Orexin Receptors: farmacologie en therapeutische kansen (2012)

Annu Rev Pharmacol Toxicol. Auteur manuscript; beschikbaar in PMC 2012 Feb 10.

Gepubliceerd in definitief bewerkte vorm als:

PMCID: PMC3058259

NIHMSID: NIHMS277744

De definitieve bewerkte versie van dit artikel is beschikbaar op Annu Rev Pharmacol Toxicol

Zie andere artikelen in PMC dat citeren het gepubliceerde artikel.

Ga naar:

Abstract

Orexine-A en -B (ook bekend als hypocretine-1 en -2) zijn neuropeptiden geproduceerd in de laterale hypothalamus die vele aspecten van opwinding bevorderen via de OX1- en OX2-receptoren. In feite zijn ze noodzakelijk voor normale waakzaamheid, omdat verlies van de orexine-producerende neuronen narcolepsie veroorzaakt bij mensen en knaagdieren. Dit heeft geleid tot een aanzienlijke interesse in het ontwikkelen van kleine molecule orexinereceptorantagonisten als een nieuwe therapie voor de behandeling van slapeloosheid. Orexine-antagonisten, vooral degenen die OX2 of beide OX1- en OX2-receptoren blokkeren, bevorderen duidelijk de slaap bij dieren en klinische resultaten zijn bemoedigend: verscheidene verbindingen bevinden zich in fase III-onderzoeken. Aangezien het orexin-systeem voornamelijk opwinding bevordert, zullen deze nieuwe verbindingen waarschijnlijk slapeloosheid verbeteren zonder veel van de bijwerkingen te krijgen die men tegenkomt met de huidige medicatie.

sleutelwoorden: hypocretine, slapeloosheid, hypnotiserend, kalmerend, narcolepsie, middelenmisbruik

INLEIDING

In 1998 ontdekten twee groepen die op zoek waren naar nieuwe signaalmoleculen onafhankelijk de orexine-neuropeptiden en hun receptoren. Sakurai, Yanagisawa en collega's (1) noemde deze peptiden orexin-A en -B omdat oorspronkelijk gedacht werd dat ze het voeden bevorderen (de term orexin komt van orexis, het Griekse woord voor eetlust). Het team onder leiding van de Lecea en Sutcliffe (2) hebben de peptiden hypocretine-1 en -2 genoemd omdat ze in de hypothalamus worden geproduceerd en een aantal overeenkomsten vertonen met de peptiden van de incretine-familie. Het afgelopen decennium is duidelijk geworden dat hoewel de orexinepeptiden slechts een bescheiden invloed hebben op voeding en eetlust, hun effecten op opwinding en slaap diepgaand zijn. Narcolepsie, een van de meest voorkomende oorzaken van slaperigheid, wordt in feite veroorzaakt door een verlies van de orexineproducerende neuronen, en dit heeft een sterke interesse in de ontwikkeling van orexine-antagonisten aangewakkerd als een nieuwe benadering voor het bevorderen van slaap en het behandelen van slapeloosheid.

Bijna alle hypnotica die in de kliniek worden gebruikt verbeteren de γ-aminoboterzuur (GABA) -signalering of veranderen de monoaminesignalering, maar deze neurotransmitters beïnvloeden tal van hersenfuncties, wat kan leiden tot bijwerkingen zoals een onvaste gang en verwarring. Daarentegen wordt van orexineantagonisten verwacht dat ze slaap bevorderen met minder bijwerkingen, en recente, grote klinische onderzoeken zien er veelbelovend uit. In dit artikel bespreken we de neurobiologie van orexinesignalering, recente preklinische en klinische studies met orexine-antagonisten en mogelijke toepassingen van deze verbindingen voor de behandeling van slapeloosheid en andere aandoeningen.

OVERZICHT VAN OREXIN-SIGNALERING

Orexin-peptiden

Orexine-A en -B zijn afgeleid van de splitsing van prepro-orexine (1, 2). Orexin-A bestaat uit 33-aminozuren met twee disulfidebruggen en orexine-B is een lineair peptide van 28-aminozuren dat waarschijnlijk twee alfahelices vormt (3). Elk peptide wordt aan het C-uiteinde geamideerd en het N-uiteinde van orexine-A wordt ook gecycliseerd met een pyroglutamylresidu. De peptiden zijn verpakt in dichte kernvesicles en hoogstwaarschijnlijk synaptisch vrijgegeven (2). Er is weinig bekend over de kinetiek van de orexins, maar orexin-A lijkt langdurigere gedragseffecten te induceren, misschien vanwege de post-translationele modificaties (1, 4). De orexine-peptiden zijn sterk geconserveerd tussen mensen en muizen, met identieke orexine-A-sequenties en slechts twee aminozuursubstituties in orexin-B (1). Vele andere vertebraten, waaronder zebravissen, produceren ook orexins, maar ongewervelde dieren lijken orexine-achtige peptiden te missen.

De orexine-peptiden worden geproduceerd door een cluster van neuronen in de hypothalamus die de fornix omgeeft en zich uitstrekt over de laterale hypothalamus. Het menselijk brein bevat 50,000-80,000 orexine producerende neuronen (5, 6), en deze cellen hebben uitgebreide projecties naar vele hersenregio's (7). Enkele van de zwaarste projecties zijn kernen die opwinding en motivatie reguleren, waaronder de noradrenergische neuronen van de locus coeruleus, de histaminergische neuronen van de tuberomammillary nucleus (TMN), de serotonergische neuronen van de raphe-kernen en de dopaminerge neuronen van het ventrale tegmental gebied (VTA) (Figuur 1). De orexine-neuronen zorgen ook voor de innervatie van cholinerge en niet-cholinergische neuronen in de basale voorhersenen en komen rechtstreeks in de cortex terecht. Door deze projecties is het orexin-systeem goed gepositioneerd om de activering van vele neurale systemen die betrokken zijn bij verschillende aspecten van opwinding te coördineren.

Figuur 1 

Het orexin-systeem helpt motiverende signalen te integreren in opwindingsresponsen. Dit schema vat vermoedelijke paden samen door middel waarvan signalen gerelateerd aan slaap, stress, motivatie en honger de orexine neuronen activeren om verschillende aspecten van opwinding aan te sturen. ...

De orexine-neuronen zijn ook goed gelegen om te reageren op verschillende neurale signalen (8, 9). Ze ontvangen krachtige inputs uit hersenregio's die reacties op stress en een autonome toon, zoals de amygdala en de insulaire cortex, mediëren, evenals uit kernen die beloning en motivatie reguleren, zoals de nucleus accumbens en VTA. Informatie met betrekking tot circadiane ritmen en de timing van wakker zijn kan de orexine neuronen beïnvloeden via de dorsomediale kern van de hypothalamus (DMH) (10). Door informatie van deze verschillende inputs te integreren, kunnen de orexine-neuronen op passende wijze opwinding over verschillende condities bevorderen. Hoewel nog niet aangetoond, kan een onjuiste activering van de orexine-neuronen in de nacht bijdragen tot slapeloosheid, omdat mensen met slapeloosheid vaak tekenen van hyperarousal vertonen, zoals een verhoogd metabolisch ritme en een sympathische tint (11, 12).

Orexin-receptoren

De orexine-peptiden binden selectief aan de OX1- en OX2-receptoren (OX1R en OX2R, ook bekend als HCRTR1 en HCRTR2) (1). Dit zijn G-eiwit-gekoppelde receptoren die 7-transmembraandomeinen hebben en enige overeenkomst met andere neuropeptidereceptoren. OX1R en OX2R zijn sterk geconserveerd over zoogdieren, met 94% identiteit in de aminozuursequenties tussen mensen en ratten (1).

OX1R bindt orexin-A met hoge affiniteit (IC50 20 nM in een competitieve bindingstest), maar het heeft aanzienlijk minder affiniteit voor orexin-B (IC50 420 nM) (Figuur 2). Deze selectiviteit voor orexine-A is nog duidelijker in de meting van calciumtransiënten in CHO-cellen die zijn getransfecteerd met OX1R (EC50 30 nM voor orexin-A versus 2,500 nM voor orexin-B) (1). OX2R deelt 64% aminozuurhomologie met OX1R, maar is minder selectief en bindt zowel orexine-A als -B met hoge affiniteit (IC50 38 nM en 36 nM, respectievelijk) (1). Hoewel ze enkele structurele overeenkomsten hebben met andere neuropeptidereceptoren, hebben noch OX1R noch OX2R enige significante affiniteit voor neuropeptide Y, secretine of vergelijkbare peptiden (1, 13).

Figuur 2 

Orexinesignaleringsmechanismen. Orexin-A signaleert zowel OX1R als OX2R, terwijl orexin-B voornamelijk via OX2R signalen afgeeft. Intracellulaire cascades gemedieerd door G-eiwitten verhogen intracellulair calcium en activeren de natrium / calcium-wisselaar, die depolariseert ...

OX1R en OX2R mRNA wordt op grote schaal in de hersenen tot expressie gebracht in een patroon dat vergelijkbaar is met dat van orexin zenuwuiteinden (14). Sommige kernen zoals de locus coeruleus brengen alleen het OX1R-mRNA tot expressie, en andere zoals het TMN brengen alleen het OX2R-mRNA tot expressie. Veel regio's zoals de raphe-kernen, VTA, amygdala en cortex produceren beide receptoren, maar of OX1R en OX2R door dezelfde neuronen tot expressie worden gebracht, blijft onbekend. De meest betrouwbare onderzoeken voor het in kaart brengen van orexine-receptoren hebben de verdeling van mRNA onderzocht; studies met immunokleuring om orexinereceptoreiwitten te detecteren moeten voorzichtig worden bekeken omdat veel van de huidige antisera niet-specifieke kleuring kunnen produceren.

Het meeste onderzoek heeft zich gericht op de hersenen, maar kleine hoeveelheden orexins en hun receptoren kunnen elders worden geproduceerd. De testikels bevatten matige hoeveelheden prepro-orexine mRNA, maar receptor expressie lijkt laag (1, 15). Orexine en OX2R mRNA zijn gedetecteerd in de bijnierschors (15, 16). Orexine producerende neuronen zijn ook beschreven in de submucosale en myenterische plexus van de maag en dunne darm (17), maar deze claim is controversieel omdat het een orexine-achtig peptide kan zijn dat kruisreageert met orexine-antisera (18). Omdat expressie van orexine-peptide buiten de hersenen laag lijkt, is het onwaarschijnlijk dat antagonisten substantiële perifere effecten produceren.

Orexin Receptor-signaleringsmechanismen

Talrijke studies hebben aangetoond dat orexinen neuronen depolariseren en de prikkelbaarheid en het aantal minuten na het schieten verhogen (19-22). Over het algemeen wordt aangenomen dat OX1R overeenkomt met Gqen OX2R kan via G signalerenq of Gi/Go, maar koppelingsmechanismen lijken per celtype te verschillen en zijn niet grondig onderzocht in neuronen (16, 23).

De acute effecten van orexins worden gemedieerd door verschillende ionische mechanismen. Sommige neuronen kunnen meer exciteerbaar worden door een remming van kaliumkanalen, waaronder GIRK (G-eiwitgereguleerde naar binnen gerichte gelijkrichter) kanalen (24). Bovendien kan signalering door de orexine-receptoren een snelle en aanhoudende stijging van intracellulair calcium induceren door spanningsafhankelijke calciumkanalen, via transiënte receptor-potentiaalkanalen of uit intracellulaire winkels (1, 25-27). Ten slotte kan activering van de natrium / calcium-uitwisselaar bijdragen aan de excitatie van doelwitneuronen (28, 29). Naast deze postsynaptische effecten kunnen orexins presynaptisch op zenuwuiteinden werken om de afgifte van GABA of glutamaat te induceren, waardoor meer gecompliceerde effecten op stroomafwaartse neuronen worden gegenereerd (21, 25). Orexinesignalering kan ook een langdurige toename van de neuronale prikkelbaarheid veroorzaken: in de VTA nemen orexins het aantal N-Methyl-D-aspartaat (NMDA) -receptoren in het celmembraan, waardoor de neuronen gedurende enkele uren beter reageren op de prikkelende effecten van glutamaat (30, 31). Door deze mechanismen wordt aangenomen dat de orexins over het algemeen neuronen opwekken die vele aspecten van opwinding bevorderen.

