Orbitofrontal Cortex-besluitvorming en drugsverslaving (2006)

Ga naar:

Abstract

Introductie

Ons vermogen om verwachtingen te vormen over de wenselijkheid of waarde van aanstaande gebeurtenissen ligt ten grondslag aan veel van onze emoties en gedragingen. In feite worden twee brede functies cruciaal ondergeschikt gemaakt door de vorming van dergelijke verwachtingen. Aan de ene kant zijn verwachtingen leidend bij ons directe gedrag, waardoor we doelen na kunnen streven en potentiële schade kunnen voorkomen. Aan de andere kant kunnen verwachtingen worden vergeleken met feitelijke uitkomsten om leren te vergemakkelijken, zodat toekomstig gedrag adaptiever kan worden. Beide functies vereisen dat informatie over verwachte resultaten in het geheugen wordt bewaard, zodat deze kan worden vergeleken en geïntegreerd met informatie over interne en huidige doelen. Een dergelijk integratief proces genereert een signaal dat we zullen aanduiden als een uitkomstverwachting, een term die lang gebruikt wordt door theoretici te leren verwijzen naar een interne representatie van de consequenties die waarschijnlijk een specifieke handeling zullen volgen [1]. Verwacht wordt dat de verstoring van een dergelijk signaal een groot aantal moeilijkheden zal veroorzaken, zowel in het vermogen om adaptieve beslissingen te nemen als om te leren van negatieve consequenties van beslissingen. In deze review beschrijven we eerst recent bewijs dat de orbitofrontale cortex (OFC) een cruciale rol speelt in het genereren en gebruiken van uitkomstverwachtingen. Vervolgens bespreken we recent bewijs dat de onaangepaste beslissingen die kenmerkend zijn voor drugsverslaving deels een verstoring van dit signaal weerspiegelen als gevolg van geneesmiddel-geïnduceerde veranderingen in de OFC en aanverwante hersengebieden.

Neurale activiteit in het OFC en OFC-afhankelijke gedrag weerspiegelt een cruciale rol van de OFC bij het genereren van uitkomstverwachtingen

De mogelijkheid om informatie te bewaren zodat deze kan worden gemanipuleerd, geïntegreerd met andere informatie en vervolgens kan worden gebruikt om gedrag te sturen, is op verschillende manieren beschreven als werk-, kladblok- of representatiegeheugen, en het hangt in grote mate af van de prefrontale cortex [2]. Binnen de prefrontale cortex is de OFC, door zijn verbindingen met limbische gebieden, uniek gepositioneerd om associatieve informatie mogelijk te maken met betrekking tot uitkomsten of consequenties voor toegang tot representatief geheugen (Box 1). Inderdaad suggereert een toenemend aantal studies dat een neuraal correlaat van de verwachte waarde van uitkomsten aanwezig is en misschien wordt gegenereerd in de OFC. Bijvoorbeeld, menselijke neuroimaging-onderzoeken tonen aan dat de bloedstroom verandert in de OFC tijdens het anticiperen op verwachte uitkomsten en ook wanneer de waarde van een verwachte uitkomst wordt gewijzigd of niet wordt geleverd [3-6]. Deze activering lijkt de stimulerende waarde van deze items te weerspiegelen en wordt waargenomen wanneer die informatie wordt gebruikt om beslissingen te leiden [7]. Deze resultaten suggereren dat neuronen in de OFC de activiteit verhogen wanneer dergelijke informatie wordt verwerkt. Dienovereenkomstig neemt de neurale activiteit in de OFC die voorafgaat aan voorspelde beloningen of straffen toe, meestal als gevolg van de stimuleringswaarden van deze uitkomsten [8-11]. Bijvoorbeeld, wanneer apen worden gepresenteerd met visuele signalen gepaard met beloningen met verschillende voorkeur, schieten neuronen in het OFC selectief af naargelang het verwachte resultaat de beloning is die de voorkeur heeft of niet de voorkeur heeft binnen dat proefblok [10]. Bovendien Roesch en Olson [11] hebben onlangs aangetoond dat schieten in het OFC verschillende andere specifieke metrieken van de uitkomstwaarde volgt. Bijvoorbeeld, neuronen vuren anders voor een beloning afhankelijk van de verwachte grootte, de verwachte tijd die nodig is om het te verkrijgen en de mogelijke aversieve gevolgen die samenhangen met ongepast gedrag [11,12].

