Optogenetische dissectie van mediale prefrontale cortex circuits (2014)

Front Syst Neurosci. 2014; 8: 230.

Online gepubliceerd 2014 Dec 9. doi:  10.3389 / fnsys.2014.00230

PMCID: PMC4260491

Danai Riga,† Mariana R. Matos,† Annet Glas, Augustus B. Smit, Sabine Spijker en Michel C. Van den Oever*

Dit artikel is geweest geciteerd door andere artikelen in PMC.

Abstract

De mediale prefrontale cortex (mPFC) is kritisch betrokken bij tal van cognitieve functies, waaronder aandacht, remmende controle, groei van gewoonten, werkgeheugen en langetermijngeheugen. Bovendien wordt gedacht dat de mPFC door de dichte interconnectiviteit met subcorticale regio's (bijv. Thalamus, striatum, amygdala en hippocampus) van boven naar beneden uitvoerende controle uitoefent over de verwerking van aversieve en appetitieve stimuli. Omdat de mPFC is betrokken bij de verwerking van een breed scala aan cognitieve en emotionele stimuli, wordt aangenomen dat het functioneert als een centrale hub in de hersencircuits die symptomen van psychiatrische stoornissen mediëren. Nieuwe optogenetics-technologie maakt anatomische en functionele dissectie van mPFC-circuits mogelijk met een ongekende ruimtelijke en temporele resolutie. Dit levert belangrijke nieuwe inzichten op in de bijdrage van specifieke neuronale subpopulaties en hun connectiviteit met mPFC-functie in gezondheid en ziektetoestanden. In deze review presenteren we de huidige kennis verkregen met optogenetische methoden met betrekking tot mPFC-functie en disfunctie en integreren deze met bevindingen uit traditionele interventiemethoden die worden gebruikt om het mPFC-circuit te onderzoeken in diermodellen van cognitieve verwerking en psychiatrische stoornissen.

sleutelwoorden: optogenetica, prefrontale cortex, cognitie, depressie, verslaving, angst, geheugen

Introductie

Gedetailleerd inzicht in de connectiviteit en functionaliteit van het zenuwstelsel is van cruciaal belang om te begrijpen hoe de hersenen functioneren in gezondheid en ziektetoestanden. De mediale prefrontale cortex (mPFC) is een hersengebied dat betrokken is bij een overvloed aan neurologische en psychiatrische stoornissen. Lange tijd heeft de anatomische complexiteit ervan echter een grondig onderzoek belemmerd naar de bijdrage van verschillende mPFC-celtypes en hun afferente en efferente projecties, tot de ontwikkeling en expressie van gedrag geassocieerd met neurale disfunctie. Door zijn vele verbindingen met andere corticale en subcorticale gebieden (Groenewegen et al., ), kan de mPFC fungeren als een besturingskaart, waarbij informatie die het ontvangt van talloze invoerstructuren wordt geïntegreerd en bijgewerkte informatie wordt geconvergeerd naar uitvoerende structuren (Miller en Cohen, ). Verschillende psychiatrische aandoeningen bij de mens, waaronder depressie, schizofrenie en middelenmisbruik, zijn in verband gebracht met de veranderde mPFC-functie (Tzschentke, ; Heidbreder en Groenewegen, ; Van den Oever et al., ). Dit wordt ondersteund door een aanzienlijk aantal experimentele dierstudies waarbij laesies, farmacologische interventie en elektrofysiologische technieken werden gebruikt om te bepalen of de mPFC betrokken is bij cognitieve processen en symptomen van psychiatrische stoornissen (zoals hieronder wordt beschreven). Een nauwkeurige dissectie van de complexe organisatie van de mPFC vereist echter een interventie met hoge celspecificiteit en temporele resolutie op een tijdspad van een seconde. In de afgelopen jaren heeft een snel groeiend aantal studies optogenetische benaderingen gebruikt om dit probleem aan te pakken, wat ons begrip van mPFC-circuits aanzienlijk heeft verbeterd. We zullen eerst de technologische achtergrond en mogelijkheden van optogenetische hulpmiddelen kort introduceren en zullen dan de momenteel beschikbare literatuur bekijken die optogenetica gebruikte om de bijdrage van verschillende mPFC-celtypen, en hun verbindingen binnen de mPFC en met andere hersenregio's, aan cognitie en psychiatrische patiënten te ontleden. aandoeningen.

Optogenetics-technologie

Optogenetics-technologie maakt gebruik van genetisch gecodeerde lichtgevoelige eiwitten, zoals microbiële opsins, die worden geïntroduceerd in intacte levende zoogdierneuronen, waardoor manipulatie van neuronale activiteit mogelijk wordt in vitro en in vivo (Boyden et al., ; Deisseroth, ). De techniek wordt gekenmerkt door het vermogen om neuronvuur te moduleren op een milliseconde tijdschaal met geweldige celtypespecificiteit in wakkere, vrij bewegende dieren (Gradinaru et al., ). Een veel gebruikte depolariserende operatie is Channelrhodopsin-2 (ChR2 en genetisch gemodificeerde varianten), een kationkanaal dat actiepotentiaal opwekt na afvuren met pulsen van blauw licht (Mattis et al., ). Daarentegen worden de chloridepomp Halorhodopsin (NpHR) of de protonpomp Archaerhodopsin (Arch of ArchT) vaak gebruikt om neuronale membranen te hyperpolariseren (Mattis et al., ). Een uitgebreide discussie over het gebruik en de relevantie van verschillende opsin-varianten en optogenetische instrumenten zou buiten het bestek van deze beoordeling vallen, maar is uitstekend beoordeeld door anderen (Zhang et al., ; Yizhar et al., ). Kort gezegd, celtype-specifieke expressie van opsins kan worden bereikt met behulp van op genen gebaseerde targetingstrategieën (Zhang et al., ). Transgene dieren en virale constructen die opsin genen dragen onder directe controle van weefselspecifieke promotersequenties maken de expressie mogelijk van opsins in genetisch gedefinieerde celtypes (zie aanvullende tabel S1 voor een overzicht van optogenetische manipulaties die in dit overzicht zijn besproken). Als alternatief kan celselectieve expressie worden bereikt met gebruikmaking van Cre-recombinase (Cre) -leiders van muizen of ratten gecombineerd met van Cre afhankelijke virale opsinvectoren. Met betrekking tot exciterende pyramidale neuronen die in de mPFC aanwezig zijn, kan de CaMKIIa- of Thy1-promotor worden gebruikt om opsins in deze cellen tot expressie te brengen (Gradinaru et al., ; Van den Oever et al., ). Omdat dit relatief sterke promoters zijn, zijn ze geschikt om de expressie van een opsin-gen stroomafwaarts van de promotor te sturen. Promotergebieden die worden gebruikt voor het richten van GABAergic-interneuronen zijn in het algemeen relatief zwakke promoters en daarom wordt modulatie van mPFC-interneuronactiviteit kenmerkend bereikt met behulp van transgene muizen waarin een GABAergic celspecifieke promotor de expressie van Cre stuurt (Zhang et al., ). Om bijvoorbeeld snelstijgende GABAergic-interneuronen te manipuleren, worden parvalbumine (PV) :: Cre-muizen veel gebruikt (Sohal et al., ; Sparta et al., ). Wanneer deze transgene dieren een virale vector ontvangen waarin het opsin-gen wordt ingebracht in een dubbel gedweild omgekeerd open leesraam, zullen Cre tot expressie brengende cellen onomkeerbaar het open leeskader omkeren om opsine-expressie mogelijk te maken die wordt aangedreven door een sterke alomtegenwoordige actieve promoter (bijv. Elongatiefactor) 1α; EF1α promotor) (Zhang et al., ).

Voor in vivo experimenten, licht kan in de hersenen worden afgeleverd door een laser of LED-apparaat gekoppeld aan een dunne optische vezel (~ 100-300 μm) die in de hersenen is geïmplanteerd en is gericht op cellen die cellen opsin tot expressie brengen (Sparta et al., ). Het type opsin dat wordt gebruikt en de diepte van het verlichte weefsel bepalen de golflengte en de benodigde lichtbron. Naast optische modulatie van opsin expresserende somata, is projectiespecifieke manipulatie mogelijk door opsine expressieve efferente projecties in een geïnnerveerde doelregio te verlichten (Zhang et al., ). Andere voordelen zijn snelle omkeerbaarheid en herhaalbaarheid van fotostimulatie, integratie met elektrofysiologische opnames en anatomische tracering met behulp van fluorescerende reporter-eiwitten gefuseerd met opsins (Gradinaru et al., ). Belangrijke beperkingen om te overwegen zijn de toxiciteit van virale vectoren en de potentieel schadelijke verwarming van neuronen tijdens fotostimulatie. Hoewel met weinig beperkingen, hebben optogenetische benaderingen een ongekend vermogen om selectief en robuust mPFC-neuronale activiteit in gedragsparadigma's en acute plakpreparaten te moduleren (Yizhar et al., ). Aangezien de overgrote meerderheid van de momenteel gepubliceerde optogenetische experimenten werden uitgevoerd bij muizen en ratten, zullen we ons vooral richten op de anatomie en functionaliteit van de mPFC-circuits van knaagdieren.

Anatomie

Binnen de mPFC zijn vier verschillende gebieden gedefinieerd langs een dorsale tot ventrale as, dwz het mediale precentrale gebied (PrCm, ook bekend als het tweede frontale gebied (Fr2)), de voorste cingulate cortex (ACC), de prelimbische cortex ( PLC) en de infralimbic cortex (ILC; Heidbreder en Groenewegen, ). Naast deze divisie, die voornamelijk gebaseerd is op cytoarchitecturale verschillen, wordt de mPFC vaak verdeeld in een dorsale component (dmPFC), die het ACC- en dorsale gebied van de PLC omvat, en een ventrale component (vmPFC), die de ventrale PLC omvat. ILC en dorsale pedunculaire cortex (DPC), op basis van functionele criteria en connectiviteit met andere hersengebieden (Heidbreder en Groenewegen, ). Voor het doel van deze beoordeling zullen we in de volgende paragrafen voornamelijk focussen op anatomisch bewijs afgeleid met optogenetische hulpmiddelen, en de exacte subregio van de mPFC vermelden wanneer deze informatie beschikbaar is, of anderszins verwijzen naar dmPFC en vmPFC.

Cytoarchitectuur van de mPFC

Het lokale mPFC-netwerk bestaat voornamelijk uit exciterende pyramidale cellen (80-90% van de totale populatie) en remmende GABAergic-interneuronen (10-20% van de totale populatie), die beide verder kunnen worden onderverdeeld in verschillende celtypen op basis van morfologische, fysiologische en moleculaire eigenschappen (Ascoli et al., ; DeFelipe et al., ). Goed bestudeerde subtypen van GABAergic-interneuron omvatten de perisomatische targeting-snelsturende parvalbumine (PV) interneuronen en de interneuronen met dendritische targeting somatostatine (SOM). PV-interneuronen zijn van bijzonder klinisch belang, omdat van hun aantallen bekend is dat zij bij schizofreniepatiënten verlaagd zijn (hieronder besproken) (Beasley en Reynolds, ; Lewis et al., ). Beide interneuron-typen oefenen een sterke controle uit op lokale circuits, omdat ze in staat zijn om de spikingactiviteit van piramidale cellen die neurale oscillaties genereren te synchroniseren (Kvitsiani et al., ). Van selectieve fotostimulatie van ChR2 tot expressie brengende PV en SOM interneuronen in de mPFC van muizen is aangetoond dat ze verschillende circuitreacties genereren (Kvitsiani et al., ). Parvalbumine-neuronen bleken de outputs van de belangrijkste pyramidale neuronen te beheersen, omdat ze een snelle, krachtige en uniforme remming van het afvuren van hoofdcellen hadden (Kvitsiani et al., ; Sparta et al., ). Somatostatine-neuronen moduleren anderzijds de input die de hoofdpyramidale neuronen ontvingen en het remmende effect van synchrone fotostimulatie van deze neuronen was zwak, meer variabel en langer gespannen (Kvitsiani et al., ). Optogenetische benaderingen bevestigden de cruciale bijdrage van GABAergic interneuronstralen tot gammafibraties en emotioneel gedrag (Vertes, ; Cruikshank et al., ; Yizhar, ; Little en Carter, ). Piramidale neuronen in laag V (zie hieronder) van de mPFC kunnen worden gekarakteriseerd als dikke getufte, subcortic projecterende cellen en als dun getufte, kolossaal uitstekende cellen (Dembrow en Johnston, ). Optogenetische modulatie onthulde dat kolossaal projecterende cellen differentieel beide subtypen innerveren en aantoonden dat PV-interneuronen preferentieel subcortisch projecterende piramidale neuronen remmen (Lee et al., ). Piramidale celsubtypen kunnen ook worden onderscheiden op basis van expressie van de dopamine D1- of dopamine D2-receptor (D1-R en D2-R), waarvan D1-R-neuronen zijn betrokken bij de controle over voedselinname door selectieve optogenetische activering van deze populatie ( Land et al., ).

Lagen en connectiviteit van de mPFC

De laminaire organisatie van de knaagdier mPFC is enigszins verschillend van die van andere corticale gebieden, die een verschillende invoerlaag IV hebben (Uylings et al., ). De efferente projecties van korrelvormige cortices naar subcorticale gebieden komen voort uit de diepe lagen V en VI, en korrelige cortico-cortico verbindingen worden voornamelijk gemaakt door neuronen in de oppervlakkige lagen II en III (Douglas en Martin, ). De knaagdier mPFC mist echter de klassieke invoerlaag IV (Uylings et al., ). Bovendien ontvangen zowel diepe als oppervlakkige mPFC-lagen invoer op lange afstand vanuit corticale en subcorticale gebieden en projecteren ze naar andere (limbische) structuren (Sesack et al., ; Gabbott et al., ; Hoover en Vertes, ).

Het laminaire patroon heeft belangrijke implicaties voor de signaalverwerking in de mPFC. Afferente projecties afkomstig van limbische en corticale regio's richten zich voornamelijk op de oppervlakkige lagen I en II / III (Romanski et al., ). Lange tijd hebben technische beperkingen het in kaart brengen van functionele verbindingen belemmerd, aangezien loutere overlap van een wervelkolom en axonale varicositeit niet noodzakelijkerwijs op een functionele verbinding duidt en gepaarde opnames ongeschikt zijn voor het verkennen van langeafstandsverbindingen (Petreanu et al., ). Bovendien worden de meeste exciterende inputs op lange afstand in acute plakjes afgesneden, waardoor metingen met elektrische stimulatie worden belemmerd. Optogenetische activering van presonaptische terminals die ChR2 tot expressie brachten toonde aan dat laag II PLC-pyramidale neuronen functionele inputs ontvingen van de contralaterale mPFC, middellijn thalamische nucleus (MTN), basolaterale amygdala (BLA) en ventrale hippocampus (HPC; Little en Carter, ). Deze invoervezels werden gesynapsed op verschillende dendritische locaties, die vaak slecht werden voorspeld door de anatomie alleen, en de verbindingen vertoonden een bias voor populaties van stekels met een verschillend volume (Little en Carter, ). Aangezien gesuggereerd is dat wervelvolume correleert met de kracht van exciterende postsynaptische stroom (EPSC; Humeau et al., ), positioneert deze fijn afgestemde anatomische en functionele connectiviteit idealiter de mPFC om informatie van preferentiële afferente bronnen te integreren en door te sturen. Zowel dmPFC als vmPFC zijn sterk met de thalamus verbonden (Gabbott et al., ; vertes, ). Thalamocorticale verbindingen zijn van vitaal belang voor mediërende processen van gewaarwording, perceptie en bewustzijn (John, ; Alitto en Usrey, ). Naast de thalamische input die wordt ontvangen door de neuronen van laag II (Little en Carter, ), zijn thalamische neuronen die synaps vormen op mPFC I-laagneuronen ook geïdentificeerd met optogenetica (Cruikshank et al., ). Fotostimulatie van thalamocorticale projecties afkomstig van middellijn- en paralaminaire thalamische kernen veroorzaakte snelle en robuuste synaptische responsen in laag I late-spiking interneuronen, die sterker werden geëxciteerd dan piramidale cellen (Cruikshank et al., ). Deze interneuronen konden de feed forward-remming van laag II / III piramidale cellen aansturen (Cruikshank et al., ). Daarentegen induceerde farmacologische activering van neocorticale interneuronen van laag I met cholinerge agonisten geen feed-forward inhibitie (Christophe et al., ). Verder werden synaptische responsen van mPFC-interneuronen aangehouden na herhaalde fotostimulatie van thalamocorticale projecties (Cruikshank et al., ). Deze optogenetische bevindingen suggereren dat thalamocorticale projectie-neuronen in staat zijn de transmissie over relatief lange tijdsperioden (minuten) aan te drijven, vereist voor werkgeheugenfunctie (hieronder besproken).

De mPFC-subregio's zijn ook wederzijds met elkaar verbonden (Heidbreder en Groenewegen, ). De connectiviteit tussen ILC en PLC is beoordeeld door middel van traceermethoden en recent ook door optogenetische tools (Vertes, ; Ji en Neugebauer, ). Ji en Neugebauer toonden aan dat fotostimulatie van ILC piramidale cellen spontane en evoked activiteit in PLC piramidale cellen verminderde, waarschijnlijk gemedieerd door feed forward remming (Ji en Neugebauer, ). Daarentegen was zowel de spontane als de evoked activiteit in ChR2 die diepgelakte ILC-pyramidale neuronen tot expressie bracht, toegenomen na optische activering van deze neuronale populatie, zonder het ILC-remmende neuron-stekgedrag te beïnvloeden (Ji en Neugebauer, ). Omdat de ILC en de PLC verschillend over de hersenen projecteren en verschillende rollen hebben in verschillende processen, inclusief gewoontegedrag, expressie van geconditioneerde angst en verslavend gedrag (Killcross en Coutureau, ; vertes, ; Van den Oever et al., ; Sierra-Mercado et al., ), kan dit mechanisme ervoor zorgen dat de ILC PLC-uitvoer blokkeert, terwijl tegelijkertijd de subcorticale doelgebieden worden geactiveerd.