De orexine-producerende neuronen produceren ook glutamaat, dynorfine en waarschijnlijk andere neuropeptiden afgeleid van prepro-dynorfine (32, 33). Er is veel minder bekend over de rol van deze co-neurotransmitters of de omstandigheden waaronder ze vrijkomen, maar ze kunnen fysiologisch significant zijn. Orexins exciteren bijvoorbeeld TMN-neuronen en gelijktijdige toediening van dynorfine vermindert ook remmende postsynaptische potentialen, die synergistisch de excitatie van TMN-neuronen verbeteren (34). Bovendien, vergeleken met muizen die alleen de orexine-peptiden missen, hebben muizen die de orexine-neuronen missen, een sterkere neiging tot obesitas en disregulatie van snelle oogbewegings (REM) slaap (35, 36). Zo kunnen orexine-antagonisten de effecten van orexines blokkeren, maar coreleased neurotransmitters kunnen nog steeds fysiologische effecten hebben.

FUNCTIES VAN HET OREXIN-SYSTEEM

Orexinen en de beheersing van slaap en waakzaamheid

Orexines hebben enkele van hun meest krachtige gedragseffecten op arousal en slaap (Figuur 1). Injectie van orexine-A of -B in de hersenen van knaagdieren verhoogt de waakzaamheid gedurende enkele uren aanzienlijk, waarschijnlijk door directe excitatie van neuronen in de locus coeruleus, TMN, raphe-kernen, basale voorhersenen en cortex (4, 20, 37-40). De orexine-neuronen zijn fysiologisch actief tijdens waakzaamheid - vooral waakzaamheid met motoriek - en vallen vervolgens stil tijdens niet-REM- en REM-slaap (41-43). Bijgevolg zijn extracellulaire niveaus van orexine-A hoog tijdens de actieve, waakperiode bij ratten en dalen tot ongeveer de helft van hun piekniveaus tijdens de slaap (44). Een vergelijkbaar patroon wordt gezien bij eekhoornapen; de hoogste niveaus vinden aan het einde van de dag plaats en blijven hoog als de aap 's nachts wakker gehouden wordt (45). Aldus bevorderen orexins waarschijnlijk opwinding tijdens de normale actieve periode in zowel knaagdieren als primaten. Bij mensen lijkt de dagelijkse variatie in cerebrospinale vloeistof (CSF) -oxine-niveaus veel kleiner (46, 47), maar dit is waarschijnlijk omdat CSF over het algemeen wordt verzameld uit de lumbale regio, ver van de belangrijkste vindplaatsen.

De noodzaak van orexins in de regulatie van normale waakzaamheid is duidelijk bij mensen en muizen zonder orexinese signalering. Personen met narcolepsie hebben chronische, vaak ernstige slaperigheid en degenen met het volledige narcolepsiefenotype hebben een ruwweg 90% verlies van de orexineproducerende neuronen naast een opmerkelijke vermindering in CSF-niveaus van orexin-A (5, 33, 48, 49). Orexin peptide knock-out muizen lijken ook ernstige slaperigheid te hebben, met een onvermogen om lange periodes van waakzaamheid te handhaven tijdens hun actieve periode (50, 51). Interessant is dat deze muizen bijna normale totale hoeveelheden waakzaamheid hebben, maar hun wakkere periodes zijn veel korter dan normaal, en ze schakelen snel van het wakker zijn over in de slaap (52). Ratten en honden met verstoorde orexine signalering hebben ook vergelijkbaar gedrag, met korte periodes van waakzaamheid onderbroken door korte perioden van slaap (53, 54). Deze waarnemingen verschaffen overtuigend bewijs dat de orexinepeptiden noodzakelijk zijn voor het normale onderhoud en de stabilisatie van de waakzaamheid.

Naast chronische slaperigheid overdag, veroorzaakt narcolepsie symptomen die waarschijnlijk de ontregeling van de REM-slaap weerspiegelen. Normaal gesproken treedt REM-slaap alleen op tijdens de gebruikelijke slaapperiode, maar bij mensen en dieren met narcolepsie kan REM-slaap op elk moment van de dag plaatsvinden (Figuur 3) (36, 55, 56). Bovendien hebben narcoleptische personen vaak gedurende een minuut of twee levendige hypnagogische hallucinaties of slaapverlamming bij het dommelen of bij het ontwaken, hoewel deze symptomen ook kunnen voorkomen bij normale personen die slaap hebben gehad. Het meest opvallende is dat mensen met narcolepsie vaak korte verlammingen hebben, ook wel bekend als kataplexie, die worden veroorzaakt door sterke, positieve emoties zoals die gepaard gaan met lachen of een grap horen. Milde episoden kunnen zich manifesteren als een subtiele zwakte van het gezicht of de nek die slechts een paar seconden duurt, maar in ernstige episodes kan een individu afbrokkelen tot op de grond en onbeweeglijk blijven, hoewel volledig bewust gedurende maximaal één of twee minuten (57). Muizen en honden met genetisch verstoorde orexine signalering hebben ook abrupte aanvallen van kataplexie te midden van waakzaamheid (50, 51, 54). Ongeveer de helft van alle mensen met narcolepsie heeft geen kataplexie, en ze hebben vaak minder ernstige hypnagogische hallucinaties en slaapverlamming. De meeste van deze minder aangedane personen hebben normale CSF-niveaus van orexine, wat suggereert dat ze minder uitgebreide schade aan de orexineproducerende neuronen kunnen hebben (49, 58). Meer klinisch onderzoek is nodig om te bepalen of orexine-antagonisten hallucinaties, verlamming of andere tekenen van rem-slaapontregeling kunnen veroorzaken, omdat een acute blokkering van orexineseinen verschillende effecten kan hebben ten opzichte van die veroorzaakt door chronisch verlies van de orexinepeptiden.

Figuur 3 

Gemiddelde hoeveelheden slaap voor snelle oogbewegingen (REM) bij controle- en narcoleptische patiënten op continue bedrust voor 24 h. Er werden opnames gemaakt tussen 7 en 8 AM en de proefpersonen mochten ad lib slapen (n = 10 in elke groep). Aangepast van referentie ...

Er is minder bekend over de specifieke rollen van OX1R en OX2R bij het beheersen van opwinding en slaap. Genetische deletie van OX1R bij muizen heeft geen duidelijke invloed op waakzaamheid en slaap (59), maar verstoring van OX2R veroorzaakt matige slaperigheid zonder kataplexie (60). Muizen die beide receptoren missen, hebben ernstige slaperigheid vergelijkbaar met die bij orexine-peptide-knock-outmuizen, en ze vertonen ook enige kataplexie (61). Samen beschouwd, suggereren deze observaties dat geneesmiddelen die OX2R blokkeren, matig effectief zouden zijn in het bevorderen van slaap, en geneesmiddelen die zowel OX1R als OX2R blokkeren, zouden zeer effectief moeten zijn.

Orexines en de beheersing van eetlust, beloning en ander gedrag

Zoals hun naam al aangeeft, wordt aangenomen dat de orexine-peptiden ook een rol spelen bij de beheersing van de eetlust. Wanneer toegediend tijdens de lichtperiode, verhogen orexins de voedselinname bij ratten, hoewel de respons veel kleiner is dan die gezien met klassieke eetlust-stimulerende peptiden zoals neuropeptide Y (1, 62). Wanneer orexine-A wordt gegeven in de donkere periode waarin ratten normaal eten, verhoogt het de voedselinname niet, wat suggereert dat de toename van de voeding tijdens de lichtperiode kan voortvloeien uit een toename van de opwinding (63). Toch reageren de orexine-neuronen duidelijk op eetlustsignalen: verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat 1-2-dagen van vasten de orexine-neuronen activeert en ruwweg het dubbele prepro-orexine-mRNA (1, 64). Gedeeltelijk kunnen deze eetlust signalen worden gemedieerd door neurale inputs van de boogvormige en ventromediale kernen van de hypothalamus (8, 9). Bovendien reageren de orexine-neuronen direct op metabole signalen: ze zijn opgewonden door ghreline of lage glucosespiegels (indicatief voor honger) en geremd door leptine (een indicator van ruime energiereserves) (65-67). Wanneer ze meer dan 12 h geen voedsel meer hebben, hebben muizen veel meer waakzaamheid en locomotorische activiteit, wat een reactie kan zijn op honger die het foerageren stimuleert. Muizen die de orexine-neuronen missen, vertonen echter veel kleinere reacties wanneer voedsel wordt beroofd, wat suggereert dat signalen die verband houden met honger via de orexine-neuronen werken om arousal, foerageeractiviteiten en ander adaptief gedrag aan te sturen (66).

Opwekking als reactie op honger kan deel uitmaken van een veel bredere rol van het orexin-systeem bij het reageren op opvallende en potentieel belonende stimuli. Dopaminerge neuronen van de VTA versterken sterk de neuronen van de nucleus accumbens en deze mesolimbische route speelt een centrale rol bij verslaving aan de meeste drugsmisbruik. Dit pad kan ook bijdragen aan de hedonistische en motiverende aspecten van dagelijkse stimuli zoals voedsel en seksueel gedrag. De orexine-neuronen worden geactiveerd door beloningen zoals voedsel of morfine (64, 68), en orexins direct opwekken neuronen van de VTA en nucleus accumbens via OX1R en OX2R (69, 70). Orexinen maken VTA-neuronen ook prikkelbaar door de expressie van NMDA-receptoren op het celoppervlak vele uren te verhogen (30, 31). Deze vorm van langetermijnpotentiatie kan ten grondslag liggen aan de locomotorisibilisatie bij ratten die herhaaldelijk met cocaïne worden behandeld, omdat beide reacties kunnen worden geblokkeerd door voorbehandeling met een OX1R-antagonist (30, 71). Aldus kunnen orexins acuut en chronisch de activiteit verbeteren in routes die dieren motiveren om drugs, voedsel of andere beloningen te zoeken.

De orexine-neuronen kunnen ook bijdragen aan de gedrags- en autonome reacties op sommige vormen van stress (72). Stressvolle stimuli zoals voetschok activeren de orexine-neuronen, hoogstwaarschijnlijk via corticotropine-afgevende factor (73). Wanneer ze geconfronteerd worden met de stress van een indringermuis in hun kooi, hebben orexine-peptide knock-out muizen een kleinere toename in bloeddruk en voortbeweging dan wild-type (WT) muizen (74). Bovendien reduceert de OX1R / OX2R-antagonist almorexant autonome reacties op verschillende stressoren, vooral diegenen die een hoge mate van waakzaamheid vereisen (75). Toch is er weinig bewijs dat orexine-antagonisten angst verminderen, en het blijft een open vraag of orexines reacties op stress reguleren onafhankelijk van hun effecten op opwinding.

De orexine-peptiden beïnvloeden ook de autonome controle en het metabolisme. Orexinen stimuleren direct neuronen die de autonome toon regelen (76, 77), en orexins verhogen de bloeddruk, hartslag, sympathische tonus en norepinephrine in het plasma (78). Onder normale omstandigheden hebben orexins waarschijnlijk een kleine invloed op basale autonome tonus en metabolische snelheid, omdat orexin-peptide knock-out muizen een iets lagere bloeddruk hebben, en muizen die de orexine-neuronen missen hebben een lagere energie-uitgave tijdens de rustperiode en zijn mild zwaarlijvig (35, 79, 80). Veel mensen met narcolepsie hebben zelfs een licht overgewicht ondanks minder eten dan normaal (81, 82). Dit kan het gevolg zijn van een lagere metabolische snelheid of misschien minder fysieke activiteit, omdat orexine peptide knock-out muizen veel minder locomotorische activiteit hebben dan normaal (51, 83).

Samen beschouwd, suggereren deze gedrags- en fysiologische effecten dat de orexine neuropeptiden vele aspecten van opwinding coördineren. Orexines bevorderen en stabiliseren waakzaamheid, remming en regulatie van de REM-slaap en verhogen de motoriek en sympathische tonus. Hoogstwaarschijnlijk is het orexin-systeem gedurende de hele waakperiode ingeschakeld en het kan vooral actief zijn wanneer het wordt aangestuurd door interne signalen zoals stress of externe signalen zoals het vooruitzicht op een beloning. Deze waarnemingen gekoppeld aan de beperkingen van de huidige therapieën vormen de belangrijkste reden voor de ontwikkeling van orexine-antagonisten als een nieuwe en selectieve benadering om de opwinding te verminderen en slapeloosheid te verbeteren.

