Orexinen bij de regulatie van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras (2006)

Pharmacol Rev. 2006 Mar;58(1):46-57.

Spinazzi R1, Andreis PG, Rossi GP, Nussdorfer GG.

Abstract

Orexin-A en orexin-B zijn hypothalamische peptiden die werken via twee G-eiwit-gekoppelde receptoren, genaamd orexin-type 1 en type 2-receptoren (OX1-R's en OX2-R's). De meest bestudeerde biologische functies van orexins zijn de centrale controle van voeding en slaap, maar in de afgelopen paar jaar hebben bevindingen dat orexin-systeem de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA) -as moduleert, werkend op zowel de centrale als perifere takken ervan, geaccumuleerd. Orexinen en hun receptoren worden tot expressie gebracht in de hypothalamische paraventriculaire nucleus en mediane eminentie- en orexinereceptoren in hypofysecorticotropen, bijnierschors en medulla. Terwijl de effecten van orexins op bijnieraldosteronsecretie twijfelachtig zijn, overtuigen bewijsmateriaal dat deze peptiden de productie van glucocorticoïden bij ratten en mensen verhogen. Dit effect heeft betrekking op een 2-vouwmechanisme: 1) stimulatie van de adrenocorticotropine-releasing hormoon-gemedieerde hypofyse-afgifte van adrenocorticotropine, die op zijn beurt de bijnier glucocorticoïde secretie verhoogt; en 2) directe stimulering van adrenocorticale cellen via OX1-R's gekoppeld aan de adenylaatcyclase-afhankelijke cascade. De effecten van orexins op de afgifte van catecholamine uit adrenale medulla zijn onduidelijk en waarschijnlijk van ondergeschikt belang, maar er zijn aanwijzingen dat orexines de in vitro secretie van menselijke feochromocytoomcellen via OX2-R's gekoppeld aan de fosfolipase C-afhankelijke cascade kunnen stimuleren. Er zijn ook aanwijzingen dat orexins de groei in vitro van adrenocorticale cellen verhogen, voornamelijk via OX2-R's. Bovendien suggereren de bevindingen dat het orexinesysteem de voorkeur geeft aan HPA-asresponsen op stress en een rol speelt in de pathofysiologie van cortisol-afscheidende bijnieradenomen.

I. Inleiding

Orexinen A en B zijn neuropeptiden die werden geïsoleerd uit de rattenhypothalamus door twee onafhankelijke groepen van onderzoekers in 1998 (De Lecea et al., 1998; Sakurai et al., 1998). Ze werden oorspronkelijk hypocretinen genoemd vanwege hun hypothalamische lokalisatie en hun veronderstelde gelijkenis met secretin. Daarna werden hun namen veranderd in orexins op basis van hun overheersende expressie in de hypothalamische voedingscentra en hun betrokkenheid bij de controle van voedselinname. Gelijktijdig met de ontdekking van orexins, zijn twee G-eiwit-gekoppelde receptoren voor deze endogene liganden geïdentificeerd door dezelfde groepen onderzoekers en worden O1-R's genoemd1 en OX2-R's). Daaropvolgend onderzoek toonde aan dat het orexinesysteem ook een rol speelt bij de regulatie van slaap / waakzaamheid, omdat orexin-gen knock-out muizen en honden met niet-functionele OX2-R's vanwege een genmutatie een narcolepsie-achtige toestand vertonen (Chemelli et al., 1999; Lin et al., 1999), en narcoleptische mensen missen orexine bevattende neuronen in de hypothalamus en orexins in de hersenvocht (Nishino et al., 2000; Peyron et al., 2000; Thannickal et al., 2000). Verschillende uitstekende beoordelingen (Meier, 1998; Wolf, 1998; De Lecea en Sutcliffe, 1999; Sakurai, 1999, 2005; Samson en Resch, 2000; Hungs en Mignot, 2001; Mignot, 2001; Siegel et al., 2001; Taheri en Bloom, 2001; Willie et al., 2001; Beuckmann en Yanagisawa, 2002; Kukkonen et al., 2002; Ferguson en Samson, 2003) over de betrokkenheid van het orexin-systeem bij de regulatie van voeding en slaap zijn beschikbaar.

Verdere studies suggereerden een mogelijke rol van het orexin-systeem bij de centrale stimulatie van autonome functies, waaronder regulatie van bloeddruk en hartslag en neuroendocriene assen, als de hypothalamus-hypofyse-bijnieras (HPA) (beoordeeld door Samson en Resch, 2000; Taheri en Bloom, 2001; Kukkonen et al., 2002; Ferguson en Samson, 2003; Taylor en Samson, 2003; Jöhren et al., 2004). Deze laatste bewering is van groot belang, omdat er overtuigend bewijs is verzameld dat neuropeptiden die betrokken zijn bij de centrale regulatie van het eten [bijv. Leptine, neuropeptide Y (NPY), neuropeptide W en cholecystokinine] ook de centrale tak van de HPA controleren. as (Crawley en Corwin, 1994; Krysiak et al., 1999; Ahima en Flier, 2000; Wauters et al., 2000; Baker et al., 2003; Malendowicz et al., 2003). Bovendien bleken dergelijke peptiden, die werken via specifieke receptoren, ook directe regulerende controle van de perifere tak van de HPA-as uit te oefenen (Bornstein et al., 1997; Glasow et al., 1998; Pralong et al., 1998; Glasow en Bornstein, 2000; Malendowicz et al., 2001c; Renshaw en Hinson, 2001; Hochól et al., 2004; Mazzocchi et al., 2004, 2005; Nussdorfer et al., 2005; Spinazzi et al., 2005a). Dus, na een korte beschrijving van de biologie van het orexine-systeem, zullen we in dit rapport de bevindingen bestuderen die erop wijzen dat orexines, net als de andere peptiden die de voedselinname moduleren, betrokken zijn bij de functionele regulatie van de bijnier onder fysiologische en pathologische omstandigheden.

II. Biologie van Orexins en hun receptoren

A. Orexin-biosynthese

Orexinen zijn afkomstig van de post-translationele splitsing van een 130-131-aminozuurprecursor, de prepro (pp) -xxine, die een 83% -aminozuuridentiteit vertoont tussen mensen en ratten. Het menselijke pp-orexinegen bevindt zich op chromosoom 17q en bestaat uit slechts twee exons en één intron (Sakurai et al., 1999). Na losraken van het N-terminale 33-aminozuurresidu-signaalpeptide, wordt pp-orexine (nu pro-orexine) gesplitst door prohormon-convertasen om één molecuul te geven elk van orexin-A en orexin-B (Fig 1).