De mPFC projecteert zwaar op andere corticale en subcorticale hersengebieden, waardoor deze de controle kan uitoefenen over viscerale, automatische, limbische en cognitieve functies (Miller en Cohen, ; Hoover en Vertes, ). Tracingstudies hebben een dorsoventrale verschuiving langs de mPFC van voornamelijk sensorimotorische doelgebieden van de dmPFC naar limbische doelgebieden van de vmPFC aangetoond (Sesack et al., ; Hoover en Vertes, ). Glutamaterge projecties van de mPFC naar de nucleus accumbens (NAc) kern en schaal zijn goed beschreven en gevalideerd door optogenetische benaderingen (Britt et al., ; Suska et al., ). Interessant is, door micro-injectie van een Cre-afhankelijke ChR2 AAV-vector in Dlxi12b :: Cre-muizen, Lee et al. () verschafte bewijs voor het bestaan ​​van mPFC GABAergic neuronen die langetermijnprojecties hebben met het NAc. Dit geeft aan dat niet alle GABAergic-neuronen die in de mPFC zitten lokale interneuronen zijn. Bovendien zijn glutamaterge PLC-projecties op de BLA bestudeerd met behulp van optogenetics-technologie. Dit pad wordt geacht belangrijk te zijn voor het integreren van een hogere cognitieve verwerking met aangeboren emotionele reacties (Yizhar, ), een proces dat ontregeld is door stemmingsstoornissen (hieronder in meer detail besproken). Little en Carter () optogenetisch getargeteerde PLC-laag II en identificeerde twee afzonderlijke piramidale celpopulaties binnen deze laag die ofwel uitsteken naar de contralaterale mPFC of naar de BLA. Deze PLC-projectie-neuronen waren vergelijkbaar in anatomie en fysiologische eigenschappen, wat het onderzoek van hun circuitfunctie compliceert. Fotostimulatie van contralaterale mPFC of BLA ChR2 tot expressie brengende presynaptische terminals gecombineerd met whole-cell opnames van mPFC of BLA projecterende pyramidale neuronen toonden aan dat BLA naar BLA-projecterende PLC neuronen de sterkste synaptische verbinding vertoonden. Verbeterde synaptische transmissie in deze route was geassocieerd met verhoogde wervelkolomdichtheid, groter wervelkolomvolume en synaptische targeting. Bovendien voerde BLA gerichte stekels in de buurt van de soma van PLC-BLA neuronen, die in staat waren om sterkere EPSC's uit te lokken dan projecties gericht tegen de dendriet (Little en Carter, ). PLC-BLA-projecties zijn ook gericht tegen een fractie van GABAergic-interneuronen in de BLA, die in sommige gevallen feed-forward remming van GABAergische transmissie opwekten (Hübner et al., ). Deze unieke interconnectiviteit tussen de PLC en BLA kan zeer efficiënte bi-directionele communicatie mogelijk maken, wat van belang kan zijn voor controle van boven naar beneden over het reageren op emotionele stimuli.

Deze initiële onderzoeken demonstreren de unieke mogelijkheden van optogenetica om het mPFC-circuit te onderzoeken op het niveau van individuele cellen, intra-mPFC-connectiviteit en afferente en efferente projecties over lange afstanden. Fotostimulatie bij acute plakpreparaten is een zeer relevante methode voor het anatomisch ontleden van functionele verbindingen en voor het meten van synaptische eigenschappen tussen verschillende neuronale populaties. Om echter te bepalen of een specifieke verbinding causaal betrokken is bij een gedefinieerd cognitief proces, in vivo modulatie van neurale activiteit is vereist. In de volgende paragrafen zullen we bevindingen bespreken die zijn afgeleid van optogenetische interventies bij vrij bewegende dieren.

kennis

Traditionele manipulatietechnieken hebben de mPFC geïmpliceerd in een diverse reeks van cognitieve functies, waarvan de prestaties op het gebied van werk en lange-termijngeheugen, alertheid en gewoontegedrag tot nu toe zijn aangepakt door optogenetica-technologie.

Werkgeheugenprestaties, alertheid en temporele controle

Werkgeheugen is een complex hersenproces dat verwijst naar tijdelijke opslag van informatie (tijdsschaal van seconden tot minuten) die nodig is voor cognitieve prestaties (Baddeley, ). De mPFC is geïmpliceerd in dit proces omdat werd vastgesteld dat reversibele farmacologische deactivatie van de PLC verminderde werkgeheugenprestaties (Gilmartin en Helmstetter, ). De werkgeheugenfunctie kan worden beoordeeld met behulp van de trace-angstconditioneringstaak, waarbij een geconditioneerde stimulus wordt gevolgd door een aversieve ongeconditioneerde stimulus na een vertraging van enkele seconden. Van pre-frontale neuronen is bekend dat ze tijdens de vertraging aanhoudend schieten vertonen (Gilmartin en McEchron, ), wat duidt op een rol voor de mPFC bij het handhaven van een weergave van de geconditioneerde stimulus tijdens de vertraging. Oorzakelijk bewijs voor de noodzaak van mPFC-neuronale activiteit die de vertraging overbrugt, is echter pas onlangs verschaft met behulp van optogenetische interventie. Gilmartin et al. () bracht ArchT tot expressie in PLC-neuronen (met behulp van een niet-selectieve CAG-promoter) om remming specifiek mogelijk te maken tijdens de vertragingsfase van de traceer-angstconditioneringstaak. Inderdaad, foto-inhibitie tijdens het vertraagde leren van een associatie tussen de geconditioneerde en niet-geconditioneerde stimulus, wat bevestigt dat het stimuleren van PLC-neuronen vereist is voor werkgeheugenprestaties tijdens traceerangsconditionering. Een andere taak om de prestaties van het werkgeheugen te meten, is de operante vertraagde afwisselingstaak, waarbij dieren elkaars hendelpersen afwisselen met een vooraf bepaalde vertraging om een ​​beloning te verkrijgen (Dunnett et al., ). Excitotoxische laesies en farmacologische inactivatie van de mPFC bemoeilijkten specifiek de acquisitie en expressie van de vertraagde afwisselingstaak met lange vertragingen, wat aangeeft dat mPFC-activiteit cruciaal is wanneer werkgeheugenvereisten hoog zijn (Rossi et al., ). Laesies van het ventrale striatum of de dorsale hippocampus, gebieden die sterk zijn verbonden met mPFC, leidden niet tot verminderde vertraagde afwisselingsprestaties. Belangrijk is dat door ChR2 gemedieerde activering van PV-interneuronen in de PLC selectief tijdens de vertraging ook de prestaties in deze taak significant verslechteren (Rossi et al., ). Samen laten deze studies zien dat PLC-activiteit noodzakelijk is voor werkgeheugenprestaties en aantonen dat fotoactivatie van PV-interneuronen de effecten van chronische laesie en farmacologische inactivatie op een ruimtelijk en temporeel precieze manier kan nabootsen.

De werkgeheugenfunctie van de mPFC wordt gemoduleerd door verschillende mono-aminesystemen, waaronder het noradrenaline- en dopamine (DA) -systeem (Rossetti en Carboni, ; Robbins en Roberts, ). Tijdens ruimtelijk werkgeheugen nemen extracellulaire noradrenalinespiegels toe in de mPFC en farmacologische stimulatie van alfa-2A adrenoreceptoren in de verbeterde werkgeheugenprestaties van de PLC (Rossetti en Carboni, ; Ramos et al., ). Met behulp van optogenetica werd gevonden dat fotoactivatie van ChR2 tot expressie brengende noradrenerge projecties van de locus coeruleus aanhoudend vuren opriep, een cellulair correlaat van werkgeheugen, in PLC en ACC piramidale neuronen, die werd gemedieerd door activering van presynaptische alpha1 en postsynaptische alpha2 adrenoreceptoren (Zhang et al., ). Corticale noradrenaline is niet alleen betrokken bij de werking van het werkgeheugen, maar wordt verondersteld meer in het algemeen te correleren met toestanden van aandacht, waakzaamheid en opwinding (Berridge, ). Carter et al. () gebruikten optogenetische interventie om de transmissie van noradrenaline nauwkeurig op te roepen en om de invloed ervan op de alertheid bij muizen te bestuderen. Belichting van NpHR tot expressie brengende locus coeruleus noradrenerge neuronen verminderde de waakzaamheid tijdens de actieve periode van het dier en veroorzaakte een afname van extracellulaire noradrenaline niveaus in de mPFC. In overeenstemming hiermee produceerde tonische en fasische fotostimulatie van ChR2-expresserende locus coeruleus-neuronen onmiddellijke slaap-naar-waakovergangen. Interessant is dat tonische activering de algemene locomotorische activiteit verhoogde, terwijl fasische activering het tegenovergestelde effect had. Bovendien riep aanhoudende hoogfrequente (> 5 Hz) fotoactivering van locus coeruleus neuronen een toestand van gedragsstilstand op. Carter et al. () tonen aan dat dit laatste effect kan worden veroorzaakt door een uitputting van mPFC noradrenalinetanks, omdat langdurige fotostimulatie de extracellulaire noradrenalinespiegel in de mPFC verminderde, en gedragsstops werden verzacht door noradrenalineheropnameremmers. Deze elegante studie toont aan dat prefrontale noradrenalineafgifte fijn is afgestemd om waakzaamheid te beïnvloeden, met zelfs subtiele verschillen die significante effecten hebben op slaap-tot-waak overgangen en opwinding.

Werkgeheugen wordt in het algemeen beschouwd als het geheugen van twee sensorische stimuli die worden gescheiden door een vertraging. Tijdtracking of geheugen van een gedefinieerd tijdsinterval met een tijdpad van seconden wordt verondersteld een intern kloksysteem te omvatten, waarbij het mPFC-circuit ook betrokken is geweest (Kim et al., ). DA-transmissie in de mPFC is met name betrokken bij de timing van een gedefinieerd interval met behulp van de vaste interval-timingtaak (Drew et al., ). In een recente studie werd aangetoond dat D1-R-transmissie in de mPFC een cruciale rol speelt in de temporele controle van beweging naar een doel (beloning) gedurende een bepaald tijdsinterval (Narayanan et al., ). Farmacologische blokkade van D1-R, maar niet de D2-R in de ILC en PLC beïnvloedde de temporele controle over het reageren in de vaste interval-timingstaak. Ter ondersteuning van de specifieke rol van D1-Rs, remde door NpHR gemedieerde optische remming van mPFC D1-R die neuronen tot expressie brachten de prestaties van vaste intervaltiming (Narayanan et al., ). Opvallend is dat door ChR2 gemedieerde stimulatie van D1-R neuronen tijdens de laatste 10 s van een 20-s interval alleen op 20 s werd verbeterd. Op basis van dit bewijsmateriaal stellen de auteurs dat het mPFC D1-systeem de temporele controle van doelgericht gedrag reguleert in plaats van de codering van het verstrijken van de tijd.

Ondanks aanzienlijke vooruitgang in de afgelopen jaren moet nog veel worden geleerd over het neurobiologische substraat van werkgeheugen en gerelateerde functies door mPFC-optogenetische interventies in verschillende taken binnen hetzelfde dier te vergelijken. Dit is van belang om bijvoorbeeld de overeenkomsten en verschillen in mPFC-schakelingsmechanismen die intervaltiming en werkgeheugenprestaties regelen, te beoordelen. Fijn afgestemde afvuring van mPFC D1-neuronen medieert precieze temporele controle over doelgericht reageren, maar of de (aanhoudende) activiteit van deze neuronale populatie ook vereist is voor optimale werkgeheugenprestaties moet nog worden bestudeerd (Narayanan et al., ; Gilmartin et al., ). Hoewel traditionele manipulatiebenaderingen aangeven dat het mPFC cholinerge systeem een ​​centrale rol speelt in het werkgeheugen (Chudasama et al., ), binnen de mPFC, is dit neurotransmittersysteem nog niet direct gericht door optogenetica-technologie.

Leren, geheugen en uitsterven

Er wordt van uitgegaan dat de mPFC cognitieve controle uitoefent over geconditioneerd reageren op aversieve en belonende stimuli door informatie over ervaren contexten en gebeurtenissen te integreren (Euston et al., ). Het paradigma voor het conditioneren van angst is een veel gebruikt diermodel om de leer- en geheugenfunctie te bestuderen, evenals het uitsterven van verworven angstherinneringen (LeDoux, ; Milad en Quirk, ; Maren et al., ). Specifieke rollen voor mPFC-subgebieden zijn vastgesteld in de expressie van geconditioneerd angstgeheugen, waarbij dorsale gebieden de codering en expressie van angstgeheugen en ventrale gebieden mediëren die bijdragen aan consolidatie en expressie van extinctiegeheugen (Peters et al., ; Courtin et al., ). Deze bevindingen worden ondersteund door laesies, farmacologische inactivaties en in vivo spike-opnames (Morgan en LeDoux, ; Milad en Quirk, ; Courtin et al., ). Onderzoek naar de temporele bijdrage van specifieke mPFC-schakelingselementen is echter pas onlangs geïnitieerd. Met behulp van optogenetics, Courtin et al. () vastgesteld dat fasische remming van dmPFC PV-interneuronen ten grondslag ligt aan de uitdrukking van angst, zoals vastgesteld aan de hand van het bevriezingsgedrag in het paradigma van angstconditionering. Ze toonden voor het eerst aan dat de activiteit van een specifieke subpopulatie van GABAergic-interneuronen wordt geremd tijdens de presentatie van een geconditioneerde stimulus die gepaard gaat met een voetschok. Vervolgens werd deze subpopulatie geïdentificeerd als PV-interneuronen, omdat door ChR2- en ArchT-gemedieerde optische modulatie van PV-neuronen de expressie van geconditioneerde angst respectievelijk verzwakt of opgeroepen werd. Opmerkelijk was dat optische inhibitie van deze neuronen ook bevriezingsgedrag opwekte vóór angstconditionering en herstelde expressie van angst na extinctietraining (Courtin et al., ). Ze ontdekten dat de door PV-neuronen gecontroleerde angstrespons werd gemedieerd door het resetten van theta-fase-oscillaties in de mPFC en disinhibitie van piramidale cellen die naar de BLA projecteren, en ondersteunt verder de rol van de mPFC-BLA-projectie bij emotionele controle. Deze studie identificeerde ook een tweede populatie van remmende interneuronen die verhoogde activiteit vertoonde tijdens angsttoestanden. De auteurs speculeren dat deze subpopulatie PV-interneuronen kan remmen en input ontvangt van hersenregio's (bijv. Hippocampus, BLA) die de uitdrukking van angst veroorzaken (Courtin et al., ), een interessante hypothese die nog moet worden aangepakt door toekomstig onderzoek. Extinctie van geconditioneerde angst is geassocieerd met verminderde excitatory synaptische werkzaamheidstransmissie van mPFC naar BLA-pyramidale cellen, maar had geen invloed op de uitvoer naar GABAergic BLA-interneuronen en geïntercaleerde cellen, zoals aangetoond met behulp van optogenetica (Cho et al., ). Als gevolg hiervan is de excitatie / remming (E / I) -balans in deze route waarschijnlijk veranderd, waardoor de remming wordt bevorderd en de geconditioneerde angstrespons wordt onderdrukt (Cho et al., ). Deze optogenetische studies bevestigen de rol van de dmPFC in het sturen van angstreacties en verfijnen de temporele bijdrage van subpopulaties van GABAergic-interneuronen aan dit gedrag. Een interessante studie door Lee et al. () toonde aan dat fotoactivatie van GABAergic mPFC-projecties op lange afstand naar het NAc realtime plaatsvermijding opwekte, wat suggereert dat deze nieuwe route ook de reactie op aversieve stimuli kan reguleren.

Gewoon gedrag

Gewoonten worden gedefinieerd als gedragspatronen die ongevoelig zijn voor veranderingen in de uitkomstwaarde. Gewoonlijk gedrag wordt differentieel gereguleerd door mPFC-deelgebieden; overwegende dat de PLC flexibiliteit bevordert, ILC-activering remt de flexibiliteit en bevordert gedragsstijfheid (Killcross en Coutureau, ). Eerdere studies hebben aangetoond dat laesie en farmacologische inactivatie van de ILC een overgang van vast naar flexibel reageren veroorzaken (Coutureau en Killcross, ). De temporele controle van ILC-neuronen op gewoontegedrag is bevestigd en verfijnd door repetitieve optogenetische modulatie. Korte foto-inhibitie van ILC piramidale cellen blokkeerde de vorming en expressie van gewoontegedrag, maar de daaropvolgende gedragsreactie hing af van de timing van remming (Smith et al., ; Smith en Graybiel, ). In deze studies werd het gewoonlijke gedrag beoordeeld door ratten te trainen om een ​​beloning te krijgen in een gecued T-doolhof. Na overtraining werden ratten ongevoelig voor devaluatie van de beloning. Dieren bleven doelgericht gedrag vertonen wanneer ILC-piramidale cellen optomatisch tot zwijgen werden gebracht tijdens gewoontevorming, maar zodra de gewoonte volledig was uitgedrukt, riep foto-inhibitie een nieuw gewoon patroon op. Bovendien, toen fotoinhibitie werd herhaald tijdens de uitvoering van de nieuwe gewoonte, brachten dieren de oorspronkelijke gewoonte opnieuw tot uitdrukking (Smith et al., ). Deze onmiddellijke omschakeling tussen gewoontegedrag toont aan dat zelfs semiautomatisch gedrag onder corticale controle staat terwijl ze worden uitgevoerd. Het ILC-doelgebied dat het schakelen tussen gewoonten bemiddelt, is nog niet geïdentificeerd, maar projecties naar het dorsolaterale striatum zijn van bijzonder belang, aangezien een vergelijkbaar piekactiviteitspatroon werd waargenomen in beide regio's nadat een gewoonte was vastgesteld (Smith en Graybiel, ). Op basis van dit bewijs stelden de auteurs voor dat de ontwikkeling van de gebruikelijke prestaties wordt bepaald door de balans tussen sensorimotorische striatale activiteit en waardegevoelige ILC-activiteit. Interessant is dat alleen de oppervlakkige ILC-lagen spikingactiviteit nabootsten in het dorsolaterale striatum (Smith en Graybiel, ), met de nadruk op de noodzaak om laag- en route-specifieke optogenetische manipulaties toe te passen om de habit-schakeling in meer detail te bestuderen.

Psychische stoornissen

Optogenetics heeft belangrijke nieuwe inzichten in de mPFC-functie in de gezonde hersenen verschaft, maar is ook gebruikt om neurale schakelelementen op te helderen die betrokken zijn bij ziektegerelateerde fenotypen (Steinberg et al., ). In de volgende paragrafen zullen we bespreken hoe optogenetische manipulaties gevalideerd zijn en in sommige gevallen actuele theorieën hebben bijgewerkt die bedoeld zijn om de bijdrage van het mPFC-circuit aan verschillende psychiatrische aandoeningen, waaronder depressie, schizofrenie en drugsverslaving, te verklaren.

