Biol Psychiatry. 2008 Februari 1; 63(3): 256-262. Online gepubliceerd 2007 Augustus 23. doi: 10.1016 / j.biopsych.2007.06.003
Abstract
Onderzoeken met behulp van hersenafbeeldingsmethoden hebben aangetoond dat neuronale activiteit in de orbitofrontale cortex, een hersengebied waarvan gedacht werd dat het het vermogen om gedrag te beheersen in overeenstemming met waarschijnlijke uitkomsten of consequenties, zou kunnen beïnvloeden bij drugsverslaafden. Deze menselijke beeldvormende bevindingen hebben geleid tot de hypothese dat kernkenmerken van verslaving zoals compulsief drugsgebruik en terugval van medicatie voor een deel worden gemedieerd door door geneesmiddelen geïnduceerde veranderingen in de orbitofrontale functie. Hier bespreken we de resultaten van laboratoriumstudies met ratten en apen over het effect van blootstelling aan drugs op door orbitofrontale gemedieerde leertaken en op de neuronale structuur en activiteit in de orbitofrontale cortex. We bespreken ook de resultaten van studies over de rol van de orbitofrontale cortex bij zelftoediening van geneesmiddelen en terugval. Onze belangrijkste conclusie is dat hoewel er duidelijk bewijs is dat blootstelling aan geneesmiddelen de orbitofrontal-afhankelijke leertaken schaadt en de neuronale activiteit in de orbitofrontale cortex verandert, de precieze rol die deze veranderingen spelen in het gebruik van compulsieve drugs en terugval nog niet is vastgesteld.
Introductie
Drugsverslaving wordt gekenmerkt door dwangmatig drugs zoeken en hoge frequentie van terugval tot drugsgebruik 1-3. Decennia lang is basisonderzoek naar drugsverslaving grotendeels toegewijd aan het begrijpen van de mechanismen die ten grondslag liggen aan de acute belonende effecten van drugs 4. Dit onderzoek geeft aan dat het mesolimbische dopaminesysteem en zijn efferente en afferente verbindingen het neurale substraat is voor de belonende effecten van misbruik door drugs 4-7. In de afgelopen jaren is echter duidelijk geworden dat de acute belonende effecten van geneesmiddelen geen verklaring kunnen zijn voor verschillende belangrijke kenmerken van verslaving, waaronder terugval naar drugsgebruik na langdurige onthouding 8-10 en de overgang van gecontroleerde medicatie-inname naar overmatig en compulsief drugsgebruik 11-14.
Op basis van verschillende bewijslijnen is de hypothese geopperd dat compulsief drugsgebruik en terugval van medicatie voor een deel wordt gemedieerd door door geneesmiddelen geïnduceerde veranderingen in de orbitofrontale cortex (OFC) 14-18. Hypermetabolische activiteit in OFC is betrokken bij de etiologie van obsessieve compulsieve stoornissen (OCD) 19-22, en er zijn aanwijzingen dat de incidentie van OCD bij drugsgebruikers groter is dan de frequentie in de algemene populatie 23-25. Beeldvormingsstudies in cocaïne 26; 27, methamphetamine 28; Gebruikers van 29 en heroïne 15 onthullen veranderd metabolisme in de OFC en verhoogde neuronale activering als reactie op drugsgerelateerde aanwijzingen 15; 30. Hoewel het moeilijk is om te weten of metabolische veranderingen een verbeterde of verstoorde neurale functie weerspiegelen, weerspiegelt veranderde neuronale signalering bij zowel ocs-patiënten als drugsverslaafden waarschijnlijk een abnormale integratie van input van afferente gebieden. Consistent met deze speculatie, verslaafden van drugsverslaafden, zoals patiënten met OFC die 31 beschadigen, reageren niet op de juiste manier in verschillende varianten van de 'gok'-taak 32-34. Deze slechte prestaties gaan gepaard met abnormale activering van OFC 35. De resultaten van deze klinische onderzoeken wijzen erop dat de OFC-functie verminderd is bij drugsverslaafden, maar belangrijk is dat deze gegevens niet kunnen verschillen of veranderingen in de OFC-functie worden veroorzaakt door blootstelling aan geneesmiddelen of een reeds bestaande aandoening die personen vatbaar maakt voor drugsverslaving. Dit probleem kan worden aangepakt in studies met diermodellen.
