Een decennium van Orexin / Hypocretin en verslaving: waar zijn we nu?

Curr Top Behav Neurosci. 2016 december 24. doi: 10.1007 / 7854_2016_57

James MH1,2, Mahler SV3, Moorman DE4, Aston-Jones G5.

Abstract

Een decennium geleden leverde ons laboratorium het eerste directe bewijs dat orexine / hypocretinesignalering koppelde aan het zoeken naar geneesmiddelen door aan te tonen dat activering van deze neuronen geconditioneerd morfine-zoekgedrag bevordert. In de jaren daarna hebben bijdragen van veel onderzoekers de rol van orexins bij verslaving onthuld voor alle geteste drugs van misbruik, maar alleen onder bepaalde omstandigheden. We hebben onlangs voorgesteld dat orexins een fundamenteel verenigde rol spelen bij het coördineren van "motivationele activering" onder tal van gedragsomstandigheden, en hier pakken we deze hypothese uit zoals die van toepassing is op drugsverslaving. We beschrijven bewijs dat in de afgelopen 10 jaar is verzameld en die de rol van orexine bij het zoeken naar geneesmiddelen uitwerkt onder omstandigheden waarin veel inspanning vereist is om het medicijn te verkrijgen, of wanneer de motivatie voor het belonen van medicijnen wordt vergroot door de aanwezigheid van externe stimuli zoals drugsgerelateerde aanwijzingen / contexten of stressoren. Bewijs uit studies met traditionele zelftoediening en herstelmodellen, evenals gedragseconomische analyses van de elasticiteit van de vraag naar drugs, schetst duidelijk een rol voor orexin bij het moduleren van motiverende, in plaats van de primaire versterkende aspecten van medicijnbeloning. We bespreken ook de anatomische onderlinge verbondenheid van het orexinesysteem met bredere motivatie- en beloningscircuits, met een bijzondere focus op hoe orexine prefrontale en andere glutamaterge inputs moduleert op dopamine-neuronen in het ventrale tegmentale gebied. Als laatste kijken we vooruit naar het volgende decennium van het onderzoek op dit gebied, waarbij we de recente goedkeuring van de FDA van de dubbele orexinereceptorantagonist suvorexant (Belsomra®) voor de behandeling van slapeloosheid als een veelbelovend teken van de potentiële klinische bruikbaarheid van op orexine gebaseerde therapieën voor de behandeling van verslaving.

trefwoorden:

verslaving; Alcohol; Gedragseconomie; Cocaïne; dopamine; Drugs van misbruik; glutamaat; Heroïne; hypocretine; Motivatie; orexine; Beloning; VTA

PMID: 28012090

DOI: 10.1007 / 7854_2016_57