SLAPELOOSHEID

Overzicht van slapeloosheid

Slapeloosheid is een veel voorkomend klinisch probleem dat talloze gevolgen heeft voor individuen en de samenleving. Mensen met slapeloosheid hebben vaak moeite met het initiëren of behouden van slaap, en de gevolgen overdag zijn vermoeidheid, onoplettendheid en problemen met school of werk. Bijna iedereen heeft voorbijgaande slapeloosheid ervaren in verband met stress, ziekte of veranderingen in het schema, maar 10-20% van de mensen heeft chronische slapeloosheid, dwz aanhoudend probleem met meer dan 3-nachten per week (84, 85). Personen met slapeloosheid ervaren vaak overdag vermoeidheid, een slecht humeur en een verminderde kwaliteit van leven in een mate die vergelijkbaar is met personen met congestief hartfalen of depressie (86). Mensen met slapeloosheid hebben ook een verminderde productiviteit, meer ontbrekend werk en een verhoogd risico op het ontwikkelen van depressie of middelenmisbruik (87, 88). In 1995 werden de directe kosten die te wijten waren aan slapeloosheid in de Verenigde Staten geschat op $ 14 miljard per jaar, met $ 2 miljard aan medicijnen (89), en de kosten zijn nu zeker veel hoger.

Slapeloosheid is een aandoening waarbij een persoon gevoelig is voor slaapstoornissen en een verscheidenheid aan factoren de slaap kan verslechteren (90). Slapeloosheid komt vaker voor bij vrouwen en oudere volwassenen en komt vaak voor bij mensen met depressie, angstgevoelens, dementie, middelenmisbruik en andere psychiatrische stoornissen. Onaangepast gedrag, zoals onregelmatige bedtijden, zwaar cafeïnegebruik en alcoholverslaving dragen vaak bij. Slapeloosheid treedt ook op bij stoornissen die de slaap verstoren, zoals pijn, slaapapneu, rustelozebenensyndroom en circadiane ritmestoornissen waarbij de interne lichaamsklok niet synchroon loopt met de gewenste bedtijd. Af en toe heeft de slapeloosheid geen voor de hand liggende medische of psychiatrische oorzaak en wordt beschouwd als primaire slapeloosheid. Daarom richten veel artsen zich eerst op het behandelen van de depressie van de patiënt, contraproductief gedrag of andere verzwarende factoren (91), maar deze benaderingen zijn soms onvoldoende of onpraktisch en veel patiënten profiteren van slaapbevorderende medicijnen.

Huidige behandelingen voor slapeloosheid

Artsen behandelen slapeloosheid vaak met benzodiazepinereceptoragonisten (BzRA's), positieve allostere modulatoren van GABAA signalering die op grote schaal neuronale activiteit remt. Niet-benzo-diazepinen (bijv. Zolpidem, zaleplon) verschillen in structuur van de traditionele benzodiazepinen (bijv. Lorazepam, diazepam) en sommige binden bij voorkeur de α1 subeenheid van de GABAA receptor. Hoe ze slaap bevorderen is niet bekend, maar ze kunnen de GABAergische remming van kielzogbevorderende neuronen versterken en de corticale activiteit globaal verminderen. BzRA's versnellen vaak het begin van de slaap, verminderen het aantal opwinding uit de slaap en kunnen de totale hoeveelheid slaap verhogen. Enkele studies hebben ook verbeteringen aangetoond in de waakzaamheid en het welzijn overdag (92). Tolerantie voor BzRA's komt niet vaak voor, en twee studies met nonbenzodiazepines hebben een goede werkzaamheid gedurende maximaal 6 maanden (92, 93).

Kalmerende antidepressiva zoals trazodon, amitriptyline en doxepin zijn ook populair voor de behandeling van slapeloosheid, misschien omdat ze de gelijktijdige depressie kunnen verbeteren en minder vaak tolerantie en afhankelijkheid veroorzaken. Hoe deze geneesmiddelen slaap bevorderen wordt niet goed begrepen, maar ze kunnen dit doen door de effecten van stimulerende neurotransmitters zoals serotonine, histamine, norepinefrine en acetylcholine te blokkeren. Hoewel antidepressiva tot de populairste hypnotica behoren, is er weinig klinisch onderzoek naar hun werkzaamheid en veiligheid bij slapeloosheid (94).

Een verscheidenheid van andere medicijnen worden gebruikt om slapeloosheid te behandelen. Melatonine en het melatonineagonist-ramelteon zijn matig effectief bij het verbeteren van het begin van de slaap en hebben weinig bijwerkingen behalve incidentele hoofdpijn (95). Ramelteon is niet zo uitgebreid voorgeschreven als verwacht, misschien omdat de verbeteringen in de slaap bescheiden zijn en patiënten weinig ervaring hebben met de sedatie die BzRA's biedt. Antipsychotica zoals olanzapine kunnen zeer verdovend zijn, maar ze hebben een relatief hoge incidentie van bijwerkingen. Het antihistamine-diphenhydramine is populair in vrij verkrijgbare slaapmiddelen, maar net als bij de antidepressiva zijn er maar weinig onderzoeken gedaan naar de klinische effectiviteit en veiligheid van deze en andere oudere medicijnen.

Beperkingen van de huidige hypnotica

De meeste geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van slapeloosheid veranderen de neurotransmissie in algemeen werkende GABA-, monoaminergische en cholinerge systemen, dus het feit dat deze medicijnen een groot aantal nadelige effecten kunnen veroorzaken, is niet verrassend (Tabel 1). GABA is de primaire remmende neurotransmitter in de hersenen en het beïnvloedt bijna elk gedragssysteem, inclusief die welke de cognitie, gang, balans en stemming beheersen. BzRA's worden over het algemeen goed verdragen, maar sedatie en mentale mist in de ochtend kunnen hinderlijk zijn, vooral bij langerwerkende stoffen. Af en toe kunnen patiënten amnesie hebben voor gebeurtenissen rond het tijdstip van toediening, en niet vaak, kunnen BzRA's leiden tot slaapwandelen en vergelijkbaar gedrag. Nadat een BzRA is gestopt, kan rebound-slapeloosheid optreden gedurende één of twee nachten, voornamelijk met kortwerkende geneesmiddelen. Ademhalingsdepressie is geen normale zorg bij normale doses, maar deze sedativa kunnen slaapapnoe verergeren. Bij oudere volwassenen komen vallen, verwonding en verwardheid vaker voor bij zowel BZRA's als antidepressiva (96, 97). Afhankelijkheid en misbruik van BzRA's kan een probleem zijn, vooral bij patiënten met een voorgeschiedenis van middelenmisbruik (98, 99).

Tabel 1 

Ongunstige effecten van conventionele hypnotica en mogelijke effecten van orexine-antagonisten. De bijwerkingen van conventionele geneesmiddelen zijn goed gedocumenteerd, maar er is weinig bekend over de klinische effecten van orexine-antagonisten. Sommige effecten zoals ochtendedatie ...

Sommige artsen ervaren antidepressiva als veiliger dan BzRA's, maar in het algemeen komen bijwerkingen vaker voor bij de eerste. Net als bij de BzRA's, kunnen bijwerkingen omvatten overdag sedatie en verwarring. Antidepressiva met anticholinergische eigenschappen kunnen een droge mond of urineretentie veroorzaken en diegenen die noradrenerge signalering af en toe blokkeren veroorzaken orthostatische hypotensie. Gewichtstoename en hartritmestoornissen zijn ook zorgen. Antipsychotica kunnen hypotensie, gewichtstoename en extrapiramidale reacties veroorzaken en antihistaminica kunnen slepende sedatie, verminderde cognitie en gewichtstoename veroorzaken.

Omdat het orexinesysteem voornamelijk opwinding bevordert, hebben orexine-antagonisten de potentie om selectief de slaap te bevorderen en minder bijwerkingen te veroorzaken. Afhankelijkheid en misbruik moeten minder belangrijk zijn, omdat dierstudies hebben aangetoond dat orexine-antagonisten het zoeken naar drugs daadwerkelijk verminderen (69, 100-102). Onbalans en valpartijen zouden geen probleem mogen zijn, omdat er geen bewijs is dat het orexin-systeem rechtstreeks van invloed is op de balans of het looppatroon. De gevolgen van een overdosis moeten niet al te zorgwekkend zijn, omdat orexine-antagonisten de ademhaling niet significant zouden kunnen beïnvloeden of de bloeddruk zouden kunnen beïnvloeden. Potentiële bijwerkingen van orexine-antagonisten, waaronder disinhibitie van REM-slaap, worden hieronder besproken, maar in het algemeen voorzien veel onderzoekers dat deze geneesmiddelen slaap zouden moeten bevorderen zonder veel van de bijwerkingen die worden aangetroffen met de huidige medicatie. Omdat orexine-antagonisten een nieuw werkingsmechanisme hebben, hebben ze ook het potentieel om slapeloosheid te verbeteren bij patiënten die andere middelen niet effectief hebben gevonden. Klinische studies die nu aan de gang zijn, zouden de voordelen en beperkingen van orexinereceptorantagonisten beter moeten definiëren.

FARMACOLOGIE VAN OREXINANTAGONISTEN

Verschillende groepen hebben snel kleine-molecule orexine-antagonisten ontwikkeld en gekarakteriseerd (voor referenties, zie Referenties 103-106). Veel van deze verbindingen verhogen de slaap bij knaagdieren en honden, en de OX1R / OX2R-antagonisten almorexant en MK-4305 bevorderen slaap bij mensen (107, 107).

Preklinische farmacologie

Vlak na de ontdekking van de orexins begon GlaxoSmithKline (GSK) antagonisten te ontwikkelen, waaronder een reeks heterocyclische ureumverbindingen (108-110). Hiervan is de OX1R-antagonist SB-334867 uitgebreid bestudeerd omdat deze een gunstige preklinische farmacokinetiek heeft en direct beschikbaar is (Tabel 2). De affiniteit voor OX1R is ~ 50 keer hoger dan voor OX2R, maar sommige in vivo onderzoeken met hoge doses moeten voorzichtig worden bekeken, omdat die doses beide receptoren kunnen blokkeren. Bovendien heeft GSK andere selectieve antagonisten beschreven, waaronder SB-408124 en SB-410220, die ~ 50-voudige selectiviteit hebben voor menselijke OX1R in bindingsonderzoeken, en SB-674042, die> 100-voudig selectief is (108, 109, 111, 112). In 2009 heeft GSK aangekondigd dat SB-649868, een dubbele OX1R / OX2R-antagonist, REM- en niet-REM-slaap bevorderde bij ratten en zijdeaapjes (113). Er zijn geen diepgaande preklinische farmacologische gegevens over dit molecuul gepubliceerd, maar SB-649868 is fase II klinisch onderzoek begonnen (114).

Tabel 2 

Structuren van enkele van de belangrijkste orexine-antagonisten en hun affiniteiten voor de OX1- en OX2-receptoren

In 2007 publiceerde Actelion een gedetailleerde beschrijving van almorexant (ACT-078573), een krachtige dubbele orexinereceptorantagonist, met IC50 waarden van 13 nM en 8 nM in celgebaseerde testen voor respectievelijk humaan OX1R en OX2R (103, 107). Almorexant lijkt een competitieve antagonist te zijn van OX1R en een niet-competitieve antagonist van OX2R (115). Het is zeer selectief met weinig affiniteit voor meer dan 90 andere potentiële doelen; het is ~ 99% eiwit gebonden in de rat en de mens; het heeft een lage tot matige biologische beschikbaarheid met orale dosering bij ratten (8-34%) en honden (18-49%); en het penetreert de hersenen goed. Almorexant heeft een goede absorptie bij honden (Tmax = 0.5-2 h) met een eliminatiehalfwaardetijd van 8-9 h. Orale toediening van almorexant bij ratten verhoogde dosisonafhankelijke niet-REM- en REM-slaap wanneer toegediend tijdens de actieve periode, zonder verlies van effectiviteit gedurende 5-behandelingsavonden (107, 116). In tegenstelling hiermee hadden ratten die met zolpidem werden behandeld meer non-REM-slaap, maar minder REM-slaap en ontwikkelden ze een tolerantie van enkele nachten na toediening (107). Toen almorexant tijdens de rustperiode werd gegeven, had het echter minder effect op de slaap, wat erop wijst dat het medicijn het meest effectief is wanneer de orale frequentie en de waaksterkte hoog zijn (107, 117) (maar zie ook Referentie 112). De effecten van almorexant op autonome toon zijn relatief klein; bij ratten die mochten onderzoeken, verminderde het hartritme en bloeddruk enigszins, maar het had weinig effect tijdens de rustperiode (75). Bij honden verminderde het de locomotorische activiteit zonder significante effecten op de lichaamstemperatuur, bloeddruk of hartslag (107). Met deze gunstige farmacologie en sterke slaapbevorderende effecten bij dieren, heeft Actelion vervolgens klinische studies uitgevoerd met almorexant, die hieronder worden beschreven.