Fig. 1. 

Bekijk grotere versie: 

Fig. 1. 

Schema ter illustratie van de post-translationele verwerking van pp-orexine. De pijlpunten geven de plaatsen aan waar pro-orexine na verwijdering van signaalpeptide (SP) wordt gesplitst door prohormoon convertase op plaatsen met basische aminozuurresiduen (GKR en GRR) om volwassen orexine-A en orexine-B te produceren.

Orexin-A is een 33-aminozuurpeptide van ~3.5 kDa, dat een N-terminale pyroglutamylrest, een C-eindstandige amidering en twee intraketen-disulfidebruggen tussen aangrenzende cysteïne-residuen in de 6- en 12- en 7- en 14-posities (Fig 2). De aminozuursequentie van orexine-A is goed bewaard bij zoogdiersoorten (Sakurai et al., 1998; Dyer et al., 1999). Zoogdier-orexine-B is een 28-aminozuurpeptide van ~2.9 kDa met C-eindstandige amidering. Het is goed geconserveerd onder zoogdiersoorten en vertoont een aanzienlijke identiteit in aminozuursequentie van het C-uiteinde met orexine-A (Fig 2). Orexin-A is veel stabieler dan orexin-B (Kastin en Akerstrom, 1999), wat verklaart waarom zijn weefsel- en bloedconcentraties duidelijk hoger zijn dan die van orexin-B. Bovendien vertoont orexine-A hogere liposolubiliteit dan orexin-B, waardoor het, in tegenstelling tot orexin-B, bloed-hersenbarrière doordringt (Kastin en Akerstrom, 1999).

B. Orexin-receptoren en hun signaleringsmechanismen

OX1-R's en OX2-R's zijn zeven transmembraandomein G-eiwit-gekoppelde receptoren die worden gecodeerd door twee genen die zich bevinden op respectievelijk chromosomen 1 en 6 (Sakurai et al., 1998). Menselijke OX1-R's en OX2-R's zijn respectievelijk 425- en 444-aminozuren, bezitten een 64% aminozuursequentie-identiteit en zijn in hoge mate geconserveerd onder zoogdiersoorten (94% en 95% aminozuuridentiteit voor OX1-R's en OX2- Rs tussen mensen en ratten). De OX1-R is selectief voor orexin-A, terwijl de OX2-R niet-selectief is voor beide orexins: affinities (EC50) van orexin-A voor OX1-R's en OX2-R's zijn 30 en 34 nM, en die van orexin-B zijn respectievelijk 2500 en 60 nM (De Lecea et al., 1998; Sakurai et al., 1998).

Het grootste deel van het bewijs, verkregen in een Chinese hamsterovarium (CHO) cellijn die stabiel OX1-R's en / of OX2-R's tot expressie brengt, geeft aan dat activatie van beide receptoren intracellulair Ca verhoogt.2+ concentratie ([Ca2+]i) (Smart et al., 1999; Kane et al., 2000; Lund et al., 2000; Holmqvist et al., 2001; Ammoun et al., 2003; Larsson et al., 2005). Dit effect vloeit voort uit de activering van fosfolipase C (PLC), die op zijn beurt de afbraak van fosfatidylinositol naar inositoltrifosfaat katalyseert (IP3) en diacylglycerol. Diacylglycerol activeert proteïne kinase (PK) C en IP3 verbetert Ca2+ vrijlating uit intracellulaire winkels die op hun beurt PKC activeren. PKC en de verhoogde [Ca2+]i open voltage-gated Ca2+ kanalen, waardoor Ca wordt gestimuleerd2+ influx en inductie van depolarisatie van het celmembraan (Fig 3). Deze effecten van OX1-R's en OX2-R's worden verkregen door hun koppeling aan excitatoir G-eiwit Gq / 11. Bevindingen wijzen erop dat OX2-Rs koppelen aan remmende G-proteïne Gi/Go kan ook K veroorzaken+ efflux in neuronen en hyperpolarisatie van het celmembraan (Fig 3) (Willie et al., 2001; Beuckmann en Yanagisawa, 2002). Er moet ook worden vermeld dat er aanwijzingen zijn voor adrenocorticale cellen bij mensen en ratten dat OX1-R's ook zijn gekoppeld aan de adenylaatcyclase- (AC) / PKA-signaleringsroute (zie rubrieken IV.B.2 en VB2). Dienovereenkomstig is de aanwezigheid van vermoedelijke fosforylatieplaatsen voor PKA gerapporteerd in zowel OX1-R's als OX2-R's (Kreegipuu et al., 1999; Kukkonen et al., 2002), en OX1-R's bleken AC in CHO-cellen te stimuleren via een Gs-koppeling met een lage potentie en een PLC / PKC-koppeling met hoge potentie (Holmqvist et al., 2005).

Fig. 2. 

Bekijk grotere versie: 

Fig. 2. 

Aminozuursequentie van humaan orexine-A en orexine-B. Orexine-A bezit een N-terminale pyroglutamylrest en twee intramoleculaire disulfidebruggen tussen cysteïneresten in 6- en 12- en 7- en 14-posities. De orexine-A-aminozuursequentie is identiek bij mensen, schapen, varkens, ratten en muizen. Menselijk orexine-B verschilt van dat van varkens, ratten en muizen voor twee aminozuursubstituties in 2- en 18-posities (pijlen). Identieke aminozuren tussen orexine-A en orexine-B zijn gearceerd.

III. Expressie en functie van Orexins en hun receptoren in de centrale tak van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras

A. Expressie van Orexins en hun receptoren

1. Hypothalamus.

Orexinen en hun receptoren werden oorspronkelijk ontdekt in de hersenen van de rat en de mens. De enorme hoeveelheid onderzoeken die te maken hebben met de detectie van p-orexine en orexine receptor mRNA in de totale hypothalamus homogenaten zijn al uitvoerig besproken (zie deel I.). Daarom zullen we hier de bespreking beperken tot enquêtestudies over de hypothalamische distributies van orexin-positieve neuronen en OX1-R's en OX2-R's.

een. Orexin uitdrukking.

