Diepgaande verlagingen van dopamine-afgifte in Striatum in ontgiftigde alcoholisten: mogelijke orbitofrontale betrokkenheid (2007)

J Neurosci. 2007 Nov 14;27(46):12700-6.

Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Ma Y, Pradhan K, Wong C.

bron

Nationaal Instituut voor Drugsmisbruik, Bethesda, Maryland 20892, VS. [e-mail beveiligd]

Abstract

De waarde van beloningen (natuurlijke beloningen en geneesmiddelen) is geassocieerd met dopamine-verhogingen in de nucleus accumbens en varieert als een functie van de context. De prefrontale cortex is geïmpliceerd in de contextafhankelijkheid van beloningen en in de gefixeerde hoge waarde die drugs in verslaving hebben, hoewel de mechanismen niet goed worden begrepen. Hier testen we de hypothese dat de prefrontale cortex de waarde van beloningen reguleert door dopamine-verhogingen in nucleus accumbens te moduleren en dat deze regulatie verstoord is bij verslaafde personen.

We gebruikten positron emissie tomografie om de activiteit van de prefrontale cortex te evalueren (meting van het glucosemetabolisme in de hersenen met [18F] fluorodeoxyglucose) en dopamine neemt toe (gemeten met [11C] raclopride, een D2/D3 receptorligand met binding die gevoelig is voor endogeen dopamine) geïnduceerd door het stimulerende medicijn methylfenidaat in 20-controles en 20-ontgifte alcoholisten, van wie de meesten roken.

Bij alle proefpersonen nam methylfenidaat de dopamine in striatum significant toe. In het ventrale striatum (waar de nucleus accumbens is gelokaliseerd) en in putamen, waren de dopaminetoenames geassocieerd met de belonende effecten van methylfenidaat (smaak en hoog cholesterolgehalte) en waren sterk verzwakt bij alcoholisten (respectievelijk 70 en 50% lager dan de controles). In controles, maar niet in alcoholisten, was het metabolisme in de orbitofrontale cortex (regio betrokken met salience-attributie) negatief geassocieerd met methylfenidaat-geïnduceerde dopamine toename van het ventrale striatum. Deze resultaten komen overeen met de hypothese dat de orbitofrontale cortex de waarde van beloningen moduleert door de magnitude van de dopaminestijgingen in het ventrale striatum te reguleren en dat verstoring van deze regulatie ten grondslag kan liggen aan de verminderde gevoeligheid voor beloningen bij verslaafde personen.

Abstract

De waarde van beloningen (natuurlijke beloningen en geneesmiddelen) is geassocieerd met dopamine-verhogingen in de nucleus accumbens en varieert als een functie van de context. De prefrontale cortex is geïmpliceerd in de contextafhankelijkheid van beloningen en in de gefixeerde hoge waarde die drugs in verslaving hebben, hoewel de mechanismen niet goed worden begrepen. Hier testen we de hypothese dat de prefrontale cortex de waarde van beloningen reguleert door dopamine-verhogingen in nucleus accumbens te moduleren en dat deze regulatie verstoord is bij verslaafde personen. We gebruikten positron emissie tomografie om de activiteit van de prefrontale cortex te evalueren (meting van het glucosemetabolisme in de hersenen met [18F] fluorodeoxyglucose) en dopamine neemt toe (gemeten met [11C] raclopride, een D2/D3 receptorligand met binding die gevoelig is voor endogeen dopamine) geïnduceerd door het stimulerende medicijn methylfenidaat in 20-controles en 20-ontgifte alcoholisten, van wie de meesten roken. Bij alle proefpersonen nam methylfenidaat de dopamine in striatum significant toe. In het ventrale striatum (waar de nucleus accumbens is gelokaliseerd) en in putamen, waren de dopaminetoenames geassocieerd met de belonende effecten van methylfenidaat (smaak en hoog cholesterolgehalte) en waren sterk verzwakt bij alcoholisten (respectievelijk 70 en 50% lager dan de controles). In controles, maar niet in alcoholisten, was het metabolisme in de orbitofrontale cortex (regio betrokken met salience-attributie) negatief geassocieerd met methylfenidaat-geïnduceerde dopamine toename van het ventrale striatum. Deze resultaten komen overeen met de hypothese dat de orbitofrontale cortex de waarde van beloningen moduleert door de magnitude van de dopaminestijgingen in het ventrale striatum te reguleren en dat verstoring van deze regulatie ten grondslag kan liggen aan de verminderde gevoeligheid voor beloningen bij verslaafde personen.

Introductie

Verhogingen van dopamine (DA) hangen samen met de versterkende reacties op middelen van misbruik waaronder alcohol (Koob et al., 1998), maar het (de) mechanisme (s) dat ten grondslag ligt aan verslaving is veel minder duidelijk. Er wordt aangenomen dat chronisch drugsgebruik resulteert in adaptieve veranderingen in regio's (circuits) gemoduleerd door DA die ten grondslag liggen aan de neurobiologie van verslaving (Robbins en Everitt, 2002; Nestler, 2004). Onder deze wordt de prefrontale cortex meer en meer erkend als een centrale rol bij verslaving (Jentsch en Taylor, 1999). Bijzonder relevant zijn prefrontale corticale efferenten van het ventrale tegmentale gebied (VTA) en de nucleus accumbens (NAc), die een sleutelrol spelen bij het reguleren van respectievelijk het bakpatroon van DA-cellen en DA-afgifte (Gariano en Groves, 1988; Murase et al., 1993). Inderdaad, preklinische studies hebben veranderingen in deze route met chronische blootstelling aan drugs gedocumenteerd, waarvan verondersteld werd dat ze ten grondslag liggen aan het verlies van controle over de inname van geneesmiddelen die verslaving kenmerkt (White et al., 1995; Kalivas, 2004).

Het doel van deze studie was om de regulatie van hersen-DA-activiteit door de prefrontale cortex in alcoholisme te evalueren. Om de DA-activiteit van hersenen te beoordelen, gebruikten we positron emissie tomografie (PET) en [11C] raclopride (DA D2/D3 receptorradioligand met binding die gevoelig is voor competitie door endogene DA) (Volkow et al., 1994a) voor en na challenge met intraveneus methylfenidaat (MP) en vergeleken de responsen tussen 20-gedetoxificeerde alcoholisten en 20-gezonde controles. We gebruikten MP als de farmacologische uitdaging omdat het DA verhoogt door DA-transporters (DAT's) te blokkeren en dus de indirecte beoordeling van DA-celactiviteit mogelijk maakt (Volkow et al., 2002). Om de activiteit van de prefrontale cortex te evalueren, hebben we het regionale hersenglucosemetabolisme gemeten, dat dient als een marker voor de hersenfunctie (Sokoloff et al., 1977), met behulp van PET en [18F] fluorodeoxyglucose (FDG). Onze werkhypothesen waren dat bij alcoholische proefpersonen de regulatie van DA-hersenactiviteit door de prefrontale cortex zou worden verstoord en dat ze een verminderde DA-activiteit zouden hebben. Ook omdat MP-geïnduceerde striatale DA-verhogingen geassocieerd zijn met de lonende effecten (Volkow et al., 1999), hadden we ook de hypothese dat een verminderde DA-afgifte bij alcoholisten zou leiden tot een afname van de subjectieve perceptie van de aangename effecten van MP.

