Goed onderzoek naar persoonlijkheid die op zoek is naar nieuwheid en dopamine-auto-receptoren. Auto-receptoren helpen de hoeveelheid afgegeven dopamine te regelen. Lage niveaus van auto-receptoren betekenen dat er meer dopamine wordt afgegeven voor bepaalde stimuli. Hoog dopamine maakt nieuw * alles * opwindender of stimulerend voor het beloningscircuit.
Midbrain Dopamine Receptor-beschikbaarheid is omgekeerd geassocieerd met nieuwheid die op zoek is naar eigenschappen bij mensen David H. Zald, 1,2 Ronald L. Cowan, 2,3 Patrizia Riccardi, 4 Ronald M. Baldwin, 3 M. Sib Ansari, 3 Rui Li, 3 Evan S. Shelby, 1 Clarence E. Smith, 3 Maureen McHugo, 1 en Robert M. Kessler3 The Journal of Neuroscience, december 31, 2008, 28 (53): 14372-14378; doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2423-08.2008 Afdelingen van 1Psychology, 2Psychiatry en 3Radiological Sciences, Vanderbilt University Nashville, Tennessee 37240 en 4Decartment of Nuclear Medicine, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, New York 10461
Abstract
Nieuwe persoonlijkheidstrekken zijn een belangrijke risicofactor voor de ontwikkeling van drugsmisbruik en ander onveilig gedrag. Knaagdiermodellen van temperament geven aan dat een hoge nieuwrespondentie geassocieerd is met een afgenomen remmende autoreceptorcontrole van dopamineneuronen van de middenhersenen. Er is gespeculeerd dat individuele verschillen in het functioneren van dopamine ook ten grondslag liggen aan het persoonlijkheidskenmerk van het zoeken naar nieuwheden bij mensen. Verschillen in het dopaminesysteem van knaagdieren en mensen, evenals de methoden voor het beoordelen van nieuwsoortige antwoorden / zoeken bij verschillende soorten, laten echter onduidelijk in hoeverre de diermodellen ons begrip van de menselijke persoonlijkheid informeren. In de huidige studie onderzochten we de correlatie tussen nieuwheid-zoekende eigenschappen bij mensen en D2-achtige (D2 / D3) receptorbeschikbaarheid in het substantia nigra / ventrale tegmentale gebied.
Op basis van de knaagdierliteratuur voorspelden we dat het zoeken naar nieuwe producten zou worden gekenmerkt door verlaagde niveaus van D2-achtige (auto) receptorbeschikbaarheid in de middenhersenen. Vierendertig gezonde volwassenen (18-mannen, 16-vrouwen) voltooiden de Tridimensional Personality Questionnaire-Novelty-Seeking Scale en PET-scanning met de D2 / D3-ligand [18F] fallypride. Nieuwheid-zoekende persoonlijkheidskenmerken werden omgekeerd geassocieerd met D2-achtige receptorbeschikbaarheid in de ventrale middenhersenen, een effect dat significant bleef na controle voor leeftijd. We speculeren dat de lagere beschikbaarheid van de middenhersenen (auto) -receptoren bij hoge nieuwigheidszoekers leidt tot geaccentueerde dopaminerge reacties op nieuwheid en andere aandoeningen die dopamine-afgifte veroorzaken.
Sleutelwoorden: autoreceptor; dopamine; D2; ventrale tegmental gebied, substantia nigra; emotie; motivatie; beloning; persoonlijkheid
Introductie
De persoonlijkheidskenmerk van het zoeken naar nieuwheden tapt de mate waarin een persoon reageert op nieuwe stimuli of situaties met exploratieve activiteit en positieve opwinding (Cloninger, 1986). Het kenmerk is een van de beste voorspellers van drugsgebruik en ander risicovol gedrag (Howard et al., 1997). Onderzoek naar knaagdieren biedt een parallel met het zoeken naar nieuwe mensen, doordat knaagdieren die hogere motorische responsen laten zien op nieuwe omgevingen, gevoeliger zijn voor het ontwikkelen van zelftoediening van psychostimulantia (Piazza et al., 1989).
Neurofarmacologische studies geven aan dat hoge op nieuwheid reagerende knaagdieren hogere basale en gestimuleerde extracellulaire dopamine (DA) niveaus in de nucleus accumbens hebben vergeleken met lage nieuwheidsreactoren (Bradberry et al., 1991; Piazza et al., 1991a; Hooks et al., 1992) . Deze verhoogde DA-afgifte lijkt op zijn minst gedeeltelijk het gevolg te zijn van verzwakte autoreceptorcontrole van DA-producerende neuronen, in die zin dat hoge nieuw reagerende knaagdieren verminderde D2-receptor-geïnduceerde (vermoedelijk door autoreceptor gemedieerde) remming van DA-vuren vertonen (Marinelli en White, 2000) .
Binnen de DA-middenbrein verschaffen somatodendritische D2-achtige autoreceptoren remmende regulatie van DA-neuronvuur (Aghajanian en Bunney, 1977; White en Wang, 1984; Lacey et al., 1987; Mercuri et al., 1992). Somatodendritische autoreceptoren beïnvloeden zowel de lokale somatodendritische afgifte van DA als DA-afgifte uit axon-terminale regio's, waarbij de relatieve sterkte van deze effecten varieert, afhankelijk van de DA-celgroep en terminale regio (Maidment en Marsden, 1985; Westerink et al., 1996 ; Cragg en Greenfield, 1997; Chen en Pan, 2000; Adell en Artigas, 2004). D2-korte receptoren zijn het meest voorkomende autoreceptor-subtype in de middenhersenen (Sesack et al., 1994; Khan et al., 1998) en verschaffen krachtige remming van DA-afgifte (Mercuri et al., 1997). Somatodendritische D3-receptoren (Diaz et al., 2000) hebben ook een autoreceptorfunctie gespeeld (Levant, 1997; Tepper et al., 1997), maar zijn minder overvloedig (Tepper et al., 1997; Gurevich en Joyce, 1999 ) en bieden een beperktere regulerende invloed dan D2-autoreceptoren (Millan et al., 2000; Sokoloff et al., 2006). Een kleinere fractie van D2-achtige receptoren lokaliseren ook naar glutamaterge inputs naar DA-neuronen (Pickel et al., 2002), waardoor een extra route ontstaat waardoor mid-brainstorm-D2-achtige receptoren remmende regulatie van DA-cellen kunnen toepassen (Koga en Momiyama, 2000) .
Er is gespeculeerd dat individuele verschillen in DA-functioneren ook ten grondslag kunnen liggen aan het persoonlijkheidskenmerk van het zoeken naar nieuwheden bij mensen (Dellu et al., 1996). Er zijn echter aanzienlijke soortenverschillen in het DA-systeem van knaagdieren en mensen (Berger et al., 1991; Frankle et al., 2006). Bovendien is het onduidelijk of diermodellen die reacties op onvermijdelijke nieuwheid beoordelen, homoloog zijn aan zelfgerapporteerd zoeken naar nieuwe mensen bij mensen. Om het translationele vermogen van diermodellen te bepalen om de neurofarmacologische substraten van de menselijke persoonlijkheid te informeren, hebben we getest of individuele verschillen in zelfgerapporteerd zoeken naar nieuwe producten gerelateerd zijn aan D2-achtig bindend potentieel (BPND; een index van niet-overdraagbare receptorbeschikbaarheid) in de middenhersenen van gezonde mensen. Gegeven dat D2-achtige BPND in de middenhersenen de Autoreceptor-controle van DA-neuronen zwaar weergeeft, speculeerden we dat eigenschappen die op eigenschappen van nieuwheid zijn gebaseerd, omgekeerd evenredig zijn aan D2-achtige BPND in de middenhersenen.