In situ hybridisatie toonde aan dat pp-orexine mRNA dat neuronen tot expressie brengt voornamelijk aanwezig was in het laterale hypothalamische gebied van beide volwassenen (Lopez et al., 2000, 2001; Stricker-Krongrad en Beck, 2002) en pasgeboren ratten, waarbij de expressie tussen 15 en 20-dagen toenam (Yamamoto et al., 2000). Immunocytochemie (ICC) bevestigde de belangrijkste lokalisatie van orexin-positieve neuronen in het laterale hypothalamische gebied van de rat, vooral op het niveau van de mediaaneminentie, met uitbreidingen van de perifornische kern en het posterieure hypothalamusgebied. Van deze neuronen komen vezels veel voor op de hersenen (schors, bulbus olfactorius, thalamus en hersenstam) en andere hypothalamische kernen, waaronder de boogvormige nucleus, supraoptische kern en paraventriculaire kern (PVN) (Van den Pol et al., 1998; Chen et al., 1999; Cutler et al., 1999; Date et al., 1999; Nambu et al., 1999; Funahashi et al., 2000; Cai et al., 2001; Kanenishi et al., 2004). De aanwezigheid van orexine-A- en orexine-B-positieve neuronen in het laterale hypothalamische gebied, met orexinerge vezels door de gehele hypothalamus, is ook aangetoond door ICC in Syrische, Siberische en Djungaarse hamsters (McGranaghan en Piggins, 2001; Khorooshi en Klingenspor, 2005). Vasten- en insuline-geïnduceerde hypoglycemie verhoogden pp-orexine mRNA-expressie en orexine-A- en orexine-B-concentraties in de hypothalamus van de rat (Lopez et al., 2000; Cai et al., 2001; Karteris et al., 2005) en de toediening van leptine, die de voedselinname en het lichaamsgewicht verlaagt, heeft de effecten van vasten omgekeerd. Daarentegen bleek de ip-injectie van leptine het pp-orexine-mRNA te verhogen in het laterale hypothalamische gebied van pasgeboren ratten (Yamamoto et al., 2000). Bijnier-ectomie induceerde een 50% afname van het pp-orexin-mRNA in de hypothalamus van de rat en de toediening van dexamethason trok dit effect teniet (Stricker-Krongrad en Beck, 2002). van pp-Orexin is aangetoond dat mRNA tijdens de zwangerschap bij ratten netto stijgt (Kanenishi et al., 2004), en de concentraties van zowel orexin-A als orexin-B namen toe in pro-oestrus, wat zou kunnen bijdragen aan luteïniserend hormoon en prolactinesufficiëntie (Porkka-Heiskanen et al., 2004). Ten slotte is een leeftijdsgebonden (van 3 tot 8 maanden) afname van orexine-A, maar niet van orexin-B, de concentratie in de hypothalamus van ratten aangetoond (Porkka-Heiskanen et al., 2004).

Fig. 3. 

Bekijk grotere versie: 

Fig. 3. 

Schematische tekening van de belangrijkste signaalwegen van OX1-R's en OX2-R's bij activering door respectievelijk orexin-A en orexin-A of orexin-B. G, G-proteïne; P, fosforylatiesite; PIP2, fosfatidylinositol bifosfaat. Andere afkortingen worden in de tekst aangegeven. Asterisks markeren de orexin-herkenbare sites van OX1-R's en OX2-R's.

b. Orexine receptor expressie.

In situ hybridisatie en ICC toonden aan dat de expressie van OX1-R in de rat grotendeels beperkt was tot de ventromediale en dorsomediale kernen en OX2-R-expressie tot het laterale hypothalamische gebied, PVN en boogvormige, mammillaire en tuberomammillaire kernen (Trivedi et al., 1998; Lu et al., 2000; Marcus et al., 2001). Cluderay et al. (2002) bevestigde de distributie van de OX2-R's maar kon de expressie van OX1-R mRNA niet detecteren. Hervieu et al. (2001) vond geen OX2-R-expressie maar rapporteerde de aanwezigheid van OX1-R-mRNA in de bovengenoemde kernen die de OX2-R tot expressie brengen. Al met al werpen deze tegenstrijdige bevindingen twijfels op over de specificiteit van de gebruikte probes. In situ hybridisatie toonde aan dat de hypothalamische verdeling van orexinereceptoren bij de mannelijke schapen overeenkwam met die in de rat, met de volgende uitzonderingen: OX1-R mRNA was aanwezig in het laterale hypothalamische gebied, de boogvormige nucleus en PVN en zowel OX1-R en OX2-R mRNA in de mediaan eminentie (Zhang et al., 2005.). Er is gemeld dat voedseldeprivatie de expressie van OX1-R's en OX2-R's in de hypothalamus van de rat opwaarts reguleert, alsook hun koppeling met de AC- en PLC-afhankelijke cascades verhoogt (Karteris et al., 2005).

2. Hypofyse.

Geen expressie van orexins, zoals mRNA en eiwitten, werd gevonden in de hypofyse-klier (Arihara et al., 2000). Evenzo is er bewijs dat dit kan voorkomen in de klier van andere zoogdiersoorten.

Reverse transcriptie (RT) -polymerasekettingreactie (PCR) en ICC toonden de expressie van zowel OX1-R's als OX2-R's in de hypofyse van ratten (Date et al., 2000; Jöhren et al., 2001, 2003), schapen (Zhang et al., 2005.), en mensen (Blanco et al., 2001). Volgens Blanco et al. (2001), was de OX1-R aanwezig in acidophils, waar het tot co-expressie werd gebracht met GH, en de OX2-R in de pars-intermedia en basofielen, waar het tot co-expressie werd gebracht met ACTH. In de hypofyse van de rat was OX1-R-expressie dominanter dan die van OX2-R en was deze hoger bij mannen dan bij vrouwen (Jöhren et al., 2001). Gonadectomie verhoogde de OX1-R-expressie in zowel vrouwelijke als mannelijke ratten, waarbij het effect werd opgeheven door respectievelijk de toediening van 17β-oestradiol en testosteron (Jöhren et al., 2003).