Box 1. De anatomie van het orbitofrontale circuit bij ratten en primaten

Rose and Woolsey [53] stelde voor dat prefrontale cortex kan worden gedefinieerd door de projecties van de mediodorsal thalamus (MD) in plaats van door 'stratiographic analogy' [54]. Deze definitie biedt een basis waarop prefrontale homologen over verschillende soorten kunnen worden gedefinieerd. Het zijn echter de functionele en anatomische overeenkomsten die echt homologe gebieden definiëren (figuur I van dit kader).

In de rat kan de MD worden verdeeld in drie segmenten [55,56]. Projecties van de mediale en centrale segmenten van de MD definiëren een regio die de orbitale gebieden en de ventrale en dorsale agranulaire insulaire cortices omvat [55-58]. Deze regio's van de MD in de rat ontvangen directe afferenten van de amygdala, mediale temporale kwab, ventrale pallidum en ventrale tegmentale gebied, en zij ontvangen olfactorische input van de piriform cortex [55,56,59]. Dit patroon van connectiviteit is vergelijkbaar met dat van de mediaal gelegen, magnocellulaire verdeling van primaat MD, die de orbitale prefrontale subdivisie definieert in primaten [60-62]. Aldus zal waarschijnlijk een gedefinieerd gebied in het orbitale gebied van de prefrontale cortex van de rat input ontvangen van thalamus die erg lijkt op die pre-thorax van primitieve orbitale prefrontale cortex. Op basis van dit inputpatroon zijn de projectievelden van mediale en centrale MD in de orbitale en agranulaire insulaire gebieden van de prefrontale cortex van de rat voorgesteld als homoloog aan de primitieve orbitofrontale regio [55,57,63-65]. Deze gebieden bij knaagdieren omvatten de dorsale en ventrale agranulaire insulaire cortex en de laterale en ventrolaterale orbitale gebieden. Deze opvatting van de orbitofrontale cortex (OFC) van de rat omvat niet de mediale of ventromediale orbitale cortex, die langs de mediale wand van het halfrond ligt. Deze regio heeft connectiepatronen met de MD en andere gebieden die meer lijken op andere gebieden in de mediale wand.

Andere belangrijke verbindingen benadrukken de gelijkenis tussen de OFC van de rat en de OFC van de primaat. Misschien het meest opvallend zijn wederzijdse verbindingen met het basolaterale complex van de amygdala (ABL), een regio waarvan men denkt dat ze betrokken is bij affectieve of motiverende aspecten van leren [66-74]. In primaten zijn deze verbanden gebruikt om specifieke overeenkomsten in gedragsafwijkingen te verklaren die het gevolg zijn van schade aan de OFC of de ABL [14,17,75-77]. Reciprocale verbindingen tussen basolaterale amygdala en gebieden binnen de OFC van de rat, met name de agranulaire insulaire cortex [58,78-80], suggereren dat interacties tussen deze structuren even belangrijk kunnen zijn voor de regulatie van gedragsfuncties bij ratten. Bovendien biedt de OFC in zowel ratten als primaten een sterke efferente projectie naar de nucleus accumbens, overlappend met innervatie van limbische structuren zoals de ABL en subiculum [81-84]. Het specifieke circuit dat de OFC, limbische structuren en nucleus accumbens met elkaar verbindt, presenteert een opvallende parallel tussen soorten die mogelijke overeenkomsten suggereert in functionele interacties tussen deze belangrijke componenten van de voorhersenen [81,84,85].

Figuur I

Anatomische relaties van de OFC (blauw) bij ratten en apen. Gebaseerd op hun patroon van connectiviteit met de mediodorsale thalamus (MD, groen), amygdala (oranje) en striatum (roze), zijn de orbitale en agranulaire insulaire gebieden in de prefrontale cortex van de rat homoloog aan de primaat OFC. In beide soorten krijgt het OFC een krachtige input van sensorische cortices en associatieve informatie van de amygdala en stuurt het via het striatum outputs naar het motorsysteem. Elke doos illustreert een representatieve coronale sectie. Aanvullende afkortingen: AId, dorsale agranular insula; AIv, ventrale agranulaire insula; c, centraal; CD, caudate; LO, laterale orbitaal; m, mediaal; NAc, kern kern accumbens; rABL, rostral basolaterale amygdala; VO, ventrale orbitaal, met inbegrip van ventrolaterale en ventromediale orbitale gebieden; VP, ventrale pallidum.