In deze review bespreken we eerst de vermeende functie van de OFC in leidend gedrag. Vervolgens bespreken we het bewijs uit laboratoriumonderzoek naar het effect van blootstelling aan drugs op OFC-gemedieerd gedrag en de neuronale structuur en activiteit in OFC. Vervolgens bespreken we de beperkte literatuur over de rol van het OFC bij zelftoediening van geneesmiddelen en terugval van geneesmiddelen in diermodellen. We concluderen dat, hoewel er duidelijk bewijs is dat blootstelling aan geneesmiddelen langdurige veranderingen in de neuronale structuur en activiteit in OFC veroorzaakt en OFC-afhankelijk gedrag schaadt, de precieze rol die deze veranderingen spelen in compulsief drugsgebruik en terugval nog niet is vastgesteld. Tabel 1 biedt een woordenlijst met termen die in onze recensie worden gebruikt (cursieve letters in de tekst).
De rol van OFC in leidend gedrag
In grote lijnen kan gedrag worden gemedieerd door een verlangen om een bepaalde uitkomst te verkrijgen, wat een actieve representatie van de waarde van die uitkomst inhoudt, of door gewoonten, die een bepaald antwoord in een bepaalde omstandigheid dicteren, ongeacht de waarde of wenselijkheid (of ongewenst gedrag) van de uitkomst. Er is nu voldoende bewijs dat een circuit inclusief de OFC in het bijzonder van cruciaal belang is voor het promoten van gedrag op basis van actieve representatie van de waarde van de verwachte uitkomst 36. Deze functie is duidelijk in het vermogen van dieren om snel reacties aan te passen wanneer de voorspelde resultaten 37-39 veranderen. Bij ratten en apen wordt dit vermogen vaak beoordeeld in omkeringstaken waarbij een cue die voorspellend is voor beloning voorspellend wordt voor niet-beloning (of straf) en een cue voorspellend voor niet-beloning (of straf) voorspellend wordt voor beloning. Beeldvormende onderzoeken impliceren OFC bij reversal leren bij mensen 40-42, en ratten en primaten met schade aan de OFC zijn aangetast bij het leren van omkeringen, zelfs wanneer het leren voor de oorspronkelijke materialen intact is 38; 43-51. Dit tekort wordt geïllustreerd in ratten in Figuur 1A. OFC-laesies kunnen een soortgelijke functie verstoren in 'gok'-taken waarbij intacte proefpersonen leren om hun respons te veranderen voor een signaal dat aanvankelijk een hoge waarde voorspelt, maar later een hoog risico op verliezen 31 gaat voorspellen. Hoewel het momenteel een controversieel onderwerp is in de cognitieve neurowetenschappen, zijn er aanwijzingen dat de rol van de OFC in de goktaak grotendeels wordt verklaard door de vereiste van omkeringsleren die inherent is aan het ontwerp van de meeste goktaken 51.
