Incentive en dopamine sensibilisatie geproduceerd door intermitterende maar niet-lange toegang Cocaïne zelftoediening (2019)

Eur J Neurosci. 2019 apr 9. doi: 10.1111 / ejn.14418.

Kawa AB1, Valenta AC2, Kennedy RT2, Robinson TE1.

Abstract

Het temporele patroon van drugsgebruik (farmacokinetiek) heeft een diepgaand effect op het vermogen van zelf-toegediende cocaïne om verslavingsgedrag bij knaagdieren te produceren en de hersenen te veranderen. Om dit probleem verder aan te pakken, vergeleken we de effecten van zelf-toediening van Long Access (LgA) cocaïne, die veel wordt gebruikt om de overgang naar verslaving te modelleren, met Intermittent Access (IntA), waarvan wordt gedacht dat het het patroon van drugsgebruik beter weerspiegelt. bij de mens, over het vermogen van een enkele, zelf toegediende injectie van cocaïne om dopamine (DA) -overstroming in de kern van de nucleus accumbens te verhogen (met behulp van in vivo microdialyse), en om verslavingsgedrag te produceren. IntA-ervaring was effectiever dan LgA bij het produceren van verslavingsgedrag - een drugservaring-afhankelijke toename van de motivatie voor cocaïne, beoordeeld aan de hand van gedragseconomische procedures, en cue-geïnduceerd herstel - ondanks veel minder totaal drugsgebruik. Er waren geen groepsverschillen in basale niveaus van DA in dialysaat [DA], maar één enkele zelf toegediende IV-injectie van cocaïne verhoogde [DA] in de kern van de nucleus accumbens in grotere mate bij ratten met eerdere IntA-ervaring dan die met LgA of Limited Access (LimA) ervaring, en de laatste twee groepen verschilden niet. Bovendien was een hoge motivatie voor cocaïne geassocieerd met een hoge [DA] -respons. Aldus produceerde IntA, maar niet LgA, zowel stimulatie- als DA-sensitisatie. Dit is consistent met het idee dat een hyperreagerend dopaminerge systeem kan bijdragen aan de overgang van toevallige patronen van drugsgebruik naar de problematische patronen die verslaving definiëren. Dit artikel is beschermd door het auteursrecht. Alle rechten voorbehouden.

trefwoorden: verslaving; cocaïne; dopamine; intermitterende toegang; sensibilisatie

PMID: 30968487

DOI: 10.1111 / ejn.14418

DISCUSSIE

Het doel van deze studie was om het vermogen van langdurige LgA en IntA cocaïne zelf-toedieningservaring te vergelijken om verslavingsgedrag (ten opzichte van ShA) te produceren, en hoe dit het vermogen van zelf-toegediende cocaïne om extracellulaire DA-spiegels in de nucleus accumbens kern in vivo. De belangrijkste bevindingen waren: 1. Zoals verwacht resulteerde LgA in een veel grotere totale cocaïneconsumptie dan IntA. 2. Zowel IntA als LgA produceerden een escalatie van de inname met toenemende zelftoedieningservaring. 3. IntA (maar niet LgA) ervaart een verhoogde motivatie voor cocaïne, zoals blijkt uit een afname van α en een toename van PMax. 4. IntA-ratten vertoonden een grotere cue-geïnduceerde heropname van het zoeken naar cocaïne dan LgA-ratten. 5. LgA (maar niet IntA) ervaring verhoogde het voorkeursniveau van cocaïne-inname wanneer er geen inspanning nodig was (Q0). 6. Er waren geen groepsverschillen in de basale niveaus van DA in dialysaat, maar een enkele zelf toegediende IV-injectie van cocaïne verhoogde DA in de kern van de nucleus accumbens in grotere mate bij ratten met eerdere IntA-ervaring dan die met LgA- of ShA-ervaring, en de laatste twee groepen verschilden niet. 7. In alle groepen werd een hoge motivatie voor cocaïne geassocieerd met een groter DA-antwoord. 8. Er waren geen groepsverschillen in dialysaatconcentraties van glutamaat, GABA, ACh, DOPAC of HVA, hoewel cocaïne 3-MT in grotere mate verhoogde bij IntA dan ShA- of LgA-ratten, consistent met de effecten op DA.IntA-ervaring was effectiever in het produceren van verslavingsgedrag dan LgA ervaring

