Ontwenning van chronische, intermitterende toegang tot een zeer smakelijk voedsel veroorzaakt depressief gedrag bij dwangmatig eten van ratten (2012)

. Auteur manuscript; beschikbaar in PMC 2014 Feb 25.

PMCID: PMC3934429

NIHMSID: NIHMS554308

Abstract

De toegenomen beschikbaarheid van zeer smakelijk voedsel is een belangrijke factor in de ontwikkeling van compulsief eten bij obesitas en eetstoornissen. Er is voorgesteld dat dwangmatig eten zich kan ontwikkelen als een vorm van zelfmedicatie om de negatieve emotionele toestand te verminderen die gepaard gaat met terugtrekking uit zeer smakelijk voedsel. Deze studie was bedoeld om te bepalen of terugtrekking uit chronische, intermitterende toegang tot een zeer smakelijk voedsel verantwoordelijk was voor de opkomst van depressief gedrag. Voor dit doel werd een groep mannelijke Wistar-ratten dagenlang een regelmatig voer voor het voer 7 gegeven (Chow / Chow), terwijl een tweede groep ratten gedurende 5 dagen per week voer kreeg, gevolgd door een 2-dag toegang tot een zeer smakelijk sucrosedieet (Chow / Palatable). Na 7 weken van afwisseling van het dieet, werd depressief gedrag vastgesteld tijdens het stoppen met het zeer smakelijke dieet en na hernieuwde toegang tot het, met behulp van de geforceerde zwemtest, de sucroseconsumptietest en de intracraniële zelfstimulatiedrempelprocedure. Er is geconstateerd dat Chow / Palatable ratten die uit het zeer smakelijke dieet werden gehaald, vertoonden een verhoogde immobiliteitstijd bij de geforceerde zwemtest en verminderde inname van sucrose in de sucroseconsumptest vergeleken met de controle Chow / Chow ratten. Interessant is dat de verhoogde onbeweeglijkheid bij de gedwongen zwemtest werd opgeheven door de toegang tot het zeer smakelijke dieet te vernieuwen. Er werden geen veranderingen waargenomen in de intracraniële zelfstimulatiedrempelprocedure. Deze resultaten valideren de hypothese dat terugtrekking uit zeer smakelijk voedsel verantwoordelijk is voor de opkomst van depressief gedrag, en ze tonen ook aan dat dwangmatig eten de door ontwenning geïnduceerde negatieve emotionele toestand verlicht.

sleutelwoorden: anhedonia, beloning voor hersenstimulatie, depressie, eetstoornissen, voedselverslaving, gedwongen zwemtest, rat, sucrose

Introductie

De verhoogde beschikbaarheid van energierijk, zeer smakelijk voedsel (bijv. Voedingsmiddelen die rijk zijn aan suikers en / of vetten) wordt verondersteld een bijdragende factor te zijn in de opkomst van bepaalde vormen van zwaarlijvigheid en eetstoornissen (). Overmatig eten van voedingsmiddelen die in hoge mate smakelijk zijn, wordt doorgaans gekenmerkt door afleveringen van overmatige, snelle en dwangmatige voedselconsumptie in korte tijd (). Vanwege gepercipieerde culturele normen voor dunheid of gezondheid, worden afleveringen van overeten meestal gevolgd door diëten en beperking tot 'veilig' voedsel. Dieet terughoudendheid, op zijn beurt, onderhoudt hunkeren naar de meer smakelijk smakelijke voedingsmiddelen en bevordert de volgende binge van 'verboden voedsel'. Daarom resulteert een systematische afwisseling tussen voedingsmiddelen met verschillende smakelijkheid in een zichzelf in stand houdende vicieuze cirkel van een eetbui / restrictiepatroon van consumptie ().

Dit cyclische consumptiepatroon heeft de vraag doen rijzen of er inderdaad een "voedselverslaving" bestaat (). Overgewicht en eetstoornissen, zoals drugsverslaving, zijn voorgesteld als chronische relapsing-omstandigheden met afwisselende perioden van onthouding en terugval van zeer smakelijk voedsel dat doorgaat ondanks negatieve gevolgen. Er zijn veel overeenkomsten tussen drugsverslaving en dwangmatig eten bij obesitas en eetstoornissen, waaronder verlies van controle over drugs / voedsel, onvermogen om iemands drugsgebruik te beëindigen / te veel eten, ondanks de kennis van nadelige gevolgen, angst en dysforie bij pogingen om zich te onthouden van drugs / voedsel ().

De hypothese van de verschuiving van positieve naar negatieve versterking is verantwoordelijk voor de overgang van toevallig drugsgebruik naar verslaving bij drugsverslaving. (). In de verslavingsfase wordt aangenomen dat het verlangen en het compulsief drugsgebruik worden ondersteund door de negatieve emotionele toestand en dysforie geassocieerd met onthouding (bijv. Terugtrekking). Evenzo is voorgesteld dat dwangmatig eten kan resulteren in een vorm van zelfmedicatie om de negatieve emotionele toestand te verminderen die gepaard gaat met terugtrekking uit zeer smakelijk voedsel (). Onthouding van zeer smakelijk voedsel kan dan verantwoordelijk zijn voor het ontstaan ​​van een ontwenningssyndroom dat wordt gekenmerkt door dysforie, angst en anhedonie, wat op zijn beurt terugval en eetbuien kan veroorzaken.

In deze context is onlangs aangetoond dat chronische, intermitterende toegang tot zeer smakelijk voedsel niet alleen resulteert in hyperfagie van het zeer smakelijke dieet, maar ook in ontwenningsafhankelijke gedragingen, waaronder hypofagie, motivationele tekortkomingen om het minder smakelijke voedsel te verkrijgen, en anxiogeenachtig gedrag (). Of de negatieve emotionele toestand waargenomen bij het verwijderen van een zeer smakelijke voeding ook een depressief gedrag bevat, is echter nog onbekend. Daarom was deze studie gericht op het bepalen of depressief-achtig gedrag optreedt na onttrekking aan chronische, intermitterende toegang tot een zeer smakelijk dieet. Om deze hypothese te testen, evalueerden we de opkomst van (i) immobiliteit, met behulp van een geforceerde zwemtest, (ii) anhedonisch-achtig gedrag, het meten van de consumptie van een sucrose-oplossing, en (iii) hersenbeloningstekort, het meten van de drempelwaarde voor intracraniaal zelfstimulatie (ICSS) bij ratten met dieetcycli tijdens zowel het stoppen met het zeer eetbare dieet als tijdens hernieuwde toegang tot het voedsel.

Methoden

vakken

Mannelijke Wistar-ratten, met een gewicht van 180-230 g en 41-47 dagen oud bij aankomst (Charles River, Wilmington, Massachusetts, VS), werden dubbel gehuisvest in met draad bedekte plastic kooien (27 × 48 × 20 cm) op een 12 h omgekeerde lichtcyclus (licht uit bij 9: 00 am), in een AAALAC goedgekeurd vochtigheidsgestuurd (60%) en temperatuurgestuurd (22 ° C) vivarium. Ratten hadden toegang tot maïs-gebaseerde chow (Harlan Teklad LM-485 Dieet 7012; 65% kcal koolhydraat, 13% vet, 21% eiwit, metaboliseerbare energie 341 cal / 100 g; Harlan, Indianapolis, Indiana, VS) en gratis toegang tot water te allen tijde tenzij anders aangegeven. De procedures die in dit onderzoek werden gebruikt, behoorden tot de National Institutes of Health Gids voor de verzorging en het gebruik van laboratoriumdieren (NIH-publicatienummer 85-23, herzien 1996) en de Principes van Laboratorium Dierverzorging en werden goedgekeurd door de Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) van de Boston University Medical Campus.