Depressie

Depressieve stoornis (MDD) is een van de meest voorkomende psychiatrische stoornissen, die naar schatting ongeveer 5% van de wereldbevolking aantast en daarom wordt beschouwd als een van de belangrijkste oorzaken van handicaps wereldwijd (World Health Organization, ). Criteria voor de diagnose van de Depressieve Stoornis omvatten depressieve gemoedstoestand en anhedonie (verminderd vermogen om genot te ervaren) die in de loop van de tijd blijven bestaan ​​en elke dagdagelijkse ervaring beïnvloeden (American Psychiatric Association, ). Daarnaast omvat MDD-diagnose somatische effecten, zoals stoornissen in de voedselinname (gewichtsverlies of -winst), slaap (slapeloosheid of hypersomnie) en psychomotorische activiteit (agitatie of vertraging). Cognitieve achteruitgang die wordt gekenmerkt door stoornissen in het werkgeheugen en besluitvorming, concentratieverlies en aandachtsbiassen wordt ook beschouwd als een sleutelfactor in de bestendiging van de depressieve toestand (Murrough et al., ). De veelzijdige fenotypische expressies die gepaard gaan met depressie worden toegeschreven aan disfunctionele processen in meerdere hersengebieden en circuits, waaronder de beloning van de hersenen, affectieve en uitvoerende controlecentra.

Omdat de mPFC wordt beschouwd als een circuitknoop die cognitieve functies van hogere orde bevordert en top-down controle biedt over automatische limbische systeem-geassocieerde processen (Clark et al., ; Murrough et al., ; Treadway en Zald, ), wordt gesuggereerd om een ​​cruciale rol te spelen in affectieve en cognitieve tekorten geassocieerd met depressie. Bij de mens zijn depressieve toestanden gekoppeld aan verstoorde frontale activiteit (hyper- of hypo-activering) en morfologie, die vermoedelijk bijdragen tot werkgeheugenstoornissen, slecht aangepaste regulatie van emoties (anhedonie, negatief affect), aandachtsbiassen en verminderde besluitvorming ( Southwick et al., ; Fales et al., ; Beevers et al., ; Disner et al., ). Stressbelichting, nauw verbonden met het begin en de ontwikkeling van de depressieve toestand, wordt als nadelig beschouwd voor het functioneren van mPFC. Juiste mPFC-prestaties zijn nodig voor het moduleren van stress-geïnduceerde gedragsaanpassingen en voor het uitoefenen van controle over door stress geactiveerde subcorticale gebieden (Amat et al., ; Czéh et al., ; Arnsten, ; Dias-Ferreira et al., ; Treadway et al., ). In de afgelopen jaren is de klinische toolbox voor de behandeling van depressie uitgebreid met diepe hersenstimulatie (DBS) van de PFC. Deze recente studies hebben aangetoond dat chronische stimulatie van de subgenuele cingulate cortex (Cg25), het menselijke equivalent van het knaagdier vmPFC (Hamani et al., ; Chang et al., ), keert depressie-geïnduceerde corticale functionele gebreken terug en verlicht symptomen bij therapieresistente depressieve patiënten (Mayberg et al., ). Daaropvolgende omgekeerde translationele studies bevestigden de betrokkenheid van de mPFC bij antidepressivum-achtige responsen, omdat hoogfrequente elektrische stimulatie van de PLC van de rat verminderde gedragsdespiratie gemodelleerd in de geforceerde zwemtest (FST; Hamani et al., ), wat correleert met motivationele, actieve aanpassing aan uitdagende omgevingen. Evenzo verminderde chronisch vmPFC-DBS na chronische onvoorspelbare milde stress depressie-geassocieerde anhedonie, zoals vastgesteld door een sucrose-voorkeurstest bij ratten en af ​​te zien van sociale vermijding bij muizen die gevoelig zijn voor chronische sociale nederlaagstress (Hamani et al., ; Veerakumar et al., ). Alles bij elkaar genomen, bracht zowel het klinische als het preklinische onderzoek in de loop van de jaren de mPFC tot een cruciale bemiddelaar van depressieve symptomatologie (Koenigs en Grafman, ), wat leidde tot een zoektocht naar causaliteit en een verduidelijking van de exacte bijdragen van mPFC-subregio's en hun verschillende afferente en efferente projecties in de ontwikkeling van de stoornis en antidepressieve respons.

De eerste optogenetische experimenten die direct de rol van mPFC-activiteit in depressie-achtig gedrag bepaalden, bevestigden dat activering van vmPFC-neuronen depressieve symptomen in depressieve populaties van muizen omkeert (Covington et al., ; Figuur Figure1) .1). In deze studie gebruikten de auteurs het chronische sociale nederlaagparadigma, een depressiemodel met hoge gezichts-, voorspellende en constructvaliditeit (Nestler en Hyman, ) om muizen te onderscheiden op hun veerkracht / kwetsbaarheid voor sociale stress. Fotostimulatie van de vmPFC werd bereikt met behulp van een herpes simplex virus (HSV) virale vector die codeert voor ChR2 aangestuurd door de IE4 / 5-promotor, die op een niet-selectieve wijze op ChR2 gericht was tegen mPFC-neuronen (Covington et al., ). Specifiek werden de ILC en PLC van stressgevoelige muizen gestimuleerd in een patroon vergelijkbaar met DBS-parameters die eerder depressieve symptomen verlichtten, waarbij corticale barststoten werden nabootst (Hamani et al., ). Fotostimulatie herstelde de sociale interactiescores en verminderde anhedonie, zoals uitgedrukt in de voorkeur voor het drinken van een sucrose-oplossing boven water, zonder de angstniveaus of prestaties van het sociale geheugen te veranderen (Covington et al., ). Met name hebben traditionele mPFC-manipulaties geleid tot tegenstrijdige waarnemingen. Generieke mPFC-laesies leidden bijvoorbeeld tot de expressie van depressief gedrag, inclusief aangeleerde hulpeloosheid (Klein et al., ), terwijl tijdelijke farmacologische deactivering van de ILC resulteerde in een antidepressieve respons, zoals vastgesteld door de FST (Slattery et al., ). Deze tegengestelde bevindingen kunnen hun oorsprong vinden in de verschillende temporele resolutie van de methodologieën en / of de verschillende (sub) regio's die worden onderzocht, bijvoorbeeld de volledige mPFC (Klein et al., ) versus vmPFC (Covington et al., ) of ILC (Slattery et al., ). Als optogenetische activering van de vmPFC door Covington et al. () was niet specifiek voor een bepaald neuronaal subtype, de richting van het netto-effect van stimulatie op circuitniveau blijft onopgelost. Deze gegevens kunnen een weerspiegeling zijn van de variabiliteit van mPFC-betrokkenheid die wordt waargenomen in studies bij mensen, die een verminderde of verhoogde activiteit van verschillende frontale gebieden in de expressie van de depressieve toestand ondersteunen.

Figuur 1  

Optogenetisch bewijs voor de betrokkenheid van de mPFC bij depressief gedrag en angst. Gele flits: fotoinhibitie; blauwe flits: fotoactivatie; ↑ = pro-depressieve / anxiogene effecten; ↓ = antidepressiva / anxiolytische effecten. 1Covington ...

In een volgende studie, Kumar et al. () gebruikte laag V piramidale celspecifieke fotostimulatie van de PLC om de bijdrage van dit mPFC subgebied in depressief-achtige symptomatologie te onderzoeken. Hiertoe werden Thy1 :: Chr2-muizen die ChR2 tot expressie brachten in pyramidale cellen die naar limbische structuren projecteerden, waaronder het ventrale tegmentale gebied (VTA), BLA en NAc, gebruikt. Acute PLC-stimulatie bij naïeve dieren veroorzaakte een robuuste antidepressivum-achtige respons, zoals uitgedrukt in verminderde immobiliteit in de FST. Dienovereenkomstig induceerde chronische optische stimulatie van PLC-piramidale cellen bij dieren die waren onderworpen aan het chronische sociale nederlaagmodel een langdurig anxiolytisch effect in de verhoogde plus doolhof (EPM) -test, een klassieke test om angst te beoordelen. Naast de gedragseffecten van PLC-stimulatie rapporteerden de auteurs gesynchroniseerde oscillatoire activiteit over PLC-target-limbische structuren (VTA, BLA en NAc), die bewijs leveren voor stroomafwaartse effecten van PLC-pyramidale celmodulatie op subcorticale regio's die verantwoordelijk zijn voor affectieve en beloningsgerelateerde verwerking . Belangrijk is dat vergelijkbare veranderingen in neuronale activiteit in dit circuit zijn waargenomen bij depressieve patiënten (Sheline et al., ) en kunnen ten grondslag liggen aan de antidepressivum-achtige effecten van mPFC DBS bij mensen (Mayberg et al., ). Interessant is dat, in tegenstelling tot vmPFC-activatie, PLC-pyramidale celstimulatie het goed gekarakteriseerde door de nederlaag veroorzaakte sociale vermijdingsfenotype niet omkeerde (Kumar et al., ). Deze verschillen kunnen worden toegeschreven aan de verschillende gebruikte frequentie-stimulatieparameters of de verschillende celtypen en mPFC-lagen waarop is gericht. Belangrijk is dat, aangezien de optische vezel in deze experimenten gericht was op ChR2 + somata in de mPFC, de exacte projecties die de antidepressivum-achtige effecten uitoefenden, nog moeten worden bepaald door projectiespecifieke targeting.

Warden et al. onderzocht de rol van mPFC efferenten in depressief gedrag, met een focus op projecties naar de dorsale raphe-kern (DRN) en de laterale habenula (LHb; Warden et al., ), regio's die sterk betrokken zijn bij MDD (Sartorius et al., ; Willner et al., ; Albert et al., ; Mahar et al., ). De mPFC-DRN-projectie is van bijzonder belang, omdat het antidepressieve effect van vmPFC DBS bij ratten gepaard gaat met structurele en functionele veranderingen in serotoninerge DRN-neuronen (Veerakumar et al., ) en het is volledig afgeschaft na serotonerge depletie in de DRN (Hamani et al., ). Bij naïeve dieren activeerde optogenetische activering van de mPFC-DRN-excitatoire projectie door verlichting van mPFC-terminals in de DRN-gepromote gedragsactivering in de FST (Warden et al., ). Daarentegen, fotoactivatie van mPFC-terminals in de LHb geïnduceerde immobiliteit in de FST, terwijl verlichting van vmPFC piramidale cellichamen zonder effect was. Meer recentelijk werd de bijdrage van vmPFC-DRN-pathways aan een depressieve vorm onderzocht met behulp van het chronische sociale nederlaag paradigma (Challis et al., ). Bij naïeve dieren verhoogde herhaalde door ChR2 gemedieerde activering van vmPFC-DRN-projecties een vermeden sociaal doelwit, wijzend op een depressiefachtig fenotype. In overeenstemming hiermee verhinderde Arch-gemedieerde foto-inhibitie van dezelfde route de ontwikkeling van sociale terugtrekking bij dieren die onderworpen waren aan sociale nederlagen (Challis et al., ). De auteurs leveren bewijs dat vmPFC-neuronen voornamelijk GABA-erge neuronen in het DRN aanvallen, die waarschijnlijk serotonerge neuronen remmen, hetgeen de pro-depressieve effecten die zij waarnamen verklaart. Hun gegevens zijn echter inconsistent met de anti-depressieve, proactieve effecten die werden gevonden in de FST na stimulatie van de vmPFC-DRN-route (Warden et al., ). Dit suggereert dat de mPFC-DRN-route differentieel betrokken kan zijn bij het reguleren van sociale interactie en gedragsmatige wanhoop, de twee gedragsconstructies die deze tests beoordelen. Als alternatief kunnen de contrasterende waarnemingen worden verklaard door een differentieel effect van acuut (Warden et al., ) versus herhaalde foto-activatie na de nederlaag van de vmPFC-DRN-route (Challis et al., ) over de expressie van depressief gedrag. Niettemin tonen deze experimenten de bijdragen van de mPFC aan het adaptieve vermogen onder fysieke (proactieve vs. passieve reactiviteit) of emotionele (affectieve besluitvorming) uitdagende omstandigheden, die ernstig verstoord is bij depressie (Gotlib et al., ; Derntl et al., ; Volman et al., ; Cruwys et al., ). Vialou et al. () toonde aan dat PLC-NAc en PLC-BLA-projecties differentieel betrokken zijn bij depressie-gevoeligheid en angstgerelateerd gedrag. Ze ontdekten dat chronische sociale nederlaag stress-up-gereguleerde ΔFosB in de PLC, die werd gekoppeld aan verhoogde cholecystokinine B (CCKB) receptor-expressie en de inductie van een depressie-vatbaar fenotype in dieren die werden blootgesteld aan onderdrempelige nederlaag stress (Vialou et al. , ). Ter ondersteuning hiervan, promootte lokale toepassing van een CCK-agonist (CCK-8) in de PLC een gevoelig fenotype en leidde door ChR2-gemedieerde optische stimulering van PLC-glutamaterge terminals in het NAc CCK-8 door de toediening geïnduceerde sociale tekorten (Vialou et al. , ). CCK-8-infusie in de PLC produceerde ook een anxiogeen effect in de EPM en dit effect werd omgekeerd door fotostimulatie van de PLC-BLA, maar niet de PLC-NAc-route. Samengevat benadrukken deze gegevens het belang van het selectief manipuleren van specifieke mPFC-projecties om hun rol te bepalen bij top-down controle van subcorticale structuren in depressief gedrag en (mal) adaptieve respons op stressoren (Lobo et al., ; Yizhar, ; Shenhav en Botvinick, ).

Naast de modulatie van efferente projecties, is optogenetica ook gebruikt om te interveniëren met mPFC-afferente DA-projecties (Chaudhury et al., ; Friedman et al., ; Gunaydin et al., ). Om de VTA-mPFC DA-projectie selectief te manipuleren, Chaudhury et al. () micro-geïnjecteerd een retrograde reizend pseudorabiësvirus dat codeert voor Cre in de mPFC en Cre-afhankelijke ChR2- of NpHR-vectoren in de VTA. Foto-inhibitie van de VTA-mPFC-route verminderde de sociale interactie bij muizen die een sociale onderlaag ondergingen (Chaudhury et al., ). Interessant genoeg vonden ze ook dat de snelheid van vuren van VTA DA-neuronen die naar de mPFC projecteren aanzienlijk was verminderd in vatbare muizen die sociale nederlaagstress kregen. Samen duidt dit erop dat DA-afgifte in de mPFC de ontwikkeling van een voor depressie vatbaar fenotype kan voorkomen. Door Channelrhodopsin-2 gemedieerde activering van de VTA-mPFC-route had geen invloed op de ontwikkeling van een vatbaar fenotype na een sociaal verlies onder subgrenzen (Chaudhury et al., ). Echter herhaalde stimulatie van Chr2 tot expressie brengende VTA-mPFC neuronen omgekeerde sociale vermijding in een voor depressie vatbare populatie na chronische sociale nederlaag (Friedman et al., ). Tegengestelde effecten zijn waargenomen van door ChR2 gemedieerde stimulering van de VTA-mPFC DA-route bij naïeve muizen, die geen verandering in sociale interactie vertoonde, maar in plaats daarvan een toename in angstachtig gedrag en geconditioneerde plaatsaversie vertoonde (Gunaydin et al., ). Samen laten deze onderzoeken zien dat de richting van gedragseffecten afhangt van de gedragstoestand van een dier. Bij voor depressie gevoelige dieren, zijn veranderingen in de activiteit van mPFC-afferente DA-projecties voldoende om de kwetsbaarheid te vergroten om een ​​depressief fenotype te ontwikkelen of om depressief gedrag te veranderen.

Optogenetische controle van de mPFC en verbonden hersenregio's heeft ons begrip van de neurobiologische onderbouwing van depressie sterk bevorderd (Lammel et al., ). In het bijzonder zijn belangrijke stappen gezet in de dissectie van de bijdrage van specifieke mPFC efferente projecties aan specifieke gedragscomponenten van de depressieve symptomatologie, zoals sociaal, angst- en beloningsgerelateerd gedrag. Interessant is dat deze studies ook veerkrachtmechanismen hebben onthuld, waaronder anatomische (VTA-mPFC DA-projectie) en moleculaire (CCK) -routes, die van groot nut zouden kunnen blijken in de strijd tegen deze slopende aandoening. In de toekomst zou profilering van gen- en eiwitexpressie-veranderingen in de mPFC na optogenetische stimulatie inzicht kunnen verschaffen in moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan gevoeligheid en veerkracht voor depressief gedrag en nieuwe wegen kunnen openen voor medische interventie (Lobo et al., ).

Ondanks deze vooruitgang die mogelijk is gemaakt door optogenetische hulpmiddelen, zijn verschillende klinisch relevante problemen nog niet aangepakt. Omdat depressie wordt gekenmerkt door op individuen gebaseerde fenotypische expressie, met veelzijdige symptomatologie, kan beoordeling van depressief gedrag en angst met enkelvoudig construct met behulp van relatief eenvoudige gedragstests (FST, EPM, voorkeur voor sucrose) de translationele waarde van deze bevindingen beperken (Belzung et al., ), pleiten voor de ontwikkeling en het gebruik van modellen met een verbeterde validiteit om een ​​depressieve toestand te bestuderen. Belangrijk is dat corticale manipulaties die sociale interactie in dieren beïnvloeden, niet noodzakelijkerwijs een depressief-achtig fenotype weerspiegelen, maar een indicatie kunnen zijn voor mechanismen die sociaal gedrag in het algemeen ondersteunen. Als zodanig kunnen geïdentificeerde mPFC-circuits ook een rol spelen bij andere psychiatrische aandoeningen die worden gekenmerkt door sociale beperkingen, bijvoorbeeld autismespectrumstoornissen, angststoornissen en schizofrenie (zie hieronder; Yizhar, ; Allsop et al., ). Afhankelijk van de gedragsuitlezing (bijv. Sociabiliteit of anhedonie), kan optogenetische interventie bovendien een verschillend effect hebben (Albert, ), wat de interpretatie van de rol van specifieke circuitelementen in een complexe gedragstoestand nog ingewikkelder maakt. Ten slotte is verstoring van de circuits die zorgen voor depressie-geïnduceerde cognitieve achteruitgang, een kritische kwetsbaarheidsfactor voor het doorzettingsvermogen van de stoornis, een onontgonnen gebied gebleven met betrekking tot optogenetische manipulaties, maar is veelbelovend voor opheldering van nieuwe doelen die kunnen worden gebruikt voor de behandeling van deze veel voorkomende psychiatrische stoornis.