Materialen en methoden
Deelnemers. Vierendertig neurologisch en psychiatrisch gezonde rechtshandige volwassen deelnemers (gemiddelde leeftijd = 23.4, bereik 18-38; 18 mannen, 16-vrouwen) voltooiden het onderzoek. Alle deelnemers hebben schriftelijke geïnformeerde toestemming verstrekt, goedgekeurd door de Institutionele Review Board van de Vanderbilt University. Vóór de opname in de PET-fase van de studie kregen alle deelnemers een lichamelijk onderzoek om de contra-indicaties voor deelname aan onderzoek te beoordelen. Onderwerpen voltooiden een psychiatrisch interview (Gestructureerd klinisch interview voor DSM-IV) (First et al., 1997) om de psychiatrische geschiedenis van As I uit te sluiten. Deelnemers werden ook uitgesloten als ze meer dan twee keer psychostimulantia hadden gebruikt. Deelnemers werden ook uitgesloten als ze voldeden aan criteria voor nicotineafhankelijkheid of dagelijks sigarettenrookten.
Nieuwheid zoeken schaal. Alle deelnemers vulden de Novelty-Seeking Scale van de Tridimensional Personality Questionnaire in (Cloninger, 1987a). Cloninger ontwikkelde de Novelty-Seeking Scale om een veronderstelde 'erfelijke neiging tot intense opwinding of opwinding te beoordelen als reactie op nieuwe prikkels of signalen voor mogelijke beloningen of mogelijke verlichting van straf, wat leidt tot frequente verkennende activiteiten bij het nastreven van potentiële beloningen en actieve het vermijden van eentonigheid en mogelijke bestraffing ”(Cloninger, 1987b). De schaal bevat 34 waar-onwaar-vragen, verdeeld over vier subschalen: NS1: verkennende prikkelbaarheid (versus stoïcijnse rigiditeit), die de voorkeur voor en reactie op nieuwheid aanboort; NS2: impulsiviteit (versus reflectie), die de snelheid van besluitvorming aftapt; NS3: extravagantie (vs reserve), die de bereidheid van personen om vrij geld uit te geven aanboort; en NS4: wanordelijkheid (vs regimentatie), die de mate waarin de persoon spontaan is en niet wordt beperkt door regels en voorschriften, aanboort. De vragenlijst wordt gescoord, zodat hogere scores wijzen op een grotere zoektocht naar nieuwigheden.
Magnetische resonantie beeldvorming. Magnetic Resonance Imaging (MRI) scans van de hersenen werden uitgevoerd met behulp van thin section inversion prepared T1-weighted spoiled gradient recall sequences [IR SPGR, echo tijd (TE) = 3.6, herhalingstijd (TR) = 19, TI = 400, 24 cm gezichtsveld] in de sagittale (plakdikte 1.2 mm) en coronale (plakdikte 1.4 mm) vlakken. Bovendien werden snelle spin-echo-axiale spindichtheid gewogen (TE = 19, TR = 5000, 3 mm dik) en T2-gewogen (TE = 106, TR = 5000, 3 mm dik) plakjes verkregen om ervoor te zorgen dat deelnemers geen eventuele structurele afwijkingen.
Positron emissie tomografie scannen. De beschikbaarheid van de D2-achtige receptor werd gemeten met positronemissietomografie (PET) en de hoge affiniteit D2 / D3 radioligand [18F] fallypride. PET-beeldvorming werd voltooid op een GE Discovery LS PET-scanner (General Electric). De proefpersonen werden in de scanner gepositioneerd om axiale plakverzameling parallel aan het orbitomediale vlak mogelijk te maken met zowel de bovenste rand van het cingulaat als de inferieure temporale cortex binnen het gezichtsveld. [18F] Fallypride (5 mCi, specifieke activiteit> 2000 Ci / mmol) werd vervolgens gedurende een periode van 30 seconden via een verblijfskatheter geïnjecteerd. Seriële scans met oplopende duur werden uitgevoerd gedurende het eerste uur na injectie van radiotracer. Na een pauze van 15–20 minuten werd in de daaropvolgende 50 minuten een tweede set scans verzameld. Er werd een tweede pauze van 20-30 minuten gegeven, gevolgd door een derde reeks scans van 50 minuten. De verlengde scantijd die een stabiel kinetisch model mogelijk maakt, past in zowel extrastriatale als striatale hersenregio's. Een gemeten verzwakkingscorrectie werd uitgevoerd met behulp van roterende staven van 68G / 68Ga vóór elke reeks scans.
De GE Discovery LS-scanner die in dit onderzoek is gebruikt, heeft een axiale resolutie van 4 mm en een vlakresolutie van 4.5-5.5 mm halfbreed van volledige breedte (FWHM) in het midden van het gezichtsveld. Deze resolutie maakt visualisatie mogelijk van [18F] fallypride BPND in het substantia nigra (SN) / ventrale tegmentale gebied (VTA) [zie Kessler et al. (1984), voor een bespreking van de ruimtelijke resolutie-eisen voor het detecteren van activiteit in de SN]. Afbeelding 1 geeft een voorbeeld weer van een voor de middenherse bindende D2-binding in een enkele deelnemer. In alle deelnemers zijn [18F] fallypride BPND-pieken te zien in de SN. De FWHM biedt echter geen mogelijkheid om een duidelijk onderscheid te maken tussen verschillende DA-celpopulaties, waardoor een duidelijke parcellering van de VTA uit de naburige SN wordt voorkomen, die hogere niveaus van D2-achtige receptoren bezit. Eerdere studies hebben goede intersubject en intratest-hertest betrouwbaarheid aangetoond voor het meten van [18F] fallypride BPND voor de DA-middenhersenen met deze scannerresolutie (Mukherjee et al., 2002; Riccardi et al., 2006). [18F] fallypride bindt met hoge affiniteit aan zowel presynaptische als postsynaptische D2-achtige receptoren (Mukherjee et al., 1999). Omdat DA-receptorexpressie in de middenhersenen wordt gedomineerd door het D2-korte receptorsubtype (Khan et al., 1998), wordt de variantie in [18F] fallypride BP in de middenhersenen vermoed te worden aangestuurd door individuele verschillen in de D2-short autoreceptors.
Figuur 1. [18F] Fallypride BPND in de DA-middenhersenen van een individuele proefpersoon. A, De twee pieken (gemarkeerd met pijlen) komen overeen met de SN. Hogere BPND-niveaus zijn ook te zien in de mediale temporale kwab en de basale voorhersenen. B, Een uitvergroting van het DA-middenhersenengebied in hetzelfde onderwerp. Significante BPND-niveaus zijn ook te zien in de colliculus onderaan de figuur. De kleurenschaal gaat van paars (laag: BPND 0.50) naar geel (hoog: BPND> 4.0).
Gegevensanalyse. Om mogelijke modelleringsfouten als gevolg van beweging van het hoofd te minimaliseren, werden seriële PET-scans gecoördineerd met behulp van een op wederzijds informatie gebaseerd rigide lichaamsalgoritme (Wells et al., 1996; Maes et al., 1997). Parametrische beelden van BPND werden berekend met behulp van de volledige referentieregio-methode (Lammertsma et al., 1996), waarbij het cerebellum als referentiegebied diende. Hoewel het cerebellum lage niveaus van D2-receptoren heeft (Hurley et al., 2003), hebben ze een minimale impact op schattingen van [18F] fallypride BPND (Kessler et al., 2000). Wat nog belangrijker is, de overeenkomst tussen BPND-schattingen afgeleid van het cerebellaire referentiegebied en Logan-plots (met behulp van een metaboliet-gecorrigeerde plasma-invoerfunctie) duidt op een extreem hoge correlatie (r> 0.99) in meerdere hersengebieden (Kessler et al., 2000), wat aangeeft dat het gebruik van het cerebellaire referentiegebied introduceert geen significante fout in de relatieve BPND-niveaus van verschillende hersengebieden.
