Orexin corticotropin releasing factor receptor heteromers in het ventrale tegmentale gebied als targets voor cocaïne (2015)

J Neurosci. 2015 apr 29; 35 (17):6639-53. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4364-14.2015.

Navarro G1, Quiroz C2, Moreno-Delgado D1, Sierakowiak A2, McDowell K2, Moreno E1, Rea W2, Cai NS2, Aguinaga D1, Howell LA3, Hausch F4, Cortés A1, Mallol J1, Casadó V1, Lluís C1, Canela EI1, Ferré S5, McCormick PJ6.

Abstract

Vrijgave van de neuropeptiden corticotropine-afgevende factor (CRF) en orexine-A in het ventrale tegmentale gebied (VTA) spelen een belangrijke rol bij stress-geïnduceerd cocaïne-zoekgedrag. We leveren bewijs voor farmacologisch significante interacties tussen CRF en orexine-A die afhankelijk zijn van oligomerisatie van CRF1-receptor (CRF1R) en orexine OX1-receptoren (OX1R). CRF1R-OX1R heteromeren zijn de conduits van een negatieve overspraak tussen orexine-A en CRF zoals aangetoond in getransfecteerde cellen en ratten-VTA, waarin ze de dendritische dopamineafgifte aanzienlijk moduleren. De cocaïnemarget σ1-receptor (σ1R) associeert ook met het heteromeer CRF1R-OX1R. Cocaïnebinding aan het σ1R-CRF1R-OX1R-complex bevordert een langdurige verstoring van de orexin-A-CRF-negatieve overspraak.

Door dit mechanisme sensibiliseert cocaïne VTA-cellen voor de opwindende effecten van zowel CRF als orexine-A, waardoor een mechanisme wordt verschaft waarmee stress cocaïne-zoektochten induceert.