B. Effecten van Orexins

De hypothalamische kernen die betrokken zijn bij de secretie van adrenocorticotropine-releasing hormoon (CRH) en arginine-vasopressine (AVP) bevatten orexin-positieve neuronen en worden voorzien van orexine-receptoren (zie sectie III.A.1.), En de hypofyse heeft orexine-receptoren (zie sectie III.A.2.). Hier zullen we de bevindingen onderzoeken die aangeven dat orexine-systeem een ​​rol speelt bij de controle van AVP-, CRH- en ACTH-afgifte, tenminste bij de rat.

Orexin-A en orexin-B bleken c-fos mRNA-expressie (Kuru et al., 2000), en van orexin-A is gerapporteerd dat het de CRH- en AVP-mRNA-niveaus verhoogt in de PVN (Al-Barazanji et al., 2001; Brunton en Russell, 2003). Orexin-A gestimuleerde CRH-afgifte uit hypothalamische explantaten (Russell et al., 2001), en de toepassing ervan op hypothalamische plakjes resulteerde in depolarisatie en een toename van de piekfrequentie van PVN-neuronen (Samson et al., 2002). Bovendien was de toediening van orexine-A in plasma-AVP-concentratie bij konijnen (Matsumura et al., 2001). De CRH-stimulerende werking van orexin-A lijkt, althans gedeeltelijk, te worden gemedieerd door NPY via het Y1-receptorsubtype, omdat orexin-A niet alleen CRH maar ook NPY-afgifte uit hypothalamische explantaten verhoogde en het stimulerende effect ervan op CRH-afgifte werd geblokkeerd door een Y1-receptorantagonist (Russell et al., 2001). Dienovereenkomstig werd de orexine-geïnduceerde toename in het bloedniveau van corticosteron (zie sectie IV.B.2.) Geblokkeerd door voorbehandeling met een NPY-antagonist of NPY-antiserum (Jaszberényi et al., 2001). Meer recente bevindingen bevestigden echter niet de betrokkenheid van NPY bij de door orexine geïnduceerde stimulatie van de HPA-as bij ratten (Moreno et al., 2005). In feite bleek de vernietiging van de boogvormige nucleus en de hypothalamische NPY-erge activiteit door neonatale mononatrium-l-glutamaat behandeling de voedselinname-respons op icv orexin-A te verslechteren, maar om de glucocorticoïde respons te sparen.

Orexinen versterken de afgifte van ACTH door de hypofyse, zoals blijkt uit de snelle stijging van het ACTH-bloedniveau na hun toediening (zie rubriek IV.B.2.), En het effect lijkt indirect te worden gemedieerd door de stimulering van de hypothalamische productie van CRH en AVP, de belangrijkste fysiologische ACTH-secretagogen (besproken in Engelmann et al., 2004). In feite beïnvloedden orexins de basale afgifte van ACTH uit gekweekte rattenhypofysecellen (Samson en Taylor, 2001) noch verhoogde pro-opiomelanocortine mRNA-expressie in de hypofyse (Al-Barazanji et al., 2001). Er werd echter gevonden dat orexin-A en orexin-B submaximale CRH-gestimuleerde ACTH-afgifte door gekweekte hypofysecellen voorkomen, waarbij minimale en maximale effectieve concentraties 10 zijn-10 en 10-7 M, respectievelijk (Samson en Taylor, 2001). Orexin-A (10-7 M) had geen invloed op basale of CRH-gestimuleerde cyclische adenosine 3 ', 5' monofosfaat (cAMP) -productie en de remmende werking op CRH-geïnduceerde ACTH-afgifte werd omgekeerd door de PKC-remmer calphostin C, maar niet pertuxis-toxine. Samson en Taylor (2001) concludeerde dat dit effect van orexins wordt gemedieerd door OX1-R's gekoppeld aan de PKC-afhankelijke cascade. Er moet nog worden nagegaan of deze bevindingen indicatief zijn voor het bestaan ​​van een lokaal tegenregulerend mechanisme gericht op het uitdoven van een buitengewoon hoge CRH-gemedieerde ACTH-respons op orexins.

De hierboven besproken bevindingen zijn verkregen bij de rat, maar indirect bewijs suggereert dat het endogene orexinesysteem ook bij mensen betrokken is bij de centrale regulatie van de HPA-as. In feite vertoonden narcoleptische (orexine-deficiënte) patiënten afgestompt ACTH en cortisolsecretie (Kok et al., 2002).

IV. Expressie en functie van Orexins en hun receptoren in de perifere tak van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras

A. Expressie van Orexins en hun receptoren

1. Orexin-expressie.

Lage pp-orexine mRNA-expressie is gedetecteerd door RT-PCR in menselijke bijnieren (Nakabayashi et al., 2003), en de aanwezigheid van pp-orexine- en orexine-A-eiwitten is aangetoond door Western blotting in humane klieren van zowel volwassenen als foetussen (2nd trimester) (Karteris et al., 2001; Randeva et al., 2001), maar recentere studies bevestigden deze bevindingen niet (Spinazzi et al., 2005b). Er werd geen expressie van orexine gevonden in de adrenale klieren van de rat (Lopez et al., 1999, 2001; Karteris et al., 2005). Gezamenlijk suggereren deze bevindingen dat de activering van adrenale OX1-R's en OX2-R's zou kunnen worden gemedieerd door circulerende orexins (zie sectie VI.).

2. Orexin Receptor Expression

een. Menselijke bijnier.

Blanco et al. (2002) rapporteerden ICC-bewijs dat adrenale cortex en medulla exclusief werden verstrekt met respectievelijk OX1-R's en OX2-R's. Daarentegen toonden gecombineerde RT-PCR, fluorescente in situ hybridisatie, ICC en Western blot-bevindingen consequent aan dat de adrenale bijnier volwassene en foetus exclusief de OX2-R (Karteris et al., 2001; Randeva et al., 2001). Mazzocchi et al. (2001b) rapporteerden vrij verschillende RT-PCR-bevindingen: zowel OX1-R als OX2-R mRNA's werden uitgedrukt in zona fasciculata (ZF) -zona reticularis (ZR) en bijniermerg en alleen OX1-R mRNA in zona glomerulosa (ZG). Daaropvolgende studies bevestigden de expressie van beide receptorsubtypen in vers gedispergeerde en gekweekte menselijke adrenocorticale cellen (Ziolkowska et al., 2005) en real-time PCR en Western blotting toonden aan dat de niveaus van expressie van OX1-R's en OX2-R's niet significant verschillen (Spinazzi et al., 2005b).

b. Bijnier van de rat.