Figuur 1
Figuur 1
Blootstelling aan cocaïne induceert OFC-afhankelijke leerstoornissen bij reversalisatie die van dezelfde grootte zijn als leerstoornissen veroorzaakt door OFC-laesies
De betrokkenheid van OFC bij het vertegenwoordigen van de waarde van voorspelde resultaten kan worden geïsoleerd in devaluatietaken van versterkers, waarbij de waarde van de uitkomst direct wordt gemanipuleerd via koppeling met ziekte of selectieve verzadiging 52. In deze instellingen zullen normale dieren minder reageren op voorspellende aanwijzingen na devaluatie van de voorspelde uitkomst. Ratten en niet-menselijke primaten met schade aan de OFC laten dit effect van uitkomstdevaluatie 37 niet zien; 38; 53. Deze onderzoeken onthullen een specifiek tekort aan het vermogen van met OFC gelaedeerde dieren om een representatie van de huidige waarde van het resultaat te gebruiken om hun gedrag te sturen, in het bijzonder in reactie op geconditioneerde aanwijzingen. Dientengevolge wordt gedrag dat wordt opgeroepen door de signalen minder afhankelijk van de waarde van de verwachte uitkomst en, standaard, meer gewoonteachtig gedrag. Hoewel deze studies zijn uitgevoerd in proefdieren, hebben beeldvormende onderzoeken aangetoond dat cue-evoked BOLD-responsen in OFC zeer gevoelig zijn voor devaluatie van het voedsel dat ze predicaatt 54. Hieronder bespreken we bewijs dat herhaalde blootstelling aan geneesmiddelen inductie van neuronale en moleculaire markers van functie in OFC induceert; deze veranderingen bemiddelen waarschijnlijk de waargenomen stoornissen in door OFC gemedieerd gedrag bij door geneesmiddelen ervaren proefdieren. Dergelijke veranderingen kunnen ook gedeeltelijk leiden tot de gewoonte-achtige reactiepatronen die duidelijk zijn in het gedrag van verslaafden en door drugs ervaren dieren.
Effect van blootstelling aan drugs op OFC
Het blijft een open vraag welke hersengebieden en veranderingen bemiddelen bij het onvermogen van verslaafden om hun gedrag te beheersen. Een manier om deze vraag aan te pakken is om te onderzoeken of normaal gedrag, dat afhankelijk is van bepaalde hersengebieden of circuits, wordt beïnvloed door blootstelling aan drugs en om veranderingen in normaal leren te relateren aan drugzoekgedrag in een relevant diermodel. Als het verlies van controle over het zoeken naar drugs door drugs veroorzaakte veranderingen in bepaalde hersencircuits weerspiegelt, moet de impact van deze veranderingen duidelijk zijn in gedrag dat afhankelijk is van die circuits. In dit opzicht is aangetoond dat blootstelling van geneesmiddelen invloed heeft op verschillende aangeleerde gedragingen die worden gemedieerd door prefrontale regio's, amygdala en striatum in 55-58-ratten. Blootstelling aan medicijnen verandert ook hoe neuronen informatie verwerken die is geleerd in deze hersengebieden 59; 60. Onder deze studies is er nu bewijs dat blootstelling aan cocaïne het door resultaten gestuurde gedrag verstoort dat afhangt van de OFC. Bijvoorbeeld, ratten die eerder waren blootgesteld aan cocaïne gedurende 14-dagen (30 mg / kg / dag, ip) konden geconditioneerd reageren niet wijzigen na versterking van de versterking ongeveer 1 maand na opname 57. Cocaïne-ervaren ratten reageren ook impulsief wanneer beloningsgrootte en tijd om te belonen wordt gemanipuleerd in keuzetaken enkele maanden na opname 61; 62. Deze tekorten zijn vergelijkbaar met die veroorzaakt door OFC laesies 37; 63.
Omkering van het leerproces is ook nadelig na blootstelling aan cocaïne. Dit werd voor het eerst aangetoond door Jentsch en Taylor 64 bij apen die chronische intermitterende blootstelling aan cocaïne kregen voor 14-dagen (2 of 4 mg / kg / dag, ip). Deze apen waren trager in het omkeren van objectdiscriminaties bij het testen van 9 en 30 dagen na het stoppen met cocaïne. Evenzo hebben we vastgesteld dat ratten die eerder blootgesteld waren aan cocaïne (30 mg / kg / dag ip voor 14-dagen) een verslechterde storneringsprestatie vertonen van ongeveer 1 een maand na het stoppen met het medicijn 65. Zoals geïllustreerd in Figuur 1B, is dit tekort in reversaleren van vergelijkbare grootte als dat van ratten met OFC-laesies 50; 65; 66.