Het BPND-beeld van elke deelnemer werd uitgelijnd met hun T1-gewogen MRI op basis van de coregistratie van het gewogen gemiddelde van de dynamische PET-scans met de MRI met behulp van een op wederzijds informatie gebaseerd rigide lichaamsalgoritme (Wells et al., 1996; Maes et al., 1997 ), Werd het structurele MRI- en BPND-beeld van elk onderwerp vervormd tot een gemeenschappelijke stereotactische ruimte op basis van een niet-rigide coregistratie van het lichaam van een samengesteld PET / MRI-beeld naar een PET / MRI-sjabloon (Rohde et al., 2003). Om het succes van de coregistratie in de middenhersenen te bepalen, hebben we handmatig verschillende oriëntatiepunten rond de middenhersenen gelabeld, waaronder de achterste rand van de rechter en linker inferieure colliculus, het voorste punt van de rechter en linker hersensteel en de interpedunculaire fossa op z = –10, en het onderste punt van de supramammillaire commissuur. Van de 34 proefpersonen vertoonden er 33 uitstekende coregistratie van de middenhersenen, zonder label dat> 2 mm in elke richting varieerde van de gemiddelde coördinaat van het label (bij deze 33 proefpersonen was de gemiddelde afstand in elke richting van het gemiddelde label <1 mm voor elke tag onderzocht). Gezien de ruimtelijke resolutie van de PET-beelden, bevindt deze mate van misregistratie zich op het subvoxelniveau en zal deze een verwaarloosbare invloed hebben op de resultaten. De laatste deelnemer toonde meer bewijs van misregistratie, vooral in termen van de colliculus-tags. We hebben geprobeerd dit te corrigeren met behulp van het FSL-FLIRT-programma (Jenkinson et al. 2002) met de weging op een middenhersenenmasker, maar het opnieuw uitgelijnde beeld vertoonde nog steeds tekenen van verkeerde registratie. Aangezien een lineaire registratie specifiek voor de hersenstam de uitlijningsproblemen niet kon corrigeren, hebben we dit onderwerp uitgesloten van de uiteindelijke analyse. Alle primaire analyses worden daarom gerapporteerd op basis van 33 deelnemers, hoewel alle gerapporteerde resultaten statistisch significant bleven toen deze deelnemer werd opgenomen.
Zowel eenvoudige (Pearson-productmoment) als gedeeltelijke correlaties werden onafhankelijk berekend voor elke voxel van de ruimtelijk genormaliseerde BPND-afbeeldingen met behulp van aangepaste software die de analyses implementeerde volgens de formules van Zar (1999). Omdat de BPND-beelden inherent vloeiend zijn in verhouding tot de grootte van de structuur van belang, werd er vóór de analyse geen extra ruimtelijke filtering uitgevoerd. Clustergroottes werden berekend als alle aaneengesloten voxels die een magnitudedrempel van p <0.05 (ongecorrigeerd) overschreden. Voor de DA-middenhersenen hadden we een uitbreidingsdrempel van 15 voxels nodig. Deze uitbreidingsdrempel was gebaseerd op het gemeten FWHM-maximum (van residuen van BPND-afbeeldingen) binnen het DA-middenhersenengebied en een zoekgebied van 30 x 18 x 14 mm (het zoekgebied volgde de contouren van de middenhersenen). De uitbreidingsdrempel van 15 voxels bereikt een significantiedrempel van de clustergrootte van p <0.05 zoals berekend door Monte Carlo-simulatie (1000 iteraties) met behulp van AlphaSim (http://afni.nimh.nih.gov/pub/dist/doc/manual/AlphaSim .pdf). Voor verkennende analyse van de rest van de hersenen was een uitbreidingsdrempel van 72 voxels vereist voor significantie, gebaseerd op AlphaSim-berekeningen met p = 0.05, de gemiddelde FWHM door de hersenen en opname van alle voxels met een gemiddelde BPND 0.40. Studies die voxelgewijze correlaties tussen persoonlijkheidskenmerken en neuroimaging-gegevens onderzoeken, moeten een correctie uitvoeren om het probleem van meerdere vergelijkingen aan te pakken. Zoals hierboven beschreven, hebben we voor onze primaire analyses het criterium ruimtelijke omvang benadrukt om het risico op fout-positieve resultaten te beperken. Deze benadering maakt clementie mogelijk in termen van effectgrootte (consistent met de doorgaans bescheiden tot matige omvang van correlaties tussen persoonlijkheidsschalen en andere maatstaven), maar beperkt het vermogen om associaties met klein volume te detecteren. Een alternatieve benadering om te corrigeren voor meerdere vergelijkingen is om de p-waarde aan te passen die is gekoppeld aan de grootte van het effect. Om gecorrigeerde p-waarden te verkrijgen, hebben we r-waarden geconverteerd naar Z-scores en significantieniveaus bepaald met behulp van het ptoz-script in FSL (Smith et al. 2004) nadat we hadden vastgesteld dat het zoekgebied van de middenhersenen 23 resolutie-elementen had. Behalve waar specifiek vermeld, worden niet-gecorrigeerde p-waarden gerapporteerd.
Resultaten
Voxelwise correlatieanalyse onthulde een significant omgekeerd verband tussen Total Novelty-Seeking Scores en [18F] fallypride BPND in de DA-middenhersenen bilateraal (totale omvang = 89 voxels, gemiddelde correlatie voor hele cluster, r = -0.44, p <0.01). De piekcorrelationele focus is gelokaliseerd in het rechter SN / VTA-gebied op Talairach-coördinaten x = 4.5, y = –22, z = –14.5, r = –0.68, p <0.00005 (Fig. 2), met een kleinere piek in de links SN (x = –13, y = –25, z = –11 r = –0.53, p <0.005). Omdat zowel DA-receptorniveaus als eigenschappen die op zoek zijn naar nieuwe eigenschappen afnemen met de leeftijd, hebben we een gedeeltelijke correlatieanalyse uitgevoerd die voor leeftijd controleerde. Controle op leeftijd had een minimaal effect op de resultaten (totale omvang = 71 voxels, gemiddelde correlatie voor gehele cluster, r = –0.43, p <0.05). De piekcorrelaties kwamen naar voren op identieke coördinaten en bleven zeer significant (rechts, r = –0.64, p = 0.0001, links r = –0.51, p <0.005). Als strengere criteria voor de grootte van het effect worden toegepast, met p-waarden gecorrigeerd voor het aantal resolutie-elementen in het zoekgebied, blijft de piek rechter SN / VTA-focus significant in zowel de oorspronkelijke analyse (p (gecorrigeerd) <0.005) als de voor leeftijd gecorrigeerde gegevens (p (gecorrigeerd) <0.01), terwijl de linker SN / VTA een statistisch significante trend laat zien.
Figuur 2. Inverse correlatie tussen [18F] fallypride BPND in de DA-middenhersenen en de totale Novelty-Seeking Score. A toont een sagittale plak door de rechter SN. B geeft een spreidingsdiagram van de totale nieuwigheidsscore van elke deelnemer en [18F] fallypride BPND op de piekcoördinaat. C toont een reeks axiale coupes door de middenhersenen, variërend van az van –10 tot –19. In A en C werden de parametrische kaarten gedrempeld om alleen voxels weer te geven met correlaties die het p <0.05-niveau (ongecorrigeerd) overschrijden voor magnitude, met gebieden in rood die r = -0.50 overschrijden. R, Juist; L, links.
