Verstoord Brain Functional Network in Internet Addiction Disorder: A Resting-State Functional Magnetic Resonance Imaging Study (2014)

Abstract

Internetverslavingsstoornis (IAD) wordt steeds meer erkend als een psychische stoornis, vooral onder adolescenten. De pathogenese geassocieerd met IAD blijft echter onduidelijk. In deze studie willen we de hersenfunctionele kenmerken van IAD-adolescenten in rust onderzoeken met behulp van functionele magnetische resonantiebeeldvormingsgegevens. We hebben een grafentheoretische benadering aangenomen om mogelijke verstoringen van functionele connectiviteit te onderzoeken in termen van netwerkeigenschappen, waaronder kleinschaligheid, efficiëntie en knooppuntcentraliteit bij 17 adolescenten met IAD en 16 sociaal-demografisch gematchte gezonde controles. Er werden voor het aantal valse ontdekkingen gecorrigeerde parametrische tests uitgevoerd om de statistische significantie van netwerktopologische verschillen op groepsniveau te evalueren. Daarnaast werd een correlatieanalyse uitgevoerd om de relaties tussen functionele connectiviteit en klinische metingen in de IAD-groep te beoordelen. Onze resultaten tonen aan dat er een significante verstoring is in het functionele connectoom van IAD-patiënten, vooral tussen regio's in de frontale, occipitale en pariëtale kwabben. De getroffen verbindingen zijn langeafstands- en interhemisferische verbindingen. Hoewel er significante veranderingen worden waargenomen voor regionale knooppuntstatistieken, is er geen verschil in de mondiale netwerktopologie tussen IAD en gezonde groepen. Bovendien toont correlatieanalyse aan dat de waargenomen regionale afwijkingen gecorreleerd zijn met de ernst van de IAD en klinische gedragsbeoordelingen. Onze bevindingen, die relatief consistent zijn tussen anatomisch en functioneel gedefinieerde atlassen, suggereren dat IAD verstoringen van de functionele connectiviteit veroorzaakt en, belangrijker nog, dat dergelijke verstoringen verband kunnen houden met gedragsstoornissen.

Citation: Wee CY, Zhao Z, Yap PT, Wu G, Shi F, et al. (2014) Verstoorde hersenfunctioneel netwerk bij internetverslavingsstoornis: een functionele magnetische resonantiebeeldvormingsstudie in rusttoestand. PLoS EEN 9(9): e107306. doi:10.1371/journal.pone.0107306

Editor: Satoru Hayasaka, Wake Forest School of Medicine, Verenigde Staten van Amerika

ontvangen: Januari 20, 2014; Aanvaard: Augustus 11, 2014; Gepubliceerd: 16 september 2014

Copyright: © 2014 Wee et al. Dit is een open-accessartikel dat wordt verspreid onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution License, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie in elk medium mogelijk maakt, op voorwaarde dat de originele auteur en bron worden gecrediteerd.

financiering: Dit werk werd gedeeltelijk ondersteund door subsidies van de National Institutes of Health (NIH) EB006733, EB008374, EB009634, AG041721 en CA140413, evenals de National Natural Science Foundation of China (81171325) en het National Key Technology R&D Program 2007BAI17B03. De financiers speelden geen rol bij het ontwerp van het onderzoek, het verzamelen en analyseren van gegevens, de beslissing om te publiceren of de voorbereiding van het manuscript.

Concurrerende belangen: De auteurs hebben verklaard dat er geen concurrerende belangen bestaan.

Introductie

Er is gemeld dat overmatig gebruik van internet kan leiden tot veranderde sociaal-gedragskenmerken die vergelijkbaar zijn met die gevonden bij middelenverslavingen en pathologisch gokken. [1], [2]. Met het stijgende aantal internetgebruikers in de afgelopen decennia wordt dit probleem steeds meer als een ernstig probleem voor de volksgezondheid beschouwd [3]. Internetverslavingen, en computergerelateerde verslavingen in het algemeen, lijken een wijdverbreid fenomeen te zijn, dat miljoenen individuen in de Verenigde Staten en daarbuiten treft, waarbij de hoogste incidentiecijfers voorkomen onder adolescenten en studenten in ontwikkelingsgebieden van Azië. [3]-[7]. Het effect van overmatige blootstelling aan internet tijdens de jongvolwassenheid is van bijzonder klinisch en maatschappelijk belang, aangezien de adolescentie een periode is van significante veranderingen in de neurobiologie die verband houden met besluitvorming. [8] en vertoont daardoor een grotere vatbaarheid voor affectieve stoornissen en verslaving [9]-[11]. Sinds het baanbrekende werk van Young [2]heeft internetverslaving veel aandacht getrokken van sociologen, psychologen, psychiaters en docenten.

De klinische kenmerken van gedragsproblemen gerelateerd aan internetgebruik zijn beschreven aan de hand van verschillende diagnostische criteria, waaronder internetverslavingsstoornis (IAD) [12], pathologisch internetgebruik [13]en problematisch internetgebruik [14]. IAD is geclassificeerd als een stoornis in de impulsbeheersing, omdat het gepaard gaat met onaangepast internetgebruik zonder enige bedwelmende middelen, vergelijkbaar met pathologisch gokken. IAD vertoont vergelijkbare kenmerken van andere verslavingen, waaronder de ontwikkeling van academische, financiële en beroepsproblemen als gevolg van verslavend gedrag en problemen bij het ontwikkelen en onderhouden van persoonlijke en gezinsrelaties. Individuen die lijden aan IAD zullen meer tijd in eenzaamheid doorbrengen, wat op zijn beurt hun normale sociale functioneren beïnvloedt. In het ergste geval kunnen patiënten lichamelijk ongemak of medische problemen ervaren, zoals carpaaltunnelsyndroom, droge ogen, rugpijn, ernstige hoofdpijn, onregelmatig eten en een verstoorde slaap. [15], [16]. Bovendien zijn patiënten vaak resistent tegen de behandeling van IAD en hebben ze een hoog terugvalpercentage [17], en velen van hen lijden ook aan andere verslavingen, zoals verslaving aan drugs, alcohol, gokken of seks [18].