Dit omkeringstekort is geassocieerd met een defect van OFC-neuronen om de verwachte uitkomsten op de juiste manier te signaleren 59. Neuronen werden geregistreerd van de OFC in een taak vergelijkbaar met die hierboven werd gebruikt om stoornissen in het leren van omkeringen aan te tonen; elke dag leerden de ratten een nieuwe go, no-go geuronderscheiding, waarin ze reageerden op geuraanwijzingen om sucrose te verkrijgen en kinine te vermijden. De OFC-neuronen, geregistreerd bij ratten blootgesteld aan cocaïne meer dan een maand eerder, vuurden normaal op de sucrose- en kinine-uitkomsten, maar slaagden er niet in om cue-selectieve respons na leren te ontwikkelen. Met andere woorden, neuronen in de met cocaïne behandelde ratten gaven geen signaal voor de uitkomsten tijdens geurmonsters, wanneer die informatie zou kunnen worden gebruikt om de respons te sturen. Het verlies van dit signaal was vooral duidelijk tijdens het samplen van de cue die de aversieve kinine-uitkomst voorspelde en werd geassocieerd met abnormale veranderingen in reactietijden bij deze aversieve trials. Bovendien slaagden de OFC-neuronen bij cocaïne behandelde ratten met blijvende stoornisafwijkingen na omkering van de cue-uitkomstassociaties niet in het omkeren van hun cue-selectiviteit. Deze resultaten komen overeen met de hypothese dat door cocaïne geïnduceerde neuroadaptaties de normale uitkomstsignaleringsfunctie van de OFC verstoren, waardoor het vermogen van het dier om adaptieve besluitvormingsprocessen die afhankelijk zijn van deze functie 14 te beïnvloeden; 67. Deze resultaten suggereren ook dat een abnormale OFC-functie waargenomen bij verslaafden waarschijnlijk door medicatie geïnduceerde veranderingen weerspiegelt in plaats van of in aanvulling op reeds bestaande OFC-disfunctie.
Natuurlijk zijn er aanzienlijke gevaren bij het gebruik van de resultaten van laesiestudies om af te leiden welke gebieden worden beïnvloed door blootstelling aan geneesmiddelen. De effecten van blootstelling aan geneesmiddelen zijn duidelijk niet equivalent aan een laesie, en distale effecten in andere structuren zouden de effecten van laesies kunnen nabootsen. Toch laat werk bij proefdieren zien dat blootstelling aan psychostimulantia veranderingen veroorzaakt in markers van functie in de OFC. Ratten die getraind zijn in het zelf toedienen van amfetamine vertonen bijvoorbeeld langdurige dalingen van OFC dendritische dichtheid 68. Bovendien vertonen amfetamine-ervaren ratten minder plasticiteit in hun dendritische velden in de OFC na instrumentele training in vergelijking met 68-controles. Deze resultaten staan in contrast met de bevindingen in de meeste andere hersengebieden die zijn bestudeerd, inclusief andere delen van de prefrontale cortex, waar de blootstelling aan psychostimulantia gewoonlijk de dichtheid van de dendritische wervelkolom doet toenemen, waarschijnlijk als gevolg van toegenomen neuronale plasticiteit 69-71. Deze resultaten specificeren de OFC als een gebied dat een blijvende achteruitgang in plasticiteit vertoont - of het vermogen om nieuwe informatie te coderen - als een gevolg van blootstelling aan psychostimulantia. Consistent hiermee laten cocaïneverslaafden een afgenomen concentratie van grijze stoffen zien in de OFC 72.