Merck heeft een reeks orexinereceptorantagonisten ontwikkeld in verschillende verschillende structurele klassen (104, 105, 118, 119). DORA-1 is een krachtige, dubbele orexinereceptorantagonist uit een proline bis-amide-reeks (120). Het heeft gunstige farmacologische eigenschappen bij dieren, heeft een hoge affiniteit voor zowel OX1R als OX2R, heeft een goede hersenpenetratie en is matig biologisch beschikbaar bij ratten. In vivo blokkeert DORA-1 de toename in voortbeweging veroorzaakt door orexine en bevordert dosisafhankelijk de slaap bij ratten (121). Een andere oraal biobeschikbare dubbele orexinereceptorantagonist, DORA-5, is afkomstig van een N.N-disubstituted-1,4-diazepane steiger (118, 122). Deze verbinding is krachtig in celgebaseerde testen en antagoniseert door orexine-A geïnduceerd neuronaal afvuren in ratten dorsale raphe neuronen. DORA-5 verminderde ook de locomotorische activiteit van ratten en verminderde actief actief zog terwijl de REM- en niet-REM-slaap werden verhoogd (122). MK-4305 is een krachtige en selectieve duale orexinereceptorantagonist uit de diazepane-reeks, die nanomolair antagonisme vertoont in celgebaseerde testen (OX1R IC50 = 50 nM, OX2R IC50 = 56 nM) en> 6,000-voudige selectiviteit tegen een panel van 170 receptoren en enzymen. Deze verbinding is oraal biologisch beschikbaar, heeft een goede hersenpenetrantie en vertoont orexinereceptorbezetting in de hersenen van de rat. In slaapstudies bij knaagdieren verminderde MK-4305 dosisafhankelijk actief wakker worden en verhoogde REM- en niet-REM-slaap bij orale toediening bij 10, 30 en 100 mg kg-1. Gesteund door deze bemoedigende preklinische resultaten, is MK-4305 in klinische ontwikkeling geëvolueerd (123).

Hoffmann-La Roche heeft een krachtige OX2R-antagonist ontwikkeld, bekend als EMPA, die een> 900-voudige selectiviteit vertoont voor wat betreft binding aan OX2R ten opzichte van OX1R (124). Deze verbinding vermindert de spontane voortbeweging en blokkeert de toename in voortbeweging veroorzaakt door een orexine-B-fragment, maar de slaapbevorderende effecten ervan zijn niet beschreven.

Onderzoekers van Johnson & Johnson beschreven krachtige gesubstitueerde 4-fenyl- [1,3] dioxanen met> 800-voudige selectiviteit voor het antagoniseren van OX2R (125). Deze groep meldde onlangs dat JNJ-10397049 (een OX2R-antagonist) en almorexant de REM- en niet-REM-slaap en de verminderde actieve waakzaamheid significant verhoogden (112). Daarentegen had de OX1R-antagonist SB-408124 geen significant effect op de slaap bij ratten, wat de algemene waarneming ondersteunt dat de zogbevorderende effecten van orexins hoofdzakelijk worden gemedieerd door OX2R of een combinatie van OX1R en OX2R.

Andere bedrijven hebben orexine-antagonisten geïdentificeerd, maar de beschikbare gegevens zijn hoofdzakelijk beperkt tot in-vitrokarakterisering (zie Referenties 105 en 106 voor recensies). Banyu Tsukuba Research Institute heeft een reeks tetrahydro-isochinoline-amideverbindingen beschreven met een 45- tot 250-voudige selectiviteit voor OX2R ten opzichte van OX1R, met een goede oplosbaarheid en selectiviteit tegen een panel van> 50 receptoren en enzymen (126). Sanofi-Aventis presenteerde octrooien voor verschillende antagonisten met selectiviteit van 20- tot 600-vouw voor OX1R, evenals meer gebalanceerde antagonisten met 5- tot 20-vouwselectiviteit voor OX1R via OX2R. Biovitrum meldde verbindingen met potenties variërend van 30 nM tot 2 mM voor OX1R.

Klinische Farmacologie

Er zijn geen orexinereceptorantagonisten ter goedkeuring voorgelegd aan regelgevende instanties, maar Actelion, GlaxoSmithKline en Merck hebben elk een actieve klinische ontwikkeling van orexinereceptorantagonisten voor slapeloosheid gemeld.

Actelion presenteerde Fase I-gegevens over de slaapbevorderende effecten van almorexant in 2007 (107). Bij gezonde jonge mannen werd almorexant goed verdragen tot 1000 mg zonder ernstige bijwerkingen (107). De verbinding vertoonde snelle absorptie (Tmax = 1.0 tot 2.3 uur) en proportionele toename van de blootstelling op basis van AUC-metingen in plasma bij doses van 100 mg tot 1000 mg. Almorexant had bifasische eliminatiekinetiek, met een halfwaardetijd van 6.1 tot 19.0 uur. Doses van 200 tot 1000 mg verminderden beduidend de latentie om niet-REM-slaap te betreden, verhoogden de hoeveelheid slaap en verhoogden subjectieve gevoelens van slaperigheid (107).

In een fase II dubbelblinde studie van 147-patiënten met primaire slapeloosheid, 200 of 400 mg almorexant die vlak voor de slaapperiode werd gegeven, verhoogde dosisafhankelijk de slaapefficiëntie van een basislijn van ~ 75% naar ~ 85% van de nacht (127). Dezelfde doses hadden ook de neiging om het aantal keren na de slaap met 35-55 minuten te verbeteren en de latentie tot aanhoudende slaap te verkorten. Subjectieve indrukken van slaaplatentie en slaapbedragen hadden ook de neiging om te verbeteren. Zoals verwacht was de latentie om REM-slaap te betreden licht verkort en de hoeveelheid REM-slaap was licht verhoogd. Sinds 2008 voert Actelion fase III-onderzoeken uit met Almorexant in doses van 100 mg en 200 mg.

GlaxoSmithKline meldde dat hun OX1R / OX2R-antagonist SB-649868 dosisafhankelijk de slaap verhoogde bij 10 en 30 mg in een model van slapeloosheid waarbij de slaap van gezonde vrijwilligers werd verstoord door lawaai (113). Deze verbinding leek ook geen resterende ochtendsedatie te missen. Studies bij patiënten met slapeloosheid toonden aan dat SB-649868 de latentie reduceerde tot aanhoudende slaap en wakker werd na het begin van de slaap en verhoogde totale slaaptijd (114). Vanwege een niet-beschreven preklinische toxiciteit, werd de ontwikkeling van SB-649868 op late 2007 in de wacht gezet, maar wordt momenteel vermeld als zijnde in Fase II-ontwikkeling (128). GSK werkte samen met Actelion in 2008 om almorexant te ontwikkelen voor slapeloosheid.

MK-4305 is een OX1R / OX2R-antagonist die door Merck wordt ontwikkeld voor de behandeling van slapeloosheid. Deze verbinding heeft gunstige farmacokinetische eigenschappen en een goede preklinische werkzaamheid (123). In 2009 voerde Merck fase II-onderzoeken uit met MK-4305 in slapeloosheidspatiënten en in 2010 kondigden ze aan dat MK-4305 de fase III-ontwikkeling was ingegaan.

Deze verbeteringen in de start en het onderhoud van de slaap met orexine-antagonisten bieden belangrijke ondersteuning voor de ontwikkeling van orexine-antagonisten als een nieuwe behandeling voor slapeloosheid. Verschillende onafhankelijk ontwikkelde verbindingen vertonen vergelijkbare effecten, met toenames in niet-REM- en REM-slaap die verschillen van het patroon dat wordt gezien met conventionele hypnotica.

Potentiële schadelijke effecten

Tot dusverre is weinig informatie openbaar over de nadelige effecten van orexine-antagonisten, maar op basis van het beschikbare bewijs en de voorspelde effecten van orexineblokkade, kan men verwachten dat orexine-antagonisten een beter ongunstig gebeurtenissenprofiel zullen hebben dan veel op dit moment beschikbare hypnotica. (Tabel 1). Orexine-antagonisten hebben mogelijk hun eigen unieke zorgpunten en aanvullende klinische gegevens zijn nodig. In tegenstelling tot BZRA's zouden ze echter weinig potentieel moeten hebben voor misbruik of onstabiele gang, en in tegenstelling tot antidepressiva die kalmeren, is het onwaarschijnlijk dat ze autonome bijwerkingen zoals orthostasis veroorzaken.

Ochtend of overdag slaperigheid kan een zorg zijn voor geneesmiddelen die blijven blokkeren of signaleren bij het ontwaken. Mogelijk zou deze slaperigheid anders uitwijzen dan hoe het met BzRA's wordt gepresenteerd, omdat mensen met narcolepsie vaak alert zijn op het ontwaken en later op de dag slaperig worden. In klinische onderzoeken is het dus belangrijk om de hele dag slaperigheid te controleren, niet alleen 's ochtends.

In tegenstelling tot andere hypnotica, kunnen orexine-antagonisten een zekere ontregeling van de REM-slaap veroorzaken zoals bij narcolepsie. Hypnagogische hallucinaties en slaapverlamming kunnen optreden rond het begin van de slaap of bij het ontwaken, hoewel ze niet zijn gemeld. Over het algemeen zijn deze symptomen verontrustend maar vluchtig en moeten ze beheersbaar zijn met voorlichting van de patiënt en dosisverlaging. Het potentieel voor kataplexie is een grotere zorg omdat een plotselinge val letsel kan veroorzaken, maar mensen met narcolepsie hebben zelden kataplexie tijdens hun slaapperiode en er werd geen kataplexie waargenomen met almorexant bij ratten, honden en mensen ondanks hoge niveaus van receptorblokkade (107). Deze studies hebben echter mogelijk een neiging tot kataplexie over het hoofd gezien, omdat deze meestal wordt veroorzaakt door sterke, positieve emoties (bijvoorbeeld lachen om een ​​grote grap) en het is moeilijk om in het lab te ontlokken (57, 129). Bovendien mochten dieren en proefpersonen in de meeste onderzoeken slapen, wat elke neiging tot kataplexie kon maskeren. Hoogstwaarschijnlijk zal kataplexie alleen een probleem zijn in ongewone omstandigheden die niet overeenkomen met beoogd klinisch gebruik, zoals wanneer een patiënt klaarwakker is en socialiseert na het nemen van een hoge dosis van een orexine-antagonist.

Overwegend dat orexines waakzaamheid bevorderen en REM-slaap onderdrukken, kan het vreemd en verrassend zijn dat sommige mensen met narcolepsie een gematigde gefragmenteerde slaap, slaapwandelen tijdens niet-REM-slaap en bewegingen tijdens REM-slaap hebben, bekend als REM-slaapgedragsstoornis (130). Mogelijk zijn deze symptomen een gevolg van chronische orexine-deficiëntie of letsel aan neuronen anders dan die welke orexines produceren. Omdat deze symptomen moeilijk te verklaren zijn met de huidige modellen, is het moeilijk om te voorspellen of ze kunnen optreden met orexine-antagonisten. Bij honden echter, verhoogde almorexant de spiertrekkingen van distale delen van de ledematen tijdens de slaap (107), en klinische onderzoeken moeten bewaken op bewegingen of andere verstoringen van de slaap.

Orexinesignalering lijkt de activiteit te versterken in de mesolimbische routes die beloning en motivatie reguleren, en verminderde activiteit in dit systeem kan de stemming of motivatie verergeren. Mensen met narcolepsie kunnen een hogere prevalentie van depressie hebben (131), hoewel het onbekend is of dit een direct gevolg is van verminderde orexinesignalering of een antwoord op de uitdaging van het hebben van een chronische ziekte. Als alternatief kan beter slapen bij patiënten met een depressie de stemming verbeteren. Omdat veel patiënten met slapeloosheid depressies hebben, moeten clinici kijken naar eventuele veranderingen in de stemming.

BzRA's kunnen de ademhaling onderdrukken en obstructieve slaapapneu of ernstige longziekte verergeren en een overdosis kan fataal zijn, vooral als deze wordt gebruikt in combinatie met alcohol of andere sedativa. Omdat orexine knock-out muizen relatief normale basislijnventilatie hebben (132), lijkt het onwaarschijnlijk dat orexine-antagonisten de luchtwegaandoening aanzienlijk zouden verminderen. Ze kunnen echter de respons op hypercarbia verminderen. Hoge CO-waarden2 verhoging van de ademhalingsfrequentie en ademvolume, en orexine-antagonisten kunnen dit reactievermogen verminderen, vooral tijdens het wakker zijn (132, 133). Het kan dus verstandig zijn om orexine-antagonisten in patiënten met hypercarbia nauwkeurig te evalueren, zoals personen met ernstige chronische obstructieve longziekte (COPD) of ademhalingsspierzwakte.