Terwijl IAD in de DSM-5 nog niet als een verslaving of psychische stoornis wordt beschouwd [19]Er zijn voldoende onderzoeken, voornamelijk gebaseerd op zelfgerapporteerde psychologische vragenlijsten, die negatieve gevolgen in het dagelijks leven aantonen in termen van gedragscomponenten, psychosociale factoren, symptoombeheersing, psychiatrische comorbiditeit, klinische diagnose en behandelingsresultaten [6], [20]-[23]. Naast deze op gedrag gebaseerde analyses zijn recentelijk neuroimaging-technieken toegepast om het effect van zwaar internetovergebruik op de structurele en functionele kenmerken van het menselijk brein te onderzoeken. [7], [24]-[29]. Functionele magnetische resonantie beeldvorming in rusttoestand (R-fMRI), een effectieve in vivo hulpmiddel voor het onderzoeken van neuronale activiteiten van de hersenen, is eerder gebruikt om mogelijke verstoringen van de hersenfunctionele kenmerken bij IAD te identificeren [24], [26], [27], [30]. in [27]onthulde regionale homogeniteitsanalyse (ReHo), die de consistentie van regionale laagfrequente fluctuaties (LFF) binnen hersennetwerken meet, verbeterde synchronisatie tussen hersenregio's gerelateerd aan beloningsroutes bij IAD-patiënten. Een soortgelijk onderzoek onder individuen met online gameverslaving (OGA) stelde voor om LFF met verhoogde amplitude te gebruiken in de linker mediale orbitofrontale cortex, die anatomische verbindingen heeft met verschillende regio's die verband houden met doelgerichte besluitvorming, als biomarker voor de ziekte [30]. Hong et al. gebruikte de netwerkgebaseerde statistiek (NBS) om groepsverschillen in interregionale functionele connectiviteit tussen IAD en controlegroepen te analyseren, en een wijdverbreide vermindering van functionele connectiviteit werd waargenomen in de IAD-groep met, met name, geen mondiale verstoring van de algehele netwerktopologie [26]. In een ander op functionele connectiviteit gebaseerd onderzoek werden veranderingen in de standaardnetwerkconnectiviteit onderzocht met behulp van de posterieure cingulaire cortex (PCC) als kiemgebied. [24]. De resultaten toonden een verhoogde functionele connectiviteit aan tussen de bilaterale achterkwab van het cerebellum en de middelste temporale gyrus, evenals een verminderde connectiviteit tussen de bilaterale inferieure pariëtale lob en de rechter inferieure temporale gyrus.

In het huidige onderzoek passen we een grafentheoretische benadering toe om IAD te analyseren op basis van R-fMRI-gegevens. We evalueren eerst de betekenis van de functionele connectiviteitsverstoring met behulp van parametrische tests met meervoudige vergelijkingscorrectie. Hierdoor kunnen we de omgeving volledig verkennen volledig patroon van functionele verbindingen in de hersenen en connectiviteitspatronen tussen grootschalige netwerken [31]. Ten tweede onderzoeken we mogelijke connectiviteitsverstoringen die verband houden met IAD in termen van mondiale netwerkeigenschappen, inclusief eigenschappen van kleine werelden (dwz clusteringscoëfficiënt en karakteristieke padlengte) en netwerkefficiëntie (dwz mondiale en lokale efficiëntie) over een kleine-wereldregime. Ten derde beoordelen we, met hetzelfde netwerksparsiteitsbereik, het functionele belang van een netwerk door rekening te houden met de relatie van een regio met het gehele functionele connectoom. [32] gebaseerd op de centrale maatregelen van elke ROI. Wij zijn gemotiveerd om netwerkcentraliteit te gebruiken beter lokaliseren de ontwrichte regio’s op een meer lokaal niveau. Tenslotte gaan we op verkenning relaties tussen netwerkstatistieken en zowel gedrags- als klinische scores van deelnemers. Het onderzoeken van het verband tussen netwerkeigenschappen en klinische resultaten vergroot onze kennis van verslavingspathologie en biedt essentieel inzicht voor de ontwikkeling van betrouwbaardere IAD-diagnosetechnieken.

Materialen en methoden

Deelnemers

Drieëndertig rechtshandige deelnemers, bestaande uit 17 adolescenten met IAD (15 mannen en 2 vrouwen) en 16 op geslacht, leeftijd en opleiding afgestemde gezonde controlepersonen (HC) (14 mannen en 2 vrouwen), namen deel aan dit onderzoek . De patiënten werden gerekruteerd bij de afdeling kinder- en jeugdpsychiatrie, het Shanghai Mental Health Center, de medische school van de Shanghai Jiao Tong Universiteit. De controlepersonen werden via advertenties uit de lokale gemeenschap gerekruteerd. Het onderzoek werd goedgekeurd door de Medical Research Ethics Committee en de Institutional Review Board van het Shanghai Mental Health Center in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki, en er werd volledige schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen van de ouders/voogden van elke deelnemer.

De duur van IAD werd geschat via een retrospectieve diagnose. Alle proefpersonen werd gevraagd zich hun levensstijl te herinneren toen ze aanvankelijk verslaafd waren aan internet. Om hun internetverslaving te valideren, werden de patiënten opnieuw getest volgens de aangepaste Young's Diagnostic Questionnaire (YDQ) voor internetverslavingscriteria door Beard en Wolf [33], en de betrouwbaarheid van de zelfgerapporteerde IAD werd bevestigd door middel van interviews met hun ouders. De IAD-patiënten besteedden er tenminste aan uur per dag op internet of online gamen, en dagen per week. We hebben deze informatie geverifieerd bij de huisgenoten en klasgenoten van de patiënten dat zij er vaak op stonden 's avonds laat op internet te blijven, waardoor ondanks de gevolgen de levens van anderen werden ontwricht. Merk op dat alle patiënten minstens of langer dan 2 jaar verslaafd waren aan internet. Details van de gewijzigde YDQ voor internetverslavingscriteria zijn te vinden in Bestand S1.