Er zijn verschillende kwesties te overwegen met betrekking tot de relevantie van de resultaten van de hierboven besproken gedragsstudies voor de menselijke conditie. Een probleem is dat in alle hierboven besproken onderzoeken, geneesmiddelen non-contingent werden gegeven, met behulp van blootstellingsregimes die leidden tot blijvende psychomotorische sensitisatie 73; 74. Verschillende onderzoeken hebben belangrijke verschillen aangetoond in de effecten van contingente en niet-contingente blootstelling van geneesmiddelen aan de hersenfunctie en het gedrag 75-78. Bovendien zijn er weinig aanwijzingen dat psychomotorische sensitisatie zich manifesteert in chronische cocaïneverslaafden of bij apen met een uitgebreide geschiedenis van zelfmoordneiging met cocaïne 79. Het is dus belangrijk om vast te stellen dat tekorten in OFC-afhankelijke functies die worden waargenomen na niet-contingente cocaïne-blootstellingsregimes, ook worden waargenomen in drugsverslaafdenmodellen die voorwaardelijk drugsgebruik bevatten (dwz zelf-toediening van geneesmiddelen). Dienovereenkomstig hebben we recentelijk gemeld dat ratten die getraind waren in het zelf toedienen van cocaïne voor 14 d voor 3 h / d (0.75 mg / kg / infusie) een diepgaand omkeringsachterstandstekort vertoonden tot drie maanden na het stoppen met het medicijn 80. Zoals geïllustreerd in figuur 1C, was dit omkeringsdeficit vergelijkbaar in grootte met dat waargenomen na niet-contingente cocaïneblootstelling 65 of na OFC-laesies 50.
Een andere kwestie die moet worden overwogen, is dat in al deze onderzoeken OFC-tekorten werden aangetoond bij proefdieren die gedurende een bepaalde periode afwezig waren. Als gevolg hiervan is het tijdsverloop en de duur van het effect van blootstelling aan drugs op de OFC-functie grotendeels onbekend. Een uitzondering is een onderzoek door Kantak en collega's 81 waarin zij het effect testten van de aanhoudende cocaïneblootstelling op een OFC-afhankelijke geurgeleide win-shift taak 82. Deze auteurs meldden dat het gedrag in deze taak werd aangetast door contingente maar niet-niet-contingente cocaïne bij ratten die direct na de lopende sessies voor zelftoediening door cocaïne werden getest. Dit resultaat laat zien dat blootstelling aan cocaïne een onmiddellijk effect kan hebben op OFC-afhankelijke functies. Interessant is dat het falen van niet-contingente blootstelling van cocaïne aan OFC-gemedieerd gedrag in deze studie in vergelijking met de hierboven besproken rapporten suggereert dat de impact van blootstelling aan drugs op de OFC-functie kan toenemen na terugtrekking uit het medicijn.
Samenvattend, blootstelling aan cocaïne (ofwel contingent of niet-contingent) leidt tot langdurige tekorten in OFC-afhankelijke gedragingen die vergelijkbaar zijn in grootte die zijn waargenomen na OFC-laesies. Niet-contingente blootstelling aan cocaïne leidt ook tot structurele veranderingen in OFC-neuronen, waarschijnlijk als gevolg van verminderde plasticiteit in deze neuronen, evenals abnormale neuronale codering in de OFC. Vervolgens beschrijven we resultaten van onderzoeken die de rol van OFC in geneesmiddelbeloning en terugval hebben onderzocht, zoals gemeten in de 83 zelfregulerende 84-geneesmiddelen en XNUMX-modellen voor herstel.