Of orexine de eetlust of het metabolisme bij mensen beïnvloedt, blijft onduidelijk, maar mensen en muizen met narcolepsie hebben over het algemeen een lichte overgewicht ondanks het feit dat ze schijnbaar minder eten dan normaal (35, 80, 81). Aldus kan orexine-deficiëntie de metabole snelheid verlagen, en orexine-antagonisten zouden milde gewichtstoename kunnen bevorderen als ze chronisch worden toegediend. In de praktijk zullen orexine-antagonisten voornamelijk 's nachts worden gegeven en normale orexine-signalering gedurende de dag zou elke vermindering in metabolisme of honger' s nachts moeten compenseren.

BzRA's en sederende antidepressiva kunnen een onvaste gang, duizeligheid en vallen veroorzaken, maar het is onwaarschijnlijk dat ze bezorgd zijn over orexine-antagonisten, omdat de kleine hersenen en vestibulaire kernen in wezen geen vezels en receptoren bevatten (7, 14). Orexin knock-out muizen lopen op een normale snelheid (51, 83), en ratten behandeld met EMPA of almorexant goed in evenwicht op een roterende staaf (124, 134). Pilotstudies van almorexant bij mensen hebben slechts een kleine toename in lichaamszwaarte aangetoond 1-3 h na dosering (135), dus het lijkt onwaarschijnlijk dat orexine-antagonisten het risico op vallen aanzienlijk zullen verhogen.

Orexin-antagonisten moeten waarschijnlijk worden vermeden bij patiënten met narcolepsie omdat ze sommige symptomen van de patiënt kunnen verergeren. Deze stoffen kunnen ook een hoger risico hebben om gedurende de dag narcolepsie-achtige effecten te veroorzaken bij andere aandoeningen waarbij de orexineproducerende neuronen gewond zijn, zoals de ziekte van Parkinson en ernstig traumatisch hersenletsel (136-138). Bij deze patiënten kunnen artsen overwegen om een ​​behandeling met lage doses te starten.

Sommige onderzoekers hebben zich afgevraagd of het zinvol is gedragseffecten te produceren die vergelijkbaar zijn met narcolepsie (139), maar over het algemeen lijkt het erop dat orexine-antagonisten slaap bevorderen met minder en minder schadelijke bijwerkingen dan veel huidige hypnotica. Lopende klinische onderzoeken houden nauwlettend in de gaten of er symptomen zijn die verband houden met ontregelde REM-slaap, en het kijken naar gefragmenteerde slaap, bewegingen tijdens de slaap en een slechter wordende stemming zullen ook belangrijk zijn. Overdagsedatie zou niet erg belangrijk moeten zijn voor verbindingen met gunstige kinetica die normale orexine signalering gedurende de dag mogelijk maken.

TOEKOMSTIGE ONTWIKKELINGEN

Welke patiënten met slapeloosheid kunnen het meeste baat hebben bij een orexine-antagonist? We weten geen bewijs dat mensen met slapeloosheid een abnormaal hoge orexin-toon hebben (49), maar onder de meeste omstandigheden zou elke reductie in orexinese signalering het gemakkelijker moeten maken om in slaap te vallen en in slaap te vallen. Deze medicijnen kunnen met name effectief zijn bij ploegarbeiders of personen met een jetlag die proberen te slapen tijdens hun biologische actieve periode wanneer de orexin-toon hoog is. Ze kunnen ook nuttig zijn bij de vele patiënten met slapeloosheid die een hoge sympathische toon hebben (11) omdat een hoge sympathische toon het begin van de slaap vertraagt ​​(140) en sympathische activering kan de opwinding bevorderen door de orexine-neuronen te stimuleren. Vooral bij oudere personen kunnen BZRA's onbalans en verwarring veroorzaken (141), dus orexine-antagonisten kunnen voor sommige oudere patiënten een goede keuze zijn, omdat ze deze bijwerkingen waarschijnlijk minder vaak veroorzaken. Aan de andere kant kunnen geneesmiddelen die de signalering van orexine blokkeren, minder effectief zijn bij mensen die lijden aan slapeloosheid veroorzaakt door angst of pijn; er is geen bewijs dat orexine-antagonisten angst verminderen of sensorische drempels verhogen, zoals benzodiazepines doen.

Orexine-antagonisten kunnen ook een nieuwe aanpak bieden voor de behandeling van middelenmisbruik en eetstoornissen zoals boulimie en nachtelijk eten, omdat ze de activiteit in het mesolimbische beloningssysteem kunnen verminderen. Bij ratten wordt zelftoediening van cocaïne, alcohol of nicotine verminderd door de OX1R-antagonist SB-334867 (100-102). Geconditioneerde plaatsvoorkeur (verplaatsen naar de plaats van medicijntoediening) naar morfine is veel verminderd bij muizen die de orexine-neuronen missen en bij muizen die zijn behandeld met SB-334867 (69). Recent werk suggereert ook dat SB-334867 de motivatie vermindert om te werken voor belonende, opvallende stimuli zoals cocaïne of vetrijk voedsel (142). Orexine-antagonisten kunnen ook helpen bij het stoppen van het gebruik van geneesmiddelen en bij het handhaven van onthouding omdat de symptomen van morfineontwenning verminderd zijn bij muizen die behandeld werden met SB-334867 en in knock-outmuizen met orexine peptide (143, 144). Bij dieren waarbij het opzoeken van drugs is geblust, wordt het herstel van het zoeken naar drugs door stress of andere signalen verminderd door een OX1R-antagonist (68, 145). SB-334867 vermindert ook de inname van regelmatig en vetrijk voedsel bij ratten, misschien door dezelfde beloningsroutes te blokkeren (146, 147). Het kan ook de verzadiging bevorderen en zelfs het gewichtsverlies bij knaagdieren bevorderen (148). Als de OX1R een vergelijkbare rol speelt bij de mens, kan een selectieve OX1R-antagonist het verlangen naar drugs of voedsel verminderen zonder al te veel sedatie.

Omgekeerd kan de ontwikkeling van orexine-agonisten enorm nuttig zijn voor personen met slaperigheid overdag, vooral diegenen met narcolepsie. De ontwikkeling van een klein-molecule orexine-agonist kan een uitdaging zijn, maar de productie van allosterische modulatoren die selectief orexineseinen verbeteren, is mogelijk. Als OX2R weinig bijdraagt ​​aan mesolimbische activiteit, kan een verbinding die selectief de OX2R-signalering verbetert, waakzaamheid bevorderen met weinig kans op verslaving.

De ontdekking van het orexin-systeem heeft veel inzichten opgeleverd in de neurobiologie van opwinding en slaap, en de recente studies met orexine-antagonisten bij dieren en mensen zijn bemoedigend. In de komende jaren verwachten we veel meer te leren over de effectiviteit van deze verbindingen, hun veiligheid, en waarvan patiënten met slapeloosheid het meest zullen profiteren.

Dankwoord

Het schrijven van deze recensie werd ondersteund door National Institutes of Health beurzen NS055367 en HL095491. De auteurs waarderen de doordachte opmerkingen van T. Mochizuki, JK Walsh en JJ Renger over de tekst.

Begrippenlijst

  • TMN
  • tuberomammillary nucleus
  • VTA
  • ventrale tegmental gebied
  • DMH
  • dorsomediale kern van de hypothalamus
  • GIRK-kanaal
  • G-eiwitgeregeld naar binnen gericht gelijkrichterkanaal
  • NMDA
  • N-Methyl-D-aspartaat
  • Rapid eye movement (REM) slaap
  • een slaapstadium dat wordt gekenmerkt door levendige dromen, cerebrale corticale activering, saccade oogbewegingen en algemene verlamming van skeletspieren
  • Niet-REM-slaap
  • een stadium van slaap met minder levendige gedachten of volledige bewusteloosheid en trage corticale activiteit
  • CSF
  • hersenvocht
  • Hypnagogische hallucinaties
  • Dromerige hallucinaties rond het begin of einde van de slaap
  • Slaap verlamming
  • een onvermogen om te bewegen bij het ontwaken of bij het dommelen
  • kataplexie
  • gedeeltelijke of volledige verlamming met geconserveerd bewustzijn van enkele seconden tot enkele minuten; vaak veroorzaakt door sterke positieve emoties zoals lachen
  • Sensibilisatie van de locomotoriek
  • verhoogde hoeveelheden motoriek als reactie op dezelfde dosis geneesmiddel
  • Primaire slapeloosheid
  • slapeloosheid die niet het gevolg is van een voor de hand liggende psychiatrische of medische oorzaak
  • BzRAs
  • benzodiazepine receptor agonisten
  • Slaapefficiëntie
  • het percentage van de tijd doorgebracht in slaap in bed
  • Word wakker na het begin van de slaap
  • de hoeveelheid tijd die wakker is doorgebracht nadat de slaap is begonnen

voetnoten

INFORMATIEVERKLARING

TES heeft geraadpleegd over het onderwerp orexine-antagonisten voor Merck & Co., GlaxoSmithKline (GSK), Hoffmann-La Roche en Actelion. CJW is een werknemer van Merck Sharp & Dohme Corp. en bezit aandelen en houdt aandelenopties in het bedrijf.