Naar aanleiding van eerder IAD-onderzoek [34], alleen die HC's die minder dan 2 uur hebben doorgebracht (bestede uren = ) per dag op internet zijn in het huidige onderzoek meegenomen. De HC-groep heeft uitgegeven dagen per week op internet. De HC's werden ook getest met de gewijzigde YDQ-criteria om er zeker van te zijn dat ze niet aan IAD leden. Alle gerekruteerde deelnemers waren moedertaalsprekers van het Chinees en hadden nooit illegale middelen gebruikt. Merk op dat de gewijzigde YDQ voor het gemak van de deelnemers naar het Chinees is vertaald. Om de diagnoseresultaten verder te rechtvaardigen, is een andere diagnostische IAD-maatstaf, Young's Internet Addiction Scale (YIAS) [35], werd voor elke deelnemer uitgevoerd. De YIAS is een vragenlijst van 20 items, ontwikkeld door Dr. Kimberly Young om de mate van internetverslaving te beoordelen. Het categoriseert internetgebruikers in drie graden van ernst op basis van een scoreschema van 100 punten: milde online gebruiker ( punten), gematigde online gebruiker ( punten), en ernstige online gebruiker ( punten).

Naast de diagnose van IAD via de aangepaste YDQ en YIAS, werden de gedragsomstandigheden van IAD-patiënten ook beoordeeld met behulp van verschillende gedragsgerelateerde vragenlijsten: Barratt Impulsiveness Scale-11 (BIS-11) [36], Time Management Disposition Scale (TMDS) [37], Strengths and Difficulties Questionnaire (SDQ) [38]en McMaster Family Assessment Device (FAD) [39]. In het onderzoek zijn zowel de kind- als de ouderversie van de SDQ gebruikt. Details van deze vragenlijsten vindt u in de Bestand S1.

Voordat ze werden geïnterviewd voor de medische geschiedenis, ondergingen alle deelnemers een eenvoudig lichamelijk onderzoek (bloeddruk- en hartslagtests) om lichamelijke aandoeningen uit te sluiten die verband hielden met de bewegings-, spijsverterings-, zenuw-, ademhalings-, bloedsomloop-, endocriene, urineweg- en voortplantingssystemen. De uitsluitingscriteria omvatten: 1) een geschiedenis van comorbide psychiatrische en niet-psychiatrische stoornissen, zoals angststoornis, depressie, compulsiviteit, schizofrenie, autisme of bipolaire stoornis; 2) een geschiedenis van middelenmisbruik of afhankelijkheid; 3) een geschiedenis van lichamelijke aandoeningen die verband houden met de bewegings-, spijsverterings-, zenuw-, ademhalings-, bloedsomloop-, endocriene, urineweg- en voortplantingssystemen; en 4) zwangerschap of menstruatie bij vrouwen tijdens de dag van scannen. Deze uitsluitingsprocedure is belangrijk om ervoor te zorgen dat de deelnemers aan dit onderzoek niet worden beïnvloed door andere fysieke, neurologische of neuropsychiatrische stoornissen en vermindert daarom mogelijke vooroordelen in de verkregen bevindingen. Gedetailleerde demografische informatie en klinische scores worden gegeven in Tabel 1.

Download link:  

• PPT

  PowerPoint-dia

• PNG

  grotere afbeelding (70KB)

• TIFF

  originele foto (305KB)

Tabel 1. Demografische informatie van de deelnemers die bij dit onderzoek betrokken waren.

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.t001

Data-acquisitie en voorbewerking

Gegevensverzameling werd uitgevoerd met behulp van een 3.0 Tesla-scanner (Philips Achieva). Functionele beelden in rusttoestand van elke deelnemer werden verkregen met echotijd (TE) = 30 ms en herhalingstijd (TR) = 2000 ms. De acquisitiematrix was 64×64 met een rechthoekig gezichtsveld van 230×230 mm²en een voxelresolutie van 3.59 x 3.59 x 4 mm³. De scan bevatte voor elke deelnemer 220 delen. Tijdens de data-acquisitie werd de deelnemers gevraagd rustig in de scanner te liggen met hun ogen gesloten. Hoewel er geen extra techniek of apparaat werd gebruikt om te meten of de proefpersonen daadwerkelijk hun ogen gesloten hielden, hebben de proefpersonen bevestigd dat zij zich hiervan bewust waren en hun ogen gesloten hielden tijdens de scan.

De voorverwerking van gegevens werd uitgevoerd met behulp van een standaardpijplijn in twee R-fMRI-verwerkingstoolboxen, DPARSF [40] en rust [41]. Voorafgaand aan enige voorverwerking werden de eerste 10 R-fMRI-volumes van elke proefpersoon weggegooid om een ​​magnetisatie-evenwicht te bereiken. R-fMRI-volumes werden genormaliseerd naar de MNI-ruimte met een resolutie van 3 x 3 x 3 mm³. Regressie van hinderlijke signalen, waaronder ventrikel-, witte stof- en globale signalen, werd uitgevoerd. Geen van de deelnemers werd uitgesloten op basis van het criterium van een verplaatsing van meer dan 3 mm of een hoekrotatie van meer dan 3 graden in welke richting dan ook. Om de effecten van hoofdbewegingen verder te minimaliseren, hebben we Friston 24-parametercorrectie gebruikt, evenals voxel-specifieke gemiddelde framegewijze verplaatsing (FD) [42] met FD-drempel van 0.5. Voorafgaand aan de schatting van de functionele connectiviteit werd de gemiddelde R-fMRI-tijdreeks van elke ROI banddoorlaatgefilterd ( Hz).

Netwerkconstructie en analyse van individuele verbindingen

In deze studie werd grafiektheoretische analyse toegepast om functionele veranderingen van het hersenconnectoom veroorzaakt door IAD bij een groep Chinese adolescenten te onderzoeken. Functionele hersennetwerken werden geconstrueerd op macroschaalniveau waarbij knooppunten de vooraf gedefinieerde hersengebieden vertegenwoordigen en randen interregionale functionele rusttoestand-connectiviteit (RSFC) vertegenwoordigen. Om netwerkknooppunten te definiëren, hebben we de hersenen in stukjes verdeeld Regions of Interest (ROI's) door de fMRI-beelden te vervormen naar de Automated Anatomical Labeling (AAL)-atlas [43]. Regio's gebaseerd op de AAL-atlas worden vermeld in Tabel S1 in Bestand S1. De representatieve tijdreeksen van elke ROI werden vervolgens verkregen door het middelen van de geregressieve tijdreeksen over alle voxels in elke individuele ROI. Om interregionale RSFC te meten, hebben we de paarsgewijze Pearson-correlatie berekend voor alle mogelijke (() = 4005) ROI paren en construeerden een symmetrische connectiviteitsmatrix om deze verbindingen weer te geven. We analyseerden de verschillen op groepsniveau tussen elk paar ROI's in termen van verbindingssterkte. Significante verschillen voor elke functionele verbinding werden beoordeeld met behulp van massa-univariate (tweezijdige) -test met een drempel van en correctie van het valse ontdekkingspercentage (FDR).