RT-PCR maakte de detectie mogelijk van zowel OX1-R als OX2-R mRNA's in adrenale homogenaten (Lopez et al., 1999, 2001; Malendowicz et al., 2001a) en vers gedispergeerde ZF / ZR-cellen (Spinazzi et al., 2005c). In tegenstelling hiermee is er geen expressie van OX1-R's (Nanmoku et al., 2000) of zeer lage expressie van OX1-R's vergeleken met OX2-R's zijn gemeld (Jöhren et al., 2001, 2003). Van belang, fluorescerende in situ hybridisatie vertoonde OX2-R mRNA in de ZG en ZR, maar niet de ZF en adrenale medulla (Jöhren et al., 2001). OX2-R-expressie vertoonde een duidelijk geslachtsdimorfisme, dat hoger was bij mannen dan bij vrouwen (Jöhren et al., 2001). Dienovereenkomstig verhoogde ovariëctomie het bij vrouwen en verminderde orchidectomie bij mannen, waarbij de effecten werden belemmerd door respectievelijk 17β-oestradiol en testosteronvervanging (Jöhren et al., 2003). In tegenstelling tot de hypothalamus (zie sectie III.A.1.) Bleek voedseldeprivatie de OX1-R- en OX2-R-mRNA-expressie in de adrenale cortex van de rat naar beneden te reguleren, evenals de orexine-receptor-koppeling aan G aanzienlijk te verminderenq, Gsen Go en om de koppeling met G te vergroteni met de daaruit voortvloeiende verslechtering van cAMP en IP3 antwoorden op orexin-A (Karteris et al., 2005). Deze gegevens suggereren dat hypothalamus, maar geen bijnier-orexine-receptoren de door vasten geïnduceerde toename in glucocorticoïde bloedspiegels bij ratten kunnen mediëren (Dallman et al., 1999).

c. Bijnier van schapen en varkens.

De schapen-bijnierschors bleek alleen OX1-R-mRNA te bevatten (Zhang et al., 2005.). De exclusieve expressie van OX1-R's is ook gemeld bij gekweekte adrenocorticale en adrenomedullaire cellen van het varken, waarbij de uitdrukking in de eerste veel hoger was dan in de laatste (Nanmoku et al., 2002).

B. Effecten van Orexins

1. Aldosteron afscheiding.

Ondanks dat orexine-receptoren zijn aangetoond in de ZG (zie rubriek IV.A.2.), Wijst het grootste deel van het bewijs erop dat orexins geen invloed hebben op de uitscheiding van aldosteron uit gedispergeerde ZG-cellen van ratten en mensen (Malendowicz et al., 1999a; Mazzocchi et al., 2001b). Gekweekte varkens-adrenocorticale cellen (in feite een mengsel van ZG- en ZF / ZR-cellen) vertoonden echter een aanzienlijke aldosteronrespons (60% toename) voor 10-7/ 10-6 M orexin-A (Nanmoku et al., 2002), maar er moet aan worden herinnerd dat de fysiologie van gekweekte cellen mogelijk niet volledig overeenkomt met die van vers gedispergeerde cellen.

Daarentegen zijn bevindingen dat orexine toediening de aldosteron plasmaconcentratie in ratten verhoogt beschikbaar. Acute sc injectie van orexins (10 nmol / kg) opgegroeid binnen 60 tot 120 min het niveau van circulerend aldosteron (Malendowicz et al., 1999b; Nowak et al., 2000), en chronische orexine toediening (dagelijkse sc injecties van 20 nmol / kg voor 7 dagen) verhoogden het met ongeveer 70% (Malendowicz et al., 2001a). Het is denkbaar dat het in vivo aldosteronsecretagogische effect van orexins indirect wordt gemedieerd door hun stimulerende werking op de hypothalamische afgifte van CRH en AVP (zie rubriek III.B.), die niet alleen de hypofyse-ACTH-secretie stimuleren, maar ook de secretoire activiteit van ZG rechtstreeks versterken cellen (beoordeeld in Nussdorfer, 1996). Als alternatief zou het ook mogelijk kunnen zijn dat in vivo toediening van orexins plasma angiotensine II of K kan veranderen+ levels.

2. Glucocorticoïde afscheiding.

Overtuigend bewijs geeft aan dat orexins de glucocorticoïdsecretie verhogen van interne adrenocorticale lagen, via een 2-vouwmechanisme: 1) stimulatie van CRH / AVP-gemedieerde afgifte van ACTH (zie sectie III.B.); en 2) directe stimulatie van ZF / ZR-cellen, die zijn voorzien van orexinereceptoren (zie sectie IV.A.2.).

een. Indirect mechanisme.

In vivo studies hebben aangetoond dat de systemische toediening van orexine-A acuut verhoogde ACTH- en corticosteron-bloedspiegels in de rat (Malendowicz et al., 1999b; Nowak et al., 2000). Orexin-B was niet effectief, wat goed overeenkomt met het idee dat orexin-A snel de bloed-hersenbarrière door eenvoudige diffusie passeert, terwijl orexin-B snel wordt afgebroken in het bloed (zie rubriek II.A.). Orexines zijn veel effectiever als ze worden toegediend. Icre Orexin-A bleek zowel de ACTH- als de corticosteronspiegel te verhogen, waarbij de corticosteronrespons enigszins vertraagd was (Ida et al., 2000; Jaszberényi et al., 2000; Kuru et al., 2000; Al-Barazanji et al., 2001; Russell et al., 2001; Brunton en Russell, 2003). Orexin-B was minder effectief dan orexin-A (Jaszberényi et al., 2000, 2001; Kuru et al., 2000), wat suggereert dat het effect werd gemedieerd door zowel OX1-R's als OX2-R's (zie sectie II.B.). De ACTH- en corticosteronreacties op orexine-A waren afgezwakt bij zwangere ratten (Brunton en Russell, 2003), een bevinding die blijkbaar niet in overeenstemming is met de gerapporteerde verhoogde expressie van pp-orexine tijdens de zwangerschap (zie sectie III.A.1.). De bewering dat de in vivo glucocorticoïde secretagogue werking van orexins indirect wordt gemedieerd door hun hypothalamische effecten wordt bevestigd door de demonstratie dat voorbehandeling met de CRH antagonist α-helix CRH (9-41) geblokkeerde orexine-A-opgewekte stoten in ACTH en corticosteron plasma concentraties in ratten (Ida et al., 2000; Samson et al., 2002).

b. Direct mechanisme.