We hebben bovendien geanalyseerd of geslacht de associatie tussen DA-middenhersenen BPND en het zoeken naar nieuwigheid beïnvloedde (zoals beoordeeld door de interactie tussen geslacht en middenhersenen BPND bij het voorspellen van nieuwheidsscore). Deze analyses gaven aan dat er geen invloed was van geslacht op de relatie tussen zoeken naar nieuwigheid en BPND van de middenhersenen. Het patroon van correlaties dat naar voren kwam uit de analyse van de Total Novelty-Seeking Scale was vrij specifiek en weerspiegelde geen globaal patroon van verlaagde niveaus van D2-achtige receptoren in de hersenen. Geen enkel ander deel van de hersenen vertoonde correlaties van de omvang of omvang van de middenhersenen. In feite bereikten slechts drie andere gebieden van de hersenen de a priori 15 voxeldrempel na correctie voor leeftijd (een omgekeerde gedeeltelijke correlatie in de rechter thalamus, gecentreerd op x = 22, y = –25 z = 12, piek r = –0.51, p <0.005, een positieve associatie in de rechter parahippocampale gyrus, x = 33, y = –18, z = –26, piek r = 0.54, p <0.005, en een positieve associatie in het anterieure cingulaat bilateraal, piek x = - 4, y = 7, z = 28.5 r = 0.48, p <0.05), maar geen enkele overleefde een volledige hersencorrectie voor omvang.
Om te bepalen of de individuele Novelty-Seeking-subschalen gerelateerd waren aan [18F] fallypride BPND in de middenhersenen, hebben we post-hoc voxelwise correlationele analyses uitgevoerd met elke subschaal. Alle 4 subschalen van de Novelty-Seeking Scale vertoonden ten minste matige negatieve correlaties met het DA-middenhersenengebied, maar geen enkele overschreed de omvang of omvang geproduceerd door analyse van de totale Novelty-Seeking Score. Ten minste 15 voxels die significantie lieten zien bij p <0.05 waren aanwezig voor elke subschaal (aanvullende verkennende analyses van de Novelty-Seeking-subschalen worden beschreven in online aanvullend materiaal, beschikbaar op www.jneurosci.org).
Discussie
De huidige gegevens duiden erop dat persoonlijkheidstrekkende eigenschappen bij mensen geassocieerd zijn met verminderde D2-achtige receptorbeschikbaarheid in de SN / VTA. Omdat D2-achtige receptoren voor de middenhersenen worden gedomineerd door somatodendritische autoreceptoren, suggereren deze resultaten een specifieke omgekeerde relatie tussen eigenschappen die op zoek zijn naar nieuwe eigenschappen en beschikbaarheid van autoreceptoren. Deze waarneming convergeert met bevindingen van verminderde auto-inhibitie in hoge nieuwheid reagerende knaagdieren (Marinelli en White, 2000).
Omdat de DA-autoreceptor een krachtige regulator is van het vermogen van DA-cellen om te vuren (Aghajanian en Bunney, 1977; Lacey et al., 1987; Mercuri et al., 1992, 1997; Adell en Artigas, 2004) individuele verschillen in deze auto-remmende controlemechanisme zou naar verwachting leiden tot aanzienlijke verschillen in de impulseigenschappen van DA-neuronen en vandaar DA-afgifte. In knaagdieren is inderdaad een omgekeerde correlatie tussen DA-cel-activeringssnelheden en de mate waarin deze activiteit kan worden onderdrukt door lokale toepassing van DA (White en Wang, 1984; Marinelli en White, 2000). Hoge op nieuwheid reagerende knaagdieren vertonen aanzienlijk meer frequente en langer durende DA barstende activiteit dan laag reagerende knaagdieren (Marinelli en White, 2000), die op hun beurt de grotere niveaus van basale striatale DA-afgifte kunnen verklaren die worden waargenomen in hoge nieuwheid reagerende knaagdieren (Bradberry et al., 1991; Piazza et al., 1991a; Hooks et al., 1992; Rougé-Pont et al., 1993, 1998) (Fig. 3). Naast het verstrekken van acute negatieve feedback op gestimuleerd schieten, suggereren recente studies van gekweekte knaagdier-DA-neuronen dat D2-achtige autoreceptoren de pacemakeractiviteit van DA-cellen gedurende langere tijdscursussen beïnvloeden, zodat personen met lagere autoreceptorcontrole een grotere burst-ratio kunnen hebben afvuren naar tonische activiteit (Hahn et al., 2006).
Figuur 3. Model van autoreceptorcontrole en individuele verschillen in zoeken naar nieuwheid. Vanwege hun lagere aantal beschikbare somatodendritische autoreceptoren, produceert lokale somatodendritische afgifte van DA in de SN / VTA minder auto-inhibitie van DA-celverbranding bij nieuwkomers met een hoge nieuwigheid vergeleken met laag-noviteitzoekers.
Dientengevolge geven hoge nieuwheid zoekers meer DA af in axon doelgebieden wanneer ze worden gestimuleerd door nieuwheid of andere aandoeningen die DA-cellen in de middenhersenen doen vuren.
De specifieke rol van DA-autoreceptorregulatie bij het beïnvloeden van nieuwheidszoekgedrag weerspiegelt waarschijnlijk het geprivilegieerde vermogen van nieuwe stimuli om SN / VTA-afvuren te veroorzaken (Ljungberg et al., 1992). Drie recente functionele MRI-onderzoeken observeerden bloedzuurstofniveau-afhankelijke (BOLD) reacties in de SN / VTA-regio wanneer gezonde mensen nieuwe afbeeldingen of associaties verwachtten of bekeken (Schott et al., 2004; Bunzeck en Düzel, 2006; Wittmann et al., 2007). Vermoedelijk weerspiegelt dit een uitbarsting van DA-celvuren als reactie op nieuwheid. Kakade en Dayan (2002) suggereren dat dit type nieuwheid-geïnduceerd fasisch afvuren van DA-neuronen een motiverende "exploratiebonus" oplevert die het verkennen van stimuli of omgevingen aanmoedigt. Op basis van onze huidige gegevens wordt voorspeld dat personen met lagere autoreceptorniveaus een grotere "exploratiebonus" hebben dan personen met hogere autoreceptorniveaus.
Toenemende gegevens bij zowel menselijke als niet-menselijke primaten wijzen erop dat DA-neuronen in de middenhersenen vuren als reactie op voorspellende beloningsaanwijzingen en onvoorspelde of ondervoorspelde beloningen (Schultz en Dickinson, 2000; O'Doherty et al., 2002; Bayer en Glimcher, 2005; D 'Ardenne et al., 2008; Murray et al., 2008). Als een belangrijk doelwit van VTA-projecties vertoont het ventrale striatum op vergelijkbare wijze verhoogde activiteit in combinatie met beloningssignalen en positieve voorspellingsfouten (Berns et al., 2001; O'Doherty et al., 2002; Pagnoni et al., 2002; Knutson en Adcock, 2005; Abler et al., 2006; Yacubian et al., 2006). Inderdaad, de omvang van striatale BOLD-responsen die verband houden met voorspellingsfouten wordt gemoduleerd door staatsgewijze manipulaties van DA (Pessiglione et al., 2006). Gezien de huidige gegevens over het zoeken naar nieuwigheden en DA-autoregulatie, volgt hieruit dat hoge nieuwigheidszoekers verbeterde striatale reacties zullen hebben tijdens omstandigheden die DA vrijgeven. In overeenstemming met deze hypothese stellen Abler et al. (2006) hebben onlangs aangetoond dat individuen die hoog scoren op de subschaal exploratory excitability (NS1) grotere ventrale striatale BOLD-responsen vertonen dan lage scorers wanneer ze worden blootgesteld aan positieve voorspellingsfouten. Verschillen in autoregulatie kunnen dus niet alleen leiden tot verschillende reacties op nieuwheid, maar ook tot een breed scala aan motivatie- en leerprocessen die afhankelijk zijn van DA.