Materialen en methoden

Onderwerpen.

Twintig mannelijke alcoholische personen en 20 mannelijke gezonde controles werden bestudeerd. Alcoholisten werden gerekruteerd uit therapeutische gemeenschappen en advertenties. Tabel 1 biedt demografische en klinische kenmerken van onderwerpen. Ten minste twee clinici interviewden de patiënten om ervoor te zorgen dat ze elkaar ontmoetten Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM), vierde herziening, diagnostische criteria voor alcoholisme, met een semigestructureerd gestandaardiseerd interview met DSM-criteria. Inclusiecriteria vereisten ook dat ze een eerstegraads familielid hadden die alcoholist was. Proefpersonen werden uitgesloten als ze een voorgeschiedenis hadden van middelenmisbruik of verslaving (anders dan alcohol en nicotine). Uitsluitingscriteria omvatten ook een voorgeschiedenis van psychiatrische aandoeningen (anders dan alcoholafhankelijkheid) of neurologische aandoeningen, medische aandoeningen die de cerebrale functie kunnen veranderen (dwz cardiovasculaire, endocrinologische, oncologische of auto-immuunziekten), huidig ​​gebruik van voorgeschreven of vrij verkrijgbare medicijnen , en / of hoofdtrauma met bewustzijnsverlies van> 30 min. Alle proefpersonen hadden Hamilton-angst (Hamilton, 1959) en Hamilton-depressie (Hamilton, 1960) scoort <19 en moest voor het onderzoek minstens 30 dagen geen alcohol hebben gedronken. De controleurs werden gerekruteerd via advertenties in lokale kranten; andere uitsluitingscriteria dan het toestaan ​​van alcoholverslaving of -misbruik waren dezelfde als voor alcoholisten. Bovendien werden controlepersonen uitgesloten als ze een familiegeschiedenis van alcoholisme hadden. Alle proefpersonen kregen een lichamelijk, psychiatrisch en neurologisch onderzoek. Op de dagen van de PET-onderzoeken werden medicijnonderzoeken gedaan om het gebruik van psychoactieve drugs uit te sluiten. De proefpersonen kregen de instructie om 2 weken voor de PET-scan te stoppen met vrij verkrijgbare medicatie, en de controles kregen de instructie om de week voor de PET-scan geen alcohol te drinken. Voedsel en dranken (behalve water) werden minstens 4 uur eerder stopgezet en sigaretten werden minstens 2 uur voorafgaand aan het onderzoek stopgezet. Deze studie werd goedgekeurd door de Institutional Review Board van Brookhaven National Laboratory, en van alle proefpersonen werd schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen.

Tafel 1. 

Demografische en klinische kenmerken van controles en alcoholische personen

Gedrags- en cardiovasculaire maatregelen.

Subjectieve beoordelingen (1-10) voor geneesmiddeleffecten werden eerder genoteerd en 27 min na placebo of MP-toediening (Wang et al., 1997). Het is aangetoond dat deze zelfrapportages over geneesmiddeleffecten betrouwbaar en consistent zijn tussen de verschillende onderzoeken (Fischman en Foltin, 1991). Hartslag en bloeddruk werden voorafgaand aan en periodiek gevolgd na placebo of MP toediening.

Scans.

PET-onderzoeken werden uitgevoerd met een HR (Siemens, Iselin, NJ) HR + tomograaf (resolutie, 4.5 4.5 x XUMX mm halve halve breedte over de volle breedte) in de driedimensionale modus. Alle proefpersonen hebben twee scans voltooid met [11C] raclopride en 19 van de controles en 19 van de alcoholisten voltooiden een derde scan gedaan met FDG. De scans werden voltooid over een 2 d-periode en de volgorde was willekeurig. Methoden zijn gepubliceerd voor [11C] raclopride (Volkow et al., 1993a) en voor FDG (Wang et al., 1993). Voor de [11C] raclopride-scans, één van de twee scans werd gedaan na intraveneuze placebo (3 cc zoutoplossing) en de andere werd gedaan na intraveneuze MP (0.5 mg / kg), die 1 min voor [11C] raclopride-injectie. De studie was een enkel-blind cross-over ontwerp. Dynamische scans werden gestart onmiddellijk na injectie van 4-10 mCi van [11C] raclopride (specifieke activiteit, 0.5-1.5 Ci / μm aan het einde van het bombardement) en werden verkregen voor een totaal van 54 min. Arterieel bloed werd tijdens de hele procedure verkregen om de concentratie van onveranderd [11C] raclopride in plasma zoals eerder beschreven (Volkow et al., 1993a). Voor FDG werden de metingen uitgevoerd bij basislijncondities (geen stimulatie), en 20 minuten na injectie van 35-4 mCi FDG werd een emissiescan van 6 minuten gestart en werd arterieel bloed gebruikt om FDG in plasma te meten. Tijdens de opnameperiode bleven proefpersonen in rugligging met hun ogen open in een donker verlichte kamer en werd het geluid tot een minimum beperkt. Metabolische snelheden werden berekend met behulp van een uitbreiding van het model van Sokoloff (Phelps et al., 1979).

Foto analyse.

Voor de [11C] beelden van raclopride, interessegebieden (ROI's) werden rechtstreeks verkregen van de [11C] raclopride-afbeeldingen zoals eerder beschreven (Volkow et al., 1994a). Kort samengevat, we selecteerden de ROI op gesommeerde afbeeldingen (dynamische afbeeldingen genomen van 10 tot 54 min) die werden herladen langs het intercommisurale vlak waaruit we regio's in caudate (CDT), putamen (PUT), ventraal striatum (VS) en cerebellum selecteerden . Deze regio's werden vervolgens geprojecteerd op de dynamische scans om concentraties van C-11 versus tijd te verkrijgen, die werden gebruikt om de K1 (transportconstante van plasma naar weefsel) en het distributievolume (DV), wat overeenkomt met de evenwichtsmeting van de verhouding van de weefselconcentratie tot de plasmaconcentratie in CDT, PUT en VS met behulp van een grafische analysetechniek voor omkeerbare systemen (Logan et al., 1990). De verhouding van de DV in striatum tot die in het kleine hersenen, wat overeenkomt met Bmax'/Kd'+ 1 (KdEn Bmax'Zijn de effectieve in vivo constanten in de aanwezigheid van endogene neurotransmitter en niet-specifieke binding), werd gebruikt als een schatting van D2/D3 receptor beschikbaarheid (Logan et al., 1990). De effecten van MP op [11C] raclopride binding werd gekwantificeerd als percentage verandering in Bmax'/KdVan placebo (afhankelijke variabele).