GENOEMDE LITERATUUR

1. Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, et al. Orexinen en orexine-receptoren: een familie van hypothalamische neuropeptiden en G-eiwit-gekoppelde receptoren die het voedingsgedrag reguleren. Cel. 1998, 92: 573-85. [PubMed]
2. de Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, Gao X, Foye PE, et al. De hypocretinen: hypothalamus-specifieke peptiden met neuro-exciterende activiteit. Proc Natl Acad Sci USA. 1998, 95: 322-27. [PMC gratis artikel] [PubMed]
3. Lee JH, Bang E, Chae KJ, Kim JY, Lee DW, Lee W. Oplossingsstructuur van een nieuw hypothalamisch neuropeptide, humaan hypocretine-2 / orexin-B. Eur J Biochem. 1999, 266: 831-39. [PubMed]
4. España RA, Baldo BA, Kelley AE, Berridge CW. Wake-bevorderende en slaaponderdrukkende acties van hypocretine (orexin): basale voorhersenen sites van actie. Neuroscience. 2001, 106: 699-715. [PubMed]
5. Thannickal TC, Moore RY, Nienhuis R, Ramanathan L, Gulyani S, et al. Gereduceerd aantal hypocretine-neuronen bij menselijke narcolepsie. Neuron. 2000, 27: 469-74. [PubMed]
6. Fronczek R, Lammers GJ, Balesar R, Unmehopa UA, Swaab DF. Het aantal hypothalamic hypocretine (orexin) neuronen wordt niet beïnvloed door het Prader-Willi-syndroom. J Clin Endocrinol Metab. 2005, 90: 5466-70. [PubMed]
7. Peyron C, Tighe DK, van den Pol AN, de Lecea L, Heller HC, et al. Neuronen die hypocretine (orexine) bevatten, projecteren naar meerdere neuronale systemen. J Neurosci. 1998, 18: 9996-10015. [PubMed]
8. Yoshida K, McCormack S, España RA, Crocker A, Scammell TE. Afferenten voor de orexine neuronen van het brein van de rat. J Comp Neurol. 2006, 494: 845-61. [PMC gratis artikel] [PubMed]
9. Sakurai T, Nagata R, Yamanaka A, Kawamura H, Tsujino N, et al. Invoer van orexine / hypocretine-neuronen onthuld door een genetisch gecodeerde tracer in muizen. Neuron. 2005, 46: 297-308. [PubMed]
10. Chou TC, Scammell TE, Gooley JJ, Gaus SE, Saper CB, Lu J. Kritieke rol van de dorsomediale hypothalamische kern in een breed scala van gedrags-circadiane ritmen. J Neurosci. 2003, 23: 10691-702. [PubMed]
11. Bonnet MH, Arand DL. Hartslagvariatie in slapelozen en gematchte normale slapers. Psychosom Med. 1998, 60: 610-15. [PubMed]
12. Bonnet MH, Arand DL. Slapeloosheid, stofwisseling en slaapherstel. J Intern Med. 2003, 254: 23-31. [PubMed]
13. Holmqvist T, Akerman KEO, Kukkonen JP. Hoge specificiteit van menselijke orexine-receptoren voor orexines boven neuropeptide Y en andere neuropeptiden. Neurosci Lett. 2001, 305: 177-80. [PubMed]
14. Marcus JN, Aschkenasi CJ, Lee CE, Chemelli RM, Saper CB, et al. Differentiële expressie van orexine-receptoren 1 en 2 in het brein van de rat. J Comp Neurol. 2001, 435: 6-25. [PubMed]
15. Johren O, Neidert SJ, Kummer M, Dendorfer A, Dominiak P. Prepro-orexine en orexinereceptor mRNA's komen differentieel tot expressie in perifere weefsels van mannelijke en vrouwelijke ratten. Endocrinology. 2001, 142: 3324-31. [PubMed]
16. Randeva HS, Karteris E, Grammatopoulos D, Hillhouse EW. Expressie van orexine-A en functionele 2-receptoren van het orexine-type in de menselijke volwassen bijnieren: implicaties voor de bijnierfunctie en energiehomeostase. J Clin Endocrinol Metab. 2001, 86: 4808-13. [PubMed]
17. Kirchgessner AL, Liu M. Orexin-synthese en respons in de darm. Neuron. 1999, 24: 941-51. [PubMed]
18. Baumann CR, Clark EL, Pedersen NP, Hecht JL, Scammell TE. Maken enterische neuronen hypocretine? Regul Pept. 2008, 147: 1-3. [PMC gratis artikel] [PubMed]
19. Hagan JJ, Leslie RA, Patel S, Evans ML, Wattam TA, et al. Orexin A activeert locus coeruleus celverbranding en verhoogt de opwinding bij de rat. Proc Natl Acad Sci USA. 1999, 96: 10911-16. [PMC gratis artikel] [PubMed]
20. Bourgin P, Huitron-Resendiz S, Spier AD, Fabre V, Morte B, et al. Hypocretin-1 moduleert een snelle oogbewegingsslaap door activering van locus coeruleus-neuronen. J Neurosci. 2000, 20: 7760-65. [PubMed]
21. Liu RJ, van den Pol AN, Aghajanian GK. Hypocretinen (orexins) reguleren serotonine-neuronen in de dorsale raphe-kern door exciterende directe en remmende indirecte acties. J Neurosci. 2002, 22: 9453-64. [PubMed]
22. Arrigoni E, Mochizuki T, Scammell TE. Activering van de basale voorhersenen door de orexin / hypocretine neuronen. Acta Physiol. 2010, 198: 223-35. [PMC gratis artikel] [PubMed]
23. Karteris E, Randeva HS, Grammatopoulos DK, Jaffe RB, Hillhouse EW. Expressie- en koppelingseigenschappen van de CRH- en orexine-type 2-receptoren in menselijke foetale bijnieren. J Clin Endocrinol Metab. 2001, 86: 4512-19. [PubMed]
24. Hoang QV, Bajic D, Yanagisawa M, Nakajima S, Nakajima Y. Effecten van orexin (hypocretine) op GIRK-kanalen. J Neurophysiol. 2003, 90: 693-702. [PubMed]
25. van den Pol AN, Gao XB, Obrietan K, Kilduff TS, Belousov AB. Presynaptische en postsynaptische acties en modulatie van neuro-endocriene neuronen door een nieuw hypothalamisch peptide, hypocretine / orexine. J Neurosci. 1998, 18: 7962-71. [PubMed]
26. Kohlmeier KA, Inoue T, Leonard CS. Hypocretine / orexine peptide signalering in het oplopende arousalsysteem: verhoging van intracellulair calcium in de muis dorsale raphe en laterodorsale tegmentum. J Neurophysiol. 2004, 92: 221-35. [PubMed]
27. Peltonen HM, Magga JM, Bart G, Turunen PM, Antikainen MS, et al. Betrokkenheid van TRPC3-kanalen bij calciumoscillaties gemedieerd door OX1 orexine receptoren. Biochem Biophys Res Commun. 2009, 385: 408-12. [PubMed]
28. Burdakov D, Liss B, Ashcroft FM. Orexin exciteert GABAergic-neuronen van de boogvormige nucleus door de natrium-calciumwisselaar te activeren. J Neurosci. 2003, 23: 4951-57. [PubMed]
29. Acuna-Goycolea C, van den Pol AN. Neuro-endocriene proopiomelanocortine-neuronen worden opgewekt door hypocretine / orexine. J Neurosci. 2009, 29: 1503-13. [PMC gratis artikel] [PubMed]
30. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A. Orexin A in de VTA is van cruciaal belang voor de inductie van synaptische plasticiteit en gedragssensibilisatie voor cocaïne. Neuron. 2006, 49: 589-601. [PubMed]
31. Borgland SL, Storm E, Bonci A. Orexin B / hypocretine 2 verhoogt de glutamaterge transmissie naar neuronen van het ventrale tegmentale gebied. Eur J Neurosci. 2008, 28: 1545-56. [PubMed]
32. Chou TC, Lee CE, Lu J, Elmquist JK, Hara J, et al. Orexin (hypocretine) neuronen bevatten dynorfine. J Neurosci. 2001, 21: RC168. [PubMed]
33. Crocker A, España RA, Papadopoulou M, Saper CB, Faraco J, et al. Gelijktijdig verlies van dynorfine, NARP en orexine bij narcolepsie. Neurologie. 2005, 65: 1184-88. [PMC gratis artikel] [PubMed]
34. Eriksson KS, Sergeeva OA, Selbach O, Haas HL. Orexin (hypocretine) / dynorfine-neuronen controleren GABAergische inputs voor tuberomammillary neuronen. Eur J Neurosci. 2004, 19: 1278-84. [PubMed]
35. Hara J, Yanagisawa M, Sakurai T. Verschil in obesitasfenotype tussen orexine-knock-out muizen en orexine neuron-deficiënte muizen met dezelfde genetische achtergrond en omgevingsomstandigheden. Neurosci Lett. 2005, 380: 239-42. [PubMed]
36. Kantor S, Mochizuki T, Janisiewicz AM, Clark E, Nishino S, Scammell TE. Orexine-neuronen zijn noodzakelijk voor de circadiane controle van de REM-slaap. Slaap. 2009, 32: 1127-34. [PMC gratis artikel] [PubMed]
37. Piper DC, Upton N, Smith MI, Hunter AJ. Het nieuwe neuropeptide van de hersenen, orexine-A, moduleert de slaap-waakcyclus van ratten. Eur J Neurosci. 2000, 12: 726-30. [PubMed]
38. Kohlmeier KA, Watanabe S, Tyler CJ, Burlet S, Leonard CS. Dual orexin-acties op dorsale raphe en laterodorsale tegmentumneuronen: lawaaierige kationstroomactivering en selectieve versterking van Ca2+ transiënten gemedieerd door L-type calciumkanalen. J Neurophysiol. 2008, 100: 2265-81. [PMC gratis artikel] [PubMed]
39. Bayer L, Serafin M, Eggermann E, Saint-Mleux B, Machard D, et al. Exclusieve postsynaptische actie van hypocretine-orexine op sub-laag 6b corticale neuronen. J Neurosci. 2004, 24: 6760-64. [PubMed]
40. Eriksson KS, Sergeeva O, Brown RE, Haas HL. Orexin / hypocretine exciteert de histaminergische neuronen van de tuberomammillary nucleus. J Neurosci. 2001, 21: 9273-79. [PubMed]
41. Estabrooke IV, McCarthy MT, Ko E, Chou TC, Chemelli RM, et al. Fos-expressie in orexine-neuronen varieert met gedragstoestand. J Neurosci. 2001, 21: 1656-62. [PubMed]
42. Lee MG, Hassani OK, Jones BE. Ontlading van geïdentificeerde orexine / hypocretine-neuronen in de slaapwaakcyclus. J Neurosci. 2005, 25: 6716-20. [PubMed]
43. Mileykovskiy BY, Kiyashchenko LI, Siegel JM. Gedragsrelaties van activiteit in geïdentificeerde hypocretine / orexine neuronen. Neuron. 2005, 46: 787-98. [PubMed]
44. Yoshida Y, Fujiki N, Nakajima T, Ripley B, Matsumura H, et al. Fluctuatie van extracellulaire hypocretine-1 (orexin A) niveaus in de rat in relatie tot de licht-donkercyclus en slaap-waakactiviteiten. Eur J Neurosci. 2001, 14: 1075-81. [PubMed]
45. Zeitzer JM, Buckmaster CL, Parker KJ, Hauck CM, Lyons DM, Mignot E. Circadian en home -ostatic regulering van hypocretine in een primatenmodel: implicaties voor de consolidatie van waakzaamheid. J Neurosci. 2003, 23: 3555-60. [PubMed]
46. Grady SP, Nishino S, Czeisler CA, Hepner D, Scammell TE. Dagelijkse variatie in CSF-orexine-A bij gezonde mannelijke proefpersonen. Slaap. 2006, 29: 295-97. [PubMed]
47. Salomon RM, Ripley B, Kennedy JS, Johnson B, Schmidt D, et al. Dagelijkse variatie van cere-brospinal vloeistof hypocretine-1 (Orexin-A) niveaus bij controle en depressieve personen. Biol Psychiatry. 2003, 54: 96-104. [PubMed]
48. Peyron C, Faraco J, Rogers W, Ripley B, Overeem S, et al. Een mutatie in het geval van vroeg optredende narcolepsie en een algemene afwezigheid van hypocretinepeptiden in menselijke narcoleptische hersenen. Nat Med. 2000, 6: 991-97. [PubMed]
49. Mignot E, Lammers GJ, Ripley B, Okun M, Nevsimalova S, et al. De rol van cerebrospinale vloeistof hypocretinemeting bij de diagnose van narcolepsie en andere hypersomnieën. Arch Neurol. 2002, 59: 1553-62. [PubMed]
50. Chemelli RM, Willie JT, Sinton CM, Elmquist JK, Scammell T, et al. Narcolepsie in orexine knock-out muizen: moleculaire genetica van slaapregulatie. Cel. 1999, 98: 437-51. [PubMed]
51. Mochizuki T, Crocker A, McCormack S, Yanagisawa M, Sakurai T, Scammell TE. Instabiliteit van de gedragsstatus in orexine knock-out muizen. J Neurosci. 2004, 24: 6291-300. [PubMed]
52. Diniz Behn CG, Klerman EB, Mochizuki T, Lin SC, Scammell TE. Abnormale slaap / waak-dynamiek in orexine knock-out muizen. Slaap. 2010, 33: 297-306. [PMC gratis artikel] [PubMed]
53. Beuckmann CT, Sinton CM, Williams SC, Richardson JA, Hammer RE, et al. Expressie van een poly-glutamine-ataxine-3-transgen in orexine-neuronen induceert narcolepsie-kataplexie bij de rat. J Neurosci. 2004, 24: 4469-77. [PubMed]