Een dergelijke anticiperende activiteit lijkt een algemeen kenmerk te zijn van schietactiviteit in het OFC over vele taken waarbij gebeurtenissen plaatsvinden in een sequentiële en dus voorspelbare volgorde (Box 2). Het is echter belangrijk dat deze selectieve responsen kunnen worden waargenomen in de afwezigheid van signaleringsaanwijzingen, en ze worden verkregen als dieren leren dat bepaalde aanwijzingen een specifiek resultaat voorspellen. Met andere woorden, deze selectieve activiteit vertegenwoordigt de verwachting van een dier, gebaseerd op ervaring, van waarschijnlijke uitkomsten. Deze functies worden geïllustreerd in Figuur 1, die de populatiereactie toont van OFC-neuronen die zijn vastgelegd in ratten bij het leren en omkeren van nieuwe geur-discriminatieproblemen [8,9,13]. In deze eenvoudige taak moet de rat leren dat een geur de beloning voorspelt in een nabijgelegen vloeistofbron, terwijl de andere geur straf voorspelt. Vroeg in het leren reageren neuronen in de OFC op één, maar niet op de andere uitkomst. Tegelijkertijd beginnen de neuronen ook te reageren in afwachting van hun gewenste uitkomst. In een aantal studies ontwikkelde 15-20% van de neuronen in de OFC een dergelijke activiteit in deze taak, afvuren in afwachting van presentatie van sucrose of kinine [8,9,13]. De activiteit in deze neurale populatie weerspiegelt de waarde van de verwachte resultaten, gehandhaafd in wat we hier hebben gedefinieerd als representatief geheugen.

Box 2. Orbitofrontale activiteit biedt een voortdurend signaal van de waarde van aanstaande gebeurtenissen

De orbitofrontale cortex (OFC) is goed gepositioneerd om associatieve informatie te gebruiken om de waarde van toekomstige gebeurtenissen te voorspellen en vervolgens te signaleren. Hoewel de hoofdtekst van deze recensie zich richt op activiteit tijdens vertragingsperioden vóór beloningen om dit signaal te isoleren, is de logische uitbreiding van dit argument dat activiteit in de OFC dit signaal codeert gedurende de uitvoering van een taak. De OFC geeft dus een doorlopend commentaar op de relatieve waarde van de huidige staat en van mogelijke te overwegen gedragslijnen.

Deze rol is duidelijk in de schietactiviteit van OFC-neuronen tijdens bemonstering van signalen die voorspellend zijn voor beloning of straf [86-88]. Bijvoorbeeld, bij ratten die waren getraind om een ​​acht-geur-discriminatietaak uit te voeren, waarbij vier geuren werden geassocieerd met beloning en vier geuren werden geassocieerd met niet-beloning, werden OFC-neuronen sterker beïnvloed door de associatieve significantie van de geursignalen dan door de werkelijke geuridentiteiten [87]. Inderdaad, als geuridentiteit irrelevant wordt gemaakt, zullen OFC-neuronen dit sensorische kenmerk van de keu negeren. Dit werd aangetoond door Ramus en Eichenbaum [89], die ratten trainde op een acht-geur continue vertraagde niet-match-to-sample taak, waarbij het relevante construct geassocieerd met beloning geen geuridentiteit is, maar eerder de 'match' of 'non-match' vergelijking tussen de cue op de huidige en voorafgaande proef. Ze ontdekten dat 64% van de reagerende neuronen deze match-non-match-vergelijking discrimineerde, terwijl alleen 16% selectief op een van de geuren vuurde.