Voor de metabole beelden hebben we ROI geëxtraheerd met behulp van een geautomatiseerde extractiemethode zoals eerder beschreven en gesampled (1) a priori-geïdentificeerde prefrontale gebieden [orbitofrontale cortex (OFC), cingulate gyrus (CG), dorsolaterale prefrontale], omdat preklinische studies hebben aangetoond dat zij reguleren DA-release; (2) striatale gebieden (CDT, PUT, VS), omdat dit hoofddoelen zijn van DA-terminals; (3) limbische regio's (amygdala, hippocampus, insula), omdat ze ook het doelwit zijn van DA-terminals; en (4) thalamische, temporale, pariëtale, occipitale en cerebellaire regio's, die we behandelden als controlegebieden (Volkow et al., 2006). In het kort hebben we eerst de metabolische beelden in kaart gebracht in de standaard hersenruimte van het MNI (Montreal Neurological Institute) om variaties tussen de hersenen van individuen te elimineren. Om de ROI-berekeningen uit te voeren, hebben we een kaart gemaakt met alle overeenkomstige voxels voor een bepaalde regio volgens de coördinaten in de Talairach Daemon-software (Collins et al., 1995; Lancaster et al., 2000) in de FDG-PET-afbeelding.

Statistische analyse.

De effecten van MP op K1 en op D2/D3 receptor beschikbaarheid (Bmax'/Kd') En de verschillen tussen de groepen bij baseline en in respons op MP werden beoordeeld met ANOVA met een tussen-subject-factor (controle versus alcoholisten) en één binnen-subject-factor (placebo versus MP). Post hoc t tests werden gebruikt om te bepalen welke van de voorwaarden verschilden. Om de associatie tussen MP-geïnduceerde veranderingen in te beoordelen Bmax'/Kd'(Afhankelijke variabele) in CDT, PUT en VS en regionaal hersenmetabolisme, voerden we Pearson productmomentcorrelatieanalyse uit op de metabole maatregelen. Om de drie belangrijkste hypotheses van het onderzoek (1) te testen dat in metabolieten, maar niet in alcoholica, het metabolisme in prefrontale gebieden [CG, OFC en dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC)] zou worden geassocieerd met MP-geïnduceerde veranderingen in Bmax'/Kd'(Afhankelijke variabele), (2) die MP veroorzaakte veranderingen in Bmax'/Kd'Zou kleiner zijn in alcoholisten dan besturingselementen, en (3) die binnenkomt Bmax'/Kd'In VS zou geassocieerd worden met de belonende effecten van MP en dus zouden classificaties voor' drug liking 'en' high 'lager zijn in alcoholisten dan controles, we stellen het significantieniveau op p <0.05. Voor de verkennende analyse om correlaties tussen veranderingen in Bmax'/Kd'(Afhankelijke variabele) en metabolisme in de 11 ROI's die niet a priori waren gedefinieerd, stellen we p <0.005. Om te bevestigen dat de correlaties regionale activiteit weerspiegelden in plaats van algehele absolute metabole activiteit, hebben we ook de correlaties beoordeeld op de genormaliseerde regionale metabole maten (regionaal metabolisme / absoluut metabolisme van de hele hersenen). Verschillen in de correlaties tussen de groepen werden getest met behulp van een algemene test van toevalligheden voor de regressies.

Omdat we in eerdere studies een correlatie tussen basislijnmetingen van D2/D3 receptor beschikbaarheid en prefrontaal metabolisme bij cocaïne- en methamfetamine-misbruikers (Volkow et al., 1993b, 2001), hebben we ook deze correlaties beoordeeld om te bepalen of een vergelijkbare associatie optrad bij alcoholische personen (significantie werd vastgesteld op p <0.05).

Resultaten

Plasmaconcentraties van MP

Plasmaconcentraties (in nanogram per millimeter) verschilden niet tussen controles en alcoholische personen op 10 min (respectievelijk 116 ± 26 versus 107 ± 16), 30 min (85 ± 25 versus 76 ± 12) of 45 min (65 ± 15 vs 59 ± 11). De plasma-MP-concentratie correleerde niet met MP-geïnduceerde veranderingen in Bmax'/Kd'.

Gedragsreacties op MP

In beide groepen was MP significant (p <0.005) hogere scores op zelfrapportages voor gevoel van drugs, high, rusteloosheid, gestimuleerd, goede drugs, drugsgebruik, afkeer van drugs, verlangen naar alcohol en verlangen naar tabak (Tabel 2). Het interactie-effect was significant voor de meeste zelfrapportages over effecten van geneesmiddelen (behalve rusteloosheid en verlangen naar alcohol) (Tabel 2). Post hoc t testen toonden aan dat MP-effecten beduidend groter waren in controles dan in alcoholisten voor hoge (p <0.003), gestimuleerd (p <0.003), medicijn voelen (p <0.004), medicijn goed (p <0.04), en drugsmisbruik (p <0.04) en waren groter bij alcoholisten die verlangen naar tabak (p <0.002) en afkeer van drugs (p <0.05).

Tafel 2. 

Gedragseffecten van intraveneus MP in controles en alcoholische patiënten en F waarden voor de factoriaal herhaalde ANOVA voor de groep, medicijn en interactie-effecten

MP verhoogde de hartslag en de systolische en diastolische bloeddruk, en deze effecten verschilden niet tussen de groepen (gegevens niet getoond).

Maatregelen van DA D2/D3 receptor beschikbaarheid bij baseline (placebo)

Op baseline waren er geen verschillen in K1 tussen groepen in het cerebellum, CDT, PUT of VS (Tabel 3). D2/D3 receptor beschikbaarheid (Bmax'/Kd') Toonde een significant groepseffect in VS (p <0.007) maar geen verschillen in CDT en PUT. Post hoc t test liet zien dat VS D2/D3 de beschikbaarheid van de receptor was significant lager bij alcoholisten (p <0.05) (Tabel 3).

Tafel 3. 

Maatregelen voor K1 en Bmax'/Kd' voor de [11C] raclopride-afbeeldingen voor controles en voor alcoholische personen voor de placebo (PL) en MP-condities, samen met de p waarden voor de ANOVA-resultaten voor de groep, het geneesmiddel en interactie-effecten

Maatregelen van DA D2/D3 receptor beschikbaarheid na MP (DA verandert)

ANOVA op de K1 Uit de metingen bleek dat noch het geneesmiddel, noch de interactie-effecten significant waren in CDT, PUT, VS of cerebellum, wat aangeeft dat MP de radiotracerafgifte niet veranderde en dat er geen verschillen tussen de groepen waren (Tabel 3).

MP daalde Bmax'/Kd', En de ANOVA onthulde een significant geneesmiddeleffect in CDT (F = 19; p <0.001), PUT (F = 54; p <0.0001), en VS (F = 41; p <0.001), wat aangeeft dat Bmax'/Kd'Was significant verminderd door MP in beide groepen (zie Fig 2, Tabel 3). Het interactie-effect was significant voor PUT (F = 5.5; p <0.03) en VS (F = 13; p <0.001), wat aangeeft dat de reacties in deze regio's tussen groepen verschilden. De post hoc t test onthulde dat de verlagingen met MP significant lager waren in alcoholisten in PUT (controles, 21% versus alcoholisten, 11%; p <0.03) en VS (controles, 27% versus alcoholisten, 8%; p <0.002) (Fig 1, Tabel 3).

Figuur 1. 

Gemiddelde voor de DV-verhouding (DVR) -afbeeldingen voor [11C] raclopride voor de controles (n = 20) en de alcoholisten (n = 20) op het niveau van striatum na placebo en na MP. Let op de afname van specifieke binding (DV-verhoudingen) met MP en de verzwakte respons op MP bij alcoholische proefpersonen in vergelijking met de controles.