54. Lin L, Faraco J, Li R, Kadotani H, Rogers W, et al. De slaapstoornis, narcolepsie, wordt veroorzaakt door een mutatie in de hypocretine (orexin) receptor 2 gen. Cel. 1999, 98: 365-76. [PubMed]
55. Goedgeluk S. proefschrift. Ludwig-Maximilians Univ; München: 1992. Der Zusammenhang zwischen Schlaf-Wach-Verhalten und Hormonsekretion bei Narkolep-siepatienten.
56. Dantz B, Edgar DM, Dement WC. Circadiane ritmen bij narcolepsie: onderzoeken op een 90 minuut. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1994, 90: 24-35. [PubMed]
57. Vetrugno R, D'Angelo R, Moghadam KK, Vandi S, Franceschini C, et al. Gedrags- en neurofysiologische correlaten van menselijke kataplexie: een video-polygrafisch onderzoek. Clin Neurophysiol. 2010, 121: 153-62. [PubMed]
58. Thannickal TC, Nienhuis R, Siegel JM. Lokaal verlies van hypocretine (orexine) cellen bij narcolepsie zonder kataplexie. Slaap. 2009, 32: 993-98. [PMC gratis artikel] [PubMed]
59. Kisanuki YY, Chemelli RM, Sinton CM, Williams S, Richardson J, et al. De rol van orexinereceptortype-1 (OX1R) in de regulatie van slaap. Gepresenteerd bij SLEEP 2000, 14th Annu. Ontmoeten. Assoc. Prof. Sleep Soc; Juni 17-22; Las Vegas, Nev. 2000.
60. Willie JT, Chemelli RM, Sinton CM, Tokita S, Williams SC, et al. Verschillende narcolepsiesyndromen in orexin receptor-2 en orexin nul-muizen: moleculair-genetische dissectie van niet-REM- en REM-slaapregulerende processen. Neuron. 2003, 38: 715-30. [PubMed]
61. Hondo M, Nagai K, Ohno K, Kisanuki Y, Willie JT, et al. Histamine-1-receptor is niet vereist als een stroomafwaartse effector van orexine-2-receptor bij het handhaven van basale slaap / waaktoestanden. Acta Physiol. 2010, 198: 287-94. [PMC gratis artikel] [PubMed]
62. Edwards CMB, Abusnana S, Sunter D, Murphy KG, Ghatei MA, Bloom SR. Het effect van de orexins op voedselinname: vergelijking met neuropeptide Y, melanine-concentrerend hormoon en galanine. J Endocrinol. 1999, 160: R7-12. [PubMed]
63. España RA, Plahn S, Berridge CW. Circadiaans-afhankelijke en circadiaans-onafhankelijke gedragsmatige acties van hypocretine / orexine. Brain Res. 2002, 943: 224-36. [PubMed]
64. Johnstone LE, Fong TM, Leng G. Neuronale activering in de hypothalamus en hersenstam tijdens rattenvoer. Cel Metab. 2006, 4: 313-21. [PubMed]
65. Moriguchi T, Sakurai T, Nambu T, Yanagisawa M, Goto K. Neuronen die orexine bevatten in het laterale hypothalamische gebied van de hersenen van volwassen ratten worden geactiveerd door insuline-geïnduceerde acute hypoglykemie. Neurosci Lett. 1999, 264: 101-4. [PubMed]
66. Yamanaka A, Beuckmann CT, Willie JT, Hara J, Tsujino N, et al. Hypothalamische orexine-neuronen reguleren opwinding afhankelijk van energiebalans bij muizen. Neuron. 2003, 38: 701-13. [PubMed]
67. Burdakov D, Gerasimenko O, Verkhratsky A. Fysiologische veranderingen in glucose differentiëren differentiaal de prikkelbaarheid van hypothalamisch melanine-concentrerend hormoon en orexine neuronen in situ. J Neurosci. 2005, 25: 2429-33. [PubMed]
68. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Een rol voor laterale hypothalamische orexine neuronen bij beloning zoeken. Natuur. 2005, 437: 556-59. [PubMed]
69. Narita M, Nagumo Y, Hashimoto S, Narita M, Khotib J, et al. Directe betrokkenheid van orexine-erge systemen bij de activering van de mesolimbische dopamine route en gerelateerd gedrag geïnduceerd door morfine. J Neurosci. 2006, 26: 398-405. [PubMed]
70. Muschamp JW, Dominguez JM, Sato SM, Shen RY, Hull EM. Een rol voor hypocretine (orexine) in mannelijk seksueel gedrag. J Neurosci. 2007, 27: 2837-45. [PubMed]
71. Quarta D, Valerio E, Hutcheson DM, Hedou G, Heidbreder C. De orexin-1-receptorantagonist SB-334867 vermindert door amfetamine veroorzaakte dopami- ne-uitstroom in de schil van de nucleus accumbens en vermindert de expressie van amfetamine-sensibilisatie. Neurochem Int. 2010, 56: 11-15. [PubMed]
72. Berridge CW, España RA, Vittoz NM. Hypocretine / orexine bij opwinding en stress. Brain Res. 2010, 1314: 91-102. [PMC gratis artikel] [PubMed]
73. Winsky-Sommerer R, Yamanaka A, Diano S, Borok E, Roberts AJ, et al. Interactie tussen het corticotropine-afgevende factorsysteem en hypocretinen (orexins): een nieuw circuit dat stressreacties medieert. J Neurosci. 2004, 24: 11439-48. [PubMed]
74. Kayaba Y, Nakamura A, Kasuya Y, Ohuchi T, Yanagisawa M, et al. Verzwakte afweerreactie en lage basale bloeddruk in orexine knock-out muizen. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2003, 285: R581-93. [PubMed]
75. Furlong TM, Vianna DML, Liu L, Carrive P. Hypocretine / orexine draagt ​​bij aan de expressie van sommige maar niet alle vormen van stress en opwinding. Eur J Neurosci. 2009, 30: 1603-14. [PubMed]
76. van den Top M, Nolan MF, Lee K, Richardson PJ, Buijs RM, et al. Orexines induceren verhoogde prikkelbaarheid en synchronisatie van sympathische preganglionische neuronen van de rat. J Physiol. 2003, 549: 809-21. [PMC gratis artikel] [PubMed]
77. Smith BN, Davis SF, van den Pol AN, Xu W. Selectieve versterking van exciterende synaptische activiteit in de rattenkern tractus solitarius door hypocretine 2. Neuroscience. 2002, 115: 707-14. [PubMed]
78. Shirasaka T, Nakazato M, Matsukura S, Takasaki M, Kannan H. Sympathische en cardiovasculaire acties van orexins bij bewuste ratten. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 1999, 277: R1780-85. [PubMed]
79. Zhang S, Zeitzer JM, Sakurai T, Nishino S, Mignot E. Sleep / wake-fragmentatie verstoort het metabolisme in een muismodel van narcolepsie. J Physiol. 2007, 581: 649-63. [PMC gratis artikel] [PubMed]
80. Hara J, Beuckmann CT, Nambu T, Willie JT, Chemelli RM, et al. Genetische ablatie van orexine-neuronen bij muizen resulteert in narcolepsie, hypofagie en obesitas. Neuron. 2001, 30: 345-54. [PubMed]
81. Schuld A, Hebebrand J, Geller F, Pollmacher T. Verhoogde body-mass index bij patiënten met narcolepsie. Lancet. 2000, 355: 1274-75. [PubMed]
82. Lammers GJ, Pijl H, Iestra J, Langius JA, Buunk G, Meinders AE. Spontane voedselkeuze bij narcolepsie. Slaap. 1996, 19: 75-76. [PubMed]
83. España RA, McCormack SL, Mochizuki T, Scammell TE. Hardlopen bevordert waakzaamheid en verhoogt de kataplexie in orexine knock-out muizen. Slaap. 2007, 30: 1417-25. [PMC gratis artikel] [PubMed]
84. Ohayon MM. Epidemiologie van slapeloosheid: wat we weten en wat we nog moeten leren. Sleep Med Rev. 2002; 6: 97-111. [PubMed]
85. National Institutes of Health. National Institutes of Health Staat van de Science Conference Verklaring over manifestaties en management van chronische slapeloosheid bij volwassenen, juni 13-15, 2005. Slaap. 2005, 28: 1049-57. [PubMed]
86. Katz DA, McHorney CA. De relatie tussen slapeloosheid en gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven bij patiënten met een chronische ziekte. J Fam Pract. 2002, 51: 229-35. [PubMed]
87. Weissman MM, Greenwald S, Nino-Murcia G, Dement WC. De morbiditeit van slapeloosheid ongecompliceerd door psychiatrische stoornissen. Gen Hosp Psychiatry. 1997, 19: 245-50. [PubMed]
88. Chang PP, Ford DE, Mead LA, Cooper-Patrick L, Klag MJ. Slapeloosheid bij jonge mannen en de daaropvolgende depressie: de Johns Hopkins Precursors Study. Am J Epidemiol. 1997, 146: 105-14. [PubMed]
89. Walsh JK, Engelhardt CL. De directe economische kosten van slapeloosheid in de Verenigde Staten voor 1995. Slaap. 1999; 22 (Suppl 2): S386-93. [PubMed]
90. Perlis M, Smith M, Pigeon W. Etiologie en pathofysiologie van slapeloosheid. In: Kryger MH, Roth T, Dement WC, editors. Uitgangspunten en praktijk van slaapgeneeskunde. Philadelphia: Elsevier; 2005. pp. 714-25.
91. Morin C. Psychologische en gedragsmatige behandelingen voor primaire slapeloosheid. In: Kryger MH, Roth T, Dement WC, editors. Uitgangspunten en praktijk van slaapgeneeskunde. Philadelphia: Elsevier; 2005. pp. 726-37.
92. Krystal AD, Walsh JK, Laska E, Caron J, Amato DA, et al. Aanhoudende werkzaamheid van eszopiclon gedurende 6 maanden nachtbehandeling: resultaten van een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie bij volwassenen met chronische slapeloosheid. Slaap. 2003, 26: 793-99. [PubMed]
93. Krystal AD, Erman M, Zammit GK, Soubrane C, Roth T. Lange-termijn werkzaamheid en veiligheid van zolpidem verlengde afgifte 12.5 mg, 3 tot 7 nachten per week toegediend voor 24 weken, bij patiënten met chronische primaire slapeloosheid: een 6- maand, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, multicentrische studie met parallelle groepen. Slaap. 2008, 31: 79-90. [PMC gratis artikel] [PubMed]
94. Walsh J, Erman M, Erwin CW, Jamieson A, Mahowald M, et al. Subjectieve hypnotische werkzaamheid van trazodon en zolpidem bij DSMIII-R primaire slapeloosheid. Human Psychopharmacol Clin Exp. 1998, 13: 191-98.
95. Zammit G, Erman M, Wang-Weigand S, Sainati S, Zhang J, Roth T. Evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van ramelteon bij personen met chronische slapeloosheid. J Clin Sleep Med. 2007, 3: 495-504. [PMC gratis artikel] [PubMed]
96. Ray WA, Thapa PB, Gideon P. Benzodiazepines en het risico op vallen in verpleeghuisbewoners. J Am Geriatr Soc. 2000, 48: 682-85. [PubMed]
97. Thapa PB, Gideon P, Cost TW, Milam AB, Ray WA. Antidepressiva en het risico op vallen bij verpleeghuisbewoners. N Engl J Med. 1998, 339: 875-82. [PubMed]
98. Busto U, Sellers EM, Naranjo CA, Cappell HD, Sanchez-Craig M, Simpkins J. Patronen van benzodiazepine misbruik en afhankelijkheid. Br J Addict. 2006, 81: 87-94. [PubMed]
99. Tan KR, Brown M, Labouebe G, Yvon C, Creton C, et al. Neurale basen voor verslavende eigenschappen van benzodiazepines. Natuur. 2010, 463: 769-74. [PMC gratis artikel] [PubMed]
100. España RA, Oleson EB, Locke JL, Brookshire BR, Roberts DC, Jones SR. Het hypocretine-orexinesysteem reguleert de zelftoediening van cocaïne via acties op het mesolimbische dopaminesysteem. Eur J Neurosci. 2010, 31: 336-48. [PMC gratis artikel] [PubMed]
101. Lawrence AJ, Cowen MS, Yang HJ, Chen F, Oldfield B. Het orexin-systeem reguleert alcohol-zoeken bij ratten. Br J Pharmacol. 2006, 148: 752-59. [PMC gratis artikel] [PubMed]
102. Hollander JA, Lu Q, Cameron MD, Kamenecka TM, Kenny PJ. Insulaire hypocretinetransmissie reguleert de nicotinebeloning. Proc Natl Acad Sci USA. 2008, 105: 19480-85. [PMC gratis artikel] [PubMed]
103. Boss C, Brisbare-Roch C, Jenck F. Biomedische toepassing van orexine / hypocretinereceptorliganden in de neurowetenschappen. J Med Chem. 2009, 52: 891-903. [PubMed]
104. Roecker AJ, Coleman PJ. Orexinereceptorantagonisten: medicinale chemie en therapeutisch potentieel. Curr Top Med Chem. 2008, 8: 977-87. [PubMed]