Sinds de introductie in 1998 (Ahmed & Koob, 1998) is de LgA-procedure op grote schaal toegepast om de overgang naar cocaïneverslaving bij ratten te modelleren, omdat men dacht dat deze bijzonder effectief was bij het produceren van een aantal verslavingsgedragingen, vergeleken met ShA (voor recensies zie Ahmed, 2012; Edwards en Koob 2013). In hun paper uit 1998 rapporteerden Ahmed en Koob dat LgA, maar niet ShA, resulteerde in een escalatie van de inname. Sinds die tijd is ook gemeld dat ratten met LgA-ervaring, vergeleken met ShA, meer gemotiveerd zijn om cocaïne te zoeken (Paterson & Markou, 2003; Wee et al., 2008), neem meer cocaïne in het geval van nadelige gevolgen (Xue et al., 2012; Bentzley et al., 2014; zie ook Vanderschuren & Everitt, 2004), en laten een groter herstel zien van het cocaïne-zoekgedrag na uitsterven (Mantsch et al., 2004, 2008; Ahmed & Cador, 2006; Kippin et al., 2006). Zoals aangegeven in het fragment dat in de inleiding van Ahmed (2012) wordt geciteerd, is gesuggereerd dat de kritische factor die nodig is voor het ontstaan ​​van escalatie en ander verslavingsgedrag de bedragen van drugsgebruik. Zoals gesteld door Edwards en Koob (2013), blijft "overmatige blootstelling aan drugs waarschijnlijk een onmisbaar element dat de ontwikkeling van verslaving stimuleert". De hier gepresenteerde bevindingen dragen echter bij aan een groeiende literatuur die aangeeft dat dit niet het geval is.

IntA zelftoediening resulteert in veel minder totale cocaïneconsumptie dan LgA. Maar zoals hier vermeld, veroorzaakte IntA ook een escalatie van de inname en was het effectiever dan LgA bij het vergroten van de motivatie voor cocaïne en bij het produceren van cue-geïnduceerde herstel van het zoeken naar cocaïne. Deze bevindingen komen overeen met een aantal recente onderzoeken die ook melden dat IntA leidt tot een hogere incidentie van inname, verhoogde motivatie voor cocaïne, voortgezet cocaïne zoeken met het oog op een nadelige consequentie, voortgezet cocaïne zoeken wanneer het niet beschikbaar is en meer cue- geïnduceerde herplaatsing (Zimmer et al., 2012; kawa et al., 2016; Allain & Samaha, 2018; Allain et al., 2018; James et al., 2018; Kawa & Robinson, 2018; Zanger et al., 2018). Gezamenlijk hebben deze studies vastgesteld dat de consumptie van de grote hoeveelheid cocaïne geassocieerd met LgA niet noodzakelijk is voor de ontwikkeling van verslavingsgedrag en andere farmacokinetische factoren belangrijker lijken (Allain et al., 2015). Het falen van LgA-ervaring om de motivatie voor cocaïne in het huidige onderzoek te vergroten, is niet consistent met verschillende eerdere onderzoeken die dezelfde gedragsmatige economische indicatoren gebruikten

IntA-ervaring was effectiever in het produceren van verslavingsgedrag dan LgAervaring

