Science 1 januari 2016: Vol. 351-nr. 6268
DOI: 10.1126 / science.aac9698
- Emily A. Ferenczi1,2,*,
- Kelly A. Zalocusky1,2,*,
- Conor Liston3,*,
- Logan Grosenick1,2,
- Melissa R. Warden4,
- Debha Amatya1,
- Kiefer Katovich5,
- Hershel Mehta5,
- Brian Patenaude6,
- Charu Ramakrishnan1,
- Paul Kalanithi7,
- Amit Etkin6,
- Brian Knutson5,
- Gary H. Glover8,
- Karl Deisseroth1,4,9,†
Abstract
Motivatie voor beloning stimuleert adaptief gedrag, terwijl verslechtering van beloningsperceptie en -ervaring (anhedonie) kan bijdragen aan psychiatrische ziekten, waaronder depressie en schizofrenie. We probeerden de hypothese te testen dat de mediale prefrontale cortex (mPFC) interacties bestuurt tussen specifieke subcorticale regio's die hedonische responsen regelen. Door optogenetische functionele magnetische resonantie beeldvorming te gebruiken om plaatselijk manipuleren maar globaal de neurale activiteit in ratten te visualiseren, vonden we dat dopamine neuron stimulatie striatale activiteit aandrijft, terwijl lokaal verhoogde mPFC exciteerbaarheid deze striatale respons vermindert en de gedragsaandrijving voor dopaminerge stimulatie remt. Deze chronische mPFC-overactiviteit onderdrukt ook stabiel natuurlijk beloningsgemotiveerd gedrag en induceert specifieke nieuwe functionele functionele interacties in de hersenen, die de mate van anhedonie bij individuen voorspellen. Deze bevindingen beschrijven een mechanisme waarmee mPFC expressie van beloningszoekend gedrag moduleert, door de dynamische interacties tussen specifieke verre subcorticale regio's te reguleren.
Een manier om het zoeken naar beloningen te moduleren
Welke hersengebieden zijn causaal betrokken bij beloningsgerelateerd gedrag? Ferenczi et al. gecombineerde focale, celtypespecifieke, optogenetische manipulaties met beeldvorming van de hersenen, gedragstesten en in vivo elektrofysiologie (zie het Perspectief van Robbins). Stimulatie van dopamineneuronen in de middenhersenen verhoogde de activiteit in een hersengebied, het striatum genoemd, en was gecorreleerd met het zoeken naar beloningen bij individuele dieren. Een verhoogde prikkelbaarheid van een gebied dat de mediale prefrontale cortex wordt genoemd, verminderde echter zowel de striatale respons op de stimulatie van dopamine-neuronen als de gedragsaandrijving om de stimulatie van dopamine-neuronen te zoeken. Ten slotte veroorzaakte het moduleren van de exciteerbaarheid van mediale prefrontale cortex piramidale neuronen veranderingen in neurale circuit-synchronie, evenals corresponderend anhedonisch gedrag. Deze waarnemingen lijken op beeldvorming en klinische fenotypen waargenomen bij menselijke depressie, verslaving en schizofrenie.
INLEIDING
De drang om beloningen te zoeken en te ervaren, is over verschillende soorten geconserveerd en betreft bij zoogdieren interacties tussen subcorticale dopaminerge systemen en limbische structuren zoals het striatum. Een stoornis in dit proces, waargenomen bij een aantal psychiatrische aandoeningen, is het klinische symptoom van anhedonie (verlies van genot). De neurale mechanismen die ten grondslag liggen aan anhedonie zijn onbekend maar kunnen het gevolg zijn van abnormale interacties tussen corticale en subcorticale beloningscircuits. We probeerden de hypothese te testen dat verhoogde excisie van de mediale prefrontale cortex (mPFC) (een klinisch kenmerk geassocieerd met anhedonie) een onderdrukkende controle uitoefent over de interacties tussen twee verre subcorticale gebieden: de dopaminerge middenhersenen en het striatum.
BEWEEGREDENEN
Klinische beeldvormende onderzoeken hebben verhoogde activiteit in de mPFC bij humane patiënten met depressie waargenomen en behandeling wordt in verband gebracht met normalisatie van deze overactiviteit en verbetering van anhedonische symptomen. Bovendien hebben menselijke onderzoeken gebieden van de hersenen geïdentificeerd die reageren op anticipatie en ervaring van beloning, en deze reactie kan onderdrukt worden bij psychiatrische aandoeningen. De bron van dit beloningssignaal en de mechanismen die ten grondslag liggen aan de modulatie ervan zijn echter niet causaal aangetoond. We hebben een gevarieerde set van chronische en acute optogenetische hulpmiddelen geïntegreerd met functionele magnetische resonantie beeldvorming (fMRI) om een brug te slaan tussen de causale, cellulaire specificiteit van knaagdieroptogenetica en de breinbrede observaties die menselijke neuroimaging karakteriseren, met als doel lokaal manipuleren en wereldwijd visualiseren van neurale activiteit om de regulatie van beloningszoekend gedrag te begrijpen.
RESULTATEN
We demonstreren dat stimulatie van dopamineneuronen van de middenhersenen zowel striatale fMRI-bloedzuurstofniveau-afhankelijke (BOLD) activiteit en beloningszoekend gedrag aandrijft, en we laten zien dat deze gecorreleerd zijn over individuen. We zien bovendien dat het uitschakelen van dopamine-neuronen de activiteit in het striatum onderdrukt, evenals in andere hersengebieden (zoals de hypothalamus), en het vermijdingsgedrag bestrijdt. Nadat we deze bidirectionele controle van beloningszoekend gedrag hebben vastgesteld, hebben we vervolgens getest op verstoring van dit circuit via verhoging van mPFC-exciteerbaarheid. We observeerden de onderdrukking van striatale reacties op dopamine, evenals de gedragsaandrijving om dopamine-neuronstimulatie en andere natuurlijke belonende stimuli te vinden. Ten slotte demonstreren we dat stabiel verhoogde mPFC-exciteerbaarheid corticolimbische VET en elektrofysiologische activiteit synchroniseert, die op hun beurt anhedonisch gedrag bij individuele dieren kunnen voorspellen.
CONCLUSIE
Onze bevindingen uit experimenten met lokale celspecifieke controle, simultaan met globale onbevooroordeelde observatie van neurale activiteit, onthullen dat de mPFC top-down controle uitoefent op dopaminerge interacties met het striatum en dat, wanneer verhoogd, activiteit in de mPFC natuurlijke beloning kan onderdrukken -gerelateerd gedrag. Verder zien we dat corticale-subcorticale neurale dynamica samenwerken om de verwerking van beloningen te reguleren. Al deze bevindingen hebben implicaties voor ons begrip van natuurlijke beloningsgerelateerde fysiologie en gedrag, evenals de pathogenese van anhedonie.
Optogenetische fMRI werd gebruikt om lokaal neurale activiteit gerelateerd aan beloning lokaal te manipuleren en globaal te visualiseren. Gehospitaliseerde ratten werden gescand in de wakkere staat (bovenste foto's). We stellen vast dat striatale VETTE activiteit wordt verhoogd door optogenetische stimulatie van dopamine neuronen en verminderd door optogenetische neurale silencing. We demonstreren dat focaal verhoogde mPFC-exciteerbaarheid beloningszoekend gedrag onderdrukt door top-down controle uit te oefenen op striatale dopamine-geïnduceerde activiteit en synchroniciteit drijft tussen specifieke corticolimbische circuits.
;