Om te beoordelen of de kleinere veranderingen in Bmax'/Kd'(PUT en VS) in alcoholisten dan in controles weerspiegelden hun groter aantal rokers, we vergeleken de rokers van de niet-rokers afzonderlijk voor elke groep en toonden het volgende: (1) de controles die rookten (n = 3) hadden vergelijkbare veranderingen als degenen die dat niet deden (n = 17) in PUT (20 versus 21%, respectievelijk) en VS (35 versus 26%, respectievelijk); en (2) de alcoholisten die rookten (n = 16) hadden vergelijkbare veranderingen als degenen die dat niet deden (n = 4) in PUT (11 versus 12%, respectievelijk) en VS (8 versus 6%, respectievelijk).

Hoewel de monsters te klein zijn om definitieve resultaten te geven, waren er in geen van deze vergelijkingen de wijzigingen Bmax'/Kd'Kleiner bij rokers, wat suggereert dat de kleinere veranderingen in alcoholisten niet alleen te wijten zijn aan roken.

Regionaal hersenglucosemetabolisme en correlatie met MP-geïnduceerde veranderingen in Bmax'/KdEn met basislijnmetingen van D2 receptor beschikbaarheid

Noch hele hersenen (controles, 36.4 ± 4 μmol / 100 g / min; alcoholisten, 35.0 ± 4 μmol / 100 g / min) noch regionaal metabolisme verschilden tussen groepen (gegevens niet getoond).

In controles, MP-geïnduceerde veranderingen in Bmax'/Kd′ In VS waren negatief gecorreleerd met metabolisme in OFC [Brodmann's area (BA) 11: r = 0.62, p <0.006; BA 47: r = 0.60, p <0.008], DLPFC (BA 9: r = 0.59, p <0.01), CG (BA 32: r = 0.50 p <0.04; BA 24: r = 0.52, p <0.03), en insula (r = 0.63; p <0.005). (Fig 2). Bmax'/Kd'Veranderingen in CDT en PUT waren alleen gecorreleerd met het metabolisme in CG (r > 0.51; p <0.03). Bij alcoholisten zijn de correlaties tussen MP-geïnduceerde veranderingen in Bmax'/KdEn regionaal metabolisme waren niet significant (Fig 2). Vergelijking van de regressiehellingen tussen de groepen toonde aan dat correlaties significant verschilden in OFC (z = 2.3; p <0.05), DLPFC (z = 2.2; p <0.05), CG (z = 2.2; p <0.05), en insula (z = 2.6; p <0.01).

Figuur 2. 

Regressie hellingen tussen procentuele veranderingen in Bmax'/Kd'(Afhankelijke variabele) in VS en absolute regionale hersenmetabole activiteit in OFC (BA 11), anterior CG (BA 32) en DLPFC (BA 9) in controles (gevulde cirkels) en in alcoholisten (open cirkels). Merk op dat het percentage dalingen in de specifieke binding van [11C] raclopride (Bmax'/Kd') Weerspiegelen relatieve DA-verhogingen, en dus geeft de regressie een negatieve correlatie weer: hoe lager het metabolisme, hoe groter de DA.

De correlaties met de genormaliseerde metabole maatregelen (regio / hele hersenen-metabolisme) waren alleen significant voor de veranderingen tussen Bmax'/KdIn VS en OFC (r = 0.62; p <0.006) bij controles maar niet bij alcoholisten (Fig 3). Deze correlatie verschilde aanzienlijk tussen de groepen (z = 2.1; p <0.05).

De correlaties met baseline Bmax'/Kd'(D2 beschikbaarheid van de receptor) en het regionale metabolisme waren significant voor alcoholisten maar niet voor controles bij CG (CDT: r = 0.57, p <0.02; ZETTEN: r = 0.59, p <0.01; VS: r = 0.57, p <0.02) en DLPFC (CDT: r = 0.52, p <0.03; ZETTEN: r = 0.52, p <0.03; VS: r = 0.50, p <0.03).

Correlatie tussen MP-geïnduceerde veranderingen in Bmax'/KdEn de gedragseffecten en de geschiedenis van drinken en roken

Veranderingen in Bmax'/Kd'In VS gecorreleerd met hoge (r = 0.40; p <0.01), medicijn goed (r = 0.33; p <0.05), blij (r = 0.33; p <0.05), rusteloosheid (r = 0.38; p <0.02) en gestimuleerd (r = 0.45; p <0.005); in PUT met hoge (r = 0.32; p <0.05), medicijn goed (r = 0.34; p <0.05) en gestimuleerd (r = 0.46; p <0.005); en in CDT met gestimuleerde (r = 0.32; p <0.05).

Figuur 3. 

Regressie hellingen tussen procentuele veranderingen in Bmax'/Kd'(Afhankelijke variabele) in VS en genormaliseerde metabole activiteit in OFC (hele hersenen) in controles (gevulde cirkels) en in alcoholisten (open cirkels).

Noch alcohol noch roken geschieden gecorreleerd met veranderingen in Bmax'/Kd'Toen alle alcoholisten waren inbegrepen. Toen echter alleen de alcoholisten die rookten werden geanalyseerd, was er een significante correlatie tussen veranderingen in Bmax'/KdEn jaren roken (PUT: r = 0.73, p <0.002) en leeftijd bij aanvang van het roken (PUT: r = 0.63, p <0.009; VS: r = 0.53, p <0.05).

Discussie

Pre-frontale regulatie van MP-geïnduceerde DA-veranderingen in controles, maar niet in alcoholisten

In controles laten we een negatief verband zien tussen absolute metabole activiteit in prefrontale gebieden (OFC, CG, DLPFC) en MP-geïnduceerde veranderingen in Bmax'/Kd'(Schatting van DA-veranderingen) in VS en PUT. Bovendien bleef deze correlatie in het OFC na normalisatie voor metabole activiteit van het hele brein, wat aangeeft dat het, tenminste in OFC, regionaal specifiek is. Deze bevinding komt overeen met preklinische studies die prefrontale regulatie van DA-cellen in VTA en DA-afgifte in NAc beschrijven (Gariano en Groves, 1988; Murase et al., 1993).

In alcoholica daarentegen was het metabolisme in prefrontale gebieden niet gecorreleerd met DA-veranderingen (zoals beoordeeld door veranderingen in Bmax'/Kd'). Dit suggereert dat bij alcoholici de regulatie van DA-celactiviteit door prefrontale efferenten wordt verstoord en dat hun verminderde DA-celactiviteit mogelijk verlies van prefrontale regulatie van DA mesolimbische routes vertegenwoordigt. Een van de belangrijkste inputs voor DA-cellen in VTA is glutamaterge efferent van de prefrontale cortex (Carr en Sesack, 2000), en er zijn steeds meer aanwijzingen dat deze een belangrijke rol spelen bij verslaving (Kalivas en Volkow, 2005). Preklinische studies hebben ook aangetoond dat de invloed van de prefrontale cortex op gedragsregulering afneemt, terwijl chronische toediening van geneesmiddelen bijdraagt ​​aan het verlies van controle bij verslaving (Homayoun en Moghaddam, 2006). Bovendien wordt verstoring van OFC (regio betrokken met salience-attributie, waarvan de verstoring wordt geassocieerd met compulsief gedrag) en van CG (regio die betrokken is bij inhibitoire controle, waarvan de verstoring wordt geassocieerd met impulsiviteit) centraal beschouwd in het proces van verslaving (Volkow et al., 2003).