Hoewel cue-selectief schieten is geïnterpreteerd als associatieve codering, stellen we voor dat deze neuronale activiteit in feite de voortdurende evaluatie van potentiële uitkomsten door het dier vertegenwoordigt. Het selectieve vuren van deze neuronen geeft dus niet simpelweg het feit weer dat een specifieke keu op betrouwbare wijze is geassocieerd met een bepaalde uitkomst in het verleden, maar weerspiegelt in plaats daarvan het oordeel van het dier gegeven de gegeven omstandigheden dat, handelend naar die associatieve informatie, leiden tot die uitkomst in de toekomst. Dit oordeel wordt weergegeven als de waarde van die specifieke uitkomst ten opzichte van interne doelen of wensen, en deze verwachtingen worden voortdurend bijgewerkt. Dus, het schieten in de OFC weerspiegelt in essentie de verwachte waarde van de volgende toestand die gegenereerd zal worden gegeven een bepaald antwoord, of die toestand nu een primaire bekrachtiger is of eenvoudigweg een stap in de richting van dat uiteindelijke doel. In overeenstemming met dit voorstel laat een literatuuroverzicht zien dat codering in de OFC op betrouwbare wijze verschillende gebeurtenissen, zelfs die welke zijn verwijderd van feitelijke beloningslevering, op betrouwbare wijze onderscheidt, als deze informatie verschaffen over de waarschijnlijkheid van een toekomstige beloning (figuur I van dit kader). Bijvoorbeeld, bij geuronderscheidingslessen vuren OFC-neuronen af ​​in afwachting van de neuspoke die voorafgaat aan geurmonstername. De respons van deze neuronen verschilt naargelang de volgorde van recente trials [87,90] of de plaats [91] voorspelt een hoge kans op beloning.

Figuur I

Neurale activiteit in de OFC in afwachting van proefgebeurtenissen. Neuronen in de OFC van de rat werden genoteerd tijdens de uitvoering van een Go-NoGo geur-discriminatie taak met acht geuren. De activiteit in vier verschillende orbitofrontale neuronen wordt getoond, gesynchroniseerd met vier verschillende taakgebeurtenissen (advertentie). Activiteit wordt bovenaan in rasteropmaak weergegeven en als een peri-gebeurtenis tijdshistogram onderaan elk paneel; labels over elk cijfer geven de synchronisatiegebeurtenis aan en alle gebeurtenissen die vóór of na het begin van het licht zijn opgetreden (LT-ON), geurzak (OD-POK), geuraanvang (OD-ON), waterpoke (WAT-POK) of waterafgifte (WAT-DEL). Getallen geven het aantal proeven aan (n) en het aantal pieken per seconde. De vier neuronen elk ontslagen in verband met een andere gebeurtenis, en het schieten in elk neuron verhoogd in afwachting van die gebeurtenis. Aangepast, met toestemming, van [87].

 

Figuur 1

Signalering van uitkomstverwachtingen in de orbitofrontale cortex. Zwarte staven tonen de respons op proeven waarbij de voorkeurseffecten van de neuronen in de fase na het criterium betrokken zijn. Witte staven tonen het antwoord op de niet-geprefereerde uitkomst. Activiteit is gesynchroniseerd ...

Na het leren worden deze neuronen geactiveerd door de signalen die de uitkomsten van hun voorkeur voorspellen, waardoor het verwachte resultaat wordt gesignaleerd nog voor er een reactie wordt gegeven. Dit is duidelijk te zien in de populatie-respons gepresenteerd in Figuur 1, die na het leren een hogere activiteit vertoont als reactie op de geurcue die de voorkeursuitkomst van de neuronale populatie voorspelt. Deze signalen zouden een dier in staat stellen verwachtingen van waarschijnlijke uitkomsten te gebruiken om antwoorden op signalen te sturen en om het leren te faciliteren wanneer verwachtingen worden geschonden.

Het idee dat het OFC gedrag leidt door het signaleren van uitkomstverwachtingen, is consistent met de effecten van OFC-schade op gedrag. Deze effecten zijn meestal duidelijk wanneer de juiste respons niet kan worden geselecteerd met behulp van eenvoudige associaties, maar in plaats daarvan moeten uitkomstverwachtingen in de loop van de tijd worden geïntegreerd of tussen alternatieve antwoorden worden vergeleken. Mensen met schade aan de OFC zijn bijvoorbeeld niet in staat om gedrag op de juiste manier te sturen op basis van de gevolgen van hun acties in de kansspeltaak in Iowa [14]. In deze taak moeten proefpersonen kiezen uit stapels kaarten met verschillende beloningen en boetes op de kaarten. Om voordelige keuzes te maken, moeten proefpersonen de waarde van deze verschillende beloningen en boetes in de loop van de tijd kunnen integreren. Personen met OFC-schade kiezen in eerste instantie deksets die hogere opbrengsten opleveren, wat aangeeft dat ze eenvoudige associaties kunnen gebruiken om gedrag te sturen volgens de grootte van de beloning; ze slagen er echter niet in om hun antwoorden aan te passen om zo nu en dan grote straffen in die decks te weerspiegelen. Het integreren van informatie over incidentele, probabilistische straffen zou worden vergemakkelijkt door het vermogen om informatie over de waarde van de verwachte uitkomst in het representatieve geheugen te bewaren nadat een keuze is gemaakt, zodat schendingen van deze verwachting (incidentele straffen) kunnen worden herkend. Dit tekort is analoog aan de omkeringstekorten die werden aangetoond bij ratten, apen en mensen na schade aan de OFC [15-21].