Sinds de introductie in 1998 (Ahmed & Koob, 1998) is de LgA-procedure op grote schaal toegepast om de overgang naar cocaïneverslaving bij ratten te modelleren, omdat men dacht dat deze bijzonder effectief was bij het produceren van een aantal verslavingsgedragingen, vergeleken met ShA (voor recensies zie Ahmed, 2012; Edwards en Koob 2013). In hun paper uit 1998 rapporteerden Ahmed en Koob dat LgA, maar niet ShA, resulteerde in een escalatie van de inname. Sinds die tijd is ook gemeld dat ratten met LgA-ervaring, vergeleken met ShA, meer gemotiveerd zijn om cocaïne te zoeken (Paterson & Markou, 2003; Wee et al., 2008), neem meer cocaïne in het geval van nadelige gevolgen (Xue et al., 2012; Bentzley et al., 2014; zie ook Vanderschuren & Everitt, 2004), en laten een groter herstel zien van het cocaïne-zoekgedrag na uitsterven (Mantsch et al., 2004, 2008; Ahmed & Cador, 2006; Kippin et al., 2006). Zoals aangegeven in het fragment dat in de inleiding van Ahmed (2012) wordt geciteerd, is gesuggereerd dat de kritische factor die nodig is voor het ontstaan ​​van escalatie en ander verslavingsgedrag de bedragen van drugsgebruik. Zoals gesteld door Edwards en Koob (2013), blijft "overmatige blootstelling aan drugs waarschijnlijk een onmisbaar element dat de ontwikkeling van verslaving stimuleert". De hier gepresenteerde bevindingen dragen echter bij aan een groeiende literatuur die aangeeft dat dit niet het geval is.

IntA zelftoediening resulteert in veel minder totale cocaïneconsumptie dan LgA. Maar zoals hier vermeld, veroorzaakte IntA ook een escalatie van de inname en was het effectiever dan LgA bij het vergroten van de motivatie voor cocaïne en bij het produceren van cue-geïnduceerde herstel van het zoeken naar cocaïne. Deze bevindingen komen overeen met een aantal recente onderzoeken die ook melden dat IntA leidt tot een hogere incidentie van inname, verhoogde motivatie voor cocaïne, voortgezet cocaïne zoeken met het oog op een nadelige consequentie, voortgezet cocaïne zoeken wanneer het niet beschikbaar is en meer cue- geïnduceerde herplaatsing (Zimmer et al., 2012; kawa et al., 2016; Allain & Samaha, 2018; Allain et al., 2018; James et al., 2018; Kawa & Robinson, 2018; Zanger et al., 2018).

Gezamenlijk hebben deze studies vastgesteld dat de consumptie van de grote hoeveelheid cocaïne geassocieerd met LgA niet noodzakelijk is voor de ontwikkeling van verslavingsgedrag en andere farmacokinetische factoren belangrijker lijken (Allain et al., 2015). Het falen van de LgA-ervaring om de motivatie voor cocaïne in het huidige onderzoek te verhogen, is niet consistent met verschillende eerdere onderzoeken met dezelfde gedragsmatige economische indicatoren. De inname kan escaleren met zowel LgA als IntA, maar om heel verschillende redenen - vanwege de tolerantie voor het gewenste effect van cocaïne in het geval van LgA en stimulans-sensitisatie in het geval van IntA (Kawa et al., 2016; Kawa & Robinson, 2018). Natuurlijk is hier het idee gebruikt dat consumerende en motiverende aspecten van gedrag psychologisch (en neurobiologisch) dissocieerbaar zijn (Zimmer et al., 2012; Bentzley et al., 2014) of Progressive Ratio (PR) -tests (Paterson & Markou, 2003; Wee et al., 2008). De effecten van LgA die in deze onderzoeken werden gerapporteerd, werden echter vaak slechts op een enkel tijdstip beoordeeld en vergeleken met ShA en niet binnen subjectvergelijkingen. In de onderzoeken die gemeten hebben hoe motivatie veranderd met toenemende LgA-ervaring (Bentzley et al., 2014) waren de effecten bescheiden ten opzichte van de veranderingen die optreden na IntA. Onze bevindingen zijn consistent met andere rapporten dat LgA-ervaring de motivatie voor cocaïne niet verhoogt, zoals beoordeeld met ofwel gedragseconomische maatstaven (Oleson & Roberts, 2009) ofwel PR-tests (Liu et al., 2005; Quadros & Miczek, 2009; Willuhn et al., Aanvullende 2014). Daarnaast is gerapporteerd dat veranderingen in motivatie die door LgA zijn veroorzaakt zeer tijdelijk zijn en slechts enkele dagen na de laatste zelftoedieningssessie duren (Bentzley et al., 2014; James et al., 2018), terwijl de verhoogde motivatie die wordt voortgebracht door IntA-ervaring langdurig is - nog steeds duidelijk na 50 dagen van onthouding (James et al., 2018). Samenvattend is het bewijs dat LgA de motivatie voor cocaïne verhoogt enigszins gemengd, terwijl IntA consistent is gerapporteerd.