De verkennende analyse onthulde dat in controles DA-veranderingen in VS ook gecorreleerd waren met het metabolisme in insuline. De insula is een van de corticale gebieden met de dichtste DA-innervatie (Gaspar et al., 1989), en een recent onderzoek dat meldde dat schade aan de juiste insula verband hield met abrupt stoppen met roken, benadrukt het belang ervan bij verslaving (Naqvi et al., 2007).

Verminderde DA-afgifte in alcoholische onderwerpen

Bij alcoholici induceerde MP veel kleinere DA-verhogingen in VS en PUT dan in controles. MP is een DAT-blokker en voor een bepaald niveau van DAT-blokkade weerspiegelen DA-veranderingen de hoeveelheid spontane DA die is vrijgegeven (Volkow et al., 1999). Omdat de concentratie van MP in plasma, die niet verschilde tussen groepen, de niveaus van DAT-blokkering (Volkow et al., 1998, 1999), suggereert de stompe reactie op MP dat alcoholisten een lagere DA-afgifte hebben dan controles. De afnames werden het meest geaccentueerd in VS (70% lager dan de controles), wat eerdere bevindingen bevestigt van verminderde DA-verhogingen in VS na amfetamine bij alcoholisten (50% lager dan de controles) (Martinez et al., 2005). Deze bevindingen komen ook overeen met preklinische studies die een aanzienlijke vermindering van het aantal DA-cellen laten zien (Diana et al., 1993; Bailey et al., 1998; Shen et al., 2007) in VTA en verminderde DA in NAc (Weiss et al., 1996) na ontwenning van chronische alcohol. Verminderde reactiviteit van de DA VTA-accumbens-route bij alcoholisten zou hen het risico kunnen geven om grote hoeveelheden alcohol te consumeren om dit tekort te compenseren. Inderdaad, acute alcoholtoediening herstelt de activiteit van VTA DA-cellen in dieren die chronisch met alcohol worden behandeld (Diana et al., 1996; Weiss et al., 1996).

Alcoholici vertoonden ook stomp gemaakte MP-geïnduceerde DA-verhogingen in PUT (47% lager dan in controles). Dit weerspiegelt hoogstwaarschijnlijk betrokkenheid van DA-cellen in substantia nigra, die naar PUT projecteren en die betrokken zijn bij motorisch gedrag. DA-tekorten in PUT kunnen de grotere kwetsbaarheid voor extrapiramidale motorische symptomen bij alcoholisten verklaren (Shen, 1984).

Eerdere studies bij cocaïne misbruikers documenteerden ook significante reducties in MP-geïnduceerde DA-stijgingen (50% lager dan de controles) (Volkow et al., 1997), wat suggereert dat verminderde DA-celactiviteit een veel voorkomende afwijking in verslaving kan weerspiegelen.

Verminderde versterkende reacties op intraveneus MP in alcoholisten

Subjectieve lonende antwoorden op MP bij alcoholisten waren lager dan bij controles. Het feit dat deze subjectieve effecten van MP geassocieerd waren met DA-verhogingen in VS suggereert dat de afgestompte versterkende responsen op MP een afname van VTA DA-celactiviteit weerspiegelen. In de mate dat VTA DA-cellen, gedeeltelijk via hun projectie naar NAc, betrokken zijn bij het moduleren van de versterkende responsen op niet-dragerversterkers, kan verlaagde DA-celactiviteit ten grondslag liggen aan de verminderde gevoeligheid voor niet-alcoholische beloningen bij alcoholisten (Wrase et al., 2007).

Alcohol / nicotinecomorbiditeit

Bij alcoholische proefpersonen die roken, waren MP-geïnduceerde DA-veranderingen gecorreleerd met hun rookhistories. Deze associatie kan de gebruikelijke aanpassingsreacties op alcohol en tabak weerspiegelen omdat chronische nicotine ook de spontane activiteit van VTA DA-cellen vermindert (Liu en Jin, 2004). Omdat DA-veranderingen niet verschilden tussen alcoholische rokers en niet-rokers, noch tussen controle-rokers en niet-rokers, is het onwaarschijnlijk dat de DA-reducties alleen aan roken waren toe te schrijven, maar gemeenschappelijke kwetsbaarheden konden weerspiegelen (True et al., 1999; Bierut et al., 2004; Le et al., 2006).

Basislijn DA D2/D3 receptor maatregelen

Basislijn DA D2/D3 de beschikbaarheid van de receptor was lager bij alcoholisten dan bij controles in VS, wat eerdere beeldvorming bevestigt (Heinz et al., 2004; Shen et al., 2007) en post-mortem (Tupala et al., 2001, 2003) studies.

Basislijn D2/D3 de beschikbaarheid van de receptor in de alcoholisten (maar niet in de controles) was geassocieerd met het metabolisme in CG en DLPFC. Dit komt overeen met eerdere bevindingen bij cocaïne en methamfetamine-misbruikers en bij personen met een hoog genetisch risico op alcoholisme bij wie we ook een verband hebben gemeld tussen baseline striatum D2/D3 receptor beschikbaarheid en prefrontaal metabolisme (Volkow et al., 1993b, 2001, 2006). Het contrasteert echter met de correlaties tussen prefrontaal metabolisme en MP-geïnduceerde DA-veranderingen, die significant waren voor controles, maar niet voor alcoholisten. Dit is waarschijnlijk een weerspiegeling van het feit dat ze overeenkomen met verschillende maten van DA neurotransmissie; veranderingen in Bmax'/Kd'DA-afgifte van DA-neuronen weergeven, wat een functie is van DA-celverbranding en gemoduleerd is door prefrontale activiteit, terwijl D2/D3 de beschikbaarheid van de receptor weerspiegelt meestal receptorniveaus die vermoedelijk worden gemoduleerd door genetische en epigenetische factoren, maar, voorzover ons bekend, niet door prefrontale activiteit. Dus, de associatie tussen baseline D2/D3 receptoren weerspiegelen waarschijnlijk dopaminerge modulatie van prefrontale corticale regio's (Oades and Halliday, 1987). In alcoholverslaafden is inderdaad aangetoond dat reducties in de beschikbaarheid van D2R in VS geassocieerd zijn met alcoholverslaving en met grotere cue-geïnduceerde activering van de mediale prefrontale cortex en anterior CG zoals vastgesteld met functionele magnetische resonantie beeldvorming (Heinz et al., 2004).

Baseline regionaal hersenglucosemetabolisme

In deze studie toonden we geen verschillen in hersenglucosemetabolisme (inclusief frontale cortex) tussen controles en alcoholisten. Dit verschilt van eerdere onderzoeken, die verminderingen van het frontale metabolisme bij alcoholisten hebben aangetoond (zie voor een overzicht Wang et al., 1998). Omdat reducties in hersenmetabolisme significant herstellen binnen 2-4 weken van detoxificatie (vooral in de frontale cortex) (Volkow et al., 1994b), zou het falen om reducties in onze onderwerpen te zien het feit weerspiegelen dat ze voor het onderzoek minstens 30 d hadden teruggetrokken uit alcohol.