Het grootste deel van het bewijs geeft aan dat orexines de glucocorticoïdsecretie verbeteren die werkt via OX1-R's die zich op ZF / ZR-cellen bevinden, ondanks de prevalentie van OX2-R's in bijnieren die door sommige groepen onderzoekers worden beschreven (zie rubriek IV.A.2.). Hoewel eerdere studies hebben aangetoond dat beide orexines de productie van corticosteron stimuleren (Malendowicz et al., 1999a), toonden daaropvolgende onderzoeken consequent aan dat alleen orexin-A-concentraties de basale corticosteron- of cortisolsecretie van gedispergeerde of gekweekte ZF / ZR-cellen van ratten en mensen (Mazzocchi et al., 2001b; Spinazzi et al., 2005b). Minimale en maximale effectieve concentraties waren 10-8 en 10-7/ 10-6 M in ratten en 10-10 en 10-8 M bij de mens. De ineffectiviteit van orexin-B, dat uitsluitend OX2-R's bindt (zie sectie II.B.), sloot de betrokkenheid van dit receptorsubtype in de directe glucocorticoïde secretagogue-actie van orexins uit. Deze bewering werd direct ondersteund door de demonstratie dat de blokkade van OX1-R's door specifieke antilichamen de secretoire respons van zowel gekweekte ratten- als humane ZF / ZR-cellen op orexine-A afschafte, terwijl de immunoneutralisatie van OX2-R's niet effectief was (Ziolkowska et al., 2005).

Orexin-A had geen maximale invloed op ACTH-gestimuleerde glucocorticoïde secretie van gedispergeerde ZF / ZR-cellen, maar verhoogde de glucocorticoïde respons op maximale effectieve concentraties van angiotensine II en endotheline-1 (Malendowicz et al., 1999a; Mazzocchi et al., 2001b), die agonisten zijn die voornamelijk PLC / PKA-cascade activeren (herzien in Nussdorfer et al., 1999). Deze bevinding suggereert dat orexin-A en ACTH een gemeenschappelijk signaleringsmechanisme delen, dat wil zeggen, de activering van de AC-afhankelijke cascade. Deze bewering werd ondersteund door de demonstratie dat 1) orexin-A verbeterde cAMP maar niet IP3 productie door ZF / ZR-cellen (Malendowicz et al., 1999a; Mazzocchi et al., 2001b) en 2) het glucocorticoïde secretagogue effect van orexin-A werd afgeschaft door de AC-remmers SQ-22536 of de PKA-remmer H89 en niet beïnvloed door de PLC- en PKC-remmers U-73122 en calphostin-C (Spinazzi et al., 2005b). Randeva et al. (2001) meldde dat orexin-A (van 10-11 naar 10-7 M) verhoogde niet alleen cAMP, maar ook IP3 productie van menselijke bijniermembranen, maar er moet worden opgemerkt dat dergelijke preparaten mogelijk uit de hele bijnier werden verkregen, dwz inclusief cortex en medulla.

3. Adrenocorticale celgroei.

De aanwezigheid van OX2-R's in adrenocorticale cellen die niet gekoppeld zijn aan een secretoir effect van orexins, kan wijzen op de alternatieve mogelijkheden dat het ofwel stille receptoren zijn ofwel een groei-effect van deze peptiden veroorzaken. Dit laatste lijkt de meest overtuigende mogelijkheid in het licht van de volgende bevindingen.

De systemische toediening van orexins bleek de proliferatie-index in de adrenale cortex van de onvolgroeide rat te verhogen en deze te verlagen in kernvrije klieren op dag 5 maar niet op dag 8 van regeneratie (Malendowicz et al., 2001b). Orexin-A (blootstelling aan 24-h) verhoogde de proliferatiesnelheid van gekweekte Adrenocorticale cellen van de rat, maar het effect was omgekeerd gecorreleerd met de peptideconcentratie (maximum bij 10-10 M en minimum bij 10-6 M). In tegenstelling hiermee, orexin-B (10-8 of 10-6 M) verlaagde de proliferatiegraad. OX1-R immunoblokade keerde het proliferogene effect van orexine-A om, waardoor een kleine maar significante afname van de groei werd veroorzaakt. OX2-R immunoneutralisatie vergroot het proliferogene effect van orexine-A en heft de antiproliferogene werking van orexin-B op (Spinazzi et al., 2005c). Het proliferogene effect van orexine-A (in de aanwezigheid van OX2-R-blokkade) werd nietig verklaard door de mitogeen-geactiveerde proteïnekinase (MAPK) p42 / p44-remmer PD98059 en de antiproliferogene werking van orexin-B werd opgeheven door de MAPK p38-remmer SB203580 (Spinazzi et al., 2005c). Aldus werd geconcludeerd dat OX1-R's en OX2-R's de proliferogene en antiproliferogene werkingen van orexins op adrenocorticale cellen van ratten mediëren door de activatie van respectievelijk de MAPK p42 / p44- en p38-cascades.

Verschillende resultaten werden verkregen in gekweekte humane adrenocorticale cellen, waarin beide orexins (10-8 M) verhoogde proliferatieve activiteit (Spinazzi et al., 2005b). Omdat orexine-B effectiever was dan orexine-A, is gesuggereerd dat OX2-R's de groeibevorderende werking van orexins mediëren. Verder onderzoek moet worden uitgevoerd om deze discrepanties tussen ratten en mensen op te lossen, ook in het licht van de bevindingen die een door OX1-R gemedieerd antigrowth (proapoptotisch) effect van orexins in uit menselijke colonkanker en neuroblastoom verkregen cellijnen evenals in CHO laten zien. OX1-R-getransfecteerde cellen (Rouet-Benzineb et al., 2004).

4. Catecholamine afscheiding.

Er bestaan ​​tegenstrijdige bevindingen over de effecten van orexins op de bijnier-medullasecretie van verschillende zoogdiersoorten. Gebruikmakend van de uit ratten van feochromocytoom verkregen PC12-cellijn, Nanmoku et al. (2000) toonde aan dat zowel orexin-A als orexin-B (10-7 M) verminderde basale of hypofyse-adenylaatcyclase-activerende door polypeptide gestimuleerde tyrosinehydroxylase-expressie, cAMP-afgifte en dopaminesecretie. Omdat PC12-cellen dezelfde bindingscapaciteit voor beide orexins vertoonden, suggereerden deze onderzoekers dat orexins de catecholaminesynthese remden via OX2-R's negatief gekoppeld aan de AC-afhankelijke cascade.