Vrij toegankelijke smakelijke dieetwisseling

De vrij toegankelijke smakelijke dieetwisseling werd uitgevoerd zoals eerder beschreven (). In het kort werden ratten na acclimatisatie verdeeld in twee groepen die overeenkwamen voor voedselopname, lichaamsgewicht en voerefficiëntie van de voorgaande 3-4 dagen. De ene groep kreeg vervolgens dagenlang gratis toegang tot een chow-dieet (Chow) 7 (Chow / Chow, de controlegroep van deze studie) en een tweede groep kreeg XGUMX dagen per week gratis toegang tot chow, gevolgd door 5-dagen van gratis toegang tot een zeer smakelijk, chocoladesmaak, sucrose-dieet (smakelijk; Chow / Palatable). Alle gedragstests werden uitgevoerd bij ratten die minstens 7 weken op de voeding waren gefietst. Het 'chow'-dieet was de hierboven beschreven op maïs gebaseerde chow van Harlan, terwijl het smakelijke dieet een qua voedingswaarde compleet chocolade-gearomatiseerd, hoog-sucrose (50% kcal), AIN-76A-gebaseerd dieet was dat vergelijkbaar is in macronutriënt verhoudingen en energiedichtheid tot het voer van het voer [formule 5TUL met chocoladearoma: 66.7% kcal-koolhydraat, 12.7% vet, 20.6% eiwit, metaboliseerbare energie 344 kcal / 100 g; TestDiet, Richmond, Indiana, VS; geformuleerd als 45mg precisievoedselpellets om de voorkeur te vergroten ()]. Kortheidshalve worden de eerste 5-dagen (alleen chow) en de laatste 2-dagen (chow of smakelijk volgens de experimentele groep) van elke week in alle experimenten aangeduid als C- en P-fasen. Diëten waren nooit gelijktijdig beschikbaar. De relatieve dieetvoorkeuren, berekend als het percentage van de dagelijkse inname (kcal) van het eerste dieet in verhouding tot het tweede dieet, waren als volgt: 5TUL Chocoladedieet (suikerachtig smakelijke voeding) versus Harlan LM-485 chow (M± SEM voorkeur 90.7 ± 3.6%), zoals eerder gepubliceerd (). De voerefficiëntie werd berekend als het verkregen mg lichaamsgewicht / de energieopname van kcal ().

Gedwongen zwemtest

De gedwongen zwemtest is aangepast aan de hand van de test beschreven door  en , met behulp van een cilinder met een grotere diameter en dieper water om de gevoeligheid te verhogen, zoals eerder beschreven (). Onder licht, ratten (n= 19) werden afzonderlijk in twee doorzichtige polypropyleencilinders (38 cm hoogte, 27 cm diameter) geplaatst, die werden gescheiden door een ondoorzichtig scherm. De cilinders bevatten 23-25 ° C, 24 cm diep water. Op deze diepte kunnen ratten zichzelf niet ondersteunen door te staan ​​(). Het water werd tussen de onderwerpen veranderd. Twee swim-sessies werden uitgevoerd: een eerste 15-min-pretest, gevolgd door 24 h later door een 5-min-test. Na elke zwemsessie werden de ratten uit de cilinders verwijderd, gedroogd, gedurende 10 min in verwarmde kooien geplaatst en vervolgens teruggebracht naar hun thuishavens. Testsessies werden op video opgenomen en later handmatig gescand met behulp van een timer; de tijd doorgebracht immobiel, zwemmen en klimmen was bepaald. Chow / Palatable ratten werden voor 7-weken gefietst, zoals hierboven beschreven. Tijdens de 8-fietsweek, Chow / Palatable ratten werden getest tijdens ofwel de C- ofwel de P-fase, met Chow / Chow ratten die gelijktijdig worden getest in een tussenliggend ontwerp. De 15-min-pretest werd 1 dag na de schakelaars uitgevoerd (P → C of C → P), terwijl de 5-min-test later 24 h werd uitgevoerd. Chow / Chow controleratten werden gelijktijdig getest in een ontwerp tussen de proefpersonen. Het respectieve dieet was vrij beschikbaar tot het moment van testen. Ratten waren ongeveer 4 maanden oud ten tijde van de geforceerde zwemtest.

Sucrose consumptie test

De sucrose-consumptie-test werd aangepast van . Ratten uit de ICSS-studie (n= 15, een onderwerp werd vanwege studieplaatsvoorkeur uit het onderzoek verwijderd) werden blootgesteld aan een 0.8% sucrose-oplossing met voedsel, water en de zoete oplossing die vrij verkrijgbaar was in hun thuissysteem gedurende ten minste 1-week om hen vertrouwd te maken met de zoete drank . Eerdere blootstelling trad op tijdens dieetafwisseling en werd gebruikt om de mogelijke vermijding van de nieuwe smaak vanwege neophobie te omzeilen (). De posities van de sucrose- en waterflessen werden elke dag afgewisseld om plaatsvoorkeur te voorkomen. Op de eerste dag van zowel de P-fase als de C-fase mochten ratten gedurende de donkere cyclus de 0.8% sucrose-oplossing die in hun thuiskooi voor 1 h werd verstrekt, drinken. Het sucrosegebruik werd geëvalueerd in zowel de C- als de P-fase bij dezelfde dieren met behulp van een ontwerp met een binnen de proefpersonen. Sucrose-inname werd gemeten als ml / kg lichaamsgewicht.

Intracraniële zelfstimulatie

Chirurgie voor elektrodenplaatsing

Na acclimatisering, ratten (n= 16) onderging unilaterale implantatie van een bipolaire roestvrijstalen elektrode met een diameter van 0.125 mm (MS303 / 3-B / SPC, lengte 10.5mm; Plastics One, Roanoke, Virginia, VS) in de linker of rechter mediale voorhersenenbundel op het niveau van de laterale hypothalamus met behulp van de volgende coördinaten: AP - 0.5mm van de bregma, ML ± 1.7mm, DV - 9.7mm van de schedel met de snijtabellenreeks 5.0mm boven de interaurale lijn, volgens de atlas van . Vier roestvrijstalen juwelenschroeven werden rond de elektrode om de schedel van de rat bevestigd. Tandheelkundig, herstellend gevuld hars (Henry Schein Inc., Melville, New York, VS) en acrylcement werden aangebracht als een voetstuk dat de elektrode stevig verankerde. De operatie omvatte het verdoven van de ratten (isofluraan, 2-3% in zuurstof) en het vastzetten ervan in een stereotaxisch frame van Kopf Instruments (David Kopf Instruments, Tujunga, Californië, VS; ). Onderwerpen mochten ten minste 7 dagen vóór de start van de ICSS-training herstellen van de operatie.

Apparaat

ICSS-training en -testen vonden plaats in heldere polycarbonaat / aluminium modulaire operant-testkamers omhuld door individuele geluiddempende en geventileerde milieucabines (66 × 56 × 36 cm) (Med Associates, St. Albans, Vermont, VS) (). Elke kamer had een roostervloer en er was een intrekbare hendel op een zijwand (). Onderwerpen werden verbonden met het elektrische stimulatiecircuit door bipolaire leidingen (Plastics One) en goud contactdraaikolk commutators (Plastics One). Constant huidige blokgolf-stimulatoren (Med Associates) werden gebruikt om elektrische hersenstimulatie te leveren. Alle programmeerfuncties werden bestuurd door een computer met een resolutie van 10-ms.

Intracraniële zelfstimulatiedrempelprocedure

Na herstel van de operatie werden drempels voor het belonen van hersenstimulatie bepaald met behulp van de rate-onafhankelijke procedure voor de huidige intensiteit van de discrete test, oorspronkelijk ontworpen door Kornetsky en collega's () en in detail beschreven door ). Ratten werden getraind om op een vast verhoudingsgetal (FR) 1-wapenschema te drukken om 500-ms-treinen voor elektrische stimulatie te verkrijgen. Elke stimulus bestond uit een 500-ms-trein met een pulsbreedte van 0.2 ms en een vertraging van 0.2 ms tussen de positieve en de negatieve pulsen. Alle ratten werden eerst getest met de 50 Hz-frequentie en als het huidige niveau waarop ze reageerden lager was dan 80 of hoger dan 120 μA en onstabiel, werden de frequenties individueel aangepast voor elk dier om het gewenste stroombereik te bereiken en werden constant gehouden voor de gehele experimentele procedure (). Zodra stabiele FR1-operator die reageerde op de elektrische stimulus werd vastgesteld, werden ICSS-drempels beoordeeld met behulp van de volgende procedure. Aan het begin van elke proef ontvingen ratten een niet-voorkomende stimulus (S1), waarna ze gedurende een beperkte periode van 7.5 de gelegenheid hadden om de hendel te drukken, wat resulteerde in de levering van een contingente stimulus (S2) die identiek was aan de vorige S1. Een 7.5-22.5 s (gemiddelde 15 s) tijdsperiode verstreken tussen S2-bezorging en de bezorging van de volgende S1. Als er geen reactie is opgetreden, is deze periode begonnen aan het einde van de 7.5-periode die is toegewezen voor reactie. Deze tijdsperioden waren willekeurig, zodat dieren de volgende S1-toediening niet konden 'voorspellen'. A'trial 'bestond uit vijf presentaties van S1 met een vaste stroomsterkte (in μA). Drie of meer responsen op die intensiteit werden gescoord als een plus (+) voor die proef, terwijl twee of minder responsen werden genoteerd als een min (-) voor die proef. Als het dier een (+) scoorde voor de eerste proef, begon de tweede proef met een intensiteit van 5 μA lager dan de eerste. De huidige intensiteit bleef dalen met dezelfde vaste intensiteit totdat het dier een (-) scoorde gedurende twee opeenvolgende proeven. Wanneer dit zich voordeed, werd de huidige intensiteit bij de tweede proef waarbij een (-) score werd verkregen, herhaald en de stroomintensiteiten werden vervolgens voor elke proef opgevoerd met 5 μA totdat het dier een (+) scoorde gedurende twee opeenvolgende proeven. Elke reeks stijgende of dalende stroomintensiteiten werd gedefinieerd als een 'kolom' en er werden in totaal zes afwisselende aflopende / oplopende kolommen uitgevoerd voor elke sessie. De intensiteit in het middelpunt tussen (+) en (-) werd gedefinieerd als de kolomdrempel. De drempel voor elke sessie werd berekend als het gemiddelde van de laatste vier kolomdrempels; de eerste en tweede kolomdrempels waren daarom uitgesloten. Een verhoging van de beloningsdrempel toonde aan dat stimulusintensiteiten die eerder als versterkend werden ervaren niet langer als een beloning werden gezien, wat een afname van de beloningsfunctie weerspiegelde en een depressieve vorm suggereerde. Omgekeerd weerspiegelde de verlaging van de beloningsdrempel de verhoogde beloningsfunctie ().