De rol van OFC bij zelf-toediening van geneesmiddelen en terugval
De hierboven besproken gegevens geven aan dat de OFC-functie wordt gewijzigd door herhaalde blootstelling aan geneesmiddelen. Een vraag die uit deze gegevens is afgeleid, is welke rol het OFC speelt bij het bemiddelen bij het nemen van drugs in diermodellen. Verrassend genoeg hebben enkele artikelen deze vraag rechtstreeks beoordeeld. In een vroege studie, Phillips et al. 85 rapporteerde dat vier resusapen op betrouwbare wijze amfetamine (10-6 M) zelf in de OFC toedienden. Verrassend genoeg hebben dezelfde apen geen amfetamine zelf toegediend in de nucleus accumbens, een gebied waarvan bekend is dat het betrokken is bij de belonende effecten van amfetamine bij 86-ratten. Hutcheson en Everitt 87 en Fuchs et al. 88 rapporteerde dat neurotoxische OFC-laesies de verwerving van cocaïne zelftoediening onder een 1-versterkingsschema met vaste verhoudingen bij ratten niet nadelig beïnvloedden. Hutcheson en Everitt 87 rapporteerden ook dat OFC-laesies geen effect hadden op de dosisresponscurve voor zelf toegediende cocaïne (0.01 tot 1.5 mg / kg). Hoewel het moeilijk is om de ratten- en aapstudies te vergelijken vanwege verschillen in gebruikt medicijn en toedieningsroutes, en potentiële soortverschillen in OFC-anatomie 89, suggereren de resultaten van de ratstudies dat de OFC niet kritisch is voor de lonende effecten van zelf -toegepaste intraveneuze cocaïne. Deze waarneming is vergelijkbaar met resultaten in normale leerstudies, die aantonen dat OFC-laesies meestal geen effect hebben op het leren reageren op niet-medicijnbeloningen in verschillende instellingen 37; 50; 90.
Hutcheson en Everitt 87 vonden daarentegen dat de OFC nodig was voor de geconditioneerde versterkende effecten van cocaïne-geassocieerde aanwijzingen, zoals gemeten in een tweede-orde schema van versterkingsprocedure 91; 92. Zij rapporteerden dat neurotoxische OFC-laesies het vermogen van de aanwijzingen van de cocaine Pavlovian om instrumentele respons te behouden, belemmeren. Evenzo Fuchs et al. 88 rapporteerde dat reversibele inactivatie van de laterale (maar niet mediale) OFC met een mengsel van een GABAa + GABAb-agonist (muscimol + baclofen) de geconditioneerde versterkende effecten van cocaïne-aanwijzingen verminderde, zoals gemeten in een discrete cue-geïnduceerde herstelprocedure. Bijkomend potentieel bewijs voor de rol van OFC bij cue-geïnduceerde cocaïne-zoektocht is dat blootstelling aan cues die eerder gepaard gingen met zelf-toediening van cocaïne de expressie van het onmiddellijk vroege gen Zif268 (een marker van neuronale activering) in dit gebied 93 verhoogt. Samen geven deze gegevens aan dat het OFC een belangrijke rol speelt bij het bemiddelen in het specifieke vermogen van drugsgerelateerde aanwijzingen om het gedrag van drugszoekers te motiveren. Een dergelijke rol kan de eerder beschreven rol van het OFC in de verwerving en het gebruik van cue-outcome-associaties 37 weerspiegelen; 38; 53. Inderdaad beschadigen OFC-laesies voor geconditioneerde versterking in niet-medicamenteuze instellingen 94-96 en zijn recentelijk ook gemeld dat ze van invloed zijn op Pavlovian-tot-instrumentele overdracht 90, wat aangeeft dat de OFC het vermogen van Pavloviaanse signalen om instrumentele respons te begeleiden ondersteunt.
Interessant is dat Fuchs et al. 88 rapporteerde een ander patroon van resultaten wanneer ze voorafgaand aan de training laesies van de laterale of mediale OFC hadden gemaakt. Ze ontdekten dat deze pre-training laesies geen effect hadden op cue-geïnduceerde herstel van het zoeken naar cocaïne. Omdat deze laesies werden gemaakt voorafgaand aan de training voor zelfbeheer, was de OFC niet beschikbaar om deel te nemen aan de verwerving van de cue-cocaïne associaties. Dientengevolge kunnen de beschadigde ratten wellicht meer gaan leunen op andere hersengebieden die betrokken zijn bij cue-geïnduceerde cocaïne op zoek naar 97.