Wanneer ratten zelf cocaïne mogen toedienen onder lage Fixed Ratio (FR) -schema's van versterking, titreren ratten over het algemeen hun reactie om een ​​geprefereerde hersenconcentratie van cocaïne te bereiken, die ze verdedigen binnen een breed scala aan doses (Gerber & Wise, 1989; Ahmed & Koob, 1999; Lynch & Carroll, 2001). Dit geprefereerde verbruiksniveau werd hier gekwantificeerd door de metriek Q0 - het geprefereerde verbruiksniveau wanneer de kosten nihil zijn. Q0 vertegenwoordigt vermoedelijk het hersenniveau van cocaïne dat een optimaal gewenst effect produceert, zodat noch meer noch minder cocaïne beter is. Sommigen noemen Q0 een "hedonisch instelpunt" (Bentzley et al., 2013), hoewel het ‘vestigingspunt’ wellicht geschikter is (zie Berridge, 2004). Het is natuurlijk niet mogelijk om te weten of Q0 daadwerkelijk subjectieve hedonische effecten bij knaagdieren weerspiegelt. Desalniettemin verhoogt LgA-ervaring het geprefereerde niveau van cocaïneconsumptie, zoals aangegeven door een escalatie van de inname (Ahmed & Koob, 1998), en door een toename in Q0, zoals hier en door anderen wordt gerapporteerd (Oleson & Roberts, 2009; Bentzley et al., 2014; James et al., 2018). De huidige resultaten suggereren daarom dat LgA-ervaring tolerantie oplevert voor elk gewenst effect van cocaïne dat wordt verdedigd als prijsstijgingen, zonder enige verandering in motivatie voor cocaïne. IntA daarentegen verhoogt de motivatie voor cocaïne zonder enige gelijktijdige verandering in de gewenste effecten van cocaïne. Hoewel zeer speculatief, kan dit een weerspiegeling zijn van een dissociatie tussen het “willen” en “leuk vinden” van cocaïne (Robinson & Berridge, 1993; Berridge & Robinson, 2016). Het suggereert ook dat cocaïne vaak is gesuggereerd (bijv. Nicola & Deadwyler, 2000; Sharpe & Samson, 2001; Oleson et al., 2011; Guillem et al., 2014).

Noch LgA noch IntA ervaring veranderde basale dopamine

Een afname van basale DA-spiegels is gemeld bij testen die kort na het staken van de zelftoedieningsprocedures bij hoge doses en / of hoge inname van cocaïne plaatsvonden (Mateo et al., 2005; Ferris et al., 2011). In het huidige onderzoek hadden noch LgA noch IntA-ervaring enig effect op basale DA in dialysaat. We hebben ook 13C6 dopamine opgenomen in de aCSF, waardoor we een extractiefractie voor elk monster konden berekenen en dus basale DA nauwkeuriger konden schatten. Er waren geen groepsverschillen in de extractiefractie, waardoor onze conclusie werd versterkt dat noch LgA noch IntA basale DA (ten opzichte van ShA) veranderde. Dit resultaat is consistent met andere rapporten dat de LgA-ervaring baseline DA-concentraties in dialysaat niet verandert ten opzichte van ShA-ratten (Ahmed et al., 2003) of niet eerder gebruikte ratten (Calipari et al., 2014). Bovendien correleerden baseline DA-niveaus niet met een van onze maten van verslavingsgedrag, consistent met andere studies (Hurd et al., 1989; Ahmed et al., 2003).