De correlatie tussen nieuwheid-zoekende persoonlijkheidstrekken en het functioneren van autoreceptoren kan ook bijdragen aan de verhoogde kwetsbaarheid van verslaafden bij high novelty-zoekers. Bij knaagdieren vertonen high novelty-responders verhoogde DA-afgifte in reactie op psychostimulantia (Hooks et al., 1991, 1992). Hoewel de relatie tussen DA-middenhersenen BPND voor [18F] fallypride en de gevoeligheid voor psychostimulantia bij de mens op dit moment onbekend is, hebben verschillende studies melding gemaakt van een verband tussen nieuwheidsaanvragen en reacties op amfetamine, waarbij hoogstaande nieuwkomers een verbeterde subjectieve en psychofysiologische respons op D-amfetamine vertoonden. (Sax en Strakowski, 1998; Hutchison et al., 1999). Evenzo, Leyton et al. (2002) rapporteerde een correlatie tussen zoeken op nieuwheid en de hoeveelheid amfetamine-geïnduceerde DA-afgifte (gemeten door [11C] raclopride-verplaatsing) in het ventrale striatum in een kleine steekproef van gezonde menselijke proefpersonen. Boileau et al. (2006) geven verder aan dat het zoeken naar nieuwe producten de mate voorspelt waarin sensitisatie zich ontwikkelt met herhaalde doses amfetamine. Beide bevindingen kunnen een direct gevolg zijn van de verlaagde autoreceptorcontrole die verband houdt met het zoeken naar nieuwe dingen.
De huidige gegevens laten de vraag open waarom er een lagere beschikbaarheid van de D2-achtige receptor in de middenhersenen is bij personen die veel nieuwheid zoeken. Het antwoord op deze vraag is direct van invloed op onze interpretatie van de functionele gevolgen van een verlaagde D2-achtige BPND. Een mogelijkheid is dat er een verlaagde verhouding tussen autoreceptoren en DA-neuronen is, zodat er minder autoreceptorcontrole is voor elk DA-neuron. Dit zou direct in overeenstemming zijn met de diermodellen. Er zijn echter twee andere mogelijke verklaringen die niet stroken met de diergegevens, maar die toch in overweging moeten worden genomen. Ten eerste zou een verminderde beschikbaarheid van autoreceptoren kunnen optreden als de verhouding van autoreceptoren tot DA-neuronen normaal is, maar mensen met een hoge nieuwigheid hebben minder DA-neuronen. Dit zou leiden tot een algehele verlaging van de DA-werking, in plaats van tot een verminderde autoreceptorcontrole. Dit is echter niet consistent met gegevens die aangeven dat Parkinson-patiënten (die lijden aan afname van DA-neuronen) nieuwe persoonlijkheidskenmerken hebben die op zoek zijn naar nieuwigheid (Menza et al., 1993; Fujii et al., 2000). Bovendien is een hypothese van een verlaagde DA-neurondichtheid niet consistent met de literatuur over knaagdieren, wat aangeeft dat mensen met een hoge noviteitsrespons verhoogde niveaus van extracellulair DA in het striatum hebben (Bradberry et al., 1991; Piazza et al., 1991a; Hooks et al., 1992 ). Een tweede mogelijkheid is dat de verlaagde beschikbaarheid van autoreceptoren bij hoge nieuwigheidszoekers het gevolg is van individuele verschillen in endogene DA-niveaus. [18F] Fallypride BP in de middenhersenen wordt beïnvloed door endogene DA-niveaus, zodat verhogingen van extracellulaire DA-niveaus leiden tot lagere [18F] fallypride BPND, en verlagingen van extracellulaire DA-niveaus verhogen [18F] fallypride BPND (Riccardi et al., 2006 , 2008). Kunnen de hoge nieuwigheidszoekers de beschikbaarheid van autoreceptoren hebben verlaagd omdat ze verhoogde endogene extracellulaire DA-niveaus in de middenhersenen hebben, wat leidt tot een grotere bezetting van hun autoreceptoren? Hoewel mogelijk, lijkt dit onwaarschijnlijk als een unieke verklaring. Variabiliteit in de BPND van de SN bij proefpersonen is groter dan de hoeveelheid verandering in BPND die wordt geïnduceerd door farmacologische manipulaties die de extrasynaptische DA-niveaus aanzienlijk veranderen (Riccardi et al., 2006, 2008). Bovendien blijft, ondanks hun gevoeligheid voor endogene DA-niveaus, de meerderheid van de variantie in BPND-niveaus tussen individuen constant tijdens deze farmacologische manipulaties. Heranalyse van de gegevens over het interessegebied uit de studie van Riccardi et al. (2008), waarin endogene DA-niveaus werden verlaagd met -methyl-para-tyrosine, geeft aan dat> 75% van de variantie in SN BPND in de uitgeputte toestand werd verklaard door het BPND in de niet-uitgeputte toestand. Dit betekent dat ten minste bij psychiatrisch gezonde deelnemers de relatieve niveaus van beschikbare autoreceptoren in de middenhersenen redelijk constant blijven, zelfs wanneer farmacologische manipulaties optreden die de extrasynaptische DA-niveaus veranderen. Het lijkt dus onwaarschijnlijk dat de grote variabiliteit in [18F] fallypride BPND tussen proefpersonen alleen zou kunnen worden verklaard op basis van tonische extracellulaire niveaus van DA.
Twee aanvullende methodologische kwesties verdienen aandacht bij het beschouwen van de huidige resultaten. Ten eerste worden PET-onderzoeken bij mensen beperkt door ruimtelijke resolutie, wat het moeilijk maakt om de mate van betrokkenheid van VTA versus SN te specificeren. De focus van de dierenliteratuur lag natuurlijk op de VTA, gezien de projecties naar het ventrale striatum. Individuele verschillen in autoregulatorische factoren kunnen echter zowel de VTA als SN beïnvloeden (zie discussie in aanvullende online materialen, beschikbaar op www.jneurosci.org). Dus zelfs met een hogere ruimtelijke resolutie is het niet duidelijk of het gecorreleerde gebied beperkt is tot de VTA. Ten tweede is de mate waarin de resultaten overeenkomen met D2, D3 of beide receptorsubtypen onbekend. Hoewel D3-receptoren minder vaak voorkomen dan D2-receptoren, vond een recente studie verminderde D3-receptor die functioneert in de middenhersenen van op hogeprikkels reagerende knaagdieren (Pritchard et al., 2006). Helaas zouden meer specifieke radioliganden nodig zijn om de relatieve bijdragen van D2- en D3-receptoren tot nieuwheidszoekende mensen te onderscheiden.
Samengevat tonen de onderhavige gegevens een opvallende convergentie tussen knaagdieren en mensen in de relatie tussen autoregulatoire mid- denborden en aan nieuwheid gerelateerde temperamenteigenschappen. Deze convergentie ontstond ondanks het feit dat we het zoeken naar nieuwheden hebben beoordeeld aan de hand van een zelfrapportagemaatregel die voorkeuren voor nieuwheid aanroept, terwijl de knaagdierstudies doorgaans reacties op onontkoombare nieuwe omgevingen meten. Dit is een kritisch verschil in dat reacties op onvermijdelijke nieuwheid niet sterk gecorreleerd zijn met werkelijke voorkeuren voor nieuwheid bij knaagdieren (Klebaur et al., 2001; Cain et al., 2004; Zhu et al., 2007) en kunnen betrekking hebben op een corticosteron. -gemedieerde stressrespons (Piazza et al., 1991b; Rougé-Pont et al., 1998). We speculeren dat DA autoregulatorische factoren invloed hebben op meerdere aspecten van hoe organismen reageren op nieuwheid en beloning, en dat individuele verschillen in deze factoren zich manifesteren in overlappende, hoewel niet-identieke, temperamentvolle eigenschappen over soorten heen.
voetnoten
Ontvangen Mei 28, 2008; herzien oktober 14, 2008; geaccepteerd nov. 5, 2008.