Ten slotte lijkt de OFC ook belangrijk te zijn voor stress-geïnduceerde herstel van het zoeken naar drugs. Eerdere studies met behulp van een herstelprocedure 10; 98 heeft aangetoond dat blootstelling aan periodiek optredende voetschokspanning het zoeken naar medicijnen herstelt na training voor zelftoediening door geneesmiddelen en daaropvolgende uitdoving van de met geneesmiddel versterkte 99 reagerende; 100. Onlangs hebben Capriles et al. 101 vergeleek de rol van de OFC bij stress-geïnduceerde herstel en re-integratie veroorzaakt door injecties met cocaïne-priming. Ze ontdekten dat reversibele inactivatie van de OFC met tetrodotoxine verminderde footshock stress - maar niet door cocaïne geïnduceerde herstel van cocaïne zoeken. Ze rapporteerden ook dat injecties met de D1-achtige receptorantagonist SCH 23390, maar niet met de D2-achtige receptorantagonist-raclopride in de OFC, stress-geïnduceerde herplaatsing blokkeerden.
Samenvattend suggereert de beperkte literatuur die hierboven is besproken dat de OFC waarschijnlijk niet de acute belonende effecten van zelf-toegediende cocaïne medieert, maar is betrokken bij het vermogen van cocaïne-aanwijzingen en -stressoren om het zoeken naar medicijnen te bevorderen. Bovendien zijn D1-achtige dopaminereceptoren in de OFC betrokken bij door stress geïnduceerde terugval naar cocaïne zoeken.
Conclusies en toekomstperspectieven
De resultaten van onderzoeken met behulp van zelftoediening en re-integratieprocedures wijzen op een complexe rol van het OFC bij het belonen van medicijnen en hervallen. We zouden een aantal voorlopige conclusies trekken uit deze preklinische studies. Ten eerste lijkt de OFC geen belangrijke rol te spelen in het acute belonende effect van cocaïne of in terugval veroorzaakt door acute blootstelling aan het medicijn. Dit resultaat is in overeenstemming met gegevens die aantonen dat de OFC zelden nodig is voor dieren om te leren reageren op beloning, waarschijnlijk als gevolg van de werking van meerdere, parallelle leersystemen 37; 50; 90.
Ten tweede lijkt de OFC een belangrijke rol te spelen in het vermogen van drugsgerelateerde signalen om cocaïne te provoceren. Deze bevindingen komen overeen met resultaten van beeldvormende onderzoeken die een sterke activering van de OFC aan het licht brengen door drugsgerelateerde aanwijzingen 15. Laesies of omkeerbare inactivatie van de OFC kunnen het door cues geïnduceerde zoeken naar medicijnen verminderen, vanwege een fout om normaal informatie over de verwachte waarde van het medicijn 36 te activeren. Een vraag voor toekomstig onderzoek is het tijdsverloop van geneesmiddel-geïnduceerde veranderingen in OFC en of het OFC betrokken is bij de tijdsafhankelijke toename van cue-geïnduceerde cocaïne zoeken na terugtrekking 102-104, een fenomeen genaamd incubatie van hunkering.
Ten derde lijkt de OFC ook belangrijk te zijn voor door stress geïnduceerd herstel van het zoeken naar cocaïne. Het is gemeld dat het effect van footshock-stress op het herstel van het zoeken naar cocaïne afhankelijk is van de aanwezigheid van een discrete tone-light cue 105. Dus, de rol van de OFC in het mediëren van stress-geïnduceerde herstel kan ondergeschikt zijn aan het effect van de stressmanipulaties op cue-gecontroleerde respons.
Het is belangrijk om te benadrukken dat onze conclusies over de rol van het OFC bij zelftoediening en terugval van drugs enigszins speculatief zijn gezien de zeer beperkte gegevens. Een punt dat moet worden overwogen, is dat de bijdrage van de OFC aan het gedrag van drugszoekende mogelijk veranderingen in de OFC weerspiegelt die zijn veroorzaakt door eerdere blootstelling aan het medicijn. Vanwege deze overweging moet voorzichtigheid worden betracht bij het interpreteren van de effecten van laesies of andere farmacologische manipulaties van de OFC op het zoeken naar geneesmiddelen geïnduceerd door aanwijzingen of stress bij ratten met een voorgeschiedenis van zelf-toediening van geneesmiddelen.