Analyse van netwerkstatistieken en kenmerken

De op Pearson-correlatie gebaseerde functionele connectiviteitsmatrix is ​​nauw met elkaar verbonden, met veel valse elementen met een lage sterkte. Om menselijke hersennetwerken, die eigenschappen van kleine werelden vertonen, beter te kunnen modelleren, werd de functionele connectiviteitsmatrix van elk individu verder verwerkt om een ​​spaarzaamheidsbereik te verkrijgen dat binnen het regime van de kleine wereld valt.) [44]-[48]. Dit regime zorgt voor relatief consistente kenmerken van de kleine wereld voor hersennetwerken van 90 ROI's [44]. Concreet werd de Pearson-correlatiematrix van elk onderwerp omgezet in gebinariseerde aangrenzende matrices, , volgens de vooraf gedefinieerde schaarsheid, waar alles worden aanvankelijk op één ingesteld, en vervolgens worden de elementen die overeenkomen met de laagste correlatiewaarden herhaaldelijk op nul gezet totdat een bepaald niveau van spaarzaamheid is bereikt. Op basis van deze netwerken hebben we zowel mondiale als regionale netwerkmetrieken gebruikt om de algehele architectuur en regionale knooppuntcentraliteit van de hersennetwerken te analyseren voor vergelijking op groepsniveau. De gebruikte globale metrieken omvatten parameters uit de kleine wereld, namelijk de clusteringscoëfficiënt () en karakteristieke padlengte () [49], [50], evenals de mondiale netwerkefficiëntie () en lokale netwerkefficiëntie (). Daarnaast hebben we genormaliseerde versies van deze metingen berekend met behulp van willekeurige netwerken ( en ) om het eigendom van de geconstrueerde hersennetwerken in de kleine wereld te garanderen. We definiëren een netwerk als een kleine wereld als het aan de volgende drie criteria voldoet: , , en de kleine-wereldverhouding, . Drie knooppuntcentraliteitsstatistieken – graad (), efficiëntie (), en tussen () – van elke hersenregio werden berekend om de lokale kenmerken van het functionele netwerk te onderzoeken [44], [46].

Om de verschillen tussen groepen statistisch te onderzoeken, hebben we tweezijdige, twee steekproeven uitgevoerd -test met een drempel van (FDR gecorrigeerd) op elke netwerkmetriek (mondiaal en regionaal) op basis van de area under curve (AUC) van elke netwerkmetriek opgebouwd uit het kleine-wereldregime [48]. AUC biedt een samenvatting van de topologische kenmerken van hersennetwerken over het hele regime van de kleine wereld, in plaats van de topologie alleen op een enkele schaarsheidsdrempel te beschouwen [44], [51]. Specifiek hebben we voor elke netwerkmetriek eerst de AUC-waarde van elk individueel onderwerp berekend over netwerken met verschillende niveaus van sparsity en vervolgens twee steekproeven uitgevoerd -tests om elk verschil op groepsniveau tussen IAD en gezonde groepen statistisch te kwantificeren. Het is opmerkelijk dat we vóór de statistische tests meerdere lineaire regressies hebben toegepast om de effecten van leeftijd, geslacht en opleiding, evenals hun interacties, te verwijderen [31], [52]-[54].

Betrouwbaarheid en herhaalbaarheid met behulp van functionele atlas

In de huidige studie werden functionele connectiviteitsnetwerken op regionaal niveau geconstrueerd door het hele brein in 90 ROI's te verdelen, gebaseerd op de AAL-atlas. Er is echter ook gemeld dat hersennetwerken die zijn afgeleid van verschillende verkavelingsschema's of die verschillende ruimtelijke schalen gebruiken, verschillende topologische architecturen kunnen vertonen. [55]-[57]. Om de betrouwbaarheid en herhaalbaarheid van onze resultaten te evalueren, herhaalden we de experimenten met behulp van de functionele atlas van Dosenbach [58], dat het menselijk brein verdeelt in 160 ROI's, inclusief het cerebellum. In deze atlas wordt elke ROI gedefinieerd als een vierkant met een diameter van 10 mm dat een geselecteerd beginpunt omringt, en de afstand tussen alle ROI-centra is minimaal 10 mm zonder ruimtelijke overlap, wat betekent dat sommige hersengebieden niet worden gedekt door de set ROI's.

Relaties tussen netwerkstatistieken en gedragsscores

Voor die regio's (gebaseerd op de AAL-atlas) die significante verschillen op groepsniveau vertonen in regionale knooppuntcentraliteit, hebben we paarsgewijze Pearson-correlatie gebruikt (, FDR gecorrigeerd) om de relaties tussen de netwerkeigenschappen van elke regio en de gedragsscores van een individu te analyseren. In het bijzonder werden in de correlatieanalyse netwerkmetrieken behandeld als de afhankelijke variabelen, terwijl gedragsscores, dwz BIS-11, TMDS, SDQ en FAD, werden behandeld als de onafhankelijke variabelen. Om de relatie tussen de getroffen hersengebieden en de ernst van de ziekte verder te begrijpen, hebben we ook de Pearson-correlatiecoëfficiënt tussen netwerkkenmerken en YIAS-scores berekend.

Resultaten

Demografische en klinische kenmerken

Er is geen significant verschil in termen van leeftijd, geslacht en opleidingsjaren (allemaal met ) tussen de IAD- en HC-groepen. Er zijn echter aanzienlijke verschillen in internetgebruik in termen van dagen per week () en uren per dag (). Hoewel er geen significant verschil is tussen de groepen voor de BIS-11- en TMDS-scores (allemaal met ), de SDQ-P (), SDQ-C (), en FAD () scores zijn aanzienlijk hoger in de IAD-groep, zoals blijkt uit Tabel 1 en Figuur 1. Met name de YIAS (), de klinische maatstaf die wordt gebruikt om IAD te classificeren, vertoont het grootste verschil op groepsniveau.