Schizofrenie

Schizofrenie wordt gekenmerkt door zeer heterogene cognitieve (werkgeheugen, aandacht), positieve (wanen, hallucinaties) en negatieve (vlakke affect, anhedonia) symptomen, evenals ongeorganiseerde spraak en abnormaal motorisch gedrag (American Psychiatric Association, ). De huidige farmacotherapie heeft slechts betrekking op een klein deel van de symptomen, waarbij de meerderheid van de behandelingen beperkt is in het beheersen van psychose-gerelateerde stoornissen en niet in staat is om de primaire oorzaak van invaliditeit te behandelen, dwz cognitieve achteruitgang (Ross et al., ; Cho en Sohal, ). Aangezien de pathogenese van schizofrenie nog steeds onduidelijk is en waarschijnlijk een complex neuraal circuit met zich meebrengt, zullen optogenetische dissecties van de onderliggende neurale substraten en neuroadaptaties een hulpmiddel zijn voor het begrijpen van deze ernstige en momenteel ongeneeslijke psychische stoornis (Peled, ; Cho en Sohal, ).

Veel van de cognitieve tekortkomingen die gepaard gaan met schizofrenie, zoals verminderd werken en episodisch geheugen en verminderde affectieve controle en beloningsevaluatie, zijn terug te voeren op de niet-gereguleerde PFC-functie, resulterend in een veranderde connectiviteit met subcorticale gebieden, zoals de amygdala, striatum en de hippocampus ( Ross et al., ; Meyer-Lindenberg, ; Arnsten et al., ). Er bestaan ​​verschillende theorieën over mPFC-veranderingen die schizofreniesymptomen veroorzaken, waaronder gewijzigde dopaminerge modulatie, een verandering in E / I-balans en abnormale oscillerende activiteit in het gamma-frequentiebereik (Meyer-Lindenberg, ; Lisman, ). Optogenetische benaderingen zijn begonnen de verdiensten van deze theorieën aan te pakken door oorzakelijk inzicht te verschaffen in de onderliggende mechanismen van de heterogene symptomen van schizofrenie, in het bijzonder de cognitieve disfunctie en afwijkende informatieverwerking die met deze stoornis is geassocieerd (Wang en Carlén, ; Touriño et al., ).

Er is verondersteld dat een dubbele rol van dopamine bijdraagt ​​aan de ontwikkeling van schizofrenie. In het bijzonder wordt gedacht dat verhoogde DA-transmissie in het mesolimbische systeem en parallelle DA-hypoactiviteit in de mPFC rekening houden met de expressie van schizofrene symptomen (Brisch et al., ; Cho en Sohal, ). Bovendien, ongebalanceerde activering van corticale D1-R's en D2-R's, die tegengestelde effecten hebben op neuronale prikkelbaarheid (Beaulieu en Gainetdinov, ), wordt cruciaal geacht voor een gestoorde informatieverwerking en de manifestatie van zowel positieve als negatieve symptomen bij schizofrenie (Seamans en Yang, ; Durstewitz en Seamans, ; Brisch et al., ). De betrokkenheid van D2-R's wordt ondersteund door het feit dat alle antipsychotica die worden gebruikt om positieve symptomen van schizofrenie te behandelen, de D2-R-functie blokkeren (Cho en Sohal, ). Verder spelen prefrontale D2-R's een cruciale rol bij cognitieve processen die verstoord zijn bij schizofrenie, inclusief werkgeheugen en sensomotorisch poorten, zoals bepaald met mutante muizen en farmacologische interventies (Ralph et al., ; Seamans en Yang, ; Durstewitz en Seamans, ). Optogenetische modulatie van D2-R tot expressie brengende neuronen in de mPFC verschafte nieuw inzicht in de functionaliteit van D2-R's en hun potentiële bijdrage aan schizofrenie symptomen. Intra-mPFC-infusie van een Cre-afhankelijke ChR2-vector in D2-R :: Cre-muizen maakte robuuste expressie van ChR2 mogelijk in een subpopulatie van piramidecellen van laag V die naar de thalamus projecteren (Gee et al., ). Acute plakopnames toonden aan dat, bij baseline, de D2-R-agonist-quinpirol een minimaal effect had op de huidige injecties in D2-R-neuronen, maar dat er een significante na-depolarisatie optrad toen de quinpiroltoepassing werd voorafgegaan door optogenetische activering van contralaterale D2-R- het uitdrukken van mPFC-projectie-neuronen, het genereren van spanningsfluctuaties en piekeren gedurende honderden milliseconden (Gee et al., ). Gezien de specificiteit van D2-R-expressie in cortico-thalamische projectielaag-V-neuronen, zou D2-R-gemedieerde after-depolarisatie outputs tot subcorticale structuren kunnen verbeteren. Onder pathologische omstandigheden, zoals D2-R oververtegenwoordiging gezien bij schizofrenie (Seeman en Kapur, ), kan deze aanhoudende signaalversterking het ruisniveau in de mPFC verhogen, waardoor het relais van informatie naar subcorticale gebieden wordt verstoord en de gevoeligheid voor psychose mogelijk wordt verhoogd. Aangezien wordt aangenomen dat het niveau van ruis in de mPFC verhoogd is bij schizofrene patiënten (hieronder besproken), kan het verminderen van de door D2-R gemedieerde after-depolarisatie een neurofysiologische basis zijn voor het gunstige effect van antipsychotica op schizofrenie symptomen. Verder onderzoek met in vivo modellen zullen moeten verifiëren of de door D2-R geïnduceerde after-depolarisatie betrokken is bij de cognitieve dysfunctie die wordt waargenomen bij schizofrenie.

De E / I-balanstheorie stelt dat een verhoging in de verhouding van corticale E / I, hetzij gemedieerd via hyperexciteerbaarheid van piramidecellen of hypoactiviteit van remmende interneuronen, ten grondslag ligt aan de gedrags- en cognitieve symptomen van schizofrenie, waaronder sociale disfunctie (Lisman, ; Wang en Carlén, ). Netwerk- en gedragseffecten van een gewijzigde E / I-balans in de mPFC zijn geadresseerd met behulp van de stabiele stapfunctie opsin (SSFO), een ChR2-mutant met significant verminderde deactiveringstijd (~ 30 min) (Yizhar et al., ; Yizhar, ) bij excitatie met een enkele puls van blauw licht, waardoor de drempel voor actiepotentiefstoken in SSFO-expresserende neuronen wordt verlaagd. Korte fotoactivatie van SSFO-expresserende mPFC pyramidale neuronen verhoogde de E / I-balans, verminderde informatieverwerking op cellulair niveau en verhoogde ritmische hoogfrequente activiteit, die lijkt op klinische indicaties van schizofrenie (Yizhar et al., ) (zie hieronder). Op gedragsniveau waren deze manipulaties voldoende om de sociale interactie en reversibele verslechterde acquisitie van geconditioneerd angstgeheugen volledig op te heffen. Verbeterde E / I-balans in de primaire visuele cortex veranderde het sociale gedrag niet, wat duidt op specificiteit van de mPFC bij het bemiddelen van deze gedragstekorten. Interessant is dat depolarisatie van SSPO-expresserende mPFC GABAergic PV-neuronen geen invloed heeft op sociale interactie en geconditioneerde angst (Yizhar et al., ), ondanks het feit dat het de spiking- en synaptische activiteit robuust heeft verminderd. Sociale achterstanden die werden waargenomen na fotoactivatie van SSFO-expresserende pyramidale cellen werden echter gedeeltelijk gered door co-activatie van PV-neuronen die ChR2 tot expressie brengen (Yizhar et al., ). Zoals eerder besproken, kan remming van mPFC PV-neuronen resulteren in ernstige werkgeheugengebreken (Rossi et al., ), en benadrukt verder het belang van een goed gebalanceerde corticale opwindende toon. Opmerkelijk is dat een verhoogde E / I-balans binnen de mPFC ook wordt verondersteld bij te dragen tot sociale disfunctie die is geassocieerd met autismespectrumstoornissen (Yizhar et al., ), daarom kunnen deze bevindingen wijzen op een pathofysiologisch mechanisme dat algemene stoornissen in sociaal gedrag medieert. Hoewel het gebruik van SSFO's helpt bij het verklaren van de gevolgen van een verstoorde mPFC E / I-balans op cellulair niveau en bij sociale interactie, is een gewijzigde E / I-balans bij schizofrenie en autisme waarschijnlijk het resultaat van een afwijkend neurologisch ontwikkelingsmechanisme. Daarom is bij patiënten de E / I-balans verhoogd voor een tijdsperiode die veel langer is dan de deactiveringstijdschaal van de momenteel beschikbare SSFO's. De relatief "acute" effecten van een verandering in E / I-balans bij normaal geboren dieren moeten daarom met de nodige omzichtigheid worden geïnterpreteerd. Dat gezegd hebbende, hebben optogenetische manipulaties met behulp van SSFO's voor de eerste keer robuuste differentiële effecten van een verandering in mPFC E / I-balans op netwerkactiviteit en -gedrag aangetoond. Verder kunnen SSFO's worden gebruikt om te beoordelen of de E / I-balans verstoord is bij andere psychiatrische aandoeningen, waaronder autisme, depressie en verslaving, wat mogelijk de etiologie van deze stoornissen verenigt (Tye en Deisseroth, ).

Een derde manier om de cognitieve tekortkomingen van schizofreniepatiënten te verklaren, omvat gamma-ritmen, 30-80 Hz neuronale oscillaties die een cruciale functie vervullen bij het synchroniseren van neuronale activiteit binnen en tussen gebieden, waarvan bekend is dat ze vereist zijn voor werkgeheugen, perceptie en aandacht (Lewis et al., ; Wang en Carlén, ), en is waarschijnlijk belangrijk voor veel andere hersenfuncties. Bij schizofreniepatiënten zijn er consequent abnormale gammastrillingen waargenomen en deze correleren met veranderingen in werkgeheugen en cognitieve controle (Uhlhaas et al., ; Uhlhaas en Singer, ). Wanneer de PV-neuronfunctie verstoord is, leidt suboptimale remmende stimulatie tot desynchronisatie, wat bijdraagt ​​tot een veranderd gammaritme en vermoedelijk tot werkgeheugenstoornissen geassocieerd met schizofrenie (Lewis et al., ). In overeenstemming met deze notie worden de lokale GABA-synthese en -heropname consequent gereduceerd in de PFC van schizofreniepatiënten en deze verandering wordt specifiek gemedieerd door PV-neuronen, wat een afwijkende functionaliteit van deze specifieke interneuronpopulatie impliceert (Lewis et al., ). Evenzo is verminderde PV-immunoreactiviteit in de PFC van schizofrene patiënten gemeld (Beasley en Reynolds, ). Optogenetische studies bevestigden het cruciale belang van corticale PV-interneuronen bij het stimuleren van gammoscillaties (Cardin et al., ; Sohal et al., ). Sohal et al. () toonde aan dat fotostimulatie van ChR2 tot expressie brengende PFC piramidale cellen gammavibraties opwekten in vivoechter, simultaan NpHR-gemedieerde remming van PV + interneuronen onderdrukte specifiek gamma-vermogen, wat suggereert dat piramidale celstimulatie downstream PV-neuronen activeerde. Belangrijk is dat bij het onderwerpen van pyramidale neuronen aan gammafrequentie-invoer de signaaltransmissie van microschakelingen werd verbeterd door het reduceren van circuitruis en versterkingscircuitsignalen, inclusief signalen naar lokale interneuronen (Sohal et al., ). Parvalbumine-door interneuron gereguleerde gamma-gemedieerde neuronale synchronie hangt af van NMDA-receptoractivering, omdat gerichte NMDA-receptor deletie in PV-neuronen verminderde optogenetische inductie van gamma-oscillaties en resulteerde in selectieve cognitieve achteruitgang, die lijkt op schizofrene tekorten (Carlén et al., ). Samen bevestigde selectieve optogenetische modulatie van PV-interneuronactiviteit dat dit neuronale subtype gammastrillingen aandrijft, die sequentieel snelle en gerichte informatieverwerking bevorderen; een "verscherping" van de corticale respons op sensorische inputs (Wang en Carlén, ). Veranderingen in de oscillatiesynchroniteit worden ook verondersteld ten grondslag te liggen aan andere psychiatrische aandoeningen, waaronder bipolaire stoornis en autisme, evenals epilepsie (Uhlhaas en Singer, ; Sheline et al., ). Aldus zijn inspanningen die gericht zijn op verdere opheldering van circuit- en moleculaire aanpassingen die bijdragen aan een afwijkende generatie van neurale oscillaties van het grootste belang.

Tezamen genomen hebben de eerste optogenetische manipulaties van het mPFC-circuit ten minste gedeeltelijk bestaande theorieën die gericht zijn op het verklaren van neuropathologische mechanismen die ten grondslag liggen aan schizofrenie, ten minste gedeeltelijk gevalideerd. Verbeterde excitatory drive, mogelijk als gevolg van overexpressie van D2-R, resulterend in gedesynchroniseerde neuronale transmissie en verminderde corticale informatieverwerking draagt ​​bij aan symptomen die met deze stoornis zijn geassocieerd. Gezien de veelzijdige en complexe aard van schizofrenie, zal het waarschijnlijk onmogelijk zijn om het volledige fenotypische spectrum in een diermodel na te bootsen. Hoewel optogenetische manipulaties in het knaagdierhersenhelft van onschatbare waarde zijn om nieuwe richtingen te geven aan dit onderzoeksgebied, blijft de translationele waarde van de waargenomen mechanismen een uitdaging die in de toekomst moet worden aangepakt.

Addiction

Verslaafden vertonen een gedragsrepertoire dat beperkt is tot herhaalde cycli van drugsgebruik, drugsgebruik en herstel na drugsgebruik, ondanks vaak ernstige negatieve gevolgen (Hyman, ). Drugsverslaving is het eindpunt van een reeks overgangen van aanvankelijk, hedonisch drugsgebruik tot gewoon en uiteindelijk dwangmatig drugsgebruik, wat samenvalt met langdurige aanpassingen in neurale circuits (Robinson en Berridge, ; Kalivas en Volkow, ). Hoge terugvalpercentages vormen een groot probleem bij de behandeling van verslaving, omdat verslaafde personen nog steeds zeer vatbaar zijn voor terugval, zelfs na lange perioden (maanden tot jaren) van onthouding (Kalivas en O'Brien, ). Deze aanhoudende kwetsbaarheid wordt verondersteld te worden gehandhaafd door sterke en persistente associatieve herinneringen aan drugseffecten en omgevingsfragmenten (Hyman et al., ). Het circuit van de hersenen dat verslaving ondersteunt is complex, maar er zijn voldoende aanwijzingen dat de mPFC een belangrijke rol speelt in de ontwikkeling en persistentie van verslavend gedrag (Kalivas, ). Meer in het bijzonder is de mPFC geïmpliceerd in het toekennen van salience aan belonende stimuli, het nemen van compulsieve geneesmiddelen, de expressie van geneesmiddel-geassocieerde herinneringen en terugval naar het zoeken naar drugs (Van den Oever et al., ; Hogarth et al., ; Peters et al., ). Optogenetische benaderingen bevestigden de belangrijke functie van de mPFC in diermodellen van verslavend gedrag en verschaften interessante nieuwe inzichten in de temporele bijdrage van mPFC-subregio's en -projecties aan het NAc voor compulsief drugsgebruik en drugszoekgedrag.

Bewijs van neuroimaging-onderzoeken suggereert dat hypofunctionaliteit van de mPFC bijdraagt ​​tot een verlies van controle over het beperken van de inname bij verslaafden aan mensen (Goldstein en Volkow, ). Deze hypothese is onlangs behandeld met behulp van optogenetics bij ratten die cocaïne zelf blijven toedienen, ondanks het koppelen van de cocaïnebeloning met levering van een schadelijke stimulus (foot-shock). Chen et al. () toonde aan dat chronische zelftoediening van cocaïne de PLC neuron-exciteerbaarheid verminderde, met het meest robuuste effect in aversiebestendige ratten. Herstel van de PLC pyramidale functie door optogenetische stimulering verlichtte de inname van cocaïne in resistente ratten (Figuur (Figure2A) .2A). Daarentegen, wanneer PLC-neuronen optogenetisch tot zwijgen werden gebracht, namen niet-resistente ratten zich bezig met cocaïne zelf-toediening gepaard met een voetschok. Deze studie geeft aan dat wanneer cocaïnegebruik gepaard gaat met een nadelig gevolg, de hypoactiviteit van PLC-piramidale cellen bijdraagt ​​tot een verlies van remmende controle over de inname van compulsieve cocaïne.

Figuur 2  

Optogenetisch bewijs voor de betrokkenheid van de mPFC bij verslavingsgedrag. Gele flits: fotoinhibitie; blauwe flits: fotoactivatie. ↑ = verbeterde medicatie / zoeken; ↓ = verminderde inname / zoeken naar drugs. Optogenetische manipulaties geven aan ...

Farmacologische interventies in diermodellen van geconditioneerd zoeken naar geneesmiddelen geven aan dat de dmPFC en vmPFC differentieel bijdragen aan de expressie van dit specifieke gedrag (Peters et al., ; Van den Oever et al., ). Terwijl de DMPFC-activiteit naar verwachting de antwoorden op geneesmiddelen stimuleert, bevordert of remt de vmPFC de antwoorden op geneesmiddelen, afhankelijk van het type geneesmiddel dat eerder werd toegediend en de uitvoering van extinctiesessies vóór een drugzoekende test.t (McLaughlin en zie, ; Peters et al., ; Rogers et al., ; Koya et al., ; Willcocks en McNally, ; Lubbers et al., ). In feite suggereren verschillende bewijslijnen dat de ILC de consolidatie en expressie van extinctie-geheugen medieert (Peters et al., ; LaLumiere et al., ), en als zodanig remt deze regio na extinctieleer de expressie van de oorspronkelijke cocaïnewerende respons. Optogenetische manipulatie van de vmPFC breidde deze bevindingen uit door aan te tonen dat vmPFC-piramidale cellen inderdaad bijdragen aan expressie en extinctie van geconditioneerd zoeken naar cocaïne, maar op een tijdsafhankelijke manier (Van den Oever et al., ; Figuur Figure2B) .2B). Door Channelrhodopsin-2 gemedieerde activering van vmPFC piramidale cellen vergemakkelijkte het uitsterven van een cocaïne-geconditioneerd plaatsvoorkeur (CPP) geheugen alleen wanneer fotostimulatie 3 weken na, maar niet 1 dag na conditionering werd toegepast. In overeenstemming met deze waarneming blokkeerde door NpHR-gemedieerde remming van deze neuronen extinctie van CPP-geheugen 3 weken na conditionering. Verrassend genoeg remde foto-inhibitie selectief de expressie van een 1 dagoud cocaïnegeheugen. Optogenetische manipulatie van piramidale cellen wees samen op een temporele reorganisatie van de circuits die de expressie van cocaïne-geassocieerde herinneringen reguleert en een differentiële rol van de vmPFC in de regulatie van geconditioneerde cocaïne die in de loop van de tijd op zoek is.