IntA, maar niet LgA, sensibiliseert de door cocaïne opgewekte dopamine-overloop

Er zijn zeer weinig studies geweest naar de neurobiologische gevolgen van de IntA-ervaring, en de beschikbare gegevens zijn allemaal betrokken ex vivo maatregelen. Het meest relevant voor de huidige studie zijn rapporten van Calipari et al. (2013, 2015) dat de IntA-ervaring de stimulatie van DA-afgifte in de nucleus accumbens-kern in weefselschijfjes gevoelig maakt ten opzichte van naïeve ratten of ratten met een voorgeschiedenis van ShA, en ook het vermogen van cocaïne om DA-opname te remmen, verhoogt. Het belangrijkste doel van het onderhavige experiment was om te bepalen of een vergelijkbare sensitisatie van DA-neurotransmissie aanwezig is in wakkere, zich gedragen ratten. Na langdurige IntA-ervaring produceerde een enkele zelf toegediende cocaïne-infusie, gegeven in afwezigheid van de cocaïne-cue, een grotere toename van extracellulair DA in de accumbens-kern dan na LgA- of ShA-ervaring, en deze laatste twee groepen verschilden niet. Bovendien voorspelde de omvang van de DA-reactie de motivatie voor cocaïne, zoals vastgesteld door een aantal maatregelen, waaronder PMax, α, en cocaïne op zoek naar de microdialysetestdag. Bovendien was het DA-antwoord op cocaïne het grootst bij ratten die voldeden aan de meeste criteria voor verslaving. Deze bevindingen bevestigen dat IntA, een cocaïne-zelftoedieningsprocedure die vooral effectief is bij het produceren van stimulans-sensitisatie en verslavingsgedrag, ook de dopaminerge respons op cocaïne gevoelig maakt. Ten slotte is vermeld dat IntA ook bijzonder effectief is bij het produceren van een aantal andere neurobiologische effecten die verband houden met de ontwikkeling van verslavingsgedrag, waaronder ontregeling van mGluR2 / 3-receptorfunctie (Allain et al., 2017), verhoogde BDNF-niveaus (Gueye et al., 2018) en verhoogde activiteit in orexine / hypocretine-neuronen (James et al., 2018).

In tegenstelling tot de dopaminerge sensibilisatie die wordt geproduceerd door de IntA-ervaring, zijn er een aantal rapporten dat LgA het tegenovergestelde doet: DA-functie verlaagt ten opzichte van ShA. Na LgA, of andere hoge dosis cocaïneprocedures, is het vermogen van cocaïne om DA-opname te remmen of voor elektrische stimulatie om DA-afgifte uit de accumbens-kern op te wekken, verminderd in weefselplakjes, evenals door cocaïne opgewekte DA-overflow gemeten met microdialyse in vivo (Ferris et al., 2011; Calipari et al., 2013, 2014; Siciliano et al., 2016). Het kan daarom verrassend lijken dat in de huidige studie een enkele, zelf toegediende IV-injectie van cocaïne de DA in dezelfde mate verhoogde bij ratten met LgA- of ShA-ervaring - dat wil zeggen dat er geen bewijs voor tolerantie was. Het is niet duidelijk wat de oorzaak van de discrepantie is - bijv. ex vivo vs in vivo maatregelen, experimenteel toegediende IP-cocaïnekwestie versus zelf toegediende IV-injectie, meettechniek of andere methodologische verschillen. De huidige resultaten komen echter overeen met een ander onderzoek naar de effecten van LgA-ervaring op DA gemeten met microdialyse in vivo. Ahmed (2003) rapporteerde dat LgA, ten opzichte van ShA, de DA-respons in de nucleus accumbens niet verlaagde tot ofwel door een experimentator toegediende IV-injecties met cocaïne of cocaïne zelfsturing. Het lijkt er dus op dat de LgA-ervaring DA-activiteit niet consistent vermindert. Er moet ook worden opgemerkt dat de effecten aanzienlijk kunnen variëren als functie van hoe lang na het stoppen van zelftoediening ratten worden getest (bijv. Ferrario et al., 2005; Siciliano et al., 2016). Willuhn et al. (2014) rapporteerde dat de magnitude van een fasische DA-reactie die werd waargenomen na een neuspijp die cocaïne afliep progressief afnam met toenemende LgA-ervaring, gemeten met snelle scancyclische voltammetrie. Deze fasische DA-respons bereikte echter een piek van ongeveer 5 seconden na een neuspijp, die te vroeg is om de farmacologische effecten van cocaïne weer te geven (Stuber et al., 2005; Aragona et al., 2008) en daarom mogelijk niet relevant voor de hierboven besproken studies.