Download link:  

• PPT

  PowerPoint-dia

• PNG

  grotere afbeelding (35KB)

• TIFF

  originele foto (246KB)

Figuur 1. Verschillen tussen groepen in termen van klinische en gedragsmatige maatregelen.

(YIAS = Young's Internet Addiction Scale, BIS-11 = Barratt Impulsiveness Scale-11, TMDS = Time Management Disposition Scale, SDQ-P = Strengths and Difficulties Questionnaire ouderversie, SDQ-C = Strengths and Difficulties Questionnaire kinderversie, FAD = McMaster Apparaat voor gezinsbeoordeling).

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.g001

Individuele functionele connectiviteit

Vergeleken met de HC-groep ondervonden slechts drie functionele verbindingen significante veranderingen na FDR-correctie. Twee interhemisferische verbindingen, één tussen de linker hoekgyrus (pariëtale kwab) en de rechter middelste orbitofrontale cortex (frontale kwab) en een andere tussen de linker spoelvormige gyrus (occipitale kwab) en de rechter hoekgyrus (pariëtale kwab), vertonen een verhoogde connectiviteitssterkte in IAD-patiënten. Eén intrahemisferische verbinding, tussen de rechter caudate (subcorticale cortex) en de rechter supramarginale gyrus (pariëtale kwab), vertoont verminderde connectiviteit in de ziektegroep. Deze aanzienlijk gewijzigde functionele verbindingen worden geïllustreerd in Figuur 2. Rode en blauwe kleurverbindingen duiden respectievelijk de verhoogde en verminderde functionele connectiviteiten in de IAD-groep aan. Merk op dat de meeste getroffen functionele verbindingen betrekking hebben op regio's in de rechter hersenhelft en de pariëtale kwab.

Download link:  

• PPT

  PowerPoint-dia

• PNG

  grotere afbeelding (1.7MB)

• TIFF

  originele foto (1.82MB)

Figuur 2. Significant veranderde functionele verbindingen bij IAD-patiënten (FDR-gecorrigeerd).

Rood: verhoogde functionele connectiviteit, Blauw: verminderde functionele connectiviteit. (FRO: frontaal, INS: insula, TEM: temporaal, PAR: pariëtaal, OCC: occipitaal, LIM: limbisch, SBC: subcorticaal). Deze visualisatie is gemaakt met behulp van het BrainNet Viewer-pakket (http://www.nitrc.org/projects/bnv) en de Circo's (http://circos.ca/).

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.g002

Globale kenmerken van de functionele netwerken

We hebben de topologische eigenschappen van intrinsiek functionele hersennetwerken onderzocht door hun gedrag in de kleine wereld te vergelijken met vergelijkbare willekeurige netwerken over meerdere netwerksparsiteitsniveaus. . In het bijzonder hebben we kleine-wereldparameters onderzocht (bijv. clusteringscoëfficiënt, karakteristieke padlengte en kleine-wereldverhouding, ), evenals de mondiale en lokale efficiëntieverbeteringen. Willekeurige netwerken die in het onderzoek werden gebruikt, behielden het aantal knooppunten en randen, evenals de graadverdelingen van echte hersennetwerken in kwestie door de herbedradingstechniek beschreven in [59]. Statistische analyses met behulp van twee steekproeven -tests (, FDR gecorrigeerd) op AUC-waarden over het kleine-wereldregime toonde geen significant verschil aan tussen de IAD- en HC-groepen in termen van mondiale netwerkeigenschappen.

Regionale knooppuntkenmerken van functionele netwerken

Ondanks de gemeenschappelijke topologie van de kleine wereld, werden er significante verschillen op groepsniveau waargenomen in de regionale knooppuntcentraliteit. In deze studie beschouwen we een hersenregio als significant veranderd in de IAD-groep als ten minste één van de drie regionale knooppuntstatistieken een -waarde kleiner dan 0.05 (FDR gecorrigeerd) op basis van de AUC-waarden. Tabel 2 vat de regio's samen die significant veranderd zijn bij IAD-patiënten. Vergeleken met de HC-groep vertoonden IAD-patiënten veranderingen in de centrale ligging van de knooppunten, voornamelijk gelokaliseerd in de linker inferieure pariëtale lob (IPL), de linker thalamus (THA) en andere regio's zoals het limbisch systeem, met name de rechter anterieure cingulaire gyrus (ACG) en de rechter gyrus cingularis rechts (ACG). middelste cingulaire gyrus (MCG). Met name zijn de IPL en ACG componenten van het standaardmodusnetwerk (DMN), dat eerder in verband werd gebracht met veranderde connectiviteit bij middelenverslaving [60]-[62].

Download link:  

• PPT

  PowerPoint-dia

• PNG

  grotere afbeelding (38KB)

• TIFF

  originele foto (169KB)

Tabel 2. Regio's die abnormale knooppuntencentraliteiten vertonen bij de IAD-patiënten vergeleken met gezonde controles (HC) op basis van de AAL-atlas.

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.t002

Betrouwbaarheid en herhaalbaarheid met behulp van functionele atlas

Wanneer de Dosenbach-atlas wordt gebruikt om ROI's te definiëren, worden significante groepsverschillen waargenomen, voornamelijk in frontale en pariëtale verbindingen met het cerebellum. Deze bevindingen zijn samengevat in Tabel 3. Hoewel deze verbindingen verschillen van de verbindingen die op basis van de AAL-atlas zijn geïdentificeerd, zijn bij de meeste verstoorde verbindingen dezelfde hersenkwabben betrokken, met uitzondering van de regio's van het cerebellum. In termen van mondiale netwerkstatistieken hebben we geen verschil gevonden tussen IAD- en HC-groepen, vergelijkbaar met de resultaten op basis van de AAL-atlas. Voor lokale netwerkstatistieken hebben we vastgesteld dat sommige van de geïdentificeerde regio's zich ruimtelijk dichtbij de regio's bevinden die zijn geïdentificeerd op basis van de AAL-atlas, zoals de ACG en THA zoals gegeven in Tabel 4.

Download link:  

• PPT

  PowerPoint-dia

• PNG

  grotere afbeelding (119KB)

• TIFF

  originele foto (370KB)

Tabel 3. Functionele verbindingen bij de IAD-individuen die significante veranderingen ondervonden op basis van de Dosenbach-atlas.