Om het onderwerp te ontmoedigen om te antwoorden tijdens het interval tussen proeven, stelde een reactie in deze periode het begin van de S1 uit voor een extra 22.5 s (een tijdsperiode die groter was dan of gelijk was aan de oorspronkelijke willekeurige duur van het interval tussen de processen) ). Deze 'gestrafte' antwoorden werden geregistreerd als time-outreacties en vertegenwoordigden een mate van impulsiviteit-achtige ontremming van het reageren. Overmatige respons van hendels binnen 2 s na de eerste reactie had geen gevolgen en werd geregistreerd als clusterreacties.

Responslatentie werd gedefinieerd als de tijd tussen de aflevering van de S1 en de reactie van het dier op de hendel. De gemiddelde responslatentie voor elke testsessie werd gedefinieerd als de gemiddelde responslatentie van alle onderzoeken waarvoor het dier reageerde. Na herstel van de operatie werden ratten dagelijks getraind in de ICSS-procedure 2 h na een dieetwissel. Na drempelstabilisatie ondergingen ratten een dieetcyclus. Gezien de lengte van de wisseling van het dieet (7 weken), werden de dieren slechts eenmaal per week getest om verlies van het elektrode-implantaat te voorkomen. Ratten kregen de gelegenheid om dagelijks tijdens de 7TH-week van het dieet te worden bijgeschoold en werden uiteindelijk dagelijks getest in de weken 8, 9 en 10 van de dieetcycli-procedure.

statistische analyse

Immobiliteit, zwemmen en klimtijd in de geforceerde zwemtest tijdens de eerste en de tweede dag van de test werden geanalyseerd met behulp van one-way variantieanalyses (ANOVA's), met een dieetconditie als een between-subjects-factor. Tweewegs-ANOVA's met een dieetconditie als een between-subjects factor en time bin als een within-subjects factor werden gebruikt om het tijdsverloop van immobiliteit te analyseren. Sucroseconsumptie werd geanalyseerd met behulp van een tweewegs-ANOVA met voedingsschema als een between-subjects-factor en fase als een within-subjects-factor. Geplande Bonferroni's gecorrigeerd t-tests werden gebruikt om C te vergelijkenhoe / Chow en Chow / Palatable groepen tijdens de twee fasen, met het niveau van significantie ingesteld op P waarde minder dan 0.025. De dagelijkse ICSS-drempels en latencies om te reageren werden gemiddeld in elke fase gedurende de weken 8, 9 en 10. Ze werden geanalyseerd met behulp van drieweg gemengde ANOVA's met voedingsschema als een between-subjects-factor en week en fase als binnen-subject-factoren. De gebruikte software / grafische pakketten waren Systat 11.0, SigmaPlot 11.0 (Systat Software Inc., Chicago, Illinois, VS), InStat 3.0 (GraphPad, San Diego, Californië, VS), Statistica 7.0 (Statsoft Inc., Tulsa, Oklahoma, VS ), PASW-statistieken 18.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, VS) en G * Power 3.1 (http://www.psycho.uni-duesseldorf.de/aap/projects/gpower/).

Resultaten

Effecten van smakelijke dieetwisseling op immobiliteitstijd in de geforceerde zwemtest

Zoals getoond in Fig. 1aChow/Smakelijk ratten teruggetrokken uit chronische, intermitterende toegang tot eetbaar voedsel vertoonden toegenomen immobiliteitstijd in zowel de 15-min-pretest [F(2,16) = 4.37, P<0.05] en de test van 5 minuten [F(2,16) = 3.78, P<0.05], vergeleken met Chow / Chow ratten. De toename in de onbeweeglijkheidstijd van eetbare voedsel-teruggetrokken ratten was ~ 97% in de voorsessie en ~ 187% in de testsessie, vergeleken met de controle-ratten. Interessant is dat de immobiliteitstijd van Chow / Palatable ratten, wanneer ze werden getest toen het smakelijke dieet werd aangeboden (P-fase), verschilden niet van die van de controle Chow / Chow ratten in de 15-min-pretest of de 5-min-test. Omdat de geforceerde zwemtest niet op dezelfde dieren kan worden herhaald, werd een ontwerp tussen de proefpersonen gebruikt. Vanwege de kleine steekproefomvang van Chow / Chow onderwerpen beschikbaar voor deze studie (n= 19, effectgrootte = 0.4, α waarschijnlijkheidsfout = 0.05, power = 0.4), de Chow / Chow dieren getest in de twee fasen werden samengevoegd in een enkele groep, omdat ze niet statistisch verschillend waren. Voor de volledigheid waren de geforceerde zwemtestimmobiliteitsgegevens, geparseerd in C- en P-fasen voor alle groepen, als volgt (gemiddelde ± SEM): pretest C-fase 107.8 ± 16.4 versus 323.3 ± 33.3, pretest P-fase 201.1 ± 33.5 versus 180.4 ± 61.5; test C-fase 23.8 ± 14.7 versus 101.2 ± 19.1, test P-fase 42.9 ± 4.8 versus 61.0 ± 17.1, Chow / Chow en Chow / Palatable, respectievelijk. Bovendien toonden de tweewegs-ANOVA's uitgevoerd op de tijdbakken van immobiliteit over de 15min van de pretest of de 5 min van de test significante hoofdeffecten van het Dieetschema [pretest: F(2,16) = 4.37, P<0.05; test: F(2,16) = 3.78, P<0.05] en of Time [pretest: F(4,64) = 18.55, P<0.001; test: F(4,64) = 15.44, P<0.001], maar de interacties tussen Tijd × Dieetschema waren niet significant [pretest: F(8,64) = 1.06, NS; test: F(8,64) = 0.97, NS].

Fig 1 

Effecten van chronische, intermitterende toegang tot een zeer smakelijk dieet bij immobiliteit, vastgesteld met behulp van een geforceerde zwemtest bij Wistar-ratten (gemiddelde ± SEM: n = 19), in de 15-min-pretest (linkerpaneel) en de 5-min-test (rechterpaneel). *Chow / Palatable (C-fase) ...

Significante effecten op de zwemtijd werden ook waargenomen in zowel de pretest [F(2,16) = 4.50, P<0.05] en de testsessie [F(2,16) = 5.27, P<0.02], met smakelijk voedsel teruggetrokken Chow / Palatable ratten zwemmen ~ 22 en ~ 27% minder dan Chow / Chow ratten tijdens de twee sessies, respectievelijk (gegevens niet getoond). Nogmaals, de zwemtijd van Chow / Palatable ratten, die tijdens de P-fase werden getest, verschilden niet van de controle Chow / Chow ratten in beide sessies. De klimtijd verschilde niet in de groepen in de pretest [F(2,16) = 0.52, NS] of de testsessie [F(2,16) = 3.13, NS] (gegevens niet getoond). Er was geen verschil in lichaamsgewicht tussen groepen ten tijde van de test [gemiddelde ± SEM: 558 ± 26.8 versus 519 ± 21.8 versus 533 ± 11.4; F(2,16) = 0.92, NS, Chow / Chow vs Chow / Palatable in de P-fase vs. Chow / Palatable in de C-fase, respectievelijk].