Dit vermogen om informatie te houden over verwachte resultaten in het representatieve geheugen is ook onderzocht in een recent onderzoek waarin proefpersonen keuzes hebben gemaakt tussen twee stimuli die straf of beloning voorspelden op verschillende waarschijnlijkheidsniveaus [22]. In een deel van deze studie kregen proefpersonen feedback over de waarde van de uitkomst die ze niet hadden geselecteerd. Normale proefpersonen waren in staat om deze feedback te gebruiken om hun emoties te moduleren over hun keuze en om te leren betere keuzes te maken in toekomstige onderzoeken. Een kleine beloning maakte hen bijvoorbeeld gelukkiger toen ze wisten dat ze een grote boete hadden vermeden. Personen met OFC-schade vertoonden normale emotionele reacties op de beloningen en straffen die zij selecteerden; feedback over de niet-geselecteerde uitkomst had echter geen effect op hun emoties of op hun latere prestaties. Dat wil zeggen, ze waren gelukkig toen ze een beloning ontvingen, maar ze waren niet gelukkiger als ze werden geïnformeerd dat ze ook een grote straf hadden vermeden. Deze beperking komt overeen met een rol voor de OFC bij het handhaven van associatieve informatie in het representatieve geheugen om verschillende uitkomstverwachtingen met elkaar te vergelijken. Zonder dit signaal kunnen individuen de relatieve waarde van de geselecteerde en niet-geselecteerde uitkomsten niet vergelijken en dus deze vergelijkende informatie niet gebruiken om emotionele reacties te moduleren en leren te vergemakkelijken.

Hoewel deze voorbeelden onthullend zijn, komt een meer directe demonstratie van de cruciale rol van de OFC in het genereren van uitkomstverwachtingen om de besluitvorming te sturen, van versterkte devaluatietaken. Deze taken beoordelen de controle van gedrag door een interne representatie van de waarde van een verwacht resultaat. Bijvoorbeeld in een Pavloviaanse versie van deze procedure (Figuur 2), worden ratten eerst getraind om een ​​lichte keu te associëren met voedsel. Nadat geconditioneerd reageren is vastgesteld voor het licht, wordt de waarde van het voedsel verminderd door het te koppelen aan ziekte. Vervolgens wordt in de sondetest het lichtsignaal opnieuw gepresenteerd in een niet-beloonde extinctiesessie. Dieren die paren van voedselziektes hebben ontvangen, reageren minder op de lichtstreep dan niet-gedevalueerde controles. Belangrijk is dat deze afname in het reageren duidelijk is vanaf het begin van de sessie en wordt gesuperponeerd op de normale afname van de respons die resulteert uit het uitsterven van het leren tijdens de sessie. Deze aanvankelijke afname van de respons moet een weerspiegeling zijn van het gebruik van een interne representatie van de huidige waarde van het voedsel in combinatie met de oorspronkelijke light-foodassociatie. Aldus verschaffen versterkende devaluatietaken een directe maat voor het vermogen om uitkomstverwachtingen te manipuleren en te gebruiken om gedrag te sturen.

 

Figuur 2

Effecten van neurotoxische laesies van de orbitofrontale cortex (OFC) op de prestaties in een versterking devaluatie taak. (A) Controleratten en ratten met bilaterale neurotoxische laesies van de OFC werden getraind om een ​​geconditioneerde stimulus (CS, licht) te associëren met een ...

Ratten met OFC laesies vertonen geen enkel effect van devaluatie op geconditioneerde respons in dit paradigma, ondanks normale conditionering en devaluatie van de uitkomst [23]. Met andere woorden, ze blijven reageren op de lichte keu en proberen het voedsel te verkrijgen, ook al zullen ze het niet consumeren als het wordt aangeboden (Figuur 2). Belangrijk is dat met OFC beschadigde ratten een normaal vermogen vertonen om hun responsen in de testsessie te doven, wat aantoont dat hun tekort geen algemeen onvermogen weerspiegelt om geconditioneerde responsen te remmen [24]. In plaats daarvan heeft de OFC een specifieke rol bij het beheersen van geconditioneerde responsen volgens interne representaties van de nieuwe waarde van de verwachte uitkomst. Dienovereenkomstig blijven OFC-laesies die na het leren worden gemaakt van invloed op het gedrag in deze taak [25]. Vergelijkbare resultaten zijn gemeld bij apen die getraind zijn om een ​​instrumentele versie van deze taak uit te voeren [19].