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.t003

Download link:  

• PPT

  PowerPoint-dia

• PNG

  grotere afbeelding (37KB)

• TIFF

  originele foto (167KB)

Tabel 4. Regio's die abnormale knooppuntencentraliteiten vertonen bij IAD-patiënten vergeleken met gezonde controles (HC) op basis van de Dosenbach-atlas.

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.t004

Relaties tussen netwerkstatistieken en gedragsmetingen

Er is geen noemenswaardige (, FDR gecorrigeerd) correlatie tussen mondiale netwerkstatistieken (, , en ) en gedrags- en klinische scores. De regionale knooppuntstatistieken van verschillende regio’s zijn echter aanzienlijk (, FDR gecorrigeerd) gecorreleerd met gedrags- en klinische scores. De juiste ACG is positief gecorreleerd met de YIAS-score. De juiste MCG is positief gecorreleerd met de YIAS-score. De linker THA is positief gecorreleerd met de YIAS- en SDQ-P-scores. De linker IPL is echter niet significant gecorreleerd met een gedrags- of klinische score. De hersengebieden die significant gecorreleerd zijn met de gedrags- en klinische scores worden weergegeven in Figuur 3.

Download link:  

• PPT

  PowerPoint-dia

• PNG

  grotere afbeelding (1.23MB)

• TIFF

  originele foto (1.36MB)

Figuur 3. De hersengebieden die significant gecorreleerd zijn met gedrags- en klinische scores in de IAD-groep (FDR-gecorrigeerd).

Deze illustratie is gemaakt met het BrainNet Viewer-pakket (http://www.nitrc.org/projects/bnv). (YIAS = Young's Internet Addiction Score, BIS-11 = Barratt Impulsiveness Scale-11, TMDS = Time Management Disposition Scale, SDQ-P = Ouderversie van de vragenlijst voor sterke en moeilijke punten, SDQ-C = Kinderversie van de vragenlijst voor sterke en moeilijke punten.).

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.g003

Discussie

Wijzigingen van individuele functionele connectiviteit

Inzicht in het mechanisme van de ontwikkeling van het menselijk brein is belangrijk voor een beter begrip van de pathologische onderbouwing van aandoeningen bij kinderen en adolescenten, wat kan leiden tot een mogelijke vroege behandeling. Op basis van de grafentheoretische analyse van R-fMRI-gegevens is gesuggereerd dat de functionele organisatie van het menselijk brein volwassener wordt en evolueert van de kindertijd naar de adolescentie naar de volwassenheid door een unieke trend te volgen: grotere functionele segregatie bij kinderen en grotere functionele integratie bij volwassenen op latere leeftijd. het niveau van het hele brein [63]-[66]. In het bijzonder verschuift de organisatie van functionele hersennetwerken van lokale connectiviteit naar een meer gedistribueerde architectuur met ontwikkeling [63], [66], waar volwassenen doorgaans zwakkere functionele connectiviteit op korte afstand en sterkere functionele connectiviteit op lange afstand hebben dan kinderen [65].

Onze bevindingen tonen aan dat de verstoorde verbindingen die bij IAD worden waargenomen, hoewel slechts een handvol na FDR-correctie, langeafstands- en interhemisferische functionele verbindingen zijn die belangrijk zijn voor langeafstandscommunicatie in het menselijk brein. De verstoring van langeafstands- en interhemisferische verbindingen is een veel voorkomend symptoom bij veel gedragsafwijkingen, waaronder autisme [67]-[70], schizofrenie [71], opioïdeverslaving [72], [73]en cocaïneverslaving [74]. Een verstoring van langeafstandsverbindingen kan worden gezien als een mislukking van het integratieproces binnen een gedistribueerd functioneel netwerk van het menselijk brein [63], [64], [75], een afwijking van het normale neurologische ontwikkelingstraject. Daarom speculeren we dat de abnormale ontwikkeling van langeafstands- en interhemisferische connectiviteit bij IAD-adolescenten, waargenomen in deze studie, een van de mogelijke redenen is voor hun verslavende gedrag.

Wijzigingen in wereldwijde netwerkeigenschappen

Het menselijk brein wordt beschouwd als een complex en groot, onderling verbonden dynamisch systeem met verschillende belangrijke topologische eigenschappen, zoals kleinschaligheid, hoge efficiëntie tegen lage bedradingskosten en sterk verbonden hubs. [46], [76]-[79]. In een kleinwereldnetwerk zijn knooppunten lokaal geclusterd ten gunste van modulaire informatieverwerking en op afstand verbonden via een klein aantal langeafstandsverbindingen voor efficiënte algehele routering [50]. Zowel de IAD- als de HC-groep vertoonden eigenschappen van kleine werelden, dat wil zeggen hoge clusteringcoëfficiënten () en vergelijkbare karakteristieke padlengtes (), vergeleken met vergelijkbare willekeurige netwerken. We hebben echter consistent grotere genormaliseerde clusteringcoëfficiënten en vergelijkbare genormaliseerde karakteristieke padlengte waargenomen in de IAD-groep vergeleken met de HC-groep over de verbindingsdichtheid, in lijn met eerdere R-fMRI-onderzoeken [26]. Een grotere clusteringscoëfficiënt weerspiegelt een verstoorde neuronale integratie tussen verre regio's, die relatief schaarse langeafstands- en relatief dichte korteafstandsfunctionele verbindingen vertonen in IAD- en HC-groepen. De progressie van klinische stadia, van mild tot ernstig, kan leiden tot meer verslechtering of verbreking van langeafstandsverbindingen, en dus mogelijk het tot stand brengen van korteafstandsverbindingen binnen clusters aanmoedigen als alternatieve routes om de informatieoverdracht tussen twee afgelegen regio's te behouden. Het tot stand brengen van korteafstandsverbindingen kan echter abnormale clusters introduceren, waardoor het risico groter wordt dat er een ongecontroleerde of willekeurige informatiestroom door het hele netwerk ontstaat. Aan de andere kant vertoonden alle hersennetwerken vergelijkbare parallelle informatieverwerking van mondiale en lokale efficiëntie vergeleken met vergelijkbare willekeurige netwerken [80]. Deze bevindingen ondersteunen het concept van een kleinwereldmodel van het menselijk brein dat een evenwichtige combinatie biedt van lokale specialisatie en mondiale integratie [81]. Onze observatie dat er geen significant verschil is tussen IAD- en HC-groepen in termen van mondiale netwerkeigenschappen kan impliceren dat de veranderingen in de functionele netwerkstructuur in IAD subtiel zijn. Bijgevolg zou verder onderzoek naar regiospecifieke IAD-biomarkers belangrijke informatie kunnen onthullen over de pathologie van de ziekte en over verslaving in het algemeen.