Effecten van smakelijke dieetwisseling op de sucroseconsumptest

Zoals getoond in Fig 2, ratten teruggetrokken uit chronische, intermitterende toegang tot het zeer smakelijke dieet toonde verminderde sucroseconsumptie in vergelijking met Chow / Chow ratten die continu de standaard chow werden gevoerd [Diet Schedule: F(1,13) = 6.74, P<0.05; Fase: F(1,13) = 26.681, P<0.001; Dieetschema × Fase: F(1,13) = 0.084, NS]. Inderdaad, een Bonferroni gecorrigeerd t-test heeft aangetoond dat tijdens de eerste dag van terugtrekking uit het dieet met chocoladesmaak (C-fase), Chow / Palatable ratten dronken significant minder sucrose in vergelijking met Chow / Chow ratten. Het sucrosegebruik van de Chow / Palatable ratten die uit het zeer smakelijke dieet werden gehaald daalden met meer dan 50% vergeleken met Chow / Chow ratten. Er was een tendens dat het sucrosegebruik tijdens de P-fase afnam; deze trend was echter niet statistisch significant. Er was geen significant verschil in het absolute lichaamsgewicht tussen groepen ten tijde van de test (gemiddelde ± SEM: 575 ± 28.4 versus 591 ± 29.5; t(15) = 0.69, NS, Chow / Chow vs Chow / Palatable, Respectievelijk).

Fig 2 

Effecten van chronische, intermitterende toegang tot een zeer smakelijk dieet op de sucroseconsumptie bij Wistar-ratten (gemiddelde ± SEM: n= 15). *Chow / Palatable verschilt Chow / ChowP<0.05 (Bonferroni is gecorrigeerd t-test).

Effecten van eetbare eetpatroonwisselingen op de intracraniële zelfstimulatiedrempel

De ICSS-drempel van de Chow / Chow en Chow / Palatable groepen werden geanalyseerd gedurende de ontwenningsfase (C) en de vernieuwende toegangsfase (P) gedurende drie opeenvolgende weken (8, 9 en 10). Zoals aangegeven door de drieweg-ANOVA en weergegeven in Fig 3, intermitterende toegang tot het zeer smakelijke dieet had geen significant effect op de ICSS-drempel [Diet Schedule: F(1,14) = 0.05, NS; Dieetplanning × Phase: F(1,14) = 1.58, NS; Dieetschema × week: F(2,28) = 0.29, NS; Dieetschema × Fase × week: F(2,28) = 0.24, NS]. In dezelfde periode had de zeer smakelijke wisseling van het dieet geen invloed op de latency om te reageren [Diet Schedule: F(1,14) = 0.54, NS; Dieetplanning × Phase: F(1,14) = 2.39, NS; Dieetschema × week: F(2,28) = 2.61, NS; Dieetschema × Fase × week: F(2,28) = 0.30, NS] (Tabel 1). Er was geen significant verschil in het absolute lichaamsgewicht tussen groepen ten tijde van de test [gemiddelde ± SEM: 527.89 ± 15.15 versus 507.0 ± 19.74; t(14) = 0.40, NS, Chow / Chow vs Chow / Palatable, respectievelijk].

Fig 3 

Effecten van chronische, intermitterende toegang tot een zeer eetbaar dieet op de beloningsfunctie van de hersenen, waarbij de gemeten intracraniële zelfstimulatiedrempels werden gemeten (veranderingspercentage van controle Chow / Chow) in Wistar-ratten (gemiddelde ± SEM: n= 16).
Tabel 1 

Effecten van chronische, intermitterende toegang tot een zeer smakelijk dieet op latenties om te reageren, beoordeeld met behulp van een intracraniële zelfstimulatieprocedure bij Wistar-ratten (gemiddelde ± SEM: n= 16)

Discussie

De resultaten van de huidige studie tonen aan dat de terugtrekking uit chronische, intermitterende toegang tot zeer smakelijk voedsel verantwoordelijk is voor de opkomst van een verhoogde onbeweeglijkheid in de gedwongen zwemtest. Bovendien gefietst Chow / Palatable ratten vertoonden anhedonisch-achtig gedrag zoals aangegeven door een afname van het gebruik van een bekende 0.8% sucrose-oplossing. Interessant is dat de intermitterende, uitgebreide toegang tot een zeer smakelijk voedsel de beloningsdrempel in het ICSS-paradigma niet verhoogde, wat zou worden geïnterpreteerd als een disfunctionering van het beloningssysteem.

Na het verwijderen van het zeer smakelijke dieet, toonden gefietste ratten een toename in immobiliteit in de gedwongen zwemtest. Even belangrijk, de immobiliteitstijd in Chow / Palatable ratten keerden terug naar een controleniveau na hernieuwde toegang tot het suikerhoudende dieet. De paradoxale therapeutische waarde van het zeer smakelijke voedsel dat wordt waargenomen in de geforceerde zwemtest, is consistent met de beschermende effecten van een vetrijk dieet tegen het depressief-achtige gedragsfenotype veroorzaakt door stress in het vroege leven of chronische stress (). Er is inderdaad aangetoond dat een smakelijk vetrijk dieet de verhoogde immobiliteit veroorzaakt door maternale scheiding en niet-behandelen verbetert (). Bovendien werden muizen met een vetrijk dieet beschermd tegen depressieve effecten veroorzaakt door onvoorspelbare chronische psychosociale stress (). De alternatieve interpretatie dat de toegenomen onbeweeglijkheidstijd in Chow / Palatable ratten kunnen het resultaat zijn van een verbeterd zwevend vermogen vanwege een verhoogd lichaamsgewicht kan worden uitgesloten omdat de twee groepen niet significant verschillen in lichaamsgewicht (). Verdere studies zullen nodig zijn om na te gaan hoeveel weken fietsen nodig zijn om depressief en / of angstgevoelig gedrag te ontwikkelen na het stoppen van intermitterende toegang tot zeer smakelijk voedsel, evenals hoe lang het onaangepaste gedrag blijft bestaan ​​na de overgang naar de minder gangbaar voer voor de voeding van de hond.

Van de geforceerde zwemtest is bekend dat deze een goede voorspellende waarde heeft, aangezien hij op betrouwbare wijze klinisch gebruikte antidepressiva detecteert (). Het beschrijven van de immobiliteit in de geforceerde zwemtest als een depressie-gerelateerde maatregel is echter nog steeds zeer controversieel. In de loop der jaren zijn er veel verklaringen en theorieën met betrekking tot de betekenis van de onbeweeglijkheidsreactie in de gedwongen zwemtest. Immobiliteit bij de gedwongen zwemtest wordt breed geïnterpreteerd als een passief gedrag en een gedragscombinatie van negatieve stemming (). De onbeweeglijkheid bij de gedwongen zwemtest is geïnterpreteerd als een onvermogen of terughoudendheid om inspanning te behouden, in plaats van als een gegeneraliseerde hypoactiviteit (); deze terughoudendheid correleert met de klinische bevindingen dat depressieve patiënten sterke psychomotorische stoornissen vertoonden in tests die langdurige inspanning vergen, en daarom enige constructvaliditeit aan deze test toekennen (). Hoewel voorzichtigheid moet worden betracht om overextrapolatie van de gedragsaflezing in de geforceerde zwemtest te voorkomen, is het ook opmerkelijk dat grotere immobiliteit bij de geforceerde zwemtest wordt veroorzaakt door vele factoren, waaronder genetische predispositie (), de effecten van stress (), veranderingen in de voedselinname () en acute intrekking van geneesmiddelen (). Veel van deze factoren beïnvloeden ook of worden veranderd door het beloop van ernstige depressies bij de mens. Daarom lijkt de gedwongen zwemtest een gedragsdimensie te meten die relevant is voor depressie en presenteert zichzelf als een aantrekkelijk model voor het beoordelen van depressiegerelateerde factoren bij dieren.

We toonden aan dat ratten met intermitterende toegang tot zeer smakelijk voedsel een verminderde consumptie van een sucrose-oplossing laten zien. Sucrose is een natuurlijke versterking; daarom is een verminderde consumptie of voorkeur voor een sucrose-oplossing voorgesteld om een ​​verminderde gevoeligheid voor beloningen en, meer in het algemeen, anhedonie (). Een relevant punt van discussie heeft betrekking op het contra-intuïtieve effect op sucroseconsumptie waargenomen wanneer ratten werden teruggetrokken uit het suikerachtige, eetbare dieet. Men mag verwachten dat ratten die zich onthouden van het suikerhoudende dieet hun inname van sucrose-oplossing eerder zouden verhogen dan verminderen, vanwege een sucrose-deprivatie-effect. De oplossing die werd gebruikt om anhedonie in deze studie te beoordelen, had echter een zeer laag percentage sucrose (0.8%), zoals typisch is voor dit type onderzoek (), maar in duidelijke tegenstelling tot het zeer smakelijke dieet, dat een zeer hoog percentage sucrose had (~ 50%). Daarom waren de twee smaakstoffen duidelijk niet even de moeite waard.