Optogenetische onderzoeken bevestigden dat PLC-activiteit vereist is voor het herstel van het zoeken naar cocaïne bij uitgedoofde dieren. Net als farmacologische inactivatie, verminderde fotoinhibitie van PLC-neuronen (met behulp van een niet-selectieve promoter) cocaïne-primed herstel van cocaïne zoeken (Stefanik et al., ). Bovendien toonde dezelfde groep aan dat de BLA-PLC-route kritisch betrokken is bij het herstel van het zoeken naar cocaïne door optische remming van BLA presynaptische terminals in de PLC (Stefanik en Kalivas, ). Optogenetische remming van dmPFC-pyramidale neuronen verzwakte ook door spanning geïnduceerd herstel van eetbaar zoeken naar voedsel bij ratten (Calu et al., ), wat suggereert dat verschillende modaliteiten het dmPFC-circuit activeren om herstel van beloning op te roepen. Bovendien laat dit zien dat PLC-activiteit herstel van cocaïne en natuurlijk beloningszoeken stimuleert, terwijl verhoogde activiteit van dezelfde neuronen dwangmatig cocaïnegebruik onderdrukt (Chen et al., ). De tegengestelde functie van de PLC kan afhangen van de aanwezigheid of afwezigheid van cocaïne in operante testen. Dit wordt ondersteund door de observatie dat fotoinhibitie van PLC-piramidecellen de zelftoediening door cocaïne en verzwakte herstel van het zoeken naar cocaïne bij ratten die werden onderworpen aan een schema voor de opname van cocaïne met hoge frequentie versterkte (Martín-García et al., ). GABAergic-interneuronen zijn nog niet gemanipuleerd in verslavingsmodellen, maar de rol van PV-interneuronen bij het leren van natuurlijke beloningen (sucrose) en extinctie is onlangs onderzocht. Channelrhodopsin-2-gemedieerde activering van PLC PV interneuronen had geen invloed op de verwerving van sucrose beloning zelftoediening, maar versnelde uitdoving van beloning door remming van PL netwerkactiviteit (Sparta et al., ). Of PLC PV-activiteit ook het uitsterven van het zoeken naar medicijnen beïnvloedt, blijft een onderwerp voor toekomstig onderzoek.

Door invoer van bronnen zoals de BLA, VTA en HPC te integreren en excitatorische uitvoer naar het NAc over te brengen, wordt aangenomen dat de mPFC de controle uitoefent over het motorcircuit om reactie op geneesmiddelen en met geneesmiddel geassocieerde stimuli te reguleren. (Kalivas et al., ). Dorsale gebieden van de mPFC zijn voornamelijk gericht op het dorsolaterale striatum en de NAc-kern, terwijl de ventrale regio's zich voornamelijk richten op het dorsomediale striatum en de NAc-schaal (Voorn et al., ). Pharmacologische ontkoppelingsproeven hebben inderdaad de door DMPFC-NAc-kern en vmPFC-NAc-shell-route geïmpliceerd in door drugs- en cue-geïnduceerde cocaïne- en heroïne-zoektochten. (McFarland et al., ; LaLumiere en Kalivas, ; Peters et al., ; Bossert et al., ), maar met deze methode kunnen de effecten op indirecte paden niet worden uitgesloten. Photoinhibiton van PLC presynaptische terminals in de NAc core verzwakte cocaïne-primed herstel van cocaïne zoeken (Stefanik et al., ), wat bevestigt dat een monosynaptische glutamaterge projectie van PLC naar NAc core een cruciale rol speelt in deze gedragsreactie. Optogenetisch bewijs voor de betrokkenheid van de mPFC-NAc-shell-route werd geleverd door een optische modulatie van ILC-terminals in NAc hersenschijfjes verkregen van dieren die waren blootgesteld aan cocaïne (Suska et al., ). Hieruit bleek dat de presynaptische input van mPFC-terminals in de NAc-schaal werd versterkt na zowel onthouding van korte- (1-dag) als lange termijn (45-dagen) van niet-voorwaardelijke en voorwaardelijke blootstelling aan cocaïne, maar alleen na contingente blootstelling nam deze versterking aanzienlijk toe. na een tijdje. De presynaptische verbetering werd veroorzaakt door een toename van de kans op glutamaatafgifte, in plaats van een verhoogde kwantitatieve afmeting van glutamaterge afgifte of het aantal actieve afgifteplaatsen (Suska et al., ). Interessant is dat blootstelling aan cocaïne de presynaptische transmissie in de BLA-NAc-schaalprojectie niet beïnvloedde (Suska et al., ), wat suggereert dat input van de mPFC de voorkeur heeft boven BLA-invoer na cocaïneadministratie. In een elegant onderzoek door Ma et al. () werd aangetoond dat cocaïne zelftoediening stille synapsen induceerde in de mPFC-NAc-route. Interessant is dat stille synapsen in de ILC-NAc-schaalroute gerijpt door het recruteren van GluA2-ontbrekende AMPA-R's (waargenomen op dag 45 van onthouding), terwijl stille synapsen in de PLC-NAc-kernroute GluA2-bevattende AMPA-R's aangeworven. α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol-propionzuurreceptoren zonder de GluA2-subeenheid zijn calciumdoorlatend, hebben een grotere kanaalgeleiding, vertonen een snellere kanaaldeactiveringskinetiek en dragen daardoor bij aan snelle synaptische signalering, homeostatische synaptische schilfering en gespecialiseerde vormen van plasticiteit op de korte en lange termijn (voor een uitstekende beoordeling, zie Isaac et al., ). Optogenetisch opgewekte langdurige depressie (1 Hz voor 10 min) herintroduceerde stille synapsen in beide routes, maar dit verbeterde of verbeterde (ILC-NAc-schaal) of verminderde (PLC-NAc-kern) volgend cocaïne zoeken (Ma et al., ), verder ondersteunende differentiële rollen van de dmPFC en vmPFC in dit gedrag.

De belangrijkste celpopulatie in het NAc bestaat uit GABAergic medium spiny neurons (MSN's) die kunnen worden onderverdeeld in een D1-R en D2-R tot expressie brengende populatie, samen bestaande uit ~ 90-95% van alle NAc neuronen (Lobo et al., ). Selectieve expressie van ChR2 in elke NAc MSN-populatie toonde aan dat activering van D1-R-neuronen het leerproces van cocaïnebeloning verbeterde in het CPP-paradigma, terwijl activering van D2-R-neuronen het tegenovergestelde effect had (Lobo et al., ). Fotostimulatie van mPFC-terminals in de NAc-kern induceerde specifiek ΔFosB-expressie in D1-R-neuronen, terwijl in de NAc-schaal ΔFosB-expressie werd geïnduceerd in zowel D1-R- als D2-R-subtypen (Lobo et al., ). Dit suggereert dat de verdeling van mPFC-klemmen op NAc-neuronen verschilt voor de schaal en de kern (Lobo et al., ). Dit vereist echter validatie door opnamen met hele cellen. De functionele relevantie van mPFC voor NAc D1-R MSNs-projecties werd aangetoond door Pascoli et al. () die aantoonden dat fotostimulatie met lage frequentie (1 Hz) van de ILC-NAc shell-route niet-contingent cocaïne-geïnduceerde synaptische potentiatie in D1-R neuronen en locomotor-sensibilisatie omkeerde. Meer recent gebruikte dezelfde groep optogenetica om de aanwezigheid van GluA2-ontbrekende AMPA-R's in de ILC-NAc D1-R MSN-projectie 1 na cocaïne-zelftoediening aan het licht te brengen (Pascoli et al., ). Fotostimulatie van deze route bij 13 Hz, maar niet 1 Hz, reverseerde synaptische aanpassingen na cocaïne zelf-toediening en elimineerde cue-geïnduceerde cocaïne zoeken. De auteurs speculeerden dat een 13-Hz stimulatie nodig was voor dit effect omdat dit mGluR-gemedieerde langdurige depressie oproept, een efficiënt mechanisme om synaptische GluA2-ontbrekende AMPA-R's te verwijderen (Lüscher en Huber, ). Deze bevinding is echter in tegenspraak met de waarneming door Ma et al. (); (hierboven besproken). Verschillen in circuitspecificiteit (optogenetische modulatie van projecties naar D1-R neuronen vs. projecties naar alle NAc-shell MSN-neuronen) en in het zelfreguleringsprogramma voor cocaïne kunnen de tegengestelde effecten die in deze onderzoeken zijn waargenomen, verklaren.

Naast het feit dat het betrokken is bij terugval naar het zoeken naar geneesmiddelen, is de mPFC-NAc-route betrokken bij compulsief, aversiebestendig alcoholgebruik. Foto-inhibitie van de dmPFC-NAc kernprojectie verminderde alcoholinname gepaard met aversieve stimuli van verschillende sensorische modaliteiten en verschillende innamemethoden (Seif et al., ). Alcoholinname werd niet beïnvloed door fotoinhibitie wanneer het niet gepaard ging met een nadelig gevolg, wat suggereert dat dit pad de overhand heeft bij het orkestreren van de aversiebestendige, dwangmatige aspecten van alcoholisme, waarbij inname vaak gepaard gaat met conflict of uitdaging (Tiffany en Conklin, ). Deze resultaten zijn echter in tegenspraak met de bevinding dat fotoinhibitie van de PLC aversiebestendige cocaïne-inname versterkt (Chen et al., ), wat suggereert dat de PLC op verschillende manieren compulsieve alcohol- en cocaïne-inname kan reguleren.

De betrokkenheid van de mPFC-NAc-route bij het verwerven van beloning en zelftoediening door geneesmiddelen is ook onderzocht met optogenetische benaderingen. Stuber et al. () bleek dat optische activering van de mPFC-NAc schaalprojectie (20 Hz) de acquisitie van operant zelfstimulatiegedrag niet ondersteunde (actieve responsen getriggerde lichtpulsen afgeleverd aan presynaptische mPFC-aansluitpunten in de NAc), ondanks het feit dat optische activering van de mPFC-projectie lokte EPSC's uit in het NAc. Een daaropvolgende studie toonde aan dat dieren optische zelfstimulatie van de mPFC-NAc-schaalroute verkrijgen wanneer de frequentie van stimulatie wordt verhoogd tot 30 Hz (Britt et al., ). Vandaar dat de glutamaterge projectie van de mPFC naar NAc alleen een toename van MSN's kan oproepen en het gedrag kan versterken met sterke activering van de mPFC of wanneer DA-niveaus in de NAc parallel worden verhoogd. De exacte stimulatieplaats binnen de mPFC kan van kritisch belang zijn om dit effect te bereiken, in aanmerking genomen dat wordt aangenomen dat de ILC een sterkere projectie naar de NAc-schaal heeft dan de PLC (Voorn et al., ). Zoals in de bovengenoemde studies was de expressie van ChR2 niet specifiek gericht op de PLC of ILC, het moet nog worden bepaald of er een verschil bestaat in de potentie van beide routes om spiking in NAc-schaal-MSN's op te wekken en om beloningszoekgedrag te versterken.

In overeenstemming met traditionele interventietechnieken hebben optogenetische manipulaties van het mPFC-circuit in knaagdierverslaafdenmodellen de cruciale betrokkenheid van dit gebied bij het reguleren van het nemen van medicijnen en het zoeken naar geneesmiddelen gevalideerd en ondersteunen verder een functionele segregatie langs de dorsale-ventrale as van de mPFC. Bovendien heeft padspecifieke modulatie nieuwe inzichten opgeleverd in de rol van BLA-PLC en mPFC-NAc-projecties. In het bijzonder demonstreerden optische stimulatie van PLC- en ILC-axonale uiteinden in acute preparaten van hersenschilfers van de NAc-kern en de schaal door cocaïne geïnduceerde pathway-specifieke neuroadaptaties die zouden kunnen worden omgekeerd met behulp van gedefinieerde fotoactiveringsfrequenties (Pascoli et al., , ; Ma et al., ). Dit kan kansen bieden voor door DBS gemedieerde omkering van door drugs geïnduceerde neuroadaptaties bij verslaafden. Omdat elektrische stimulatie de neuronale activiteit op een niet-selectieve manier beïnvloedt, moet de translationele werkzaamheid van DBS echter voorzichtig worden benaderd en is verdere studie vereist.

Slotopmerkingen

De relatief recente toepassing van optogenetische technologie voor neurowetenschappelijk onderzoek heeft het inzicht in de functie van verschillende soorten circuits in de hersenen verdiept en heeft al aanzienlijk bijgedragen aan ons begrip van het mPFC-circuit in gezondheid en ziektetoestanden. Optogenetische manipulaties maken oorzakelijk onderzoek op systeemniveau naar verschillende cognitieve en neuropathologische gedragingen bij vrij bewegende dieren mogelijk en maken integratie mogelijk van in vivo en ex vivo elektrofysiologische opnames, wat niet haalbaar was met traditionele interventiemethoden. Echter, gedurende tientallen jaren heeft het uitgebreide onderzoek met laesie, farmacologische en elektrofysiologische methoden cruciale kennis opgeleverd over de betrokkenheid van de mPFC bij diverse cognitieve processen. Integratie van gegevens verkregen met deze traditionele interventiemethoden en optogenetische modulaties blijft van onschatbare waarde voor ons begrip van mPFC-circuits en voor het creëren van computationele modellen van mPFC-functie.

Een belangrijke doorbraak in de ontleding van neuronale circuits die is ingeschakeld door optogenetica-technologie, is de directe manipulatie van neuronale projecties in en tussen hersengebieden. Met betrekking tot de mPFC-schakeling heeft dit geleid tot een beter begrip van de intra-mPFC-connectiviteit, de rol van afferente en efferente mPFC-projecties in cognitieve processen en psychische stoornissen, en zelfs tot de ontdekking van een nieuwe GABAergische celpopulatie met een lang bereik projecties naar het NAc (Lee et al., ). Bovendien, vanwege de uitstekende compatibiliteit van optogenetics en ex vivo hersenplak fysiologie, differentiële cocaïne-geïnduceerde neuroadaptaties in PLC en ILC projecties met het NAc zijn opgehelderd (Ma et al., ), wat de haalbaarheid aantoont van dissectie van mPFC subregion-specifieke mechanismen met behulp van optogenetics.

Hoewel er grote vooruitgang is geboekt, hebben verschillende factoren weinig aandacht gekregen en in sommige gevallen moeten technische verbeteringen naar behoren worden aangepakt in toekomstige experimenten. Met betrekking tot de GABAergic-interneuronenpopulatie in de mPFC, is opsin-expressie tot nu toe in de eerste plaats gericht op PV-interneuronen, waardoor de rol van veel andere GABAergic-celtypes (bijv. SOM +, calretinine + cellen, enz.) Niet is geadresseerd. Omdat transgene muis- en rattenlijnen voor Cre-drivers steeds meer beschikbaar komen, opent dit nieuwe wegen om de rol van andere mPFC-subpopulaties in cognitieve prestaties en psychiatrische stoornissen te onderzoeken. Belangrijk is dat eerdere optogenetische studies hebben gewezen op het bestaan ​​van subpopulaties in de GABAergische en piramidale celpopulatie die alleen kunnen worden onderscheiden op basis van hun differentiële activiteit tijdens gedefinieerde gedragstoestanden (Little en Carter, ; Courtin et al., ). PV-interneuronen zijn bijvoorbeeld gekoppeld aan werkgeheugenprestaties (Rossi et al., ), expressie van angstreacties (Courtin et al., ), met behoud van een goede E / I-balans (Yizhar et al., ; Kvitsiani et al., ) en synchronisatie van gamma-oscillaties (Sohal et al., ; sohal, ). Optogenetische tagging van neuronen die verhoogde activiteit vertonen tijdens een bepaalde gedragstaak, zal een cruciale volgende stap zijn om de oorzakelijke betrokkenheid van deze specifieke neuronale ensembles in expressie van gedragsprestaties te ontrafelen (Cruz et al., ). Opsin-expressie aangedreven door de promotor van het directe vroege gen c-fos, een veel gebruikte merker van neuronale activiteit, in hippocampale neuronen die actief waren tijdens angstconditionering, laat zien dat dit een haalbaar doel is (Liu et al., ). Interpretatie van optogenetische gegevens wordt vaak gehinderd door niet-specifieke targeting van opsins naar mPFC-subregio's. Naarmate het steeds duidelijker wordt dat dorsale en ventrale regio's van de mPFC verschillende en soms zelfs tegengestelde functies hebben (Heidbreder en Groenewegen, ; Van den Oever et al., ), stereotactische levering van opsin vectoren aan deze gedefinieerde subregio's is van groot belang. Bovendien zouden technische ontwikkelingen die het richten van opsins op specifieke lagen binnen de mPFC mogelijk maken van grote waarde zijn gezien de complexe laag- en subregio-gedefinieerde neuronale connectiviteit van mPFC neuronen (Groenewegen et al., ; Voorn et al., ; Hoover en Vertes, ).

Momenteel zijn veel door de FDA goedgekeurde farmaceutische agentia gericht op G-eiwit gekoppelde receptoren in de hersenen (Lee et al., ). Aldus zal het verbeteren van het inzicht in de temporele rol van deze receptoren voor specifieke gedragstoestanden een hulpmiddel zijn voor de behandeling van psychiatrische aandoeningen met nieuwe, meer selectieve farmacotherapie. Ontwerp van opsins die bestaan ​​uit een chimeer van een opsine gefuseerd aan het intracellulaire domein van een aan G-eiwit gekoppelde receptor (optoXR), maakt ondervraging van de causale betrokkenheid mogelijk van G-eiwit gekoppelde signaleringscascades met hoge spatiotemporele resolutie (Airan et al., ). Tot dusverre zijn optoXR's niet gebruikt om de bijdrage van specifieke signaalcascades aan de mPFC-schakelfunctie te bestuderen, maar zou uiterst nuttig zijn voor het verklaren van de rol van veranderde G-proteïnesignalering waargenomen bij psychiatrische ziekten (Hearing et al., ; Luján et al., ). Bovendien zullen nieuwe ontwikkelingen op het gebied van chemogenetische technologie (bijv. DREADD: Designer Receptors die uitsluitend worden geactiveerd door Designer Drugs) verder bijdragen tot de ontleding van mPFC-circuits en de identificatie van drugsbare targets (Sternson en Roth, ).