Beperkingen

Ten eerste omdat [18F] FDG, heeft een halfwaardetijd van 120 min. Het was niet mogelijk [11C] raclopridemetingen op dezelfde dag (10 h zijn vereist tussen injecties). Omdat baseline regionale hersenmetabolismemetingen en metingen van MP-geïnduceerde DA-veranderingen stabiel zijn wanneer proefpersonen op afzonderlijke dagen worden getest (Wang et al., 1999a,b), zijn de correlaties waarschijnlijk vergelijkbaar geweest als het mogelijk was om ze op dezelfde dag te testen.

Ten tweede waren de correlaties met CG, DLPFC en insula niet significant wanneer de activiteit werd genormaliseerd naar het volledige breinmetabolisme, dus in deze regio's moeten de associaties als voorlopig worden beschouwd. Ook impliceren correlaties niet noodzakelijkerwijs causale associaties noch geven ze richting aan en daarom kunnen we niet uitsluiten dat de associatie in plaats van de prefrontale regulatie van DA-afgifte DA-modulatie van prefrontale gebieden weerspiegelt.

Ten derde verminderde baseline D2/D3 receptor beschikbaarheid gemeten met [11C] raclopride kan zowel lage receptorniveaus als verhoogde DA-afgifte weerspiegelen (Gjedde et al. 2005). Het feit echter dat alcoholverslaafden, toen ze MP kregen, verminderde DA-afgifte vertoonden, duiden erop dat lage baselinemetingen van D2/D3 de beschikbaarheid van receptoren in de alcoholisten weerspiegelt, zoals eerder gemeld door postmortemstudies (Tupala et al., 2003), lage niveaus van D2 receptoren.

Eindelijk roken is een verbijstering, maar omdat ~90% alcoholisten roken (Batel et al., 1995), onze bevindingen zijn klinisch relevant voor de meerderheid van de alcoholisten.

Conclusie

Deze resultaten komen overeen met de hypothese van een verlies van de prefrontale modulatie van DA-celactiviteit bij alcoholisten en van sterke afnamen van DA-activiteit bij deze personen. De relatie tussen de afgevlakte DA-toename in VS en de verminderde belonen reacties op MP suggereert dat DA abnormaliteiten ten grondslag liggen aan de anhedonia ervaren door alcoholisten en kunnen bijdragen aan hun risico voor alcoholmisbruik als een mechanisme om dit tekort te compenseren. Deze bevindingen suggereren dat interventies om prefrontale regulatie te herstellen en het DA-tekort therapeutisch heilzaam kunnen zijn bij alcoholisten.

voetnoten

  • Juli 25, 2007 ontvangen.
  • Herziening ontvangen oktober 2, 2007.
  • Geaccepteerd oktober 2, 2007.
  • Dit werk werd gedeeltelijk ondersteund door het Intramural Research Program van de National Institutes of Health - het National Institute on Alcoholism and Alcohol Abuse, door het Department of Energy (Office of Biological and Environmental Research, contract DE-AC01-76CH00016) en door National Institute of Mental Health Grant MH66961-02. We danken Donald Warner voor PET-operaties; David Schlyer en Michael Schueller voor cyclotron-operaties; David Alexoff en Paul Vaska voor kwaliteitscontrole van PET-maatregelen; Colleen Shea, Lisa Muench en Youwen Xu voor radiotracer-synthese; Pauline Carter voor verpleegkundige zorg; Karen Apelskog voor protocolcoördinatie; en Linda Thomas voor redactionele hulp.

  • Correspondentie moet worden gericht aan Dr. Nora D. Volkow, Nationaal Instituut voor Drugsmisbruik, 6001 Executive Boulevard, Room 5274, Bethesda, MD 20892. [e-mail beveiligd]

Referenties

    1. Bailey CP,
    2. Manley SJ,
    3. Watson WP,
    4. Wonnacott S,
    5. Molleman A,
    6. Little HJ

    (1998) Chronische ethanol-toediening wijzigt activiteit in ventraal tegmentale gebied-neuronen na stopzetting van hyperexcitabiliteit. Brain Res 24: 144-152.

    1. Batel P,
    2. Pessione F,
    3. Maitre C,
    4. Rueff B

    (1995) Verband tussen alcohol- en tabaksafhankelijkheid van alcoholisten die roken. Addiction 90: 977-980.

    1. Bierut LJ,
    2. Rijst JP,
    3. Goate A,
    4. Hinrichs AL,
    5. Saccone NL,
    6. Foroud T,
    7. Edenberg HJ,
    8. Cloninger CR,
    9. Begleiter H,
    10. Conneally PM,
    11. Crowe RR,
    12. Hesselbrock V,
    13. Li TK,
    14. Nurnberger JI Jr.,
    15. Porjesz B,
    16. Schuckit MA,
    17. Reich T

    (2004) Een genoomscan voor gewoon roken in alcoholische gezinnen: gemeenschappelijke en specifieke genetische factoren in afhankelijkheid van middelen. Am J Med Genet A 124: 19-27.

    1. Carr DB,
    2. Sesack SR

    (2000) Projecties van de prefrontale cortex van de rat tot het ventrale tegmentale gebied: doelwitspecificiteit in de synaptische associaties met mesoaccumbens en mesocorticale neuronen. J Neurosci 20: 3864-3873.

    1. Collins DL,
    2. Holmes CJ,
    3. Peters TM,
    4. Evans AC

    (1995) Automatische 3-D modelgebaseerde neuro-anatomische segmentatie. Hum Brain Mapp 3: 190-208.

    1. Diana M,
    2. Pistis M,
    3. Carboni S,
    4. Gessa GL,
    5. Rossetti ZL

    (1993) Diepgaande afname van mesolimbische dopaminerge neuronale activiteit tijdens het ethanolontwenningssyndroom bij ratten, elektrofysiologisch en biochemisch bewijs. Proc Natl Acad Sci USA 90: 7966-7969.

    1. Diana M,
    2. Pistis M,
    3. Muntoni A,
    4. Gessa G

    (1996) Mesolimbische dopaminerge reductie overleeft het ethanol-onthoudingssyndroom: bewijs van langdurige onthouding. Neurowetenschap leerprogramma 71: 411-415.

    1. Fischman MW,
    2. Foltin RW

    (1991) Nut van metingen van subjectieve effecten bij het beoordelen van misbruikaansprakelijkheid van medicijnen bij mensen. Br J Addict 86: 1563-1570.

    1. Gariano RF,
    2. PM van Groves

    (1988) Burst-vuren geïnduceerd in de dopamineneuronen van de middenhersenen door stimulering van de mediale prefrontale en anterior cingulate cortices. Brain Res 462: 194-198.

    1. Gaspar P,
    2. Berger B,
    3. Febvret A,
    4. Vigny A,
    5. Henry JP

    (1989) Catecholamine-innervatie van de menselijke hersenschors zoals blijkt uit vergelijkende immunohistochemie van tyrosinehydroxylase en dopamine-bèta-hydroxylase. J Comp Neurol 279: 249-271.