Het sucrosegebruik van de Chow / Chow en Chow / Palatable groepen hadden de neiging om te verschillen als een functie van de fase, zoals aangegeven door een sterke trend (P= 0.08) van de interactie tussen het dieetschema en de fasefactoren. Post-hoc vergelijkingen toonden aan dat de groepen alleen verschilden in de C-fase, maar niet in de P-fase, wat suggereert dat de hernieuwde toegang tot het zeer smakelijke dieet het anhedonic-achtige gedrag kan verlichten, analoog aan wat werd waargenomen in de gedwongen zwemtest . Deze resultaten komen overeen met het gerapporteerde vermogen van comfortvoedingsmiddelen, zoals vetrijke diëten, om de anhedonie, veroorzaakt door maternale scheiding, om te keren, gemeten als een afname van de voorkeur voor een sucrose-oplossing. Het is echter belangrijk op te merken dat, omdat slechts een niet-significante interactie tussen de twee factoren werd gevonden, ook kan worden gesteld dat de algemene afname in consumptie van 0.8% sucrose waargenomen in de Chow / Palatable groep kan afhankelijk zijn van een sensorische aanpassing, hedonische gewenning of negatief hedonisch contrast vanwege chronische blootstelling aan het 50% sucrosedieet.

De resultaten van dit onderzoek bevestigen de hypothese dat chronische intermitterende toegang tot zeer smakelijke voedingsmiddelen verantwoordelijk is voor het ontstaan ​​van een negatief emotioneel affect en dat hernieuwde toegang ertoe de door ontwenning geïnduceerde negatieve affectieve kan verlichten (), analoog aan wat wordt verondersteld voor de ontwikkeling van drugsverslaving (). Intrekking van drugs van misbruik is uitgebreid aangetoond dat het gepaard gaat met depressief gedrag, gemeten als verhoogde gedragsmatige wanhoop bij de geforceerde zwemtest, verminderde sucroseconsumptie, of verminderde hersenenbeloningsfunctie in de ICSS. Sterker nog, verhoogde immobiliteit bij de gedwongen zwemtest is aangetoond tijdens het stoppen met nicotine (), ethanol (), cocaïne (), amfetamine (), MDMA (), opiaten () en fencyclidine (PCP) (). Bovendien is er een groot aantal bewijzen dat aantoont dat chronische behandeling met drugsmisbruik, waaronder amfetamine (), nicotine () en cannabinoïden () kan anhedonie produceren tijdens ontwenning, zoals gemeten door een vermindering in het gebruik van sucrose / sacharine. Bovendien leidt het onttrekken aan drugs van misbruik tot een spontane verhoging van de beloningsdrempels voor ICSS, een effect gedeeld door amfetamine (), cocaïne (), alcohol (), THC () en nicotine (). Verhogingen in de ICSS-drempel zijn ook waargenomen wanneer ontwenning farmacologisch wordt geprecipiteerd bij afhankelijkheid van opiaat en nicotine (). Neergeslagen ontwenningsverschijnselen zijn een procedure waarbij een antagonist wordt gebruikt om de aanhoudende activiteit van een versterkend geneesmiddel op receptordoelen te blokkeren. Deze procedure brengt de timing van ontwenning onder experimentele controle en is een effectief hulpmiddel voor het bestuderen van afhankelijkheidsprocessen wanneer spontane ontwenning moeilijk te meten of te verkrijgen is.

Verrassend genoeg had intermitterende toegang tot een zeer smakelijk dieet in dit onderzoek geen invloed op de ICSS-drempel. De effecten van toegang tot zoete of eetbare smaakstoffen op de beloningsfunctie van de hersenen zijn niet uitgebreid bestudeerd en bestaande bevindingen zijn contrasterend.  toonde aan dat deprivatie van een nondrugversterker, saccharine - een niet-calorische zoetstof - niet geassocieerd is met depressief gedrag en de ICSS-drempel kan verlagen. In tegenstelling tot,  liet onlangs zien dat 18-23 h / dag toegang tot een cafetariadieet, wat resulteert in de ontwikkeling van obesitas, de beloningsdrempel kan verhogen. Daarom kon het gebrek aan effect op de ICSS-drempel in onze studie worden verklaard door vele verschillende factoren, waaronder de gebruikte smaakstoffen, de duur van de toegang tot het dieet en de ontwikkeling - of niet - van obesitas. Daarnaast een alternatieve verklaring voor het ontbreken van een spontane verandering in de ICSS - drempel in Chow / Palatable ratten is dat ontwenning mogelijk farmacologisch moet worden versneld om een ​​tekort in de hersenbeloningsfunctie te detecteren. Verder is het mogelijk dat door een dieet gefietste ratten wijzigingen in de beloningsdrempel voor de hersenen vertoonden op een tijdstip van de dag dat verschilt van het tijdstip dat in het onderhavige onderzoek is gekozen. Daarom kunnen specifieke trainingsomstandigheden mogelijk ook een verklaring zijn voor het gebrek aan effect in het ICSS-paradigma. Toekomstige studies zullen nodig zijn om deze hypothesen te valideren. De discrepantie tussen de negatieve resultaten verkregen in het ICSS-experiment en de positieve resultaten waargenomen bij de sucrose-inname en geforceerde zwemtest is een interessant discussiepunt. Hoewel de tests die in dit onderzoek worden gebruikt allemaal depressief gedrag beoordelen, meten ze opvallend verschillende gedragsuitkomsten: de gedwongen zwemtest meet immobiliteit in een vermeende levensbedreigende situatie; de sucroseconsumptietest meet de motivatie van een proefpersoon voor een belonende prikkel; en ICSS, door de directe stimulatie van neuronen van de mediale voorhersenenbundel, meet de minimale intensiteit van stroom die gedrag versterkt. Gezien de grote diversiteit van de gebruikte paradigma's, is het waarschijnlijk dat de drie tests gebaseerd zijn op verschillende neurobiologische substraten en dat er verschillende neurotransmitters bij betrokken zijn. Daarom is een uniformiteit van de uitkomsten in de verschillende tests mogelijk niet het enige mogelijke verwachte resultaat. In een andere studie, bijvoorbeeld analoog aan wat hier werd waargenomen, kon chronische milde stress de inname van een sucrose-oplossing verminderen, maar de ICSS-prestaties in PVG-ratten met een kap niet wijzigen ().

De resultaten van deze studie valideren verder de hypothese dat chronische, intermitterende toegang tot zeer smakelijk voedsel verantwoordelijk is voor de opkomst van een negatieve emotionele toestand, wat op zijn beurt dwangmatig eten kan veroorzaken. Inderdaad, uitgebreide preklinische en klinische literatuur benadrukt de sterke relatie tussen emotionaliteit en overeten (), en de sleutelrol die wordt gespeeld door het corticotropin-releasing factor (CRF) -systeem (). In de specifieke context van het diermodel dat we hier gebruikten, hebben we eerder aangetoond dat bij ratten die blootgesteld worden aan intermitterende toegang tot een zeer smakelijke voeding, zowel dwangmatig eten als de ontwenningsafhankelijke gedragsaanpassingen (dwz hypofagie van het dieet met minder voorkeur, de angst -achtig gedrag, en het motiverende tekort om het minder smakelijke voedsel te verkrijgen) werden geblokkeerd door de selectieve CRF 1-receptorantagonist (). Bovendien was terugtrekking uit het zeer smakelijke dieet geassocieerd met een verhoogde expressie van CRF in de centrale kern van de amygdala, onafhankelijk van enige activering van de HPA-as, zoals aangegeven door het ontbreken van differentiële corticosteron-afgifte of CRF-expressie in de paraventriculaire kern van de hypothalamus tussen controle en smakelijke voedselcycli onderwerpen (). Daarom, hoewel niet direct getest in het huidige artikel, kan worden gespeculeerd dat het depressief-achtige gedrag als gevolg van chronische intermitterende toegang tot eetbaar voedsel kan worden gemedieerd door neuroadaptaties in het extrahypothalamische CRF-systeem. Inderdaad, het CRF-systeem bemiddelt de gedrags-, autonome en endocriene reactie op stress en er is voorgesteld dat het een sleutelrol speelt in een verscheidenheid van pathofysiologische aandoeningen waarbij abnormale reacties op stress betrokken zijn, zoals depressie (). Een grote hoeveelheid bewijs, resulterend uit observaties bij zowel proefdieren als mensen, heeft de relevantie van een overactief CRF / CRF1-receptorsysteem bij depressie aangetoond. Belangrijk is dat de angstgerelateerde en depressiegerelateerde fenotypes die het gevolg zijn van chronische blootstelling aan stress bij dieren, afhankelijk zijn van een overactief CRF1-receptorsysteem in limbische voorhersenenregio's, waaronder de amygdala, onafhankelijk van de acties van CRF op HPA-asactiviteit ().

