54: 1-10. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Danckaert A, Reese T, Gozzi A, Paxinos G, Watson C, et al. Een stereotaxische MRI-sjabloon voor de hersenen van de rat met distributiekaarten voor weefselklassen en een gecombineerde geregistreerde anatomische atlas: toepassing op farmacologische MRI. NeuroImage. 2006a; 32: 538-550. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Gozzi A, Reese T, Bifone A. Functionele connectiviteit in de farmacologisch geactiveerde hersenen: het oplossen van netwerken van gecorreleerde reacties op d-amfetamine. Magn Reson Med. 2007a; 57: 704-713. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Gozzi A, Reese T, Bifone A. In vivo mapping van functionele connectiviteit in neurotransmittersystemen met behulp van farmacologische MRI. NeuroImage. 2007b; 34: 1627-1636. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Reese T, Gozzi A, Bifone A. Functionele MRI met intravasculaire contrastmiddelen: afbreuk doen aan het relatieve cerebrovasculaire (rCBV) tijdsverloop. Magn Reson Imaging. 2003, 21: 1191-1200. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Whitcher B, Gozzi A, Reese T, Bifone A. Wavelet-clusteranalyse op studieniveau en gegevensgestuurde signaalmodellen in farmacologische MRI. J Neurosci-methoden. 2006b; 159: 346-360. [PubMed]
  • Sharp PM, La Regina MC. 1998The Laboratory Rat CRC Press: Berlijn; 240 pp.
  • Small SA, Chawla MK, Buonocore M, Rapp PR, Barnes CA. Beeldvorming van correlaten van hersenfunctie bij apen en ratten isoleert een hippocampus subregio die differentieel kwetsbaar is voor veroudering. Proc Natl Acad Sci USA. 2004, 101: 7181-7186. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Smith SM, Jenkinson M, Woolrich MW, Beckmann CF, Behrens TE, Johansen-Berg H, et al. Vooruitgang in functionele en structurele MR-beeldanalyse en -implementatie als FSL. NeuroImage. 2004; 23 (suppl 1: S208-S219. [PubMed]
  • Strickland TL, Mena I, Villanueva-Meyer J, Miller BL, Cummings J, Mehringer CM, et al. Cerebrale perfusie en neuropsychologische gevolgen van chronisch cocaïnegebruik. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1993, 5: 419-427. [PubMed]
  • Tomasi D, Goldstein RZ, Telang F, Maloney T, Alia-Klein N, Caparelli EC, et al. Thalamo-corticale disfunctie bij cocaïne-misbruikers: implicaties voor aandacht en perceptie. Psychiatry Res. 2007, 155: 189-201. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Tomasi D, Volkow ND, Wang R, Carrillo JH, Maloney T, Alia-Klein N, et al. Verstoorde functionele connectiviteit met dopaminerge middenhersenen bij cocaïne misbruikers. PLoS ONE. 2010, 5: e10815. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Tumeh SS, Nagel JS, Engelse RJ, Moore M, Holman BL. Cerebrale afwijkingen bij cocaïne misbruikers: demonstratie door SPECT perfusie hersenscintigrafie. Lopende werkzaamheden. Radiologie. 1990, 176: 821-824. [PubMed]
  • Urbano FJ, Bisagno Vn, Wikinski SI, Uchitel OD, Llin RR. Acute 'binge'-toediening van cocaïne resulteert in veranderde thalamocorticale interacties bij muizen. Biol Psychiatry. 2009; 66: 769-776. [PubMed]
  • Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. Het zoeken naar medicijnen wordt dwangmatig na langdurige zelftoediening door cocaïne. Wetenschap. 2004, 305: 1017-1019. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, et al. Verminderde dopamine D2-receptorbeschikbaarheid is geassocieerd met verminderd frontaal metabolisme bij cocaïne-misbruikers. Synapse. 1993, 14: 169-177. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM, Telang F. Dopamine in drugsmisbruik en verslaving: resultaten van beeldvormingsstudies en implicaties voor de behandeling. Arch Neurol. 2007, 64: 1575-1579. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Schlyer D, Shiue CY, Alpert R, et al. Effecten van chronisch cocaïnegebruik op postsynaptische dopaminereceptoren. Am J Psychiatry. 1990, 147: 719-724. [PubMed]
  • Volkow ND, Hitzemann RJ, Wang GJ, Fowler JS, Wolf AP, Dewey SL, et al. Langdurige hersenmetabole veranderingen van de hersenen bij cocaïne misbruikers. Synapse. 1992, 12: 86. [PubMed]
  • Volkow ND, Mullani N, Gould KL, Adler S, Krajewski K. Cerebrale bloedstroom bij chronische cocaïnegebruikers: een onderzoek met positronemissietomografie. Br J Psychiatry. 1988, 152: 641-648. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Gatley SJ, Dewey SS, et al. Verbeterde gevoeligheid voor benzodiazepines bij actieve onderwerpen die cocaïne misbruiken: een PET-onderzoek. Am J Psychiatry. 1998, 155: 200-206. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, et al. Verminderde striatale dopaminerge reactiviteit bij gedetoxificeerde, van cocaïne afhankelijke personen. Natuur. 1997, 386: 830-833. [PubMed]
  • Wee S, Specio SE, Koob GF. Effecten van dosis en sessieduur op zelftoediening door cocaïne bij ratten. J Pharmacol Exp Ther. 2007, 320: 1134-1143. [PubMed]
  • Wilson JM, Kish SJ. De vesiculaire monoaminetransporteur, in tegenstelling tot de dopaminetransporter, wordt niet veranderd door chronische cocaïne zelftoediening bij de rat. J Neurosci. 1996, 16: 3507-3510. [PubMed]
  • Wilson JM, Nobrega JN, Carroll ME, Niznik HB, Shannak K, Lac ST, et al. Heterogene subregionale bindingspatronen van 3H-WIN 35,428 en 3H-GBR 12,935 worden differentieel gereguleerd door chronische cocaïne zelftoediening. J Neurosci. 1994, 14: 2966-2979. [PubMed]
  • Worsley KJ, Evans AC, Marrett S, Neelin P. Een driedimensionale statistische analyse voor CBF-activeringsstudies in de menselijke hersenen. J Cereb Blood Flow Metab. 1992, 12: 900-918. [PubMed]
  • Zaharchuk G, Mandeville JB, Bogdanov AA, Jr, Weissleder R, Rosen BR, Marota JJ. Cerebrovasculaire dynamica van autoregulatie en hypoperfusie. Een MRI-studie van CBF en veranderingen in het totale en microvasculaire cerebrale bloedvolume tijdens hemorragische hypotensie. Beroerte. 1999, 30: 2197-2204. [PubMed]
  • Zikopoulos B, Barbas H. Prefrontale projecties op de thalamische reticulaire kern vormen een uniek circuit voor aandachtmechanismen. J Neurosci. 2006, 26: 7348-7361. [PubMed]