Orexin-A (10-10 M) bleek de TH-activiteit en catecholaminesynthese (maar niet afgifte) te verbeteren in gekweekte adrenomedullaire cellen van rund die alleen OX1-R-mRNA tot expressie brachten (Kawada et al., 2003). Het effect werd geblokkeerd door de PKC-remmer staurosporine, waardoor waarschijnlijk de mogelijkheid bestaat dat orexinen de catecholamine-synthese in runderbijniermedulla stimuleren via OX1-R's gekoppeld aan de PKC-route.

Orexin-A (10-6 M) verhoogde adrenomedullaire epinefrine- en norepinefrine-afgifte uit gekweekte adrenomedullaire cellen met lage OX1-R-expressie (Nanmoku et al., 2002). Orexine-A bleek ook de basale en door de hypofyse-adenylaatcyclase-activerende door polypeptide gestimuleerde cAMP-productie te verlagen, wat suggereert dat orexinen de catecholamine-uitscheiding uit varkensbijniermedulla stimuleren via OX1-R's die negatief zijn gekoppeld aan de AC-afhankelijke cascade.

Tenslotte vertoonden coupes van humane bijniermedulla's geen merkbare secretorische respons op orexins, ondanks het feit dat ze zowel OX1-R als OX2-R mRNA's tot expressie brengen (Mazzocchi et al., 2001b) en dat orexins een relevante catecholamine-secretagoogactie uitoefenen op feochromocytoomplakken (zie sectie VC2.).

V. Betrokkenheid van Orexinen in de pathofysiologie van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras

A. Stressvolle omstandigheden

Er zijn aanwijzingen dat orexines de HPA-asrespons op verschillende soorten stress bij de rat kunnen moduleren. De systemische toediening van orexine-A en orexine-B (10 nmol / kg) verhoogde ACTH en glucocorticoïde reactie op koude stress. Omgekeerd werd de reactie op etherstress alleen versterkt door orexin-B (Nowak et al., 2000). Immobilisatiespanning verhoogde pp-orexine mRNA-expressie in het laterale hypothalamische gebied bij jonge ratten (2 een maand oud) en koude stress had hetzelfde effect bij volwassen dieren (Ida et al., 2000).

Deze bevindingen kunnen erop wijzen dat orexines werken als prostaatmiddelen, wat van groot belang is in het licht van het mogelijke anti-stresseffect van leptine (Bornstein, 1997; Heiman et al., 1997). De mogelijkheid van interacties tussen leptine en orexins op het niveau van de hypothalamus wordt ondersteund door de demonstratie dat 1) neuronen voorzien van leptine-receptoren geïnnerveerde hypothalamische ofexin-positieve neuronen (Funahashi et al., 2000), 2) werden leptine-receptoren tot expressie gebracht in sommige orexine-positieve neuronen (Horvath et al., 1999) en 3) verhoogt systemische leptinetoediening p-orexine mRNA in hypothalamus van pasgeboren ratten (Yamamoto et al., 2000).

B. Adrenocorticale tumoren

1. Orexin en Orexin Receptor Expression.

Eerdere studies rapporteerden niet p-orexine mRNA en orexine-A immunoreactiviteit in adrenocorticale tumoren (Arihara et al., 2000), maar recentere onderzoeken ontdekten pp-orexine-mRNA in 75% van cortisol-afgevende adenomen en meetbare concentraties van orexine-A (12 ± 4 fmol / mg), maar niet orexin-B, in 70% van deze tumoren (Spinazzi et al., 2005b). ICC toonde aan dat adrenocorticale adenomen waren voorzien van OX1-R's, maar niet van OX2-R's (Blanco et al., 2002). Met behulp van real-time PCR en Western blotting, Spinazzi et al. (2005b) toonde niet alleen aan dat alle onderzochte cortisol-secreterende adenomen zowel OX1-R's als OX2-R's bezaten, maar ook dat hun mRNA significant hoger gereguleerd was in vergelijking met dat in de normale bijnierschors (114% en 63% hoger).

2. Effecten van Orexins op secretie en groei.

Orexin-A concentratie-afhankelijke verhoogde basale cortisolproductie uit vers gedispergeerde adenomateuze cellen, minimale en maximale effectieve concentraties zijnde 10-10 en 10-8 M, respectievelijk. Orexin-B was niet effectief, wat consistent is met de exclusieve betrokkenheid van OX1-R's (Spinazzi et al., 2005b). OX1-R's waren denkbaar gekoppeld aan de AC / PKA-cascade, omdat specifieke remmers van AC en PKA, maar niet van PLC en PKC, het cortisol-secretagogue-effect van 10 afschaften-8 M orexin-A. Spinazzi et al. (2005b) toonden ook aan dat beide orexins (10-8 M) verhoogde de proliferatieve activiteit van gekweekte cortisol-afscheidende adenoomcellen aanzienlijk, waardoor de betrokkenheid van OX2-R's werd gesuggereerd (zie sectie IV.B.3.).

3. Conclusies.

De werkzaamheid van orexines bij het opwekken van zowel secretoire als groeireacties was aanzienlijk hoger in cortisol-uitscheidende adenomen dan in normale bijnierschors: de werkzaamheid (procentuele toename opgewekt door de maximale effectieve concentratie) van de secretagogue en proliferogene effecten van orexins waren bij benadering 2-vouwing en 3- naar 4-vouw hoger in adenomen (Spinazzi et al., 2005b). Deze waarneming komt goed overeen met de gerapporteerde opwaartse regulatie van OX1-R's en OX2-R's in adenomen, en suggereert, samen met het vermogen van adenomen om orexin-A te synthetiseren, dat endogeen orexinesysteem kan zijn betrokken, via een autocrien paracrien mechanisme , in de pathogenese van cortisol-afscheidende adrenale tumoren.