Dit werk werd ondersteund door National Institutes of Health Grant 1R01 DA019670-02.
Correspondentie moet worden gericht aan Dr. David H. Zald, Afdeling Psychologie, PMB 407817, 2301 Vanderbilt Place, Nashville, TN 37240. E-mail: [e-mail beveiligd]
Copyright © 2008 Society for Neuroscience 0270-6474 / 08 / 2814372-07 $ 15.00 / 0
Referenties
Abler B, Walter H, Erk S, Kammerer H, Spitzer M (2006) Voorspellingsfout als een lineaire functie van beloningskans is gecodeerd in menselijke nucleus accumbens. Neuroimage 31: 790-795. [CrossRef] [Web of Science] [Medline]
Adell A, Artigas F (2004) De somatodendritische afgifte van dopamine in het ventrale tegmentale gebied en de regulatie ervan door afferente transmissiesystemen. Neurosci Biobehav Rev 28: 415-431. [CrossRef] [Web of Science] [Medline]
Aghajanian GK, Bunney BS (1977) Dopamine "autoreceptoren": farmacologische karakterisering door microiontoforetische eencellige opnamestudies. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 297: 1-7. [CrossRef] [Web of Science] [Medline]
Bayer HM, Glimcher PW (2005) Midamerum dopamine-neuronen coderen voor een kwantitatief beloningsvoorspellingsfoutsignaal. Neuron 47: 129-141. [CrossRef] [Web of Science] [Medline]
Berger B, Gaspar P, Verney C (1991) Dopaminerge innervatie van de hersenschors: onverwachte verschillen tussen knaagdieren en primaten. Trends Neurosci 14: 21-27. [CrossRef] [Web of Science] [Medline]
Berns GS, McClure SM, Pagnoni G, Montague PR (2001) Voorspelbaarheid moduleert de respons van het menselijk brein op beloning. J Neurosci 21: 2793-2798. [Abstracte / vrije volledige tekst]
Boileau I, Dagher A, Leyton M, Gunn RN, Baker GB, Diksic M, Benkelfat C (2006) Modellering van sensitisatie voor stimulantia bij de mens: een [11C] studie van raclopride / positronemissietomografie bij gezonde mannen. Arch Gen Psychiatry 63: 1386-1395. [Abstract / Gratis volledige tekst]
Bradberry CW, Gruen RJ, Berridge CW, Roth RH (1991) Individuele verschillen in gedragsmaten: correlaties met nucleus-accumbens dopamine gemeten door microdialyse. Pharmacol Biochem Behav 39: 877-882. [CrossRef] [Web of Science] [Medline]
Bunzeck N, Düzel E (2006) Absolute codering van stimulusnieuwigheid in de menselijke substantia nigra / VTA. Neuron 51: 369-379. [CrossRef] [Web of Science] [Medline]
Cain ME, Smith CM, Bardo MT (2004) Het effect van nieuwheid op zelftoediening van amfetamine bij ratten geclassificeerd als hoge en lage responders. Psychopharmacology 176: 129-138. [CrossRef] [Medline]
Chen NN, Pan WH (2000) Regulatoire effecten van D2-receptoren in het ventrale tegmentale gebied op de mesocorticolimbische dopaminerge route. J Neurochem 74: 2576-2582. [CrossRef] [Web of Science] [Medline]
Cloninger CR (1986) Een uniforme biosociale theorie van persoonlijkheid en zijn rol in de ontwikkeling van angststoornissen. Psychiatr Dev 4: 167-226. [Web of Science] [Medline]
Cloninger CR (1987a) De driedimensionale persoonlijkheidsvragenlijst. St. Louis, MO: Department of Psychiatry, Washington University School of Medicine, versie IV.
Cloninger CR (1987b) Een systematische methode voor de klinische beschrijving en classificatie van persoonlijkheidsvarianten. Een voorstel. Arch Gen Psychiatry 44: 573-588. [Abstract / Gratis volledige tekst]
Cragg SJ, Greenfield SA (1997) Differentiële autoreceptorcontrole van somatodendritische en axon-terminale dopamine-afgifte in substantia nigra, ventraal tegmentaal gebied en striatum. J Neurosci 17: 5738-5746. [Abstracte / vrije volledige tekst]
D'Ardenne K, McClure SM, Nystrom LE, Cohen JD (2008) VETTE reacties die dopaminerge signalen weerspiegelen in het menselijke ventrale tegmentale gebied. Wetenschap 319: 1264-1267. [Samenvatting / gratis volledige tekst]
Dellu F, Piazza PV, Mayo W, Le Moal M, Simon H (1996) Nieuwheid zoeken in ratten - biobehavioral kenmerken en mogelijke relatie met de sensatie zoekende eigenschap bij de mens. Neuropsychobiology 34: 136-145. [Web of Science] [Medline]
Diaz J, Pilon C, Le Foll B, Gros C, Triller A, Schwartz JC, Sokoloff P (2000) Dopamine D3-receptoren, uitgedrukt door alle mesencefale dopamine-neuronen. J Neurosci 20: 8677-8684. [Abstracte / vrije volledige tekst]
Eerste MB, Spitzer RL, Gibbon M, Williams JB (1997) Het gestructureerde klinische interview voor DMS-IV (SCID-I). Washington, DC: American Psychiatric.