Het gebruik van optogenetica bij mensen voor de behandeling van neurologische aandoeningen is uitgebreid besproken (Peled, ; Kumar et al., ; Touriño et al., ), is, voor zover ons bekend, de klinische toepassing van optogenetica-technologie momenteel echter niet haalbaar. Uitbreiding van optogenetische methoden tot soorten voorbij knaagdieren is alleen stabiel, veilig en efficiënt toegepast in de rhesus makaak, een niet-menselijke primaat (Han et al., ; Diester et al., ; Han et al., ; Cavanaugh et al., ; Gerits et al., ; Jazayeri et al., ). Verdere studies en klinische onderzoeken zullen nodig zijn om opsins veilig in het menselijk brein te prikkelen en fotostimuleren. Vandaar dat, ondanks de hoge belofte voor klinische behandeling, op dit moment optogenetica in de eerste plaats moet worden beschouwd als een krachtige gereedschapskist voor het functioneel ontleden van neurale circuits in diermodellen van ziektegerelateerde symptomen en om doelen voor farmaceutische en DBS-behandeling te ontdekken en te verfijnen.

Belangenconflict verklaring

De auteurs verklaren dat het onderzoek is uitgevoerd in afwezigheid van commerciële of financiële relaties die kunnen worden beschouwd als een potentieel belangenconflict.

Dankwoord

Mariana R. Matos wordt gefinancierd door EU MSCA-ITN CognitionNet (FP7-PEOPLE-2013-ITN 607508). Augustus B. Smit, Sabine Spijker, wordt gedeeltelijk gefinancierd met een subsidie ​​van het consortium NeuroBasic Pharmaphenomics. Danai Riga wordt gedeeltelijk gefinancierd door een NCA proof-of-concept fonds (Sabine Spijker). Michel C. Van den Oever wordt gefinancierd door een subsidie ​​voor ZonMw VENI (916.12.034) en Hersenstichting Nederland (KS 2012) (1) -162).

Aanvullend materiaal

Het aanvullende materiaal voor dit artikel is online te vinden op: http://www.frontiersin.org/journal/10.3389/fnsys.2014.00230/abstract