Regionale knooppuntkenmerken van functionele netwerken

De IAD-gerelateerde veranderingen van de knooppuntcentraliteit worden voornamelijk aangetroffen in componenten van het limbisch systeem, waaronder ACG en MCG, IPL en THA. Verstoringen van deze regio's, evenals hun gerelateerde verbindingsroutes, kunnen worden geïnterpreteerd als een weerspiegeling van de verminderde efficiëntie van informatieverwerking, mogelijk als weerspiegeling van functionele verstoringen in IAD.

De cingulaire gyrus (CG), een integraal onderdeel van het limbisch systeem, is betrokken bij de vorming en verwerking van emoties, leren en geheugen, de uitvoerende functie en de controle van de ademhaling [82]. Het ontvangt input van de THA en de neocortex en projecteert via het cingulum naar de entorhinale cortex. Deze route richt zich op emotioneel belangrijke gebeurtenissen en reguleert agressief gedrag [29]. Verstoring van functies die verband houden met het CG kan het vermogen van een individu om zijn of haar gedrag te monitoren en te controleren, aantasten, vooral gedrag dat verband houdt met emoties. [83]. De meeste substantie- en gedragsverslavingsanalyses hebben significante veranderingen aangetoond in de voorste en achterste delen van het CG (ACG en PCG), inclusief alcoholverslaving [84], pathologisch gokken [85]en IAD [27], [29]. Bij cocaïneverslaafden zijn ook soortgelijke, aanvullende veranderingen in de MCG gemeld [86]. In eerdere fMRI-onderzoeken is ook aangetoond dat het voorste, middelste en achterste zwaartepunt allemaal worden beïnvloed bij belonings- en strafomstandigheden [87]. Vanwege de rol van de MCG bij het verwerken van positieve en negatieve emoties is het niet verrassend dat de regio een aanzienlijke verstoring van de connectiviteit vertoont bij IAD-patiënten.

De THA is een schakelbord voor herseninformatie en is betrokken bij veel hersenfuncties, waaronder de verwerking van beloningen [88], doelgericht gedrag en cognitieve en motorische functies [89]. Het geeft sensorische en motorische signalen door van subcorticale gebieden naar de hersenschors [90]. Via de THA ontvangt de orbitofrontale cortex directe en indirecte projecties van andere limbische hersengebieden die betrokken zijn bij medicijnversterking, zoals de amygdala, CG en hippocampus [91], om belonings- en strafgerelateerd gedrag te controleren en te corrigeren [92]. Abnormale thalamo-corticale circuits gevonden bij online gameverslaafden [93] kan duiden op een verslechtering van het THA-functioneren gerelateerd aan chronische patronen van slechte slaapkwaliteit [94] en een overweldigende aandachtsfocus op de computer. Bovendien is de THA functioneel verbonden met de hippocampus [95] als onderdeel van het uitgebreide hippocampale systeem, dat cruciaal is voor cognitieve functies zoals ruimtelijke navigatie en de consolidatie van informatie van kortetermijngeheugen naar langetermijngeheugen [96], [97].

We hebben significante veranderingen in de knooppuntencentraliteiten in de IPL waargenomen, in lijn met de resultaten gerapporteerd in recente, op R-fMRI gebaseerde IAD-onderzoeken [24], [93]. Net als de THA is de IPL in grote mate verbonden met de auditieve, visuele en somatosensorische cortex, en kan hij verschillende soorten stimuli tegelijkertijd verwerken. Als een van de laatst ontwikkelde structuren van het menselijk brein in de loop van de ontwikkeling, kan de IPL kwetsbaarder zijn voor de overmatige blootstelling aan auditieve en visuele stimuli, vooral tijdens de kindertijd. IPL-stoornissen veroorzaakt door overmatig internetgebruik kunnen het vermogen van een individu onderdrukken om op de juiste manier te bemiddelen in responsremming van impulsregulatie [98], [99]Dit schaadt hun vermogen om weerstand te bieden aan cue-geïnduceerde internetverlangens, wat de IPL verder kan aantasten. Dergelijke cirkelvormige patronen worden vaak gezien bij middelen- en gedragsverslaafden.

Regio's van het DMN zijn in rust doorgaans actiever dan bij het uitvoeren van doelgerichte taken [62]. Deze regio's waarvan bekend is dat ze betrokken zijn bij emotionele modulatie en zelfreferentiële activiteiten, waaronder het evalueren van de saillantie van interne en externe signalen, het herinneren van het verleden en het plannen van de toekomst [60], [62], wat de belangrijke criteria zijn bij de diagnose IAD. Er is eerder gesuggereerd dat veranderde connectiviteit waarbij de DMN-regio's betrokken zijn, bijdraagt ​​aan verschillende symptomatische gedragingen bij ziekten [100], inclusief middelenverslavingen [101], [102] en gedragsverslavingen [24], [103]. Onze bevindingen van veranderde functionele connectiviteit waarbij verschillende DMN-gebieden betrokken zijn, komen gedeeltelijk overeen met de eerdere waarnemingen, wat suggereert dat het DMN het potentieel heeft om als biomarker te dienen voor het identificeren van IAD-patiënten.

Betrouwbaarheid en herhaalbaarheid met behulp van functionele atlas

Sommige van de abnormale hersengebieden die op basis van de AAL-atlas zijn geïdentificeerd, zijn ook geïdentificeerd met behulp van de functionele atlas, wat de betrouwbaarheid en herhaalbaarheid van onze resultaten ondersteunt. Een mogelijke reden voor de enigszins verschillende resultaten is het regime van gebruikt in deze studie. De kleine-wereldkarakteristieken van connectiviteitsnetwerken die zijn opgebouwd op basis van de AAL-atlas van 90 ROI's zijn binnen dit bereik het meest consistent [44]. Dit spaarzaamheidsbereik is echter mogelijk niet optimaal voor atlassen met verschillende aantallen ROI's. Bovendien zijn de ROI's verkregen uit de Dosenbach-atlas functioneel gedefinieerd en bestrijken ze niet het hele brein [58]. In deze atlas worden eerst de centra van alle 160 ROI's geïdentificeerd en wordt vanuit elk centrum een ​​bol met een straal van 5 mm gegroeid, waardoor een bolvormige ROI van 10 mm ontstaat. Het midden van elke ROI is ook ingesteld op een afstand van ten minste 10 mm van de middelpunten van andere ROI's, wat leidt tot een ruimtelijk niet-overlappende atlas. Aan de andere kant bedekt de AAL-atlas het grijze stofweefsel van de hele grote hersenen. Deze verschillen in de ROI-definitie en het totale bestreken gebied kunnen bijdragen aan de variaties in de resultaten. Daarom is verder onderzoek met een groter cohort noodzakelijk om te bepalen in hoeverre de keuze van het hersenpakket de karakterisering van de netwerktopologie beïnvloedt.