Conclusie

We hebben eerder aangetoond dat ratten die uit smakelijke voeding werden teruggetrokken een verminderde inname van het anders aanvaardbare voer voor het voer, verminderde motivatie om het voer van het voer te krijgen en uitgesproken angstachtig gedrag (). We breiden deze bevindingen nu uit door te laten zien dat chronische intermitterende toegang tot een suikerhoudend dieet ook leidt tot verhoogde immobiliteit en anhedonie, vaak geïnterpreteerd als depressief-achtig gedrag (). De immobiliteit was afhankelijk van ontwenning, omdat dit onaangepaste gedrag werd teruggedraaid door de toegang tot het zeer smakelijke dieet te hernieuwen. Deze resultaten komen overeen met de hypothese dat terugtrekking uit chronische, intermitterende toegang tot zeer smakelijk voedsel een negatieve affectieve toestand induceert (). Daarom kan dwangmatig eten dienen als zelfmedicatie van de van ontwenning afhankelijke negatieve emotionele toestand, vergelijkbaar met wat is gepostuleerd voor de ontwikkeling van drugsverslaving ().

Dankwoord

De auteurs danken Stephen St Cyr voor technische assistentie en Duncan Momaney en Tamara Zeric voor redactionele bijstand. Deze publicatie is mogelijk gemaakt door Grant Numbers DA023680, DA030425, MH091945, MH093650A1 en AA016731 van het National Institute on Drug Abuse (NIDA), het National Institute of Mental Health (NIMH) en het National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA) ), door het Peter Paul Career Development Professorship (PC). De inhoud is uitsluitend de verantwoordelijkheid van de auteurs en vertegenwoordigt niet noodzakelijkerwijs de officiële standpunten van de National Institutes of Health.

Opmerkingen

Dit paper werd ondersteund door de volgende subsidie ​​(s):

Nationaal instituut voor geestelijke gezondheid: NIMH R01 MH091945 || MH.
Nationaal Instituut voor Drugsmisbruik: NIDA R01 DA030425 || DA.
Nationaal Instituut voor Drugsmisbruik: NIDA R00 DA023680 || DA.

voetnoten

 

Belangenconflicten

Er zijn geen belangenconflicten.

 