Ratten met OFC-laesies vertonen ook neurofysiologische veranderingen in stroomafwaartse regio's die consistent zijn met het verlies van uitkomstverwachtingen. In één onderzoek [26], werden reacties geregistreerd van afzonderlijke eenheden in de basolaterale amygdala, een gebied dat projecties van OFC ontvangt, bij ratten die nieuwe geurdiscriminaties leren en omkeren in de eerder beschreven taak. Onder deze omstandigheden verstoorden OFC-laesies uitkomstverwachtingen die normaal werden waargenomen in de basolaterale amygdala. Bovendien werden zonder OFC-input de neuronen van de basolaterale amygdala veel langzamer selectiever voor cues, met name nadat de cue-outcome-associaties waren omgekeerd. Langzamere associatieve codering in de basolaterale amygdala als gevolg van OFC-laesies, vooral tijdens omkering, komt overeen met het idee dat uitkomstverwachtingen het leren in andere structuren vergemakkelijken, vooral wanneer verwachtingen worden geschonden omdat ze in omkeringen zijn. OFC lijkt dus uitkomstverwachtingen te genereren en te representeren die niet alleen kritisch zijn voor de begeleiding van gedrag volgens verwachtingen over de toekomst, maar ook voor het vermogen om te leren van schendingen van die verwachtingen. Zonder dit signaal nemen dieren deel aan onaangepast gedrag, gedreven door antecedente aanwijzingen en stimulusresponspatronen, eerder dan door een cognitieve representatie van een resultaat of doel.

Verslavend gedrag en uitkomstverwachtingen

Recente bevindingen suggereren dat deze conceptualisering van de OFC-functie veel te bieden heeft op het gebied van drugsverslaving. Volgens de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders [27], een diagnose van substantieverslaving vereist dat een persoon het onvermogen vertoont om zijn of haar gedrag ten aanzien van drugsgebruik te beheersen, ondanks negatieve gevolgen. Dergelijk verslavend gedrag wordt op verschillende manieren gekenmerkt als dwangmatig, impulsief, volhardend of onder controle van drugsgerelateerde signalen. Bovendien wordt het vaak waargenomen ondanks een uitgesproken verlangen van verslaafden om te stoppen. Een diagnose van substantieafhankelijkheid vereist dus een gedragspatroon dat vergelijkbaar is met dat van met OFC-beschadigde ratten, apen en mensen.

Dienovereenkomstig wordt drugsverslaving geassocieerd met veranderingen in OFC-structuur en functie. Beeldvormende onderzoeken van verslaafden hebben bijvoorbeeld consequent afwijkingen in de bloedstroom in het OFC aangetoond [28-33] (voor een uitstekende beoordeling, zie [34]). Alcohol- en cocaïneverslaafden vertonen reducties in de basislijnmetingen van OFC-activering tijdens acute ontwenning en zelfs na lange perioden van onthouding. Omgekeerd tonen verslaafden tijdens blootstelling aan drugsgerelateerde signalen een overactivering van OFC die correleert met de mate van verlangen die zij ervaren. Deze veranderingen worden geassocieerd met beperkingen van OFC-afhankelijk gedrag bij drugsverslaafden [35-39]. Alcohol- en cocaïne-misbruikers vertonen bijvoorbeeld vergelijkbare, maar gemiddeld minder ernstige stoornissen in de goktaak die eerder is beschreven, evenals individuen met laesies van de OFC. Evenzo hebben andere laboratoriumtests van besluitvorming aangetoond dat amfetaminemisbruikers langer duren en minder geneigd zijn de meest lonende optie te kiezen dan controles. Maar weerspiegelen deze tekortkomingen een reeds bestaande kwetsbaarheid voor verslaving bij sommige mensen? Of zijn ze het resultaat van langdurig door drugs geïnduceerde neuroadaptaties? En zo ja, weerspiegelen ze veranderingen in structuur en / of functie binnen OFC, of ​​zijn ze het resultaat van veranderingen elders in corticolimbische netwerken die de effecten van OFC-laesies nabootsen?