Een tweede en wellicht meer fundamentele kwestie die moet worden overwogen, is dat de huidige diermodellen voor zelftoediening en terugval van drugs mogelijk niet geschikt zijn om te beoordelen welke rol het OFC speelt bij de verslaving aan menselijke drugs. Naast zijn algemene rol in het bemiddelen van resultaatgestuurd gedrag, lijkt de OFC vooral belangrijk voor het herkennen en reageren op veranderingen in verwachte resultaten 38; 43; 50. Dit is vooral duidelijk wanneer uitkomsten veranderen van goed naar slecht of wanneer ze vertraagd of probabilistisch 37 worden; 50; 63; 106-108. Hier hebben we het bewijs gevonden dat deze specifieke functie van de OFC wordt verstoord door blootstelling aan verslavende middelen, wat leidt tot een onaangepaste en impulsieve besluitvorming 57; 58; 61; 62; 64; 65; 80. Gezien het feit dat het zoeken naar drugs bij mensen waarschijnlijk het gevolg is van het evenwicht tussen de momentane wens voor het medicijn en de evaluatie van de typisch probabilistische en vaak vertraagde gevolgen van 109-111, het effect van medicijnen op het vermogen van het OFC om correct signaal vertraagde of probabilistische resultaten kunnen ten grondslag liggen aan het onvermogen van verslaafden om af te zien van de korte en onmiddellijke bevrediging van drugsgebruik. Toch zouden dergelijke effecten niet duidelijk zijn in de meeste huidige modellen van drugsgebruik en terugval, die typisch niet het conflict van de verslaafde tussen directe en uitgestelde uitkomsten modelleren.
Hoewel eerdere studies wel strafprocedures bevatten voor het beoordelen van de medicijnversterking 112; 113, pas sinds kort hebben verschillende verslavingsonderzoekers deze modellen geretourneerd. Deze onderzoekers hebben gemeld dat sommige ratten met een uitgebreide geschiedenis van blootstelling aan drugs zich blijven bezighouden met het nemen van drugs wanneer ze worden geconfronteerd met bestraffing of nadelige gevolgen die normaal gesproken het nuttigen van drugs of voedsel door 114-116 zouden onderdrukken. Straf- of conflict-gebaseerde procedures werden onlangs ook geïntroduceerd om de door drugs-priming en cue geïnduceerde terugval te beoordelen op het zoeken naar medicijnen op 117. Deze procedures kunnen beter geschikt zijn om de rol van het OFC in drugsverslaving te isoleren, omdat ze de bekende rollen van de OFC in gedrag en gedrag van de verslaafde van mensen nader beschouwen. Het beoordelen van de rol van het OFC in straf- of conflictmodellen is dus een belangrijk gebied van toekomstig onderzoek. In dit verband voorspellen we dat cocaïnegeïnduceerde veranderingen in het OFC-functioneren, op basis van de bevindingen over de leerachterstand na cocaïne, geassocieerd zullen zijn met een verminderd vermogen om respons te onderdrukken in de aanwezigheid van nadelige gevolgen.
Aanvullend materiaal
01
Klik hier om te bekijken. (27K, doc)
Ga naar:
Dankwoord
Het schrijven van deze recensie werd ondersteund door R01-DA015718 (GS) en het Intramural Research Program van het National Institute on Drug Abuse (YS).
Ga naar:
voetnoten
Financiële informatie: Drs. Schoenbaum en Shaham hebben geen financiële belangenconflicten om bekend te maken.
Disclaimer uitgever: dit is een pdf-bestand van een onbewerkt manuscript dat is geaccepteerd voor publicatie. Als service aan onze klanten bieden we deze vroege versie van het manuscript aan. Het manuscript zal worden gekopieerd, gezet en beoordeeld van het resulterende bewijs voordat het in zijn definitieve citeerbare vorm wordt gepubliceerd. Houd er rekening mee dat tijdens het productieproces fouten kunnen worden ontdekt die de inhoud kunnen beïnvloeden, en alle juridische disclaimers die van toepassing zijn op het tijdschrift zijn van toepassing.
;