Een uur na de cocaïne-injectie werd de cue gepresenteerd die was geassocieerd met cocaïne en we verwachtten een geconditioneerde DA-respons te zien. Maar de cocaïne-keu had in geen enkele groep effect, op geen enkele neurochemische maatregel. Het is niet duidelijk waarom dit het geval was, omdat de keu zeker motiverende eigenschappen had, zoals aangegeven door de cue reinstatement test. Als er echter slechts een zeer korte (seconden) en een relatief kleine respons was, was deze mogelijk niet detecteerbaar gedurende de hier gebruikte 3 min-bemonsteringsperiode en andere technieken kunnen nodig zijn om de effecten van IntA op dergelijke geconditioneerde responsen te bestuderen.

Er is gesuggereerd dat verslaving wordt gekenmerkt door een hypodopaminerge, anhedonische toestand en dwangmatige motivatie om cocaïne te zoeken en te gebruiken komt voort uit een verlangen om dit DA-tekort te overwinnen (Dackis & Gold, 1985; Koob & Le Moal, 1997, 2001; Blum et al., 2015; Volkow et al., 2016). Rapporten dat LgA cocaïne zelftoediening ervaring DA-functie vermindert, zijn geïnterpreteerd als ondersteuning voor deze visie, vooral gezien het feit dat LgA het beste model was voor veranderingen in hersenen en gedrag die leidden tot een overgang van toevallige patronen van drugsgebruik naar het geëscaleerde gebruik dat kenmerkt verslaving. Echter, zoals hierboven besproken, is het bewijs dat LgA een hypodopaminerge toestand produceert twijfelachtig, evenals bewijs dat het de motivatie voor cocaïne verhoogt. Bovendien ondersteunen studies met de meer recent ontwikkelde IntA zelftoedieningsprocedure een andere theorie. De IntA-procedure werd aanvankelijk ontwikkeld omdat men denkt dat patronen van cocaïnegebruik bij mensen, met name tijdens de overgang naar verslaving, beter kunnen worden gemodelleerd (Zimmer et al., 2012; Allain et al., 2015). Er is nu aanzienlijk bewijs dat IntA incentive-sensitisatie produceert en effectiever is dan LgA bij het produceren van verslavingsgedrag (Kawa et al., 2016; Allain et al., 2017, 2018; Allain & Samaha, 2018; James et al., 2018; Kawa & Robinson, 2018). Hoewel het bewijs beperkt is en er meer werk vereist is, geeft het beschikbare bewijs aan dat IntA-ervaring ook de DA-functie sensibiliseert (Calipari et al., 2013, 2015), inclusief het vermogen van cocaïne om extracellulaire DA te verhogen in vivo, zoals hier vermeld.

Kortom, studies die gebruik maken van de IntA-procedure zijn meer consistent met de opvatting dat de pathologische motivatie om cocaïne te zoeken en te nemen in verslaving te wijten is, althans gedeeltelijk, aan een hyper-responsieve dopaminerge toestand, consistent met een prikkel-sensibilisatie-kijk op verslaving (Robinson & Berridge, 1993; Berridge & Robinson, 2016). Natuurlijk zal een syndroom zo complex als verslaving niet herleidbaar zijn tot veranderingen in een enkel neurotransmittersysteem, of zelfs maar een enkel psychologisch proces, en het valt nog te bezien welke andere neuropsychologische functies worden veranderd door IntA-ervaring (bijv. et al., 2017; Gueye et al., 2018; James et al., 2018). Desalniettemin suggereert het groeiende bewijs van het belang van farmacokinetische factoren bij het bevorderen van de ontwikkeling van verslaving dat deze meer aandacht moeten krijgen in preklinische modellen van verslaving (Allain et al., 2015).