Frankle WG, Laruelle M, Haber SN (2006) Prefrontale corticale projecties naar de middenhersenen bij primaten: bewijs voor een schaars verband. Neuropsychopharmacology 31: 1627-1636. [CrossRef] [Web of Science] [Medline]
Fujii C, Harada S, Ohkoshi N, Hayashi A, Yoshizawa K (2000) Interculturele kenmerken voor de persoonlijkheid van patiënten met de ziekte van Parkinson in Japan. Am J Med Genet 96: 1–3. [CrossRef] [Web of Science] [Medline]
Gurevich EV, Joyce JN (1999) Verdeling van dopamine D3 receptor-expresserende neuronen in de menselijke voorhersenen: vergelijking met neuronen die D2-receptor tot expressie brengen. Neuropsychopharmacology 20: 60-80. [CrossRef] [Web of Science] [Medline]
Hahn J, Kullmann PH, Horn JP, Levitan ES (2006) Autoreceptoren van D2 verbeteren de dopamineneuron-pacemakeractiviteit chronisch. J Neurosci 26: 5240-5247. [Abstracte / vrije volledige tekst]
Hooks MS, Jones GH, Smith AD, Neill DB, Justice JB Jr (1991) Reactie op nieuwheid voorspelt de locomotorische en nucleus accumbens dopamine-respons op cocaïne. Synapse 9: 121-128. [CrossRef] [Web of Science] [Medline]
Hooks MS, Colvin AC, Juncos JL, Justice JB Jr (1992) Individuele verschillen in basale en cocaïne-gestimuleerde extracellulaire dopamine in de nucleus accumbens met behulp van kwantitatieve microdialyse. Brain Res 587: 306-312. [CrossRef] [Web of Science] [Medline]
Howard MO, Kivlahan D, Walker RD (1997) Cloninger's driedimensionale theorie van persoonlijkheid en psychopathologie: toepassingen op stoornissen in het gebruik van middelen. J Stud Alcohol 58: 48–66. [Web of Science] [Medline]
Hurley MJ, Mash DC, Jenner P (2003) Markers voor dopaminerge neurotransmissie in het cerebellum bij normale individuen en patiënten met de ziekte van Parkinson, onderzocht met RT-PCR. Eur J Neurosci 18: 2668-2672. [CrossRef] [Web of Science] [Medline]
Hutchison KE, Wood MD, Swift R (1999) Persoonlijkheidsfactoren matigen subjectieve en psychofysiologische reacties op d-amfetamine bij mensen. Exp Clin Psychopharmacol 7: 493-501. [CrossRef] [Web of Science] [Medline]
Jenkinson M, Bannister P, Brady M, Smith S (2002) Verbeterde optimalisatie voor de robuuste en nauwkeurige lineaire registratie en bewegingscorrectie van hersenscans. Neuroimage 17: 825-841. [CrossRef] [Web of Science] [Medline]
Kakade S, Dayan P (2002) Dopamine: generalisatie en bonussen. Neural Netw 15: 549-559. [CrossRef] [Web of Science] [Medline]
Kessler RM, Ellis JR Jr, Eden M (1984) Analyse van emissietomografiescandata: beperkingen opgelegd door resolutie en achtergrond. J Comput Assist Tomogr 8: 514-522. [CrossRef] [Web of Science] [Medline]
Kessler RM, Mason NS, Jones C, Ansari MS, Manning RG, prijs RR (2000) [18F] N-allyl-5-fluorproplepidepreïne (Fallypride): stralingsdosimetrie, kwantificering van striatale en extrastriatale dopaminereceptoren bij de mens. Neuroimage 11: s32. [CrossRef]
Khan ZU, Mrzljak L, Gutierrez A, de la Calle A, Goldman-Rakic PS (1998) Prominentie van de dopamine D2 korte isovorm in dopaminerge paden. Proc Natl Acad Sci USA 95: 7731-7736. [Abstract / Gratis volledige tekst]
Klebaur JE, Bevins RA, Segar TM, Bardo MT (2001) Individuele verschillen in gedragsreacties op nieuwheid en amfetamine zelftoediening bij mannelijke en vrouwelijke ratten. Gedrag Pharmacol 12: 267-275. [Web of Science] [Medline]
Knutson B, Adcock RA (2005) Herinnering voor vroegere beloningen. Neuron 45: 331-332. [CrossRef] [Web of Science] [Medline]
Koga E, Momiyama T (2000) Presynaptische dopamine D2-achtige receptoren remmen excitatoire transmissie op de ventrale tegmentale dopaminerge neuronen van de rat. J Physiol 523: 163-173. [Abstract / Gratis volledige tekst]
Lacey MG, Mercuri NB, North RA (1987) Dopamine werkt op D2-receptoren om de kaliumgeleiding in neuronen van de rat substantia nigra zona compacta te verhogen. J Physiol 392: 397-416. [Abstract / Gratis volledige tekst]
Lammertsma AA, Bench CJ, Hume SP, Osman S, Gunn K, Brooks DJ, Frackowiak RS (1996) Vergelijking van methoden voor analyse van klinische [11C] raclopridestudies. J Cereb Bloedstroom Metab 16: 42-52. [CrossRef] [Web of Science] [Medline]
Levant B (1997) De D3-dopaminereceptor: neurobiologie en potentiële klinische relevantie. Pharmacol Rev 49: 231-252. [Abstract / gratis volledige tekst]
Leyton M, Boileau I, Benkelfat C, Diksic M, Baker HF, Dagher A (2002) Extracellulaire dopamine, drugsbehoefte en zoeken naar nieuwe dingen. Een PET / [11C] studie met raclopride bij gezonde mannen. Neurofarmacologie 6: 1027-1035.
Ljungberg T, Apicella P, Schultz W (1992) Antwoorden van aap-dopamine-neuronen tijdens het leren van gedragsreacties. J Neurophysiol 67: 145-163. [Abstract / Gratis volledige tekst]
Maes F, Collignon A, Vandermeulen D, Marchal G, Suetens P (1997) Multimodaliteit beeldregistratie door maximalisatie van wederzijdse informatie. IEEE Trans Med Imaging 16: 187-198. [CrossRef] [Web of Science] [Medline]
Maidment NT, Marsden CA (1985) In vivo voltammetrisch en gedragsmatig bewijs voor somatodendritische autoreceptorcontrole van mesolimbische dopamine-neuronen. Brain Res 338: 317-325. [CrossRef] [Web of Science] [Medline]
Marinelli M, White FJ (2000) Verbeterde kwetsbaarheid voor cocaïne zelftoediening is geassocieerd met verhoogde impulsactiviteit van dopamine-neuronen in de middenhersenen. J Neurosci 20: 8876-8885. [Abstracte / vrije volledige tekst]
Menza MA, Golbe LI, Cody RA, Forman NE (1993) Dopamine-gerelateerde persoonlijkheidskenmerken bij de ziekte van Parkinson. Neurology 43: 505-508. [Samenvatting / gratis volledige tekst]
Mercuri NB, Calabresi P, Bernardi G (1992) De elektrofysiologische werking van dopamine en dopaminerge geneesmiddelen op neuronen van de substantia nigra pars compacta en het ventrale tegmentale gebied. Life Sci 51: 711-718. [CrossRef] [Web of Science] [Medline]
Mercuri NB, Saiardi A, Bonci A, Picetti R, Calabresi P, Bernardi G, Borrelli E (1997) Verlies van autoreceptorfunctie in dopaminerge neuronen van dopamine D2-receptor-deficiënte muizen. Neurosci 79: 323-327. [CrossRef] [Web of Science] [Medline]
Millan MJ, Gobert A, Newman-Tancredi A, Lejeune F, Cussac D, Rivet JM, Audinot V, Dubuffet T, Lavielle G (2000) S33084, een nieuwe, krachtige, selectieve en competitieve antagonist op dopamine D (3) - receptoren: I. Receptoriaal, elektrofysiologisch en neurochemisch profiel vergeleken met GR218,231 en L741,626. J Pharmacol Exp Ther 293: 1048-1062. [Abstract / gratis volledige tekst]
Mukherjee J, Yang ZY, Brown T, Lew R, Wernick M, Ouyang X, Yasillo N, Chen CT, Mintzer R, Cooper M (1999) Voorlopige beoordeling van extrastriatale dopamine D-2-receptorbinding in de knaagdier- en niet-menselijke primaathersenen met behulp van het radioligand met hoge affiniteit, 18F-fallypride. Nucl Med Biol 26: 519-527. [CrossRef] [Web of Science] [Medline]
Mukherjee J, Christian BT, Dunigan KA, Shi B, Narayanan TK, Satter M, Mantil J (2002) Hersenen imaging van F-18-fallypride bij normale vrijwilligers: bloedanalyse, distributie, test-herteststudies en voorlopige beoordeling van gevoeligheid voor verouderingseffecten op dopamine D-2 / D-3-receptoren. Synapse 46: 170-188. [CrossRef] [Web of Science] [Medline]
Murray GK, Corlett PR, Clark L, Pessiglione M, Blackwell AD, Honey G, Jones PB, Bullmore ET, Robbins TW, Fletcher PC (2008) Substantie nigra / ventrale tegmental beloning voorspellingsfout verstoring bij psychose. Mol Psychiatry 13: 239, 267-276.