Correlatie tussen netwerkstatistieken en gedragsmetingen

In deze studie hebben we geen enkele correlatie waargenomen tussen mondiale netwerkstatistieken en gedragsmetingen, wat impliceert dat er geen veranderingen zijn in de netwerktopologie van het hele brein. Deze bevinding kan er ook op wijzen dat de variaties in het hersennetwerk subtiel zijn als gevolg van de plasticiteit van het menselijk brein (neuroplasticiteit). [104], [105] bij het herstellen van de meeste van zijn dagelijkse functies via alternatieve routes (neurale circuits). Plasticiteit van de hersenen omvat de reorganisatie van verbindingen tussen zenuwcellen of neuronen en kan door een groot aantal factoren worden beïnvloed [106]-[108]. Het gebeurt op een leeftijdsgebonden manier en komt vaker voor tijdens de kindertijd en adolescentie dan tijdens de volwassenheid, wat duidt op een beter herstel van verstoorde neuronale verbindingen bij adolescenten met IAD. Bovendien is aangetoond dat een verscheidenheid aan gedragscondities, variërend van verslaving tot neurologische en psychiatrische stoornissen, gecorreleerd zijn met gelokaliseerde veranderingen in neurale circuits. [106]. Het is dus niet verrassend dat globale netwerkmetingen op grof niveau, zoals de gemiddelde clusteringcoëfficiënt, karakteristieke padlengte en netwerkefficiëntie, minder gevoelig zijn bij het detecteren van veranderingen in het hersencircuit in de IAD-groep.

Regionale knooppuntstatistieken van verschillende hersengebieden zijn echter gecorreleerd met enkele gedragsmetingen. Met name de ouderversie van SDQ (SDQ-P), die zowel het vermogen van een individu meet om op de juiste manier om te gaan met impulsiviteit als de ernst van emotionele en prosociale gedragsproblemen op basis van de informatie verstrekt door de ouders van de onderzochte adolescenten, is positief. gecorreleerd met de functioneel aangetaste hersengebieden gevonden in IAD. Het onvermogen om impulsief gedrag en emoties te beheersen is een van de belangrijkste gedragssymptomen. Het komt vaak voor dat patiënten zich niet bewust zijn van de veranderingen in hun emoties en gedrag, hoewel deze veranderingen relatief duidelijk zijn voor de mensen om hen heen. Dit kan de belangrijkste reden zijn waarom geen van de netwerkmetingen gecorreleerd is met de kinderversie van SDQ (SDQ-C), vanwege het zelfevaluatiekarakter ervan. Aan de andere kant is er geen significante correlatie tussen regionale netwerkmaatregelen en andere gedragsmetingen, waaronder BIS-11, FAD en TMDS. Deze bevinding wordt ondersteund door de grote -waarden voor deze metingen tussen de IAD- en gezonde groepen (Tabel 1). Deze bevindingen kunnen erop wijzen dat sommige van deze gedragsmaatregelen nuttig zijn om de getroffen regio’s te bepalen en daarmee de IAD-diagnose te helpen, hoewel er nog steeds een aanzienlijke hoeveelheid werk nodig is om de rol van deze maatregelen bij gedragsverslavingen of -stoornissen beter te begrijpen.

Methodologische problemen/beperkingen

Er zijn verschillende beperkingen die in dit onderzoek benadrukt moeten worden. Ten eerste was de diagnose IAD voornamelijk gebaseerd op resultaten van zelfgerapporteerde vragenlijsten, wat de betrouwbaarheid van diagnoses zou kunnen beïnvloeden. In de toekomst moeten gestandaardiseerde diagnostische hulpmiddelen voor IAD-identificatie worden ontwikkeld om de betrouwbaarheid en validiteit van IAD-diagnoses te verbeteren. Ten tweede wordt ons onderzoek beperkt door de kleine steekproefomvang en de onevenwichtigheid van het geslacht van de deelnemers (31 mannen en 4 vrouwen), wat de statistische kracht en generaliseerbaarheid van de bevindingen zou kunnen verminderen, hoewel deze factoren in de analyse zijn gecontroleerd. Het effect van geslacht op de prevalentie van IAD is nog steeds een onderwerp van discussie. Gebaseerd op de bevindingen van Young [35], vertoont een groot aantal vrouwen internetafhankelijkheid. Een recent onderzoek meldde daarentegen dat mannen een hoger risico op IAD-gedrag vertonen [109]. Er is echter ook gemeld dat er geen verband bestaat tussen geslacht en IAD [110], [111]. Toekomstige experimenten met een groter cohort met een meer evenwichtige geslachtsverhouding zijn nodig om de relatie tussen geslacht en IAD-gevoeligheid beter te beoordelen.

ondersteunende informatie

Bestand S1.

Aanvullende materialen.

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.s001

(PDF)

Dankwoord

Dit werk werd gedeeltelijk ondersteund door subsidies van de National Institutes of Health (NIH) EB006733, EB008374, EB009634, AG041721 en CA140413, evenals de National Natural Science Foundation of China (81171325) en het National Key Technology R&D Program 2007BAI17B03.

Bijdragen van auteurs

Bedacht en ontworpen de experimenten: CYW ZZ PTY GW FS TP YD JX YZ DS. Voerde de experimenten uit: CYW ZZ YD JX YZ DS. Analyseerde de gegevens: CYW PTY DS. Bijgedragen reagentia/materialen/analysehulpmiddelen: ZZ YD JX YZ. Schreef de krant: CYW PTY TP DS.