    1. Gjedde A,
    2. Wong DF,
    3. Rosa-Neto P,
    4. Cumming P

    (2005) Mapping van neuroreceptoren op het werk: over de definitie en interpretatie van bindende potentialen na 20 jaar van vooruitgang. Int Rev Neurobiol 63: 1-20.

    1. Hamilton M

    (1959) De beoordeling van angsttoestanden door beoordeling. Br J Med Psychol 32: 50-55.

    1. Hamilton M

    (1960) Een beoordelingsschaal voor depressie. J Neurol Neurosurg Psychiatry 23: 56-62.

    1. Heinz A,
    2. Siessmeier T,
    3. Wrase J,
    4. Hermann D,
    5. Klein S,
    6. Grusser SM,
    7. Flor H,
    8. Braus DF,
    9. Buchholz HG,
    10. Grunder G,
    11. et al.

    (2004) Correlatie tussen dopamine D (2) -receptoren in het ventrale striatum en centrale verwerking van alcoholische signalen en hunkering. Am J Psychiatry 161: 1783-1789.

    1. Homayoun H,
    2. Moghaddam B

    (2006) Vooruitgang van cellulaire aanpassingen in mediale prefrontale en orbitofrontale cortex in reactie op herhaald amfetamine. J Neurosci 26: 8025-8039.

    1. Jentsch JD,
    2. Taylor JR

    (1999) Impulsiviteit als gevolg van frontostriatale disfunctie bij drugsmisbruik: implicaties voor de controle van gedrag door aan beloning gerelateerde stimuli. Psychopharmacology (Berl) 146: 373-390.

    1. Kalivas PW

    (2004) Glutamaatsystemen bij cocaïneverslaving. Curr Opin Pharmacol 4: 23-29.

    1. Kalivas PW,
    2. Volkow ND

    (2005) De neurale basis van verslaving: een pathologie van motivatie en keuze. Am J Psychiatry 162: 1403-1413.

    1. Koob GF,
    2. Roberts AJ,
    3. Schulteis G,
    4. Parsons LH,
    5. Heyser CJ,
    6. Hyytia P,
    7. Merlo-Pich E,
    8. Weiss F

    (1998) Neurocircuitry-doelen bij ethanolbeloning en -afhankelijkheid. Alcohol Clin Exp Res 22: 3-9.

    1. Lood,
    2. Li Z,
    3. Funk D,
    4. Shram M,
    5. Li TK,
    6. Shaham Y

    (2006) Verhoogde gevoeligheid voor nicotine zelftoediening en terugval bij alcohol-naïeve nakomelingen van ratten selectief gefokt voor hoge alcoholinname. J Neurosci 26: 1872-1879.

    1. Liu ZH,
    2. Jin WQ

    (2004) Afname van de dopamine neuronale activiteit van het ventrale tegmentale gebied bij nicotine-ontwenningsratten. NeuroReport 15: 1479-1481.

    1. Logan J,
    2. Fowler JS,
    3. Volkow ND,
    4. Wolf AP,
    5. Dewey SL,
    6. Schlyer DJ,
    7. MacGregor RR,
    8. Hitzemann R,
    9. Bendriem B,
    10. Gatley SJ,
    11. Christman DR

    (1990) Grafische analyse van reversibele radioligand-binding van tijd-activiteitsmetingen toegepast op [N-11C-methyl] - (-) - cocaïne PET-onderzoeken bij menselijke proefpersonen. J Cereb Blood Flow Metab 10: 740-747.

    1. Martinez D,
    2. Gil R,
    3. Slifstein M,
    4. Hwang DR,
    5. Huang Y,
    6. Perez A,
    7. Kegeles L,
    8. Talbot P,
    9. Evans S,
    10. Krystal J,
    11. Laruelle M,
    12. Abi-Dargham A

    (2005) Alcoholafhankelijkheid wordt geassocieerd met stompe dopaminetransmissie in het ventrale striatum. Biol Psychiatry 58: 779-786.

    1. Murase S,
    2. Grenhoff J,
    3. Chouvet G,
    4. Gonon FG,
    5. Svensson TH

    (1993) Prefrontale cortex reguleert burst-bursting en afgifte van de transmitter in mesolimbische dopamineuronen van ratten die in vivo zijn onderzocht. Neurosci Lett 157: 53-56.

    1. Naqvi NH,
    2. Rudrauf D,
    3. Damasio H,
    4. Bechara A

    (2007) Schade aan de insula verstoort de verslaving aan het roken van sigaretten. Wetenschap 315: 531-534.

    1. Nestler EJ

    (2004) Moleculaire mechanismen van drugsverslaving. Neurofarmacologie 47 (Suppl 1): 24-32.

    1. Oades RD,
    2. Halliday GM

    (1987) Ventraal tegmentaal (A10) systeem: neurobiologie. 1. Anatomie en connectiviteit. Brain Res 434: 117-165.

    1. Phelps ME,
    2. Huang SC,
    3. Hoffman EJ,
    4. Selin C,
    5. Sokoloff L,
    6. Kuhl DE

    (1979) Tomografische meting van lokaal cerebraal glucose metabolisme bij mensen met (F-18) 2-fluor-2-deoxy-D-glucose: validatie van de methode. Ann Neurol 6: 371-388.

    1. Robbins TW,
    2. Everitt BJ

    (2002) Limbisch-striatale geheugensystemen en drugsverslaving. Neurobiol Learn Mem 78: 625-636.

    1. Shen RY,
    2. Choong KC,
    3. Thompson AC

    (2007) Langetermijnvermindering van de dopaminale neuronenpopulatie van het ventrale tegmentale gebied na herhaalde stimulerende of ethanolbehandeling. Biol Psychiatry 61: 93-100.

    1. Shen WW

    (1984) Extrapiramidale symptomen geassocieerd met alcoholontwenning. Biol Psychiatry 19: 1037-1043.

    1. Sokoloff L,
    2. Reivich M,
    3. Kennedy C,
    4. Des Rosiers MH,
    5. Patlak CS,
    6. Pettigrew KD,
    7. Sakurada O,
    8. Shinohara M

    (1977) De [14C] deoxyglucose-methode voor het meten van lokaal cerebrale glucosegebruik: theorie, procedure en normale waarden bij de bewuste en geanesthetiseerde albinorat. J Neurochem 28: 897-916.

    1. True WR,
    2. Xian H,
    3. Scherrer JF,
    4. Madden PA,
    5. Bucholz KK,
    6. Heath AC,
    7. Eisen SA,
    8. Lyons MJ,
    9. Goldberg J,
    10. Tsuang M

    (1999) Gemeenschappelijke genetische kwetsbaarheid voor nicotine- en alcoholverslaving bij mannen. Arch Gen Psychiatry 56: 655-661.

    1. Tupala E,
    2. Hal H,
    3. Bergstrom K,
    4. Sarkioja T,
    5. Rasanen P,
    6. Mantere T,
    7. Callaway J,
    8. Hiltunen J,
    9. Tiihonen J

    (2001) Dopamine D (2) / D (3) -receptor- en transporterdichtheden in nucleus accumbens en amygdala van type 1 en 2 alcoholisten. Mol Psychiatry 6: 261-267.