Om deze vragen te beantwoorden, is het noodzakelijk om naar diermodellen te gaan, waarin verslavende medicijnen op een gecontroleerde manier kunnen worden toegediend tegen een relatief vaste genetische en milieutechnische achtergrond. Een groeiend aantal van dergelijke studies tonen nu aan dat langdurige blootstelling aan verslavende middelen - en in het bijzonder psychostimulantia - leidt tot relatief langdurige veranderingen van hersenen en gedrag [40-50]. Belangrijk is dat deze effecten meestal worden waargenomen maanden na het staken van en in gedragsmatige settings die niet gerelateerd zijn aan blootstelling aan drugs, consistent met de hypothese dat verslavende medicijnen hersencircuits modificeren die cruciaal zijn voor de normale controle van gedrag. Onlangs hebben verschillende onderzoeken effecten op het OFC aangetoond. Zo is gerapporteerd dat ratten die getraind zijn in het zelf toedienen van amfetamine gedurende enkele weken een verlaging van de dendritische wervelkolomdichtheid in het OFC laten zien een maand later [46]. Bovendien vertoonden deze door geneesmiddelen ervaren ratten minder verbouwing van hun dendrieten in reactie op een appetitieve instrumentele training. Deze bevindingen zijn met name opmerkelijk in het licht van de toegenomen ruggengraatdichtheid die eerder werd gemeld in de mediale prefrontale cortex, nucleus accumbens en elders na behandeling met psychostimulantia [41]. Van deze corticolimbische gebieden lijkt de OFC dus uniek te zijn in het aantonen van bewijs van verminderde synaptische plasticiteit na blootstelling aan het geneesmiddel.

Een afname in plasticiteit in de OFC kan naar verwachting van invloed zijn op OFC-afhankelijke functies. Consistent met dit vermoeden, laten ratten die een behandeling van twee weken met cocaïne krijgen, langdurige beperkingen van OFC-afhankelijk gedrag vertonen. Concreet kunnen deze dieren de waarde van voorspelde resultaten niet gebruiken om hun gedrag te sturen. In één experiment [51] kregen ratten dagelijks twee injecties cocaïne toegediend. Meer dan een maand later werden deze ratten getest in een Go-NoGo geuronderscheidingsopdracht. In deze taak leren ratten om naar een vloeistofpoort te gaan om sucrose te verkrijgen na het ruiken van één geur en achterhouden naar dezelfde vloeistofpoort om kinine te vermijden na het ruiken van een tweede geur. Met cocaïne behandelde ratten leerden deze discriminaties in dezelfde mate als de met zoutoplossing behandelde controles, maar waren niet in staat om omkeringen van de onderscheidingen even snel te verkrijgen als de controles. Vergelijkbare reversietekorten zijn ook aangetoond bij primaten die intermitterend chronische toegang tot cocaïne hebben [43]. Dergelijke reversietekorten zijn kenmerkend voor OFC-gelaesioneerde dieren en mensen [15-21], waarbij wordt gedacht dat ze een onvermogen weerspiegelen om vaststaand gedrag snel te veranderen. Wij stellen voor dat de rol van OFC bij het ondersteunen van deze snelle flexibiliteit verband houdt met het belang ervan in het signaleren van uitkomstverwachtingen [26]. Tijdens reversal learning zou de vergelijking van dit signaal met het werkelijke, omgekeerde resultaat foutsignalen genereren die cruciaal zijn voor nieuw leren [1]. Zonder dit signaal zouden muizen die door OFC zijn beschadigd langzamer leren. Zoals we al hebben besproken, is onlangs een neurofysiologisch correlaat van dit langzame leren aangetoond in de inflexibele associatieve codering van basolaterale amygdala-neuronen in met OFC-beschadigde ratten [26].