Referenties

  • Airan RD, Thompson KR, Fenno LE, Bernstein H., Deisseroth K. (2009). Tijdelijk nauwkeurige in vivo controle van intracellulaire signalering. Natuur 458, 1025-1029. 10.1038 / nature07926 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Albert PR (2014). Verlicht je leven: optogenetica voor depressie? J. Psychiatry Neurosci. 39, 3-5. 10.1503 / jpn.130267 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Albert PR, Vahid-Ansari F., Luckhart C. (2014). Serotonine-prefrontale corticale circuits in angst- en depressiefenotypen: centrale rol van pre- en postsynaptische 5-HT1A-receptor-expressie. Voorkant. Behav. Neurosci. 8: 199. 10.3389 / fnbeh.2014.00199 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Alitto HJ, Usrey WM (2003). Corticothalamische feedback en sensorische verwerking. Curr. Opin. Neurobiol. 13, 440-445. 10.1016 / s0959-4388 (03) 00096-5 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Allsop SA, Vander Weele CM, Wichmann R., Tye KM (2014). Optogenetische inzichten in de relatie tussen angstgerelateerd gedrag en sociale tekortkomingen. Voorkant. Behav. Neurosci. 8: 241. 10.3389 / fnbeh.2014.00241 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Amat J., Baratta MV, Paul E., Bland ST, Watkins LR, Maier SF (2005). Mediane prefrontale cortex bepaalt hoe de controle over stressor het gedrag beïnvloedt en de dorsale raphe-kern. Nat. Neurosci. 8, 365-371. 10.1038 / nn1399 [PubMed] [Kruis Ref]
  • American Psychiatric Association (2013). Diagnostische en statistische handleiding voor geestelijke aandoeningen. Arlington, VA: American Psychiatric Publishing.
  • Arnsten AF (2009). Stress-signalerende routes die de prefrontale cortexstructuur en functie aantasten. Nat. Rev Neurosci. 10, 410-422. 10.1038 / nrn2648 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Arnsten AF, Wang MJ, Paspalas CD (2012). Neuromodulatie van gedachten: flexibiliteiten en kwetsbaarheden in synchrone synchrone synchrone netwerken van het prefrontale cortex. Neuron 76, 223-239. 10.1016 / j.neuron.2012.08.038 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Ascoli GA, Alonso-Nanclares L., Anderson SA, Barrionuevo G., Benavides-Piccione R., Burkhalter A., ​​et al. . (2008). Petilla-terminologie: nomenclatuur van kenmerken van GABAergic-interneuronen van de hersenschors. Nat. Rev Neurosci. 9, 557-568. 10.1038 / nrn2402 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Baddeley A. (1992). Werkgeheugen. Wetenschap 255, 556-559. 10.1126 / science.1736359 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Beasley CL, Reynolds GP (1997). Parvalbumine-immunoreactieve neuronen zijn gereduceerd in de prefrontale cortex van schizofrenen. Schizophr. Res. 24, 349-355. 10.1016 / s0920-9964 (96) 00122-3 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Beaulieu JM, Gainetdinov RR (2011). De fysiologie, signalering en farmacologie van dopamine-receptoren. Pharmacol. Rev. 63, 182-217. 10.1124 / pr.110.002642 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Beevers CG, Clasen P., Stice E., Schnyer D. (2010). Depressie symptomen en cognitieve controle van emotie signalen: een functioneel magnetisch resonantie beeldvormend onderzoek. Neuroscience 167, 97-103. 10.1016 / j.neuroscience.2010.01.047 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Belzung C., Turiault M., Griebel G. (2014). Optogenetica om de circuits van angst- en depressie-achtig gedrag te bestuderen: een kritische analyse. Pharmacol. Biochem. Behav. 122, 144-157. 10.1016 / j.pbb.2014.04.002 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Berridge CW (2008). Noradrenergische modulatie van opwinding. Brain Res. Rev. 58, 1-17. 10.1016 / j.brainresrev.2007.10.013 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Bossert JM, Stern AL, Theberge FR, Marchant NJ, Wang HL, Morales M., et al. . (2012). De rol van projecties van de ventrale mediale prefrontale cortex tot nucleus accumbens omhulsel in context-geïnduceerde herstel van het zoeken naar heroïne. J. Neurosci. 32, 4982-4991. 10.1523 / JNEUROSCI.0005-12.2012 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Boyden ES, Zhang F., Bamberg E., Nagel G., Deisseroth K. (2005). Milliseconden-tijdschaal, genetisch gerichte optische controle van neurale activiteit. Nat. Neurosci. 8, 1263-1268. 10.1038 / nn1525 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Brisch R., Saniotis A., Wolf R., Bielau H., Bernstein HG, Steiner J., et al. . (2014). De rol van dopamine bij schizofrenie vanuit een neurobiologisch en evolutionair perspectief: ouderwets, maar nog steeds in zwang. Voorkant. Psychiatrie 5: 47. 10.3389 / fpsyt.2014.00047 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Britt JP, Benaliouad F., McDevitt RA, Stuber GD, Wise RA, Bonci A. (2012). Synaptisch en gedragsprofiel van meerdere glutamaterge inputs naar de nucleus accumbens. Neuron 76, 790-803. 10.1016 / j.neuron.2012.09.040 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Calu DJ, Kawa AB, Marchant NJ, Navarre BM, Henderson MJ, Chen B., et al. . (2013). Optogenetische remming van de dorsale mediale prefrontale cortex verzwakt stress-geïnduceerde herstel van eetbaar voedsel zoeken bij vrouwelijke ratten. J. Neurosci. 33, 214-226. 10.1523 / JNEUROSCI.2016-12.2013 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Cardin JA, Carlén M., Meletis K., Knoblich U., Zhang F., Deisseroth K., et al. . (2009). Het rijden met snel draaiende cellen induceert gammaritme en regelt sensorische reacties. Natuur 459, 663-667. 10.1038 / nature08002 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Carlén M., Meletis K., Siegle JH, Cardin JA, Futai K., Vierling-Claassen D., et al. . (2012). Een cruciale rol voor NMDA-receptoren in parvalbumin-interneuronen voor inductie en gedrag van gammaritmes. Mol. Psychiatrie 17, 537-548. 10.1038 / mp.2011.31 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Carter ME, Yizhar O., Chikahisa S., Nguyen H., Adamantidis A., Nishino S., et al. . (2010). Het afstemmen van opwinding met optogenetische modulatie van locus coeruleus neuronen. Nat. Neurosci. 13, 1526-1533. 10.1038 / nn.2682 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Cavanaugh J., Monosov IE, McAlonan K., Berman R., Smith MK, Cao V., et al. . (2012). Optogenetische inactivatie past visuomotorisch gedrag van apen aan. Neuron 76, 901-907. 10.1016 / j.neuron.2012.10.016 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Challis C., Beck SG, Berton O. (2014). Optogenetische modulatie van dalende prefrontocorticale inputs naar de dorsale raphe bidt in twee richtingen tot sociaalafhankelijke keuzes na een sociale nederlaag. Voorkant. Behav. Neurosci. 8: 43. 10.3389 / fnbeh.2014.00043 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Chang CH, Chen MC, Qiu MH, Lu J. (2014). Ventromediale prefrontale cortex reguleert depressief gedrag en snelle oogbewegingsslaap bij de rat. Neurofarmacologie 86C, 125-132. 10.1016 / j.neuropharm.2014.07.005 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Chaudhury D., Walsh JJ, Friedman AK, Juarez B., Ku SM, Koo JW, et al. . (2013). Snelle regulatie van depressiegerelateerd gedrag door controle van dopamineneuronen van de middenhersenen. Natuur 493, 532-536. 10.1038 / nature11713 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Chen BT, Yau HJ, Hatch C., Kusumoto-Yoshida I., Cho SL, Hopf FW, et al. . (2013). Het redden van door cocaïne geïnduceerde hypotactiviteit van de prefrontale cortex voorkomt dat dwangmatig cocaïne wordt gezocht. Natuur 496, 359-362. 10.1038 / nature12024 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Cho JH, Deisseroth K., Bolshakov VY (2013). Synaptische codering van angst-extinctie in mPFC-amygdala-circuits. Neuron 80, 1491-1507. 10.1016 / j.neuron.2013.09.025 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Cho KK, Sohal VS (2014). Optogenetische benaderingen voor het onderzoeken van neurale paden die zijn betrokken bij schizofrenie en verwante stoornissen. Brommen. Mol. Genet. 23, R64-R68. 10.1093 / hmg / ddu225 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Christophe E., Roebuck A., Staiger JF, Lavery DJ, Charpak S., Audinat E. (2002). Twee typen nicotinereceptoren mediëren een excitatie van internale neurocorticale laag I. J. Neurophysiol. 88, 1318-1327. 10.1152 / jn.00199.2002 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Chudasama Y., Dalley JW, Nathwani F., Bouger P., Robbins TW (2004). Cholinergische modulatie van visuele aandacht en werkgeheugen: dissocieerbare effecten van basale voorhersenen 192-IgG-saporine-laesies en intraprefrontale infusies van scopolamine. Leren. Mem. 11, 78-86. 10.1101 / lm.70904 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Clark L., Chamberlain SR, Sahakian BJ (2009). Neurocognitieve mechanismen bij depressie: implicaties voor de behandeling. Annu. Rev Neurosci. 32, 57-74. 10.1146 / annurev.neuro.31.060407.125618 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Courtin J., Bienvenu TC, Einarsson EO, Herry C. (2013). Neuronale circuits van de prefrontale cortex in angstgedrag. Neuroscience 240, 219-242. 10.1016 / j.neuroscience.2013.03.001 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Courtin J., Chaudun F., Rozeske RR, Karalis N., Gonzalez-Campo C., Wurtz H., et al. . (2014). Prefrontale parvalbumin-interneuronen vormen neuronale activiteit om angstexpressie te stimuleren. Natuur 505, 92-96. 10.1038 / nature12755 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Coutureau E., Killcross S. (2003). Inactivatie van de infralimbische prefrontale cortex herstelt doelgericht reageren in overtrainde ratten. Behav. Brain Res. 146, 167-174. 10.1016 / j.bbr.2003.09.025 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Covington HE, 3rd, Lobo MK, Maze I., Vialou V., Hyman JM, Zaman S., et al. . (2010). Antidepressivum effect van optogenetische stimulatie van de mediale prefrontale cortex. J. Neurosci. 30, 16082-16090. 10.1523 / JNEUROSCI.1731-10.2010 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Cruikshank SJ, Ahmed OJ, Stevens TR, Patrick SL, Gonzalez AN, Elmaleh M., et al. . (2012). Thalamische controle van laag-1-circuits in de prefrontale cortex. J. Neurosci. 32, 17813-17823. 10.1523 / JNEUROSCI.3231-12.2012 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Cruwys T., Haslam SA, Dingle GA, Haslam C., Jetten J. (2014). Depressie en sociale identiteit: een integrale beoordeling. Pers. Soc. Psychol. Rev. [Epub ahead of print]. 18, 215-238. 10.1177 / 1088868314523839 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Cruz FC, Koya E., Guez-Barber DH, Bossert JM, Lupica CR, Shaham Y., et al. . (2013). Nieuwe technologieën voor het onderzoeken van de rol van neuronale ensembles bij drugsverslaving en angst. Nat. Rev Neurosci. 14, 743-754. 10.1038 / nrn3597 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Czéh B., Müller-Keuker JI, Rygula R., Abumaria N., Hiemke C., Domenici E., et al. . (2007). Chronische sociale stress remt celproliferatie in de prefrontale cortex van de volwassen mediale: hemisferische asymmetrie en omkering door behandeling met fluoxetine. Neuropsychopharmacology 32, 1490-1503. 10.1038 / sj.npp.1301275 [PubMed] [Kruis Ref]
  • DeFelipe J., López-Cruz PL, Benavides-Piccione R., Bielza C., Larrañaga P., Anderson S., et al. . (2013). Nieuwe inzichten in de classificatie en nomenclatuur van corticale GABAergische interneuronen. Nat. Rev Neurosci. 14, 202-216. 10.1038 / nrn3444 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Deisseroth K. (2010). De hersenen beheersen met licht. Sci. Am. 303, 48-55. 10.1038 / scientificamerican1110-48 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Dembrow N., Johnston D. (2014). Subcircuitspecifieke neuromodulatie in de prefrontale cortex. Voorkant. Neurale circuits 8: 54. 10.3389 / fncir.2014.00054 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Derntl B., Seidel EM, Eickhoff SB, Kellermann T., Gur RC, Schneider F., et al. . (2011). Neurale correlaten van sociale benadering en terugtrekking bij patiënten met ernstige depressie. Soc. Neurosci. 6, 482-501. 10.1080 / 17470919.2011.579800 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Dias-Ferreira E., Sousa JC, Melo I., Morgado P., Mesquita AR, Cerqueira JJ, et al. . (2009). Chronische stress veroorzaakt frontostriatale reorganisatie en beïnvloedt de besluitvorming. Wetenschap 325, 621-625. 10.1126 / science.1171203 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Diester I., Kaufman MT, Mogri M., Pashaie R., Goo W., Yizhar O., et al. . (2011). Een optogenetische gereedschapskist ontworpen voor primaten. Nat. Neurosci. 14, 387-397. 10.1038 / nn.2749 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Disner SG, Beevers CG, Haigh EA, Beck AT (2011). Neurale mechanismen van het cognitieve model van depressie. Nat. Rev Neurosci. 12, 467-477. 10.1038 / nrn3027 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Douglas RJ, Martin KA (2004). Neuronale circuits van de neocortex. Annu. Rev Neurosci. 27, 419-451. 10.1146 / annurev.neuro.27.070203.144152 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Drew MR, Fairhurst S., Malapani C., Horvitz JC, Balsam PD (2003). Effecten van dopamine-antagonisten op de timing van twee intervallen. Pharmacol. Biochem. Behav. 75, 9-15. 10.1016 / s0091-3057 (03) 00036-4 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Dunnett SB, Nathwani F., Brasted PJ (1999). Mediale prefrontale en neostriatale laesies verstoren de prestaties in een operante vertraagde afwisselingstaak bij ratten. Behav. Brain Res. 106, 13-28. 10.1016 / s0166-4328 (99) 00076-5 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Durstewitz D., Seamans JK (2008). De duale toestandstheorie van dopamine-functie van de prefrontale cortex met relevantie voor catechol-o-methyltransferase-genotypen en schizofrenie. Biol. Psychiatrie 64, 739-749. 10.1016 / j.biopsych.2008.05.015 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Euston DR, Gruber AJ, McNaughton BL (2012). De rol van mediale prefrontale cortex in geheugen en besluitvorming. Neuron 76, 1057-1070. 10.1016 / j.neuron.2012.12.002 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Fales CL, Barch DM, Rundle MM, Mintun MA, Snyder AZ, Cohen JD, et al. . (2008). Veranderde emotionele interferentie verwerking in affectieve en cognitieve controle hersenencircuit bij ernstige depressie. Biol. Psychiatrie 63, 377-384. 10.1016 / j.biopsych.2007.06.012 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Friedman AK, Walsh JJ, Juarez B., Ku SM, Chaudhury D., Wang J., et al. . (2014). Het verbeteren van depressiemechanismen in dopamine-neuronen in de middenhersenen bereikt homeostatische veerkracht. Wetenschap 344, 313-319. 10.1126 / science.1249240 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Gabbott PL, Warner TA, Jays PR, Salway P., Busby SJ (2005). Prefrontale cortex bij de rat: projecties naar subcorticale autonome, motorische en limbische centra. J. Comp. Neurol. 492, 145-177. 10.1002 / cne.20738 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Gee S., Ellwood I., Patel T., Luongo F., Deisseroth K., Sohal VS (2012). Synaptische activiteit ontmaskert dopamine D2-receptormodulatie van een specifieke klasse van laag-V-pyramidale neuronen in de prefrontale cortex. J. Neurosci. 32, 4959-4971. 10.1523 / JNEUROSCI.5835-11.2012 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Gerits A., Farivar R., Rosen BR, Wald LL, Boyden ES, Vanduffel W. (2012). Optogenetisch geïnduceerde gedrags- en functionele netwerkveranderingen in primaten. Curr. Biol. 22, 1722-1726. 10.1016 / j.cub.2012.07.023 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Gilmartin MR, Helmstetter FJ (2010). Trace en contextuele angstconditionering vereisen neurale activiteit en NMDA-receptor-afhankelijke transmissie in de mediale prefrontale cortex. Leren. Mem. 17, 289-296. 10.1101 / lm.1597410 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Gilmartin MR, McEchron MD (2005). Enkelvoudige neuronen in de mediale prefrontale cortex van de rat vertonen tonische en fasische codering tijdens sporenvreesconditionering. Behav. Neurosci. 119, 1496-1510. 10.1037 / 0735-7044.119.6.1496 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Gilmartin MR, Miyawaki H., Helmstetter FJ, Diba K. (2013). Prefrontal-activiteit koppelt niet-overlappende gebeurtenissen in het geheugen. J. Neurosci. 33, 10910-10914. 10.1523 / JNEUROSCI.0144-13.2013 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Goldstein RZ, Volkow ND (2011). Dysfunctie van de prefrontale cortex in verslaving: neuro-imaging bevindingen en klinische implicaties. Nat. Rev Neurosci. 12, 652-669. 10.1038 / nrn3119 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Gotlib IH, Joormann J., Minor KL, Hallmayer J. (2008). HPA-asreactiviteit: een mechanisme dat ten grondslag ligt aan de associaties tussen 5-HTTLPR, stress en depressie. Biol. Psychiatrie 63, 847-851. 10.1016 / j.biopsych.2007.10.008 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Gradinaru V., Thompson KR, Zhang F., Mogri M., Kay K., Schneider MB, et al. . (2007). Targeting- en uitleesstrategieën voor snelle optische neurale controle in vitro en in vivo. J. Neurosci. 27, 14231-14238. 10.1523 / jneurosci.3578-07.2007 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Groenewegen HJ, Wright CI, Uylings HB (1997). De anatomische relaties van de prefrontale cortex met limbische structuren en de basale ganglia. J. Psychopharmacol. 11, 99-106. 10.1177 / 026988119701100202 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Gunaydin LA, Grosenick L., Finkelstein JC, Kauvar IV, Fenno LE, Adhikari A., et al. . (2014). Natuurlijke neurale projectiedynamiek die ten grondslag ligt aan sociaal gedrag. Cel 157, 1535-1551. 10.1016 / j.cell.2014.05.017 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Hamani C., Diwan M., Isabella S., Lozano AM, Nobrega JN (2010a). Effecten van verschillende stimulatieparameters op de antidepressivumachtige respons van mediale prefrontale cortex diepe hersenstimulatie bij ratten. J. Psychiatr. Res. 44, 683-687. 10.1016 / j.jpsychires.2009.12.010 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Hamani C., Diwan M., Macedo CE, Brandão ML, Shumake J., Gonzalez-Lima F., et al. . (2010b). Antidepressivum-achtige effecten van mediale prefrontale cortex diepe hersenstimulatie bij ratten. Biol. Psychiatrie 67, 117-124. 10.1016 / j.biopsych.2009.08.025 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Hamani C., Machado DC, Hipólide DC, Dubiela FP, Suchecki D., Macedo CE, et al. . (2012). Diepe hersenstimulatie keert het anhedonisch-achtige gedrag om in een chronisch model van depressie: de rol van serotonine en van de hersenen afgeleide neurotrofe factor. Biol. Psychiatrie 71, 30-35. 10.1016 / j.biopsych.2011.08.025 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Han X., Chow BY, Zhou H., Klapoetke NC, Chuong A., Rajimehr R., et al. . (2011). Een optische neurale silencer met hoge lichtgevoeligheid: ontwikkeling en toepassing op optogenetische controle van niet-menselijke primatencortex. Voorkant. Syst. Neurosci. 5: 18. 10.3389 / fnsys.2011.00018 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Han X., Qian X., Bernstein JG, Zhou HH, Franzesi GT, Stern P., et al. . (2009). Milliseconden-tijdschaal optische controle van neurale dynamica in de hersenen van niet-menselijke primaten. Neuron 62, 191-198. 10.1016 / j.neuron.2009.03.011 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Hoorzitting MC, Zink AN, Wickman K. (2012). Cocaïne-geïnduceerde aanpassingen in metabotrope remmende signalering in het mesocorticolimbische systeem. Rev Neurosci. 23, 325-351. 10.1515 / revneuro-2012-0045 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Heidbreder CA, Groenewegen HJ (2003). De mediale prefrontale cortex bij de rat: bewijs voor een dorso-ventraal onderscheid op basis van functionele en anatomische kenmerken. Neurosci. Biobehav. Rev. 27, 555-579. 10.1016 / j.neubiorev.2003.09.003 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Hogarth L., Balleine BW, Corbit LH, Killcross S. (2013). Associatieve leermechanismen die de overgang ondersteunen van recreatief drugsgebruik naar verslaving. Ann. NY Acad. Sci. 1282, 12-24. 10.1111 / j.1749-6632.2012.06768.x [PubMed] [Kruis Ref]
  • Hoover WB, Vertes RP (2007). Anatomische analyse van afferente projecties van de mediale prefrontale cortex bij de rat. Brain Struct. Funct. 212, 149-179. 10.1007 / s00429-007-0150-4 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Hübner C., Bosch D., Gall A., Lüthi A., Ehrlich I. (2014). Ex vivo dissectie van optogenetisch geactiveerde mPFC- en hippocampale inputs voor neuronen in de basolaterale amygdala: implicaties voor angst en emotioneel geheugen. Voorkant. Behav. Neurosci. 8: 64. 10.3389 / fnbeh.2014.00064 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Humeau Y., Herry C., Kemp N., Shaban H., Fourcaudot E., Bissiere S., et al. . (2005). Dendritische wervelkolom heterogeniteit bepaalt afferent-specifieke Hebbian plasticiteit in de amygdala. Neuron 45, 119-131. 10.1016 / j.neuron.2004.12.019 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Hyman SE (2005). Verslaving: een ziekte van leren en geheugen. Am. J. Psychiatry 162, 1414-1422. 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). Neurale verslavingsmechanismen: de rol van beloningsgerelateerd leren en geheugen. Annu. Rev Neurosci. 29, 565-598. 10.1146 / annurev.neuro.29.051605.113009 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Isaac JT, Ashby M., McBain CJ (2007). De rol van de GluR2-subeenheid in AMPA-receptorfunctie en synaptische plasticiteit. Neuron 54, 859-871. 10.1016 / j.neuron.2007.06.001 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Jazayeri M., Lindbloom-Brown Z., Horwitz GD (2012). Saccadische oogbewegingen opgeroepen door optogenetische activering van primaat V1. Nat. Neurosci. 15, 1368-1370. 10.1038 / nn.3210 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Ji G., Neugebauer V. (2012). Modulatie van mediale prefrontale corticale activiteit met behulp van in vivo-opnamen en optogenetica. Mol. Hersenen 5: 36. 10.1186 / 1756-6606-5-36 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • John ER (2002). De neurofysica van bewustzijn. Brain Res. Brain Res. Rev. 39, 1-28. 10.1016 / s0165-0173 (02) 00142-x [PubMed] [Kruis Ref]
  • Kalivas PW (2009). De glutamaat homeostase-hypothese van verslaving. Nat. Rev Neurosci. 10, 561-572. 10.1038 / nrn2515 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Kalivas PW, O'Brien C. (2008). Drugsverslaving als een pathologie van gefaseerde neuroplasticiteit. Neuropsychopharmacology 33, 166-180. 10.1038 / sj.npp.1301564 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Kalivas PW, Volkow ND (2005). De neurale basis van verslaving: een pathologie van motivatie en keuze. Am. J. Psychiatry 162, 1403-1413. 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Kalivas PW, Volkow N., Seamans J. (2005). Onbeheersbare motivatie bij verslaving: een pathologie in glutamaattransmissie van prefrontal-accumbens. Neuron 45, 647-650. 10.1016 / j.neuron.2005.02.005 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Killcross S., Coutureau E. (2003). Coördinatie van acties en gewoonten in de mediale prefrontale cortex van ratten. Cereb. Cortex 13, 400-408. 10.1093 / cercor / 13.4.400 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Kim J., Ghim JW, Lee JH, Jung MW (2013). Neurale correlaten van intervaltiming in prefrontale cortex knaagdieren. J. Neurosci. 33, 13834-13847. 10.1523 / JNEUROSCI.1443-13.2013 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Klein J., Winter C., Coquery N., Heinz A., Morgenstern R., Kupsch A., et al. . (2010). Laesie van de mediale prefrontale cortex en de subthalamische kern beïnvloeden selectief depressie-achtig gedrag bij ratten. Behav. Brain Res. 213, 73-81. 10.1016 / j.bbr.2010.04.036 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Koenigs M., Grafman J. (2009). De functionele neuroanatomie van depressie: verschillende rollen voor ventromediale en dorsolaterale prefrontale cortex. Behav. Brain Res. 201, 239-243. 10.1016 / j.bbr.2009.03.004 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Koya E., Uejima JL, Wihbey KA, Bossert JM, Hope BT, Shaham Y. (2009). De rol van de ventrale mediale prefrontale cortex bij het incuberen van cocaïnecraving. Neuropharmacology 56 (Suppl. 1), 177-185. 10.1016 / j.neuropharm.2008.04.022 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Kumar S., Black SJ, Hultman R., Szabo ST, Demaio KD, Du J., et al. . (2013). Corticale controle van affectieve netwerken. J. Neurosci. 33, 1116-1129. 10.1523 / JNEUROSCI.0092-12.2013 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Kvitsiani D., Ranade S., Hangya B., Taniguchi H., Huang JZ, Kepecs A. (2013). Verschillende gedrags- en netwerkcorrelaties van twee interneurontypen in de prefrontale cortex. Natuur 498, 363-366. 10.1038 / nature12176 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • LaLumiere RT, Kalivas PW (2008). De afgifte van glutamaat in de kern van nucleos accumbens is noodzakelijk voor het zoeken naar heroïne. J. Neurosci. 28, 3170-3177. 10.1523 / JNEUROSCI.5129-07.2008 [PubMed] [Kruis Ref]