    1. Tupala E,
    2. Hal H,
    3. Bergstrom K,
    4. Mantere T,
    5. Rasanen P,
    6. Sarkioja T,
    7. Tiihonen J

    (2003) Dopamine D2-receptoren en -transporters van het type 1 en 2 alcoholhoudende dranken gemeten met autoradiografie voor het hele lichaam van de mens. Hum Brain Mapp 20: 91-102.

    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ,
    4. Dewey SL,
    5. Schlyer D,
    6. MacGregor R,
    7. Logan J,
    8. Alexoff D,
    9. Shea C,
    10. Hitzemann R,
    11. Angrist B,
    12. Wolf AP

    (1993a) Reproduceerbaarheid van herhaalde metingen van binding van koolstof-11-raclopride in het menselijk brein. J Nucl Med 34: 609-613.

    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ,
    4. Hitzemann R,
    5. Logan J,
    6. Schlyer DJ,
    7. Dewey SL,
    8. Wolf AP

    (1993b) Verminderde dopamine D2-receptorbeschikbaarheid is geassocieerd met verminderd frontaal metabolisme bij cocaïne-misbruikers. Synaps 14: 169-177.

    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Schlyer D,
    6. Hitzemann R,
    7. Lieberman J,
    8. Angrist B,
    9. Pappas N,
    10. MacGregor R,
    11. Burr G,
    12. Cooper T,
    13. Wolf AP

    (1994a) Beeldvorming van endogene dopamine competitie met [11C] raclopride in het menselijk brein. Synaps 16: 255-262.

    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Hitzemann R,
    4. Fowler JS,
    5. ALLE JE,
    6. Burr G,
    7. Wolf AP

    (1994b) Herstel van hersenglucosemetabolisme bij gedetoxificeerde alcoholisten. Am J Psychiatry 151: 178-183.

    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Gatley SJ,
    6. Hitzemann R,
    7. Chen AD,
    8. Dewey SL,
    9. Pappas N

    (1997) Verminderde striatale dopaminerge gevoeligheid bij gedetoxificeerde van cocaïne afhankelijke personen. NATUUR 386: 830-833.

    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Gatley SJ,
    5. Logan J,
    6. Ding YS,
    7. Hitzemann R,
    8. Pappas N

    (1998) Bezettingsgraad van de dopaminetransporteur in de menselijke hersenen geïnduceerd door therapeutische doses oraal methylfenidaat. Am J Psychiatry 155: 1325-1331.

    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Gatley SJ,
    5. Logan J,
    6. Ding YS,
    7. Dewey SL,
    8. Hitzemann R,
    9. Gifford AN,
    10. Pappas NR

    (1999) Blokkade van striatale dopaminetransporters door intraveneuze methylfenidaten is niet voldoende om zelf-meldingen van 'hoog' te veroorzaken. J Pharmacol Exp Ther 288: 14-20.

    1. Volkow ND,
    2. Chang L,
    3. Wang GJ,
    4. Fowler JS,
    5. Ding YS,
    6. Sedler M,
    7. Logan J,
    8. Franceschi D,
    9. Gatley J,
    10. Hitzemann R,
    11. Gifford A,
    12. Wong C,
    13. Pappas N

    (2001) Laag niveau van dopamine D2-receptoren bij methamfetamine-misbruikers: associatie met metabolisme in de orbitofrontale cortex. Am J Psychiatry 158: 2015-2021.

    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Franceschi D,
    6. Maynard L,
    7. Ding YS,
    8. Gatley SJ,
    9. Gifford A,
    10. Zhu W,
    11. Swanson JM

    (2002) Verband tussen blokkade van dopaminetransporters door oraal methylfenidaat en de toename van extracellulair dopamine: therapeutische implicaties. Synaps 43: 181-187.

    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ

    (2003) Het verslaafde menselijke brein: inzichten uit beeldvormingsstudies. J Clin Invest 111: 1444-1451.

    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Begleiter H,
    4. Porjesz B,
    5. Fowler JS,
    6. Telang F,
    7. Wong C,
    8. Ma Y,
    9. Logan J,
    10. Goldstein R,
    11. Alexoff D,
    12. Thanos PK

    (2006) Hoge niveaus van dopamine D2-receptoren in niet-aangetaste leden van alcoholische families: mogelijke beschermende factoren. Arch Gen Psychiatry 63: 999-1008.

    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Roque CT,
    4. Cestaro VL,
    5. Hitzemann RJ,
    6. Cantos EL,
    7. Levy AV,
    8. Dhawan AP

    (1993) Functioneel belang van ventriculaire vergroting en corticale atrofie bij gezonde proefpersonen en alcoholisten zoals vastgesteld met PET, MR-beeldvorming en neuropsychologisch testen. Radiologie 186: 59-65.

    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Hitzemann RJ,
    4. Wong C,
    5. Angrist B,
    6. Burr G,
    7. Pascani K,
    8. Pappas N,
    9. Lu A,
    10. Cooper T,
    11. Lieberman JA

    (1997) Gedrags- en cardiovasculaire effecten van intraveneus methylfenidaat bij normale proefpersonen en cocaïne misbruikers. Eur Addict Res 3: 49-54.

    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Fowler JS,
    4. Pappas NR,
    5. Wong CT,
    6. Pascani K,
    7. Felder CA,
    8. Hitzemann RJ

    (1998) Regionaal cerebraal metabolisme bij vrouwelijke alcoholisten van matige ernst verschilt niet van dat van controles. Alcohol Clin Exp Res 22: 1850-1854.

    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Levy AV,
    4. Felder CA,
    5. Fowler JS,
    6. Pappas NR,
    7. Hitzemann RJ,
    8. Wong CT

    (1999a) Het meten van de reproduceerbaarheid van regionale hersenmetabole responsen op lorazepam met behulp van statistische parametrische kaarten. J Nucl Med 40: 715-720.

    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Pappas NR,
    6. Wong CT,
    7. Hitzemann RJ,
    8. Netusil N

    (1999b) Reproduceerbaarheid van herhaalde metingen van endogene dopamine competitie met [11C] -raclopride in het menselijk brein als reactie op methylfenidaat. J Nucl Med 40: 1285-1291.

    1. Weiss F,
    2. Parsons LH,
    3. Schulteis G,
    4. Hyytiä P,
    5. Lorang MT,
    6. Bloom FE,
    7. Koob GF

    (1996) Ethanol zelftoediening herstelt ontwenningsverschijnselen in dopamine en 5-hydroxytryptamine afgifte in afhankelijke ratten. J Neurosci 16: 3474-3485.

    1. Witte FJ,
    2. Hu XT,
    3. Zhang XF,
    4. Wolf ME

    (1995) Herhaalde toediening van cocaïne of amfetamine verandert de neuronale reacties op glutamaat in het mesoaccumbens-dopaminesysteem. J Pharmacol Exp Ther 273: 445-454.

    1. Wrase J,
    2. Schlagenhauf F,
    3. Kienast T,
    4. Wustenberg T,
    5. Bermpohl F,
    6. Kahnt T,
    7. Beck A,
    8. Strohle A,
    9. Juckel G,
    10. Knutson B,
    11. Heinz A

    (2007) Disfunctie van beloningsverwerking komt overeen met alcoholkoorts bij gedetoxificeerde alcoholisten. NeuroImage 35: 787-794.

  • Artikelen die dit artikel citeren