105. Coleman PJ, Renger JJ. Orexinereceptorantagonisten: een overzicht van veelbelovende verbindingen gepatenteerd sinds 2006. Expert Opin Ther Pat. 2010, 20: 307-24. [PubMed]
106. Cai J, Cooke FE, Sherborne BS. Antagonisten van de orexinereceptor. Expert Opin Ther Pat. 2006, 16: 631-46.
107. Brisbare-Roch C, Dingemanse J, Koberstein R, Hoever P, Aissaoui H, et al. Bevordering van slaap door zich te richten op het orexin-systeem bij ratten, honden en mensen. Nat Med. 2007, 13: 150-55. [PubMed]
107. Haring WJ, Budd KS, Hutzelmann J, Snyder E, Snavely D, et al. Werkzaamheid en verdraagbaarheid van de duale orexinereceptorantagonist MK-4305 bij patiënten met primaire slapeloosheid: gerandomiseerde, gecontroleerde, adaptieve cross-over polysomnografie-studie. Gepresenteerd bij SLEEP 2010, 24th Annu. Ontmoeten. Assoc. Prof. Sleep Soc; Juni 5-9; San Antonio, Tex. 2010.
108. Smart D, Sabido-David C, Brough SJ, Jewitt F, Johns A, et al. SB-334867-A: de eerste selectieve orexine-1-receptorantagonist. Br J Pharmacol. 2001, 132: 1179-82. [PMC gratis artikel] [PubMed]
109. Porter RA, Chan WN, Coulton S, Johns A, Hadley MS, et al. 1,3-biarylurea als selectieve niet-peptide antagonisten van de orexin-1-receptor. Bioorg Med Chem Lett. 2001, 11: 1907-10. [PubMed]
110. Rodgers RJ, Halford JCG, Nunes de Souza RL, Canto de Souza AL, Piper DC, et al. SB-334867, een selectieve orexin-1-receptorantagonist, verhoogt het gedragsevenwicht en blokkeert het hyperfage-effect van orexine-A bij ratten. Eur J Neurosci. 2001, 13: 1444-52. [PubMed]
111. Langmead CJ, Jerman JC, Brough SJ, Scott C, Porter RA, Herdon HJ. Karakterisatie van de binding van [3H] -SB-674042, een nieuwe niet-peptide antagonist, voor de menselijke orexine-1-receptor. Br J Pharmacol. 2004, 141: 340-46. [PMC gratis artikel] [PubMed]
112. Dugovic C, Shelton JE, Aluisio LE, Fraser IC, Jiang X, et al. Blokkering van orexine-1-receptoren verzwakt orexine-2-receptorantagonisme-geïnduceerde slaapbevordering bij de rat. J Pharmacol Exp Ther. 2009, 330: 142-51. [PubMed]
113. Di Fabio R, Gerrard P, Porter R, Stemp G, Nash D, et al. Bis-amidopiperidinederivaten als in vitro en in vivo krachtige dubbele orexinereceptorantagonisten. Gepresenteerd bij 238th ACS Natl. Mee; Aug. 16-20; Washington, DC 2009.
114. Ratti E. Psychiatry: een innovatieve pipeline voor drug discovery. 2007. http://www.gsk.com/investors/presentations/2007/neurosciences-seminar-dec07/emiliangelo-ratti.pdf.
115. Malherbe P, Borroni E, Pinard E, Wettstein JG, Knoflach F. Biochemische en elektrofysiologische karakterisatie van almorexant, een dubbele orexine 1-receptor (OX1 ) / orexine 2-receptor (OX2 ) antagonist: vergelijking met selectieve OX1 en OX2 antagonisten. Mol Pharmacol. 2009, 76: 618-31. [PubMed]
116. Brisbare-Roch C, Clozel M, Jenck F. Effecten van herhaalde orale toediening van de orexinereceptorantagonist almorexant bij ratten en honden. Gepresenteerd bij SLEEP 2008, 22nd Annu. Ontmoeten. Assoc. Prof. Sleep Soc; Juni 7-12; Baltimore, Md. 2008.
117. Morairty S, Revel F, Moreau J, Silveira K, Malherbe P, et al. Verdere karakterisering van de hypocretine / orexine-antagonist almorexant. Gepresenteerd op Neuroscience 2009, Annu. Ontmoeten. Soc. Neurosci; Okt. 17-21; Chicago. 2009.
118. Cox CD, McGaughey GB, Bogusky MJ, Whitman DB, Ball RG, et al. Conformationele analyse van N.N-disubstituted-1,4-diazepane orexinereceptorantagonisten en implicaties voor receptorbinding. Bioorg Med Chem Lett. 2009, 19: 2997-3001. [PubMed]
119. Coleman PJ, Schreier JD, McGaughey GB, Bogusky MJ, Cox CD, et al. Ontwerp en synthese van conformationeel beperkt N.N-disubstitueerde 1,4-diazepanen als krachtige orexinereceptorantagonisten. Bioorg Med Chem Lett. 2010, 20: 2311-15. [PubMed]
120. Bergman JM, Roecker AJ, Mercer SP, Bednar RA, Reiss DR, et al. Proline-bis-amiden als krachtige dubbele orexinereceptorantagonisten. Bioorg Med Chem Lett. 2008, 18: 1425-30. [PubMed]
121. Winrow CJ, Tanis KQ, Reiss DR, Rigby AM, Uslaner JM, et al. Orexinereceptorantagonisme voorkomt transcriptionele en gedragsmatige plasticiteit als gevolg van stimulerende blootstelling. Neurofarmacologie. 2010, 58: 185-94. [PubMed]
122. Whitman DB, Cox CD, Breslin MJ, Brashear KM, Schreier JD, et al. Ontdekking van een krachtige, CNS-penetrante orexinereceptorantagonist op basis van een N.N-disubstituted-1,4-diazepane scaffold dat slaap bij ratten bevordert. ChemMedChem. 2009, 4: 1069-74. [PubMed]
123. Coleman P, Cox C, Breslin M, Schreier J, Roecker A, et al. Ontdekking van MK-4305: een nieuwe orexinereceptorantagonist voor de behandeling van slapeloosheid. Gepresenteerd bij 239th ACS Natl. Ontmoeten; Maart 21-25; San Francisco. 2010.
124. Malherbe P, Borroni E, Gobbi L, Knust H, Nettekoven M, et al. Biochemische en gedragskarakterisering van EMPA, een nieuwe hoge affiniteit, selectieve antagonist voor de OX2 receptor. Br J Phar-macol. 2009, 156: 1326-41. [PMC gratis artikel] [PubMed]
125. McAtee LC, Sutton SW, Rudolph DA, Li X, Aluisio LE, et al. Nieuw gesubstitueerde 4-fenyl- [1,3] dioxanen: krachtige en selectieve orexin receptor 2 (OX2 R) antagonisten. Bioorg Med Chem Lett. 2004, 14: 4225-29. [PubMed]
126. Hirose M, Egashira S, Ga naar Y, Hashihayata T, Ohtake N, et al. N-acyl 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline: de eerste orexin-2-receptor selectieve niet-peptidische antagonist. Bioorg Med Chem Lett. 2003, 13: 4497-99. [PubMed]
127. Dingemanse J, Dorffner G, Hajak G, Benes H, Danker-Hopfe H, et al. Proof-of-concept-onderzoek bij patiënten met primaire slapeloosheid met almorexant (ACT-078573), een dubbele orexinereceptorantagonist. Gepresenteerd in WorldSleep07, 5th Int. Congr. Wereld Fed. Slaap Res. Slaap Med. Soc; Sept. 2-6; Cairns, Aust. 2007.
128. GlaxoSmithKline. Productontwikkeling pijplijn. 2010. http://www.gsk.com/investors/product_pipeline/docs/GSK-product-pipeline-Feb-2010.pdf.
129. Scammell TE, Willie JT, Guilleminault C, Siegel JM. Een consensusdefinitie van kataplexie in muismodellen van narcolepsie. Slaap. 2009, 32: 111-16. [PMC gratis artikel] [PubMed]
130. Biljart M. REM slaapgedragsstoornis en narcolepsie. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2009, 8: 264-70. [PubMed]
131. Dauvilliers Y, Paquereau J, Bastuji H, Drouot X, Weil JS, Viot-Blanc V. Psychologische gezondheid in centrale hypersomnia's: de Franse Harmony-studie. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009, 80: 636-41. [PubMed]
132. Deng BS, Nakamura A, Zhang W, Yanagisawa M, Fukuda Y, Kuwaki T. Bijdrage van orexine aan hypercapnische chemoreflex: bewijs van genetische en farmacologische verstoring en supplementatiestudies bij muizen. J Appl Physiol. 2007, 103: 1772-79. [PubMed]
133. Dias MB, Li A, Nattie EE. Antagonisme van orexinereceptor-1 in de retrotrapezoid-kern remt de ventilatoire respons op hypercapnie overwegend in wakkerheid. J Physiol. 2009, 587: 2059-67. [PMC gratis artikel] [PubMed]
134. Brisbare-Roch C, Feletti L, Koberstein R, Nayler O, Jenck F. Voorbijgaande orexinereceptorblokkade induceert slaap zonder kataplexie bij ratten. Gepresenteerd in WorldSleep07, 5th Int. Congr. Wereld Fed. Slaap Res. Slaap Med. Soc; Sept. 2-6; Cairns, Aust. 2007.
135. Hoever P, de Haas S, Chiossi E, van Gerven J, Dingemanse J. Farmacokinetiek met meervoudige doses, farmacodynamiek, veiligheid en verdraagbaarheid van de orexinereceptorantagonist almorexant bij gezonde proefpersonen. Gepresenteerd bij SLEEP 2008, 22nd Annu. Ontmoeten. Assoc. Prof. Sleep Soc; Juni 7-12; Baltimore, Md. 2008.
136. Fronczek R, Overeem S, Lee SY, Hegeman IM, van Pelt J, et al. Hypocretine (orexine) verlies bij de ziekte van Parkinson. Hersenen. 2007, 130: 1577-85. [PubMed]
137. Thannickal TC, Lai YY, Siegel JM. Hypocretine (orexine) celverlies bij de ziekte van Parkinson. Hersenen. 2007, 130: 1586-95. [PubMed]
138. Baumann CR, Bassetti CL, Valko PO, Haybaeck J, Keller M, et al. Verlies van hypocretine (orexin) neuronen met traumatisch hersenletsel. Ann Neurol. 2009, 66: 555-59. [PMC gratis artikel] [PubMed]
139. Tafti M. Antwoord op 'Promotie van slaap door zich te richten op het orexin-systeem bij ratten, honden en mensen' Nat Med. 2007, 13: 525-26. [PubMed]
140. Krauchi K, Cajochen C, Werth E, Wirz-Justice A. Warme voeten bevorderen het snelle begin van de slaap. Natuur. 1999, 401: 36-37. [PubMed]
141. Glass J, Lanctot KL, Herrmann N, Sproule BA, Busto UE. Kalmerende hypnotica bij ouderen met slapeloosheid: meta-analyse van risico's en voordelen. BMJ. 2005, 331: 1169. [PMC gratis artikel] [PubMed]
142. Borgland SL, Chang SJ, Bowers MS, Thompson JL, Vittoz N, et al. Orexin A / hypocretine-1 bevordert selectief de motivatie voor positieve versterkers. J Neurosci. 2009, 29: 11215-25. [PMC gratis artikel] [PubMed]
143. Sharf R, Sarhan M, Dileone RJ. Orexin bemiddelt de expressie van neergeslagen morfineontwenning en gelijktijdige activering van de nucleus accumbens-schaal. Biol Psychiatry. 2008, 64: 175-83. [PMC gratis artikel] [PubMed]
144. Georgescu D, Zachariou V, Barrot M, Mieda M, Willie JT, et al. Betrokkenheid van het laterale hypothalamische peptide orexin bij morfineafhankelijkheid en terugtrekking. J Neurosci. 2003, 23: 3106-11. [PubMed]
145. Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Aston-Jones G. Orexin / hypocretin is noodzakelijk voor contextgestuurd zoeken naar cocaïne. Neurofarmacologie. 2010;58:179-84. [PMC gratis artikel] [PubMed]
146. Nair SG, Golden SA, Shaham Y. Differentiële effecten van de hypocretine 1-receptorantagonist SB 334867 op vetrijke voedselzelftoediening en herstel van het zoeken naar voedsel bij ratten. Br J Pharmacol. 2008, 154: 406-16. [PMC gratis artikel] [PubMed]
147. Haynes AC, Chapman H, Taylor C, Moore GBT, Cawthorne MA, et al. Anorectische, thermogene en anti-obesitasactiviteit van een selectieve orexine-1-receptorantagonist bij ob / ob muizen. Regul Pept. 2002, 104: 153-59. [PubMed]
148. Ishii Y, Blundell JE, Halford JCG, Upton N, Porter R, et al. Anorexia en gewichtsverlies bij mannelijke ratten 24 h na behandeling met een enkele dosis met orexin-1-receptorantagonist SB-334867. Gedrag Brain Res. 2005, 157: 331-41. [PubMed]
149. Huang ZL, Qu WM, Li WD, Mochizuki T, Eguchi N, et al. Het opwekkende effect van orexine A hangt af van de activering van het histaminergische systeem. Proc Natl Acad Sci USA. 2001, 98: 9965-70. [PMC gratis artikel] [PubMed]
150. Schulz H, Brandenberger G, Gudewill S, Hasse D, Kiss E, et al. Plasma-renineactiviteit en slaap-waak-structuur van narcoleptische patiënten en controlepersonen onder continue bedrust. Slaap. 1992, 15: 423-29. [PubMed]