Referenties

  • Adam TC, Epel ES. Stress, eten en het beloningssysteem. Physiol Behav. 2007; 91: 449-458. [PubMed]
  • Alcaro A, Cabib S, Ventura R, Puglisi-Allegra S.Genotype- en ervaringsafhankelijke gevoeligheid voor depressieve reacties in de gedwongen zwemtest. Psychopharmacology (Berl) 2002; 164: 138–143. [PubMed]
  • Alonso SJ, Damas C, Navarro E. Gedragsmatige wanhoop bij muizen na prenatale stress. J Physiol Biochem. 2000; 56: 77-82. [PubMed]
  • Anraku T, Ikegaya Y, Matsuki N, Nishiyama N. Terugtrekking uit chronische toediening van morfine veroorzaakt langdurige verbetering van immobiliteit bij gedwongen zwemtest bij ratten. Psychopharmacology (Berl) 2001; 157: 217-220. [PubMed]
  • APA. Diagnostische en statistische handleiding voor geestelijke aandoeningen. 4. Washington, DC: American Psychiatric Association; 2000. Tekstrevisie.
  • Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Bewijs voor suikerverslaving: gedrags- en neurochemische effecten van intermitterende, overmatige suikerinname. Neurosci Biobehav Rev. 2007; 32: 20-39. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Bambico FR, Nguyen NT, Katz N, Gobbi G. Chronische blootstelling aan cannabinoïden tijdens de adolescentie maar niet tijdens de volwassenheid schaadt emotioneel gedrag en monoaminerge neurotransmissie. Neurobio Dis. 2010; 37: 641-655. [PubMed]
  • Barr AM, Phillips AG. Intrekking na herhaalde blootstelling aan D-amfetamine vermindert de respons op een sucrose-oplossing zoals gemeten door een progressief versterkingsschema. Psychopharmacology (Berl) 1999; 141: 99-106. [PubMed]
  • Blasio A, Narayan AR, Kaminski BJ, Steardo L, Sabino V, Cottone P.Een gemodificeerde aanpassende vertragingstaak om impulsieve keuze tussen isocalorische versterkers bij niet-achtergestelde mannelijke ratten te beoordelen: effecten van 5-HT (2A / C) en 5- HT (1A) -receptoragonisten. Psychopharmacology (Berl) 2011; 219: 377-386. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Borsini F, Meli A. Is de gedwongen zwemtest een geschikt model om antidepressiva aan het licht te brengen? Psychopharmacology (Berl) 1988; 94: 147-160. [PubMed]
  • Castagné V, Moser P, Roux S, Porsolt RD. Knaagdiermodellen van depressie: gedragstests voor gedwongen zwemmen en staartophanging bij ratten en muizen. In: Enna SJ, Williams M, redacteuren. Huidige protocollen in neurowetenschappen. Eenheid 8.10A. Hoofdstuk 8. New York: Wiley; 2011. blz.8.10A.1–8.10A.14.
  • Chartoff E, Sawyer A, Rachlin A, Potter D, Pliakas A, Carlezon WA. Blokkade van kappa-opioïde receptoren verzwakt de ontwikkeling van depressief gedrag veroorzaakt door terugtrekking van cocaïne bij ratten. Neurofarmacologie. 2012; 62: 167-176. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Chen YW, Rada PV, Butzler BP, Leibowitz SF, Hoebel BG. Corticotropine-afgevende factor in de nucleus accumbens-schaal induceert zwemdepressie, angst en anhedonie, samen met veranderingen in de lokale dopamine / acetylcholine-balans. Neurowetenschappen. 2012; 206: 155-166. [PubMed]
  • Cooper SJ, Francis RL. Effecten van acute of chronische toediening van chloordiazepoxide op voedingsparameters met behulp van twee voedselstructuren bij de rat. J Pharm Pharmacol. 1979; 31: 743-746. [PubMed]
  • Corwin RL. Eetbuien: een model van intermitterend buitensporig gedrag? Eetlust. 2006; 46: 11-15. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Corwin RL, Grigson PS. Symposiumoverzicht - Voedselverslaving: feit of fictie? J Nutr. 2009; 139: 617-619. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Cottone P, Sabino V, Nagy TR, Coscina DV, Zorrilla EP. Microstructuur van voeding bij door voeding geïnduceerde obesitasgevoelige vs. resistente ratten: centrale effecten van urocortine 2. J Physiol. 2007; 583: 487-504. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Intermitterende toegang tot voorkeursvoer vermindert de versterkende werkzaamheid van voer bij ratten. Ben J Physiol. 2008; 295: R1066-R1076. [PMC gratis artikel][PubMed]
  • Cottone P, Sabino V, Roberto M, Bajo M, Pockros L, Frihauf JB, et al. Rekrutering van het CRF-systeem bemiddelt de donkere kant van dwangmatig eten. Proc Natl Acad Sci USA. 2009a; 106: 20016-20020. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Consumptieve, angstgerelateerde en metabolische aanpassingen bij vrouwelijke ratten met wisselende toegang tot voorkeursvoer. Psychoneuro-endocrinologie. 2009b; 34: 38-49. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Cottone P, Wang X, Park JW, Valenza M, Blasio A, Kwak J, et al. Antagonisme van sigma-1-receptoren blokkeert dwangmatig eten. Neuropsychopharmacology. 2012 doi: 10.1038 / npp.2012.89. E-publicatie voorafgaand aan druk. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Cryan JF, Mombereau C. Op zoek naar een depressieve muis: bruikbaarheid van modellen voor het bestuderen van depressiegerelateerd gedrag bij genetisch gemodificeerde muizen. Mol Psychiatry. 2004; 9: 326-357. [PubMed]
  • Cryan JF, Hoyer D, Markou A. Terugtrekking uit chronische amfetamine veroorzaakt depressieve gedragseffecten bij knaagdieren. Biol Psychiatry. 2003; 54: 49-58. [PubMed]
  • Dallman MF. Door stress veroorzaakte obesitas en het emotionele zenuwstelsel. Trends Endocrinol Metab. 2010; 21: 159-165. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • D'Souza MS, Markou A.Neurale substraten van door psychostimulerende terugtrekking geïnduceerde anhedonie. Curr Top Behav Neurosci. 2010; 3: 119-178. [PubMed]
  • De Castro JM. De relatie tussen cognitieve terughoudendheid en de spontane voedsel- en vochtinname van vrijlevende mensen. Physiol Behav. 1995; 57: 287-295. [PubMed]
  • Der-Avakian A, Markou A. Terugtrekking uit chronische blootstelling aan amfetamine, maar niet aan nicotine, leidt tot een onmiddellijk en blijvend tekort aan gemotiveerd gedrag zonder de sociale interactie bij ratten te beïnvloeden. Behav Pharmacol. 2010; 21: 359-368. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Detke MJ, Rickels M, Lucki I. Actief gedrag in de geforceerde zwemtest bij ratten, differentieel geproduceerd door serotonerge en noradrenerge antidepressiva. Psychopharmacology (Berl) 1995; 121: 66-72. [PubMed]
  • Epping-Jordan MP, Watkins SS, Koob GF, Markou A.Dramatische afname van de hersenbeloningsfunctie tijdens nicotineonttrekking. Natuur. 1998; 393: 76-79. [PubMed]
  • Epstein DH, Shaham Y. Cheesecake-etende ratten en de kwestie van voedselverslaving. Nat Neurosci. 2010; 13: 529-531. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Esposito R, Kornetsky C. Morfine verlaging van zelfstimulatiedrempels: gebrek aan tolerantie bij langdurige toediening. Wetenschap. 1977; 195: 189-191. [PubMed]
  • Filip M, Faron-Gorecka A, Kusmider M, Golda A, Frankowska M, Dziedzicka-Wasylewska M. Wijzigingen in BDNF- en trkB-mRNA's na acute of sensibiliserende cocaïnebehandelingen en ontwenning. Brain Res. 2006; 1071: 218-225. [PubMed]
  • Vinger BC, Dinan TG, Cryan JF. Vetrijke voeding beschermt selectief tegen de effecten van chronische sociale stress bij de muis. Neurowetenschappen. 2011; 192: 351-360. [PubMed]
  • Gardner EL, Vorel SR. Cannabinoïde-overdracht en beloningsgerelateerde evenementen. Neurobiol Dis. 1998; 5: 502-533. [PubMed]
  • Geliebter A, Aversa A. Emotioneel eten bij personen met overgewicht, normaal gewicht en ondergewicht. Eet gedrag. 2003; 3: 341-347. [PubMed]
  • Getachew B, Hauser SR, Taylor RE, Tizabi Y. Door alcohol geïnduceerd depressief gedrag is geassocieerd met corticale norepinefrine-reductie. Pharmacol Biochem Behav. 2010; 96: 395-401. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Ghitza UE, Gray SM, Epstein DH, Rice KC, Shaham Y. Het anxiogene medicijn yohimbine herstelt het zoeken naar smakelijk voedsel in een terugvalmodel van de rat: een rol van CRF1-receptoren. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 2188-2196. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Johnson PM, Kenny PJ. Dopamine D2-receptoren bij verslavingsachtige beloningsstoornissen en dwangmatig eten bij zwaarlijvige ratten. Nat Neurosci. 2010; 13: 635-641. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Kenny PJ, Markou A. Geconditioneerde nicotine-ontwenning vermindert de activiteit van hersenbeloningssystemen aanzienlijk. J Neurosci. 2005; 25: 6208-6212. [PubMed]
  • Kenny PJ, Markou A. Nicotine zelftoediening activeert acuut hersenbeloningssystemen en induceert een langdurige toename van de beloningsgevoeligheid. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 1203-1211. [PubMed]
  • Koob GF. Een rol voor hersenstresssystemen bij verslaving. Neuron. 2008; 59: 11-34. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Koob G, Kreek MJ. Stress, ontregeling van beloningsroutes voor geneesmiddelen en de overgang naar drugsverslaving. Ben J Psychiatry. 2007; 164: 1149-1159. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Kornetsky C, Esposito RU, McLean S, Jacobson JO. Intracraniële zelfstimulatiedrempels: een model voor de hedonische effecten van drugsmisbruik. Arch Gen Psychiatry. 1979; 36: 289-292. [PubMed]
  • Laboure H, Saux S, Nicolaidis S.Effecten van voedseltextuurverandering op metabole parameters: voedingspatronen op korte en lange termijn en lichaamsgewicht. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2001; 280: R780-R789. [PubMed]
  • Laessle RG, Tuschl RJ, Kotthaus BC, Pirke KM. Gedrags- en biologische correlaten van dieetbeperking in het normale leven. Eetlust. 1989; 12: 83-94. [PubMed]
  • Lloyd RB, Nemeroff CB. De rol van corticotropine-afgevend hormoon in de pathofysiologie van depressie: therapeutische implicaties. Curr Top Med Chem. 2011; 11: 609-617. [PubMed]
  • Maniam J, Morris MJ. Langdurige postpartumangst en depressie-achtig gedrag bij moederratten die aan moederlijke scheiding zijn onderworpen, worden verbeterd door een smakelijk vetrijk dieet. Gedrag Brain Res. 2010a; 208: 72-79. [PubMed]
  • Maniam J, Morris MJ. Een smakelijk cafetariadieet verlicht angst en depressie-achtige symptomen na een ongunstige vroege omgeving. Psychoneuro-endocrinologie. 2010b; 35: 717-728. [PubMed]