  • LaLumiere RT, Niehoff KE, Kalivas PW (2010). De infralimbische cortex reguleert de consolidatie van extinctie na zelftoediening door cocaïne. Leren. Mem. 17, 168-175. 10.1101 / lm.1576810 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Lammel S., Tye KM, Warden MR (2014). Vooruitgang bij het begrijpen van stemmingsstoornissen: optogenetische dissectie van neurale circuits. Genen Brain Behav. 13, 38-51. 10.1111 / gbb.12049 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Land BB, Narayanan NS, Liu RJ, Gianessi CA, Brayton CE, Grimaldi DM, et al. . (2014). Mediane prefrontale D1 dopamine-neuronen regelen de voedselinname. Nat. Neurosci. 17, 248-253. 10.1038 / nn.3625 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • LeDoux JE (2000). Emotiecircuits in de hersenen. Annu. Rev Neurosci. 23, 155-184. 10.1146 / annurev.neuro.23.1.155 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Lee AT, Gee SM, Vogt D., Patel T., Rubenstein JL, Sohal VS (2014a). Piramidale neuronen in de prefrontale cortex ontvangen subtypespecifieke vormen van excitatie en remming. Neuron 81, 61-68. 10.1016 / j.neuron.2013.10.031 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Lee HM, Giguere PM, Roth BL (2014b). DREADDs: nieuwe hulpmiddelen voor het ontdekken en ontwikkelen van geneesmiddelen. Drug Discov. Vandaag 19, 469-473. 10.1016 / j.drudis.2013.10.018 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Lee AT, Vogt D., Rubenstein JL, Sohal VS (2014c). Een klasse van GABAergic neuronen in de prefrontale cortex stuurt lange-afstand projecties naar de nucleus accumbens en lokt acuut ontwijkgedrag uit. J. Neurosci. 34, 11519-11525. 10.1523 / JNEUROSCI.1157-14.2014 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Lewis DA, Hashimoto T., Volk DW (2005). Corticale remmende neuronen en schizofrenie. Nat. Rev Neurosci. 6, 312-324. 10.1038 / nrn1648 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Lisman J. (2012). Excitatie, inhibitie, lokale oscillaties of grootschalige lussen: wat veroorzaakt de symptomen van schizofrenie? Curr. Opin. Neurobiol. 22, 537-544. 10.1016 / j.conb.2011.10.018 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Little JP, Carter AG (2012). Subcellulaire synaptische connectiviteit van laag 2 piramidale neuronen in de mediale prefrontale cortex. J. Neurosci. 32, 12808-12819. 10.1523 / JNEUROSCI.1616-12.2012 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Little JP, Carter AG (2013). Synaptische mechanismen die ten grondslag liggen aan sterke reciproque connectiviteit tussen de mediale prefrontale cortex en basolaterale amygdala. J. Neurosci. 33, 15333-15342. 10.1523 / JNEUROSCI.2385-13.2013 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Liu X., Ramirez S., Pang PT, Puryear CB, Govindarajan A., Deisseroth K., et al. . (2012). Optogenetische stimulatie van een hippocampus-engram activeert het oproepen van het angstgeheugen. Natuur 484, 381-385. 10.1038 / nature11028 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Lobo MK, Covington HE, 3rd, Chaudhury D., Friedman AK, Sun H., Damez-Werno D., et al. . (2010). Celtype-specifiek verlies van BDNF-signalering bootst optogenetische controle van cocaïnebeloning na. Wetenschap 330, 385-390. 10.1126 / science.1188472 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Lobo MK, Karsten SL, Gray M., Geschwind DH, Yang XW (2006). FACS-array-profilering van striatale projectie-neuron-subtypen in hersenen van juveniele en volwassen muizen. Nat. Neurosci. 9, 443-452. 10.1038 / nn1654 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Lobo MK, Nestler EJ, Covington HE, 3rd (2012). Potentieel nut van optogenetica bij de studie van depressie. Biol. Psychiatrie 71, 1068-1074. 10.1016 / j.biopsych.2011.12.026 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Lobo MK, Zaman S., Damez-Werno DM, Koo JW, Bagot RC, DiNieri JA, et al. . (2013). ΔFosB-inductie in striatale middelgrote stekelige neuron-subtypen als reactie op chronische farmacologische, emotionele en optogenetische stimuli. J. Neurosci. 33, 18381-18395. 10.1523 / JNEUROSCI.1875-13.2013 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Lubbers BR, van Mourik Y., Schetters D., Smit AB, De Vries TJ, Spijker S. (2014). Prefrontale gamma-aminoboterzuur type een receptor-insertie regelt cuegeïnduceerde terugval naar het zoeken naar nicotine. Biol. Psychiatrie 76, 750-758. 10.1016 / j.biopsych.2014.02.001 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Luján R., Marron Fernandez de Velasco, E., Aguado C., Wickman K. (2014). Nieuwe inzichten in het therapeutisch potentieel van Girk-kanalen. Trends Neurosci. 37, 20-29. 10.1016 / j.tins.2013.10.006 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Lüscher C., Huber KM (2010). Groep 1 mGluR-afhankelijke synaptische langdurige depressie: mechanismen en implicaties voor circuit en ziekte. Neuron 65, 445-459. 10.1016 / j.neuron.2010.01.016 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Ma YY, Lee BR, Wang X., Guo C., Liu L., Cui R., et al. . (2014). Bidirectionele modulatie van incubatie van cocaïnekrocht door stille op synaps gebaseerde remodellering van prefrontale cortex tot accumbensprojecties. Neuron 83, 1453-1467. 10.1016 / j.neuron.2014.08.023 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Mahar I., Bambico FR, Mechawar N., Nobrega JN (2014). Stress, serotonine en hippocampale neurogenese in relatie tot depressie en antidepressieve effecten. Neurosci. Biobehav. Rev. 38, 173-192. 10.1016 / j.neubiorev.2013.11.009 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Maren S., Phan KL, Liberzon I. (2013). Het contextuele brein: implicaties voor angstconditionering, extinctie en psychopathologie. Nat. Rev Neurosci. 14, 417-428. 10.1038 / nrn3492 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Martín-García E., Courtin J., Renault P., Fiancette JF, Wurtz H., Simonnet A., et al. . (2014). Frequentie van cocaïne zelftoediening beïnvloedt het zoeken naar geneesmiddelen bij de rat: optogenetisch bewijs voor een rol van de prelimbische cortex. Neuropsychopharmacology 39, 2317-2330. 10.1038 / npp.2014.66 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Mattis J., Tye KM, Ferenczi EA, Ramakrishnan C., O'Shea DJ, Prakash R., et al. . (2012). Principes voor het toepassen van optogenetische tools afgeleid van directe vergelijkende analyse van microbiële opsins. Nat. Methoden 9, 159-172. 10.1038 / nmeth.1808 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Mayberg HS, Lozano AM, Voon V., McNeely HE, Seminowicz D., Hamani C., et al. . (2005). Diepe hersenstimulatie voor therapieresistente depressie. Neuron 45, 651-660. 10.1016 / j.neuron.2005.02.014 [PubMed] [Kruis Ref]
  • McFarland K., Lapish CC, Kalivas PW (2003). Prefrontale glutamaatafgifte in de kern van de nucleus accumbens bemiddelt door cocaïne geïnduceerd herstel van drugszoekend gedrag. J. Neurosci. 23, 3531-3537. [PubMed]
  • McLaughlin J., Zie RE (2003). Selectieve inactivatie van de dorsomediale prefrontale cortex en de basolaterale amygdala verzwakt geconditioneerd-gecued herstel van het gedoofde cocaïne-zoekgedrag bij ratten. Psychopharmacology (Berl) 168, 57-65. 10.1007 / s00213-002-1196-x [PubMed] [Kruis Ref]
  • Meyer-Lindenberg A. (2010). Van kaarten tot mechanismen via neuro-imaging van schizofrenie. Natuur 468, 194-202. 10.1038 / nature09569 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Milad MR, Quirk GJ (2002). Neuronen in het signaalgeheugen van de mediale prefrontale cortex voor uitroeiing van de angst. Natuur 420, 70-74. 10.1038 / nature01138 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Milad MR, Quirk GJ (2012). Angst uitsterven als een model voor translationele neurowetenschappen: tien jaar vooruitgang. Annu. Rev. Psychol. 63, 129-151. 10.1146 / annurev.psych.121208.131631 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Miller EK, Cohen JD (2001). Een integratieve theorie van de prefrontale cortexfunctie. Annu. Rev Neurosci. 24, 167-202. 10.1146 / annurev.neuro.24.1.167 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Morgan MA, LeDoux JE (1995). Differentiële bijdrage van de dorsale en ventrale mediale prefrontale cortex tot de verwerving en het uitsterven van geconditioneerde angst bij ratten. Behav. Neurosci. 109, 681-688. 10.1037 // 0735-7044.109.4.681 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Murrough JW, Iacoviello B., Neumeister A., ​​Charney DS, Iosifescu DV (2011). Cognitieve disfunctie bij depressie: neurocircuitry en nieuwe therapeutische strategieën. Neurobiol. Leren. Mem. 96, 553-563. 10.1016 / j.nlm.2011.06.006 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Narayanan NS, Land BB, Solder JE, Deisseroth K., DiLeone RJ (2012). Voorafgaande D1 dopamine-signalering is vereist voor temporele controle. Proc. Natl. Acad. Sci. VS 109, 20726-20731. 10.1073 / pnas.1211258109 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Nestler EJ, Hyman SE (2010). Diermodellen van neuropsychiatrische aandoeningen. Nat. Neurosci. 13, 1161-1169. 10.1038 / nn.2647 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Pascoli V., Terrier J., Espallergues J., Valjent E., O'Connor EC, Lüscher C. (2014). Contrasterende vormen van door cocaïne opgewekte plasticiteitscontrolecomponenten van terugval. Natuur 509, 459-464. 10.1038 / nature13257 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Pascoli V., Turiault M., Lüscher C. (2012). Omkering van door cocaïne opgewekte synaptische potentiëring herstelt het door drugs geïnduceerde adaptieve gedrag. Natuur 481, 71-75. 10.1038 / nature10709 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Peled A. (2011). Optogenetische neuronale controle bij schizofrenie. Med. Hypotheses 76, 914-921. 10.1016 / j.mehy.2011.03.009 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Peters J., Kalivas PW, Quirk GJ (2009). Extinctieschakelingen voor angst en verslaving overlappen elkaar in prefrontale cortex. Leren. Mem. 16, 279-288. 10.1101 / lm.1041309 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Peters J., LaLumiere RT, Kalivas PW (2008). Infralimbische prefrontale cortex is verantwoordelijk voor het remmen van cocaïne zoeken bij gedoofde ratten. J. Neurosci. 28, 6046-6053. 10.1523 / JNEUROSCI.1045-08.2008 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Peters J., Pattij T., De Vries TJ (2013). Gerichte cocaïne versus heroïnegeheugens: uiteenlopende rollen binnen de prefrontale cortex van de ventromedica. Trends Pharmacol. Sci. 34, 689-695. 10.1016 / j.tips.2013.10.004 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Petreanu L., Huber D., Sobczyk A., Svoboda K. (2007). Channelrhodopsin-2-geassisteerde schakelingstoewijzing van lange-afstands callosal projecties. Nat. Neurosci. 10, 663-668. 10.1038 / nn1891 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Ralph RJ, Varty GB, Kelly MA, Wang YM, Caron MG, Rubinstein M., et al. . (1999). Het dopamine D2, maar niet D3 of D4, receptorsubtype is essentieel voor de verstoring van prepulseremming veroorzaakt door amfetamine bij muizen. J. Neurosci. 19, 4627-4633. [PubMed]
  • Ramos BP, Stark D., Verduzco L., Van Dyck CH, Arnsten AF (2006). Alpha2A-adrenoceptor-stimulatie verbetert prefrontale corticale regulatie van gedrag door remming van cAMP-signalering bij ouder wordende dieren. Leren. Mem. 13, 770-776. 10.1101 / lm.298006 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Robbins TW, Roberts AC (2007). Differentiële regulatie van de fronto-executive functie door de monoamines en acetylcholine. Cereb. Cortex 17 (Supplement 1), i151-i160. 10.1093 / cercor / bhm066 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Robinson TE, Berridge KC (1993). De neurale basis van het hunkeren naar drugs: een incentive-sensitisatie theorie van verslaving. Brain Res. Brain Res. Rev. 18, 247-291. 10.1016 / 0165-0173 (93) 90013-p [PubMed] [Kruis Ref]
  • Rogers JL, Ghee S., Zie RE (2008). Het neurale circuit dat ten grondslag ligt aan het herstel van het heroïnezoekgedrag in een diermodel van terugval. Neuroscience 151, 579-588. 10.1016 / j.neuroscience.2007.10.012 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Romanski LM, Tian B., Fritz J., Mishkin M., Goldman-Rakic ​​PS, Rauschecker JP (1999). Dubbele stromen van auditieve afferenten richten zich op meerdere domeinen in de prefrontale cortex van de primaat. Nat. Neurosci. 2, 1131-1136. 10.1038 / 16056 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Ross CA, Margolis RL, Reading SA, Pletnikov M., Coyle JT (2006). Neurobiologie van schizofrenie. Neuron 52, 139-153. 10.1016 / j.neuron.2006.09.015 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Rossetti ZL, Carboni S. (2005). Noradrenaline- en dopamineverhogingen in de prefrontale cortex van de rat in ruimtelijk werkgeheugen. J. Neurosci. 25, 2322-2329. 10.1523 / jneurosci.3038-04.2005 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Rossi MA, Hayrapetyan VY, Maimon B., Mak K., Je HS, Yin HH (2012). Prefrontale corticale mechanismen die ten grondslag liggen aan vertraagde afwisseling bij muizen. J. Neurophysiol. 108, 1211-1222. 10.1152 / jn.01060.2011 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Sartorius A., Kiening KL, Kirsch P., Von Gall CC, Haberkorn U., Unterberg AW, et al. . (2010). Remissie van ernstige depressie onder diepe hersenstimulatie van de laterale habenula bij een therapie-refractaire patiënt. Biol. Psychiatrie 67, e9-e11. 10.1016 / j.biopsych.2009.08.027 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Seamans JK, Yang CR (2004). De belangrijkste kenmerken en mechanismen van dopaminemodulatie in de prefrontale cortex. Prog. Neurobiol. 74, 1-58. 10.1016 / j.pneurobio.2004.05.006 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Seeman P., Kapur S. (2000). Schizofrenie: meer dopamine, meer D2-receptoren. Proc. Natl. Acad. Sci. VS 97, 7673-7675. 10.1073 / pnas.97.14.7673 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Seif T., Chang SJ, Simms JA, Gibb SL, Dadgar J., Chen BT, et al. . (2013). Corticale activering van accumbens hyperpolarisatie-actief NMDAR's bemiddelt aversiebestendige alcoholinname. Nat. Neurosci. 16, 1094-1100. 10.1038 / nn.3445 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Sesack SR, Deutch AY, Roth RH, Bunney BS (1989). Topografische organisatie van de efferente projecties van de mediale prefrontale cortex bij de rat: een anterograde tract-tracing studie met Phaseolus vulgaris leucoagglutinin. J. Comp. Neurol. 290, 213-242. 10.1002 / cne.902900205 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Sheline YI, Price JL, Yan Z., Mintun MA (2010). Rustende functionele MRI bij depressie ontmaskert verhoogde connectiviteit tussen netwerken via de dorsale nexus. Proc. Natl. Acad. Sci. VS 107, 11020-11025. 10.1073 / pnas.1000446107 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Shenhav A., Botvinick MM (2013). Gemotiveerde actie: nieuw licht op prefrontale neuromodulatorische circuits. Curr. Biol. 23, R161-R163. 10.1016 / j.cub.2012.12.028 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Sierra-Mercado D., Padilla-Coreano N., Quirk GJ (2011). Dissocieerbare rollen van prelimbische en infralimbische cortices, ventrale hippocampus en basolaterale amygdala bij de expressie en het uitsterven van geconditioneerde angst. Neuropsychopharmacology 36, 529-538. 10.1038 / npp.2010.184 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Slattery DA, Neumann ID, Cryan JF (2011). Voorbijgaande inactivatie van de infralimbische cortex induceert antidepressivum-achtige effecten bij de rat. J. Psychopharmacol. 25, 1295-1303. 10.1177 / 0269881110368873 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Smith KS, Graybiel AM (2013). Een duaal operatorzicht op gewoontegedrag dat de corticale en striatale dynamiek weerspiegelt. Neuron 79, 361-374. 10.1016 / j.neuron.2013.07.032 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Smith KS, Virkud A., Deisseroth K., Graybiel AM (2012). Omkeerbare online controle van gewoontegedrag door optogenetische verstoring van de mediale prefrontale cortex. Proc. Natl. Acad. Sci. VS 109, 18932-18937. 10.1073 / pnas.1216264109 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Sohal VS (2012). Inzichten in corticale oscillaties die voortkomen uit optogenetische studies. Biol. Psychiatrie 71, 1039-1045. 10.1016 / j.biopsych.2012.01.024 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Sohal VS, Zhang F., Yizhar O., Deisseroth K. (2009). Parvalbumine-neuronen en gammaritmes verbeteren de corticale circuitprestaties. Natuur 459, 698-702. 10.1038 / nature07991 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Southwick SM, Vythilingam M., Charney DS (2005). De psychobiologie van depressie en veerkracht tegen stress: implicaties voor preventie en behandeling. Annu. Rev. Clin. Psychol. 1, 255-291. 10.1146 / annurev.clinpsy.1.102803.143948 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Sparta DR, Hovelsø N., Mason AO, Kantak PA, Ung RL, Decot HK, et al. . (2014). Activering van prefrontale corticale parvalbumin-interneuronen vergemakkelijkt het uitsterven van beloningszoekend gedrag. J. Neurosci. 34, 3699-3705. 10.1523 / jneurosci.0235-13.2014 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Sparta DR, Stamatakis AM, Phillips JL, Hovelso N., Van Zessen R., Stuber GD (2012). Constructie van implanteerbare optische vezels voor langdurige optogenetische manipulatie van neurale circuits. Nat. Protoc. 7, 12-23. 10.1038 / nprot.2011.413 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Stefanik MT, Kalivas PW (2013). Optogenetische dissectie van basolaterale amygdala-projecties tijdens het door cue geïnduceerde herstel van het zoeken naar cocaïne. Voorkant. Behav. Neurosci. 7: 213. 10.3389 / fnbeh.2013.00213 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Stefanik MT, Moussawi K., Kupchik YM, Smith KC, Miller RL, Huff ML, et al. . (2013). Optogenetische remming van het zoeken naar cocaïne bij ratten. Addict. Biol. 18, 50-53. 10.1111 / j.1369-1600.2012.00479.x [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Steinberg EE, Christoffel DJ, Deisseroth K., Malenka RC (2014). Verlichtingscircuits die relevant zijn voor psychiatrische stoornissen met optogenetica. Curr. Opin. Neurobiol. 30C, 9-16. 10.1016 / j.conb.2014.08.004 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Sternson SM, Roth BL (2014). Chemogenetische hulpmiddelen om hersenfuncties te onderzoeken. Annu. Rev Neurosci. 37, 387-407. 10.1146 / annurev-neuro-071013-014048 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Stuber GD, Sparta DR, Stamatakis AM, Van Leeuwen WA, Hardjoprajitno JE, Cho S., et al. . (2011). Excitatoire overdracht van de amygdala naar nucleus accumbens vergemakkelijkt het zoeken naar beloningen. Natuur 475, 377-380. 10.1038 / nature10194 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Suska A., Lee BR, Huang YH, Dong Y., Schlüter OM (2013). Selectieve presynaptische versterking van de prefrontale cortex tot nucleus accumbens pathway door cocaïne. Proc. Natl. Acad. Sci. VS 110, 713-718. 10.1073 / pnas.1206287110 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Tiffany ST, Conklin CA (2000). Een cognitief verwerkingsmodel van alcoholkoorts en compulsief alcoholgebruik. Verslaving 95 (Supplement 2), S145-S153. 10.1046 / j.1360-0443.95.8s2.3.x [PubMed] [Kruis Ref]
  • Touriño C., Eban-Rothschild A., de Lecea L. (2013). Optogenetica bij psychiatrische aandoeningen. Curr. Opin. Neurobiol. 23, 430-435. 10.1016 / j.conb.2013.03.007 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Treadway MT, Buckholtz JW, Zald DH (2013). Perceived stress voorspelt gewijzigde verwerking van beloning en verliesfeedback in mediale prefrontale cortex. Voorkant. Brommen. Neurosci. 7: 180. 10.3389 / fnhum.2013.00180 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Treadway MT, Zald DH (2011). Heroverwegen van anhedonie bij depressie: lessen uit translationele neurowetenschap. Neurosci. Biobehav. Rev. 35, 537-555. 10.1016 / j.neubiorev.2010.06.006 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Tye KM, Deisseroth K. (2012). Optogenetisch onderzoek van neurale circuits die ten grondslag liggen aan hersenziekten in diermodellen. Nat. Rev Neurosci. 13, 251-266. 10.1038 / nrn3171 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Tzschentke TM (2001). Farmacologie en gedragsfarmacologie van het mesocorticale dopaminesysteem. Prog. Neurobiol. 63, 241-320. 10.1016 / s0301-0082 (00) 00033-2 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Uhlhaas PJ, Singer W. (2006). Neurale synchronie bij hersenstoornissen: relevantie voor cognitieve stoornissen en pathofysiologie. Neuron 52, 155-168. 10.1016 / j.neuron.2006.09.020 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Uhlhaas PJ, Singer W. (2010). Abnormale neurale oscillaties en synchronie bij schizofrenie. Nat. Rev Neurosci. 11, 100-113. 10.1038 / nrn2774 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Uhlhaas PJ, Haenschel C., Nikolić D., Singer W. (2008). De rol van oscillaties en synchronie in corticale netwerken en hun vermeende relevantie voor de pathofysiologie van schizofrenie. Schizophr. Bull. 34, 927-943. 10.1093 / schbul / sbn062 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Uylings HB, Groenewegen HJ, Kolb B. (2003). Hebben ratten een prefrontale cortex? Behav. Brain Res. 146, 3-17. 10.1016 / j.bbr.2003.09.028 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Van den Oever MC, Rotaru DC, Heinsbroek JA, Gouwenberg Y., Deisseroth K., Stuber GD, et al. . (2013). Ventromediale prefrontale cortex piramidale cellen hebben een tijdelijk dynamische rol bij het terugroepen en uitsterven van cocaïne-geassocieerd geheugen. J. Neurosci. 33, 18225-18233. 10.1523 / jneurosci.2412-13.2013 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Van den Oever MC, Spijker S., Smit AB, De Vries TJ (2010). Pre-frontale cortex-plasticiteitsmechanismen bij het zoeken naar en hervallen van drugs. Neurosci. Biobehav. Rev. 35, 276-284. 10.1016 / j.neubiorev.2009.11.016 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Veerakumar A., ​​Challis C., Gupta P., Da J., Upadhyay A., Beck SG, et al. . (2014). Antidepressivum-achtige effecten van corticale diepe hersenstimulatie vallen samen met pro-neuroplastische aanpassingen van serotoninesystemen. Biol. Psychiatrie 76, 203-212. 10.1016 / j.biopsych.2013.12.009 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Vertes RP (2004). Differentiële projecties van de infralimbische en prelimbische cortex bij de rat. Synapse 51, 32-58. 10.1002 / syn.10279 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Vertes RP (2006). Interacties tussen de mediale prefrontale cortex, hippocampus en middellijn thalamus bij emotionele en cognitieve verwerking bij de rat. Neuroscience 142, 1-20. 10.1016 / j.neuroscience.2006.06.027 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Vialou V., Bagot RC, Cahill ME, Ferguson D., Robison AJ, Dietz DM, et al. . (2014). Prefrontale corticale route voor depressie en angst gerelateerd gedrag gemedieerd door cholecystokinine: rol van ΔFosB. J. Neurosci. 34, 3878-3887. 10.1523 / jneurosci.1787-13.2014 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Volman I., Roelofs K., Koch S., Verhagen L., Toni I. (2011). Anterior prefrontale cortexremming schaadt de controle over sociaal-emotionele acties. Curr. Biol. 21, 1766-1770. 10.1016 / j.cub.2011.08.050 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Voorn P., Vanderschuren LJ, Groenewegen HJ, Robbins TW, Pennartz CM (2004). Een spin op de dorsale-ventrale verdeling van het striatum. Trends Neurosci. 27, 468-474. 10.1016 / j.tins.2004.06.006 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Wang X., Carlén M. (2012). Optogenetische dissectie van corticale informatieverwerking - schijnend licht op schizofrenie. Brain Res. 1476, 31-37. 10.1016 / j.brainres.2012.04.015 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Warden MR, Selimbeyoglu A., Mirzabekov JJ, Lo M., Thompson KR, Kim SY, et al. . (2012). Een prefrontale cortex-hersenstam neuronale projectie die de respons op gedragsproblemen controleert. Natuur 492, 428-432. 10.1038 / nature11617 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Willcocks AL, McNally GP (2013). De rol van mediale prefrontale cortex bij uitsterven en herstel van alcohol zoeken bij ratten. EUR. J. Neurosci. 37, 259-268. 10.1111 / ejn.12031 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Willner P., Scheel-Kruger J., Belzung C. (2013). De neurobiologie van depressie en antidepressieve actie. Neurosci. Biobehav. Rev. 37, 2331-2371. 10.1016 / j.neubiorev.2012.12.007 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Wereldgezondheidsorganisatie (2012). Depression Fact Sheet No. 290. Online beschikbaar op: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs369/en/. Betreden op augustus 21, 2014.
  • Yizhar O. (2012). Optogenetische inzichten in sociaal gedragsfunctie. Biol. Psychiatrie 71, 1075-1080. 10.1016 / j.biopsych.2011.12.029 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Yizhar O., Fenno LE, Davidson TJ, Mogri M., Deisseroth K. (2011a). Optogenetica in neurale systemen. Neuron 71, 9-34. 10.1016 / j.neuron.2011.06.004 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Yizhar O., Fenno LE, Prigge M., Schneider F., Davidson TJ, O'shea DJ, et al. . (2011b). Neocorticale excitatie / inhibitie balans in informatieverwerking en sociale disfunctie. Natuur 477, 171-178. 10.1038 / nature10360 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Zhang Z., Cordeiro Matos S., Jego S., Adamantidis A., Seguela P. (2013). Norepinephrine stimuleert persistente activiteit in de prefrontale cortex via synergetische alfa1- en alpha2-adrenoceptoren. PLoS One 8: e66122. 10.1371 / journal.pone.0066122 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Zhang F., Gradinaru V., Adamantidis AR, Durand R., Airan RD, de Lecea L., et al. . (2010). Optogenetische ondervraging van neurale circuits: technologie voor het onderzoeken van hersenstructuren bij zoogdieren. Nat. Protoc. 5, 439-456. 10.1038 / nprot.2009.226 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]