Het verlies van dit signaal is ook duidelijk in een tweede experiment waarbij ratten gedurende twee weken met cocaïne werden behandeld en vervolgens werden getest in de eerder beschreven Pavlovische versterkingstevaluatietaak [24]. Nogmaals, het testen werd ongeveer een maand na de laatste behandeling met cocaïne uitgevoerd. Deze ratten vertoonden normale conditionering en devaluatie, en doofden ook normaal in de laatste testfase; gedevalueerde met cocaïne behandelde ratten vertoonden echter niet de normale spontane reductie in respons op de voorspellende keu. Dit tekort (Figuur 3) is identiek aan het tekort na OFC-laesies in deze taak (Figuur 2). Deze bevindingen komen overeen met een onvermogen om de waarde van de verwachte uitkomst te signaleren. Omdat er in deze taak geen onduidelijkheid bestaat over de representaties die nodig zijn om de normale prestaties te mediëren, wijzen de hier beschreven tekorten onmiskenbaar op een verlies van uitkomstverwachtingen bij met cocaïne behandelde ratten.

 

Figuur 3

Effecten van cocaïnebehandeling op prestaties in de devaluatietaak van versterkers (Figuur 2). Zout- en cocaïne-behandelde ratten werden getraind om een ​​geconditioneerde stimulus (CS, licht) te associëren met een ongeconditioneerde stimulus (VS, voedsel). (A) Meer dan vier sessieblokken, ...

Verlies van dit signaalmechanisme zou goed zijn voor de geneigdheid van verslaafden om drugs te blijven zoeken, ondanks de bijna onvermijdelijke negatieve gevolgen van dergelijk gedrag, omdat het hen niet in staat zou kunnen maken om deze voorspellende informatie op te nemen in hun besluitvorming en misschien niet van kunnen leren van zelfs herhaalde ervaring van deze negatieve gevolgen. Hoewel er ook andere hersensystemen bij betrokken kunnen zijn, zouden medicijngeïnduceerde veranderingen in dit OFC-afhankelijke signaal op zichzelf krachtig bijdragen aan een overgang van normaal doelgericht gedrag naar dwangmatig gewoon reageren. Deze overgang zou een verandering in het evenwicht tussen deze concurrerende mechanismen van gedragscontrole weerspiegelen. Een dergelijke verklaring zou gelden voor het drugzoekende gedrag van verslaafden, en ook voor recente bevindingen in verschillende diermodellen van verslaving, waarin ratten niet in staat zijn om drugszoekend gedrag achter te houden, zelfs wanneer ongunstige resultaten afhankelijk worden gemaakt van dat gedrag [45,47].

Slotopmerkingen

We hebben recente bevindingen herzien om het voorstel te ondersteunen dat de OFC cruciaal is voor het signaleren van de waarde van verwachte resultaten of consequenties. We hebben ook besproken hoe dit idee belangrijk kan zijn voor het begrijpen van de pathologie die ten grondslag ligt aan drugsverslaving. Natuurlijk roepen deze ideeën nog veel meer vragen op. Als het OFC signalen genereert met betrekking tot verwachte resultaten, wordt het cruciaal om te begrijpen hoe stroomafwaartse gebieden deze signalen gebruiken - bij normale dieren, naast die welke worden blootgesteld aan verslavende geneesmiddelen. We hebben voorgesteld hoe de basolaterale amygdala erbij betrokken kan zijn [26]; echter, het begrijpen van de rol die deze signalen hebben in de nucleus accumbens - en hoe ze omgaan met andere 'limbische' inputs - kan veel relevanter zijn voor het begrijpen van verslaving. Verschillende laboratoria werken er hard aan om deze belangrijke problemen op te lossen. Daarnaast zal het belangrijk zijn om aan te tonen of veranderingen in OFC-afhankelijk gedrag na blootstelling aan het geneesmiddel in feite weerspiegelde gewijzigde moleculaire of neurofysiologische functie in de OFC weerspiegelen, zoals gesuggereerd door voorlopige registratiegegevens [52], of als alternatief of ze veranderingen elders in het circuit kunnen weerspiegelen, zoals in de nucleus accumbens, een gebied dat lang betrokken is bij verslaving. En natuurlijk is elk diermodel van de ziekte alleen van waarde als het een remedie voor de pathologische veranderingen suggereert. Dit is moeilijk in het geval van laesies, maar zou mogelijk kunnen zijn voor tekorten die voortkomen uit blootstelling aan geneesmiddelen. Het valt echter nog te bezien of manipulaties kunnen worden ondernomen om het gedrag te normaliseren en misschien moleculaire of neurofysiologische correlaten die worden geïdentificeerd in met geneesmiddelen behandelde dieren. We verwachten dat deze en nog veel meer kwesties de komende jaren zullen worden aangepakt (Box 3).

Dankwoord

Referenties