O'Doherty JP, Deichmann R, Critchley HD, Dolan RJ (2002) Neurale reacties tijdens het anticiperen op een primaire smaakbeloning. Neuron 33: 815-826. [CrossRef] [Web of Science] [Medline]
Pagnoni G, Zink CF, Montague PR, Berns GS (2002) Activiteit in humaan ventraal striatum vergrendeld tegen fouten bij beloningsvoorspelling. Nat Neurosci 5: 97-98. [CrossRef] [Web of Science] [Medline]
Pessiglione M, Seymour B, Flandin G, Dolan RJ, Frith CD (2006) Dopamine-afhankelijke voorspellingsfouten ondersteunen het beloningszoekgedrag bij de mens. Nature 442: 1042-1045. [CrossRef] [Medline]
Piazza P, Rougé-Pont F, Deminière JM, Kharoubi M, Le Moal M, Simon H (1991a) Dopamine-activiteit is verminderd in de prefrontale cortex en is toegenomen in de nucleus acumbens van ratten die gepredisponeerd zijn om zelf-toediening van amfetamine te ontwikkelen. Brain Res 567: 169-174. [CrossRef] [Web of Science] [Medline]
Piazza PV, Deminière JM, Le Moal M, Simon H (1989) Factoren die individuele kwetsbaarheid voor amfetamine zelftoediening voorspellen. Science 245: 1511-1513. [Abstracte / vrije volledige tekst]
Piazza PV, Maccari S, Deminière JM, Le Moal M, Mormède P, Simon H (1991b) Corticosteronniveaus bepalen de individuele kwetsbaarheid voor amfetamine zelftoediening. Proc Natl Acad Sci USA 88: 2088-2092. [Abstract / Gratis volledige tekst]
Pickel VM, Chan J, Nirenberg MJ (2002) Gebiedsspecifieke targeting van dopamine D2-receptoren en somatodendritische vesiculaire monoamineremmer 2 (VMAT2) in de onderverdelingen van het ventrale tegmentale gebied. Synapse 45: 113-124. [CrossRef] [Web of Science] [Medline]
Pritchard LM, AD, Taylor BC, Ahlbrand R, Welge JA, Tang Y, Sharp FR, Richtand NM (2006) Relatieve expressie van D3-dopaminereceptor en alternatieve splitsingsvariant D3nf-mRNA bij hoog- en laagopladers voor nieuwheid. Brain Res Bull 70: 296-303. [CrossRef] [Web of Science] [Medline]
Riccardi P, Li R, Ansari MS, Zald D, Park S, Dawant B, Anderson S, Doop M, Woodward N, Schoenberg E, Schmidt D, Baldwin R, Kessler R (2006) Amfetamine-geïnduceerde verplaatsing van [18F] fallypride in striatum en extrastriatale gebieden bij de mens. Neuropsychopharmacology 31: 1016-1026. [CrossRef] [Web of Science] [Medline]
Riccardi P, Baldwin R, Salomon R, Anderson S, Ansari MS, Li R, Dawant B, Bauernfeind A, Schmidt D, Kessler R (2008) Schatting van baseline dopamine D2-receptorbezetting in striatum en extrastriatale gebieden bij mensen met positronemissietomografie met [18F] fallypride. Biol Psychiatry 63: 241-244. [CrossRef] [Web of Science] [Medline]
Rohde GK, Aldroubi A, Dawant BM (2003) Het adaptieve basenalgoritme voor op intensiteit gebaseerde niet-rigide beeldregistratie. IEEE Trans Med Imaging 22: 1470-1479. [CrossRef] [Web of Science] [Medline]
Rougé-Pont F, Piazza PV, Kharouby M, Le Moal M, Simon H (1993) Hogere en langere stress-geïnduceerde toename van de dopamineconcentraties in de nucleus accumbens van dieren die vatbaar zijn voor amfetamine zelftoediening. Een microdialyse-onderzoek. Brain Res 602: 169-174. [CrossRef] [Web of Science] [Medline]
Rougé-Pont F, Deroche V, Le Moal M, Piazza PV (1998) Individuele verschillen in stress-geïnduceerde dopamine-afgifte in de nucleus accumbens worden beïnvloed door corticosteron. Eur J Neurosci 10: 3903-3907. [CrossRef] [Web of Science] [Medline]
Sax KW, Strakowski SM (1998) Verbeterde gedragsreactie op herhaalde d-amfetamine en persoonlijkheidskenmerken bij mensen. Biol Psychiatry 44: 1192-1195. [CrossRef] [Web of Science] [Medline]
Schott BH, Sellner DB, Lauer CJ, Habib R, Frey JU, Guderian S, Heinze HJ, Düzel E (2004) Activering van structuren van de middenhersenen door associatieve nieuwheid en de vorming van expliciete herinneringen bij de mens. Leer mem 11: 383-387. [Abstract / vrije volledige tekst]
Schultz W, Dickinson A (2000) Neuronale codering van voorspellingsfouten. Annu Rev Neurosci 23: 473-500. [CrossRef] [Web of Science] [Medline]
Sesack SR, Aoki C, Pickel VM (1994) Ultrastructurele lokalisatie van D2-receptorachtige immunoreactiviteit in dopamine-neuronen van de middenhersenen en hun striatale doelen. J Neurosci 14: 88-106. [Abstract]
Smith SM, Jenkinson M, Woolrich MW, Beckmann CF, Behrens TE, Johansen-Berg H, Bannister PR, De Luca M, Drobnjak I, Flitney DE, Niazy RK, Saunders J, Vickers J, Zhang Y, De Stefano N, Brady JM, Matthews PM (2004) Vooruitgang in functionele en structurele MR-beeldanalyse en -implementatie als FSL. Neuroimage 23 [Suppl 1]: S208-S219. [CrossRef] [Web of Science] [Medline]
Sokoloff P, Diaz J, Le Foll B, Guillin O, Leriche L, Bezard E, Gross C (2006) De dopamine D3-receptor: een therapeutisch doelwit voor de behandeling van neuropsychiatrische stoornissen. CNS Neurol Disord Drug Doelen 5: 25-43. [Medline]
Tepper JM, Sun BC, Martin LP, Creese I (1997) Functionele rollen van dopamine D2 en D3 autoreceptoren op nigrostriatale neuronen geanalyseerd door antisense knockdown in vivo. J Neurosci 17: 2519-2530. [Abstracte / vrije volledige tekst]
Wells WM 3rd, Viola P, Atsumi H, Nakajima S, Kikinis R (1996) Multi-modale volumeregistratie door maximalisatie van wederzijdse informatie. Med Image Anal 1: 35-51. [CrossRef] [Medline]
Westerink BH, Kwint HF, deVries JB (1996) De farmacologie van mesolimbische dopamine-neuronen: een dual-probe microdialyseonderzoek in het ventrale tegmentale gebied en nucleus accumbens van de hersenen van de rat. J Neurosci 16: 2605-2611. [Abstracte / vrije volledige tekst]
White FJ, Wang RY (1984) A10 dopamine-neuronen: rol van autoreceptoren bij het bepalen van de snelheid van het afvuren en de gevoeligheid voor dopamine-agonisten. Life Sci 34: 1161-1170. [CrossRef] [Web of Science] [Medline]
Wittmann BC, Bunzeck N, Dolan RJ, Düzel E (2007) Anticiperen op nieuwheid werpt beloningssystemen en hippocampus op en bevordert de herinnering. Neuroimage 38: 194-202. [CrossRef] [Web of Science] [Medline]
Yacubian J, Gläscher J, Schroeder K, Sommer T, Braus DF, Büchel C (2006) Dissocieerbare systemen voor winst- en verliesgerelateerde waardevoorspellingen en voorspellingsfouten in het menselijk brein. J Neurosci 26: 9530-9537. [Abstracte / vrije volledige tekst]
Zar JH (1999) Biostatistische analyse. Upper Saddle River, NJ: Prentice Hall.
Zhu J, Bardo MT, Bruntz RC, Stairs DJ, Dwoskin LP (2007) Individuele verschillen in reactie op nieuwheid voorspellen dopankertransportfunctie van de prefrontale cortex en expressie van het celoppervlak. Eur J Neurosci 26: 717-728. [CrossRef] [Web of Science] [Medline]
;