  • Maniam J, Morris MJ. Vrijwillige lichaamsbeweging en een smakelijk vetrijk dieet verbeteren beide het gedragsprofiel en de stressreacties bij mannelijke ratten die zijn blootgesteld aan stress in het vroege leven: de rol van hippocampus. Psychoneuro-endocrinologie. 2010c; 35: 1553-1564. [PubMed]
  • Mannucci C, Tedesco M, Bellomo M, Caputi AP, Calapai G.Langetermijneffecten van nicotine op de gedwongen zwemtest bij muizen: een experimenteel model voor de studie van depressie veroorzaakt door rook. Neurochem Int. 2006; 49: 481-486. [PubMed]
  • Marcus R, Kornetsky C. Negatieve en positieve intracraniële versterkingsdrempels: effecten van morfine. Psychofarmacologie. 1974; 38: 1-13.
  • Markou A, Koob GF. Postcocaine anhedonie. Een diermodel van terugtrekking van cocaïne. Neuropsychopharmacology. 1991; 4: 17-26. [PubMed]
  • Markou A, Koob GF. Construct validiteit van een zelfstimulatiedrempelparadigma: effecten van beloning en prestatiemanipulaties. Physiol Behav. 1992; 51: 111-119. [PubMed]
  • McGregor IS, Gurtman CG, Morley KC, Clemens KJ, Blokland A, Li KM, et al. Verhoogde angst en 'depressieve' symptomen maanden na MDMA (ecstasy) bij ratten: door geneesmiddelen geïnduceerde hyperthermie voorspelt geen langetermijnresultaten. Psychopharmacology (Berl) 2003; 168: 465-474. [PubMed]
  • Mela DJ. Determinanten van voedselkeuze: relaties met obesitas en gewichtsbeheersing. Obes Res. 2001; 9 (Suppl 4): 249S-255S. [PubMed]
  • Muscat R, Willner P.Onderdrukking van het drinken van sucrose door chronische milde onvoorspelbare stress: een methodologische analyse. Neurosci Biobehav Rev. 1992; 16: 507-517. [PubMed]
  • Nestler EJ, Barrot M, DiLeone RJ, Eisch AJ, Gold SJ, Monteggia LM. Neurobiologie van depressie. Neuron. 2002; 34: 13-25. [PubMed]
  • Nielsen CK, Arnt J, Sanchez C. Intracraniële zelfstimulatie en sucrose-inname verschillen als hedonische maatregelen na chronische milde stress: interstrain en interindividuele verschillen. Gedrag Brain Res. 2000; 107: 21-33. [PubMed]
  • Noda Y, Yamada K, Furukawa H, Nabeshima T.Verbetering van immobiliteit bij een gedwongen zwemtest door subacute of herhaalde behandeling met fencyclidine: een nieuw model van schizofrenie. Br J Pharmacol. 1995; 116: 2531-2537. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Overstreet DH, Moy SS, Lubin DA, Gause LR, Lieberman JA, Johns JM. Duurzame effecten van prenatale toediening van cocaïne op emotioneel gedrag bij ratten. Physiol Behav. 2000; 70: 149-156. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Papp M, Willner P, Muscat R.Een diermodel van anhedonie: verzwakking van de consumptie van sucrose en conditionering van plaatsvoorkeur door chronische onvoorspelbare milde stress. Psychopharmacology (Berl) 1991; 104: 255-259. [PubMed]
  • Parylak SL, Koob GF, Zorrilla EP. De donkere kant van voedselverslaving. Physiol Behav. 2011; 104: 149-156. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Paterson NE, Myers C, Markou A.Effecten van herhaalde terugtrekking uit continue toediening van amfetamine op de beloningsfunctie van de hersenen bij ratten. Psychopharmacology (Berl) 2000; 152: 440-446. [PubMed]
  • Pellegrino LPA. Een stereotactische atlas van de hersenen van de rat. New York: Plenum; 1979.
  • Perrine SA, Sheikh IS, Nwaneshiudu CA, Schroeder JA, Unterwald EM. Terugtrekking uit chronische toediening van cocaïne vermindert de signalering van de delta-opioïde receptor en verhoogt het angst- en depressieachtige gedrag bij de rat. Neurofarmacologie. 2008; 54: 355-364. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Picciotto MR, Brunzell DH, Caldarone BJ. Effect van nicotine en nicotinereceptoren op angst en depressie. Neurorapport. 2002; 13: 1097-1106. [PubMed]
  • Polivy J, Herman CP. Diëten en eetbuien. Een causale analyse. Ben Psychol. 1985; 40: 193-201. [PubMed]
  • Porsolt RD, Le Pichon M, Jalfre M. Depressie: een nieuw diermodel dat gevoelig is voor antidepressiva. Natuur. 1977; 266: 730-732. [PubMed]
  • Renoir T, Paizanis E, El Yacoubi M, Saurini F, Hanoun N, Melfort M, et al. Differentiële langetermijneffecten van MDMA op het serotoninerge systeem en de proliferatie van hippocampuscellen bij 5-HTT knock-out versus wildtype muizen. Int J Neuropsychopharmacol. 2008; 11: 1149-1162. [PubMed]
  • Renoir T, Pang TY, Lanfumey L. Door terugtrekking van geneesmiddelen geïnduceerde depressie: serotonerge en plasticiteitsveranderingen in diermodellen. Neurosci Biobehav Rev. 2012; 36: 696-726. [PubMed]
  • Ribeiro-Carvalho A, Lima CS, Nunes-Freitas AL, Filgueiras CC, Manhaes AC, Abreu-Villaca Y. Blootstelling aan nicotine en ethanol bij adolescente muizen: effecten op depressief gedrag tijdens blootstelling en ontwenning. Gedrag Brain Res. 2011; 221: 282-289. [PubMed]
  • Rubino T, Vigano D, Realini N, Guidali C, Braida D, Capurro V, et al. Chronische delta 9-tetrahydrocannabinol tijdens de adolescentie veroorzaakt geslachtsafhankelijke veranderingen in het emotionele profiel bij volwassen ratten: gedrags- en biochemische correlaten. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 2760-2771. [PubMed]
  • Rygula R, Abumaria N, Flugge G, Fuchs E, Ruther E, Havemann-Reinecke U. Anhedonie en motivatietekorten bij ratten: impact van chronische sociale stress. Gedrag Brain Res. 2005; 162: 127–134. [PubMed]
  • Sabino V, Cottone P, Koob GF, Steardo L, Lee MJ, Rice KC, et al. Dissociatie tussen opioïde en CRF1-antagonistgevoelig drinken bij Sardijnse alcohol-preferente ratten. Psychopharmacology (Berl) 2006; 189: 175-186. [PubMed]
  • Sabino V, Cottone P, Parylak SL, Steardo L, Zorrilla EP. Sigma-1-receptor knock-out-muizen vertonen een depressief fenotype. Gedrag Brain Res. 2009a; 198: 472-476. [PMC gratis artikel][PubMed]
  • Sabino V, Cottone P, Zhao Y, Iyer MR, Steardo L, Jr, Steardo L, et al. De sigma-receptorantagonist BD-1063 verlaagt de ethanolopname en versterking in diermodellen van overmatig drinken. Neuropsychopharmacology. 2009b; 34: 1482-1493. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Sabino V, Cottone P, Blasio A, Iyer MR, Steardo L, Rice KC, et al. Activering van sigma-receptoren leidt tot eetbuienachtig drinken bij Sardijnse ratten die de voorkeur geven aan alcohol. Neuropsychopharmacology. 2011; 36: 1207-1218. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Schulteis G, Markou A, Gold LH, Stinus L, Koob GF. Relatieve gevoeligheid voor naloxon van meerdere indices van opiaatonttrekking: een kwantitatieve dosis-responsanalyse. J Pharmacol Exp Ther. 1994; 271: 1391-1398. [PubMed]
  • Schulteis G, Markou A, Cole M, Koob GF. Verminderde hersenbeloning geproduceerd door terugtrekking van ethanol. Proc Natl Acad Sci USA. 1995; 92: 5880-5884. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Shalev U, Erb S, Shaham Y. De rol van CRF en andere neuropeptiden bij het door stress geïnduceerde herstel van het zoeken naar geneesmiddelen. Brain Res. 2010; 1314: 15-28. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Slattery DA, Cryan JF. Met behulp van de gedwongen zwemtest bij ratten om antidepressivum-achtige activiteit bij knaagdieren te beoordelen. Nat Protoc. 2012; 7: 1009-1014. [PubMed]
  • Solberg LC, Horton TH, Turek FW. Circadiane ritmes en depressie: effecten van lichaamsbeweging in een diermodel. Ben J Physiol. 1999; 276: R152-R161. [PubMed]
  • Steiger H, Gauvin L, Engelberg MJ, Ying Kin NM, Israel M, Wonderlich SA, et al. Stemmings- en terughoudendheid-gebaseerde antecedenten voor eetbui-episodes bij boulimia nervosa: mogelijke invloeden van het serotoninesysteem. Psychol Med. 2005; 35: 1553-1562. [PubMed]
  • Sukhotina IA, Malyshkin AA, Markou A, Bespalov AY. Gebrek aan depressie-achtige effecten van sacharine-deprivatie bij ratten: gedwongen zwemtest, differentiële versterking van lage snelheden en intracraniële zelfstimulatieprocedures. Behav Neurosci. 2003; 117: 970-977. [PubMed]
  • Tannenbaum B, Tannenbaum GS, Sudom K, Anisman H.Neurochemische en gedragsveranderingen opgewekt door een chronisch intermitterend stressorregime: implicaties voor allostatische belasting. Brain Res. 2002; 953: 82-92. [PubMed]
  • Teegarden SL, Baal TL. Een afname van de voedingsvoorkeur leidt tot een verhoogde emotionaliteit en een risico op terugval in de voeding. Biol Psychiatry. 2007; 61: 1021-1029. [PubMed]
  • Walker BM, Drimmer DA, Walker JL, Liu T, Mathe AA, Ehlers CL. Effecten van langdurige blootstelling aan ethanoldamp op gedwongen zwemgedrag en niveaus van neuropeptide Y en corticotropine-afgevende factoren in rattenhersenen. Alcohol. 2010; 44: 487-493. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Warne JP. Vormgeven aan de stressreactie: samenspel van smakelijke voedselkeuzes, glucocorticoïden, insuline en abdominale obesitas. Mol Cell Endocrinol. 2009; 300: 137-146. [PubMed]
  • Weingartner H, Silberman E.Modellen van cognitieve stoornissen: cognitieve veranderingen bij depressie. Psychopharmacol Bull. 1982; 18: 27-42. [PubMed]
  • West CH, Weiss JM. Effecten van antidepressiva op ratten die zijn gefokt voor lage activiteit in de zwemtest. Pharmacol Biochem Behav. 1998; 61: 67-79. [PubMed]
  • Wieland S, Lucki I. Antidepressivum-achtige activiteit van 5-HT1A-agonisten gemeten met de gedwongen zwemtest. Psychopharmacology (Berl) 1990; 101: 497-504. [PubMed]
  • Willard MD. Obesitas: soorten en behandelingen. Ben Fam-arts. 1991; 43: 2099-2108. [PubMed]
  • Williams AM, Reis DJ, Powell AS, Neira LJ, Nealey KA, Ziegler CE, et al. Het effect van intermitterende alcoholdamp of pulserende heroïne op somatische en negatieve affectieve indices tijdens spontane ontwenning bij Wistar-ratten. Psychopharmacology (Berl) Epub 2012 voorafgaand aan druk. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Willner P. Diermodellen van depressie: een overzicht. Pharmacol Ther. 1990; 45: 425-455. [PubMed]
  • Wolfe BE, Baker CW, Smith AT, Kelly-Weeder S. Validiteit en bruikbaarheid van de huidige definitie van eetaanvallen. Int J Eet Disord. 2009; 42: 674-686. [PubMed]
  • Yach D, Stuckler D, Brownell KD. Epidemiologische en economische gevolgen van de wereldwijde epidemieën van obesitas en diabetes. Nat Med. 2006; 12: 62-66. [PubMed]
  • EP van Zorrilla, Koob GF. Vooruitgang bij de ontwikkeling van corticotropine-afgevende factor-1-antagonisten. Drugs ontdekt vandaag. 2010; 15: 371-383. [PMC gratis artikel] [PubMed]