C. Feochromocytomen

1. Orexin en Orexin Receptor Expression.

Hoewel p-orexine-mRNA en orexine-A-eiwit zijn gedetecteerd in ganglioneuroblastomen en neuroblastomen, werden ze niet gevonden in feochromocytomen (Arihara et al., 2000). Bij verschil is de expressie van OX2-R's maar niet van OX1-R's, als mRNA en eiwit, aangetoond in alle tot nu toe onderzochte goedaardige menselijke feochromocytomen (Mazzocchi et al., 2001a; Blanco et al., 2002).

2. Effecten van Orexines op Catecholamine-afscheiding.

Mazzocchi et al. (2001) toonde aan dat zowel orexine-A als orexine-B de catecholamine-uitscheiding op krachtige wijze versterkten van feochromocytoomateriaalen, waarbij de maximale effectieve concentratie 10 was-8 M. Orexins (10-8 M) stimuleerde IP3maar niet cAMP, productie uit tumorplakken en catecholamine-uitscheidingsreactie op orexins werd opgeheven door de remmers van PLC en PKC en werd niet beïnvloed door de remmers van AC en PKA. Samengevat suggereerden deze bevindingen dat orexins de feochromocytoomsecretie stimuleren via OX2-R's gekoppeld aan de PLC / PKC-signaleringscascade.

VI. Slotopmerkingen

De voorgaande secties van deze review hebben aangetoond dat in de 7-jaren die zijn verstreken na hun ontdekking, bevindingen die suggereren dat orexines een mogelijk belangrijke rol kunnen spelen in de regulatie van de functie van de HPA-as, zich hebben opgehoopt. Er zijn echter nog een aantal problemen die moeten worden aangepakt, en we zullen nu de gelegenheid aangrijpen om enkele kwesties te noemen die zeker verdere onderzoeksinspanningen wachten.

Is de regulerende rol van orexine op de bijniersecretie van belang onder fysiologische omstandigheden? Het grootste deel van het bewijs geeft aan dat orexines de CRH-ACTH-secretie stimuleren. Het bestaan ​​van orexinerge vezels die de PVN bereiken, die is voorzien van orexinereceptoren, kan gemakkelijk rekening houden met het stimulerende effect van orexine op de afgifte van CRH en AVP, maar zeker niet voor de activering van orexinereceptoren in de hypofyse (zie rubriek III.B.) . Volgens Nussdorfer (1996), als het weefselgehalte van een regulerend peptide 100 fmol / g is, produceert de 30% -afgifte een lokale concentratie van ongeveer 10-9 M. De orexine-A-concentraties in de rat en de humane hypothalamus variëren tussen 200 en 20 fmol / mg (Arihara et al., 2000; Spinazzi et al., 2005b); vandaar dat ze kunnen leiden tot lokale orexin-A-niveaus van ongeveer 2 × 10-6 en 2 × 10-7 M, dat via het hypothalamopituitair portaalbloed in staat zou kunnen zijn om de OX1-R's en OX2-R's in de hypofyse te activeren. De fysiologische relevantie van dit centrale effect van orexins wordt indirect bevestigd door de stompe ACTH-secretie die optreedt bij hypothalamische orexine-deficiënte narcolepsiepatiënten (Kok et al., 2002). Consistente experimentele resultaten toonden aan dat orexins de glucocorticoïdsecretie kunnen versterken die niet alleen op de centrale tak van de HPA-as werkt, maar ook rechtstreeks op adrenocorticale cellen die worden voorzien van orexinereceptoren. De relevantie van het laatstgenoemde werkingsmechanisme van orexins blijft echter betwistbaar: 1), het niveau van circulerende orexine-A bij ratten en mensen overschrijdt 15 en 2 pmol / l niet (Arihara et al., 2001; Jöhren et al., 2001, 2003); 2) minimale effectieve concentraties van orexine-A bij het opwekken van in vitro glucocorticoïde secretagogue effect zijn ongeveer 10-8 en 10-10 M bij ratten en mensen (zie sectie IV.B.2.); en 3) er zijn geen meetbare concentraties van orexins aanwezig in normale bijnieren (zie rubriek IV.A.1.), waardoor de mogelijkheid van de betrokkenheid van een autocrien-paracrien werkingsmechanisme wordt uitgesloten. Omdat vasten en hypoglycemie de orexineconcentraties in de hypothalamus verhogen (Sakurai et al., 1998; Cai et al., 1999, 2001; Karteris et al., 2005) en hypoglykemie verhoogt de afgifte van orexines door de pancreas (Ouedraogo et al., 2003), kan niet worden uitgesloten dat in deze omstandigheden de bloedconcentraties van orexines niveaus zouden kunnen bereiken die direct de secretie van adrenocorticale cellen kunnen stimuleren. Deze mogelijkheid is echter blijkbaar in tegenspraak met de recente demonstratie dat het vasten de expressie van orexine-receptor in de bijnieren van de rat reguleert (Karteris et al., 2005) (zie sectie IV.A.2.). In dit verband willen we eraan herinneren dat leptine de voedselinname en het lichaamsgewicht verlaagt (Remesar et al., 1997; Mantzoros en Moschos, 1998; Ahima en Flier, 2000) en interageert met het orexinesysteem op hypothalamisch niveau (zie rubriek VA), vertoont verhoogde plasmaconcentraties bij obese en hyperglykemische patiënten met het syndroom van Cushing (Leal-Cerro et al., 1996; Blum et al., 1997; Weise et al., 1999). Omdat leptine de secretie van glucocorticoïden remt (Bornstein et al., 1997; Glasow et al., 1998; Pralong et al., 1998; Glasow en Bornstein, 2000), de mogelijkheid om te worden onderzocht of orexins samen met leptine kunnen deelnemen aan contraregulerende mechanismen, die door de modulatie van glucocorticoïdsecretie, betrokken zijn bij het behoud van glycemie en homeostase van het lichaamsgewicht. Zeker, in vivo onderzoeken over dit onderwerp zouden voordeel kunnen halen uit het gebruik van dieren waarbij het endogene orexinesysteem stabiel wordt onderdrukt (bijv. Orexin gen knock-out dieren). Tot dusver is immunoblokkering van orexinereceptoren met specifieke antilichamen gebruikt in in vitro experimenten (Spinazzi et al., 2005c; Ziolkowska et al., 2005), maar deze aanpak is onhaalbaar in langlopende in vivo experimenten. Verder is op dit moment alleen een selectieve nog niet in de handel verkrijgbare OX1-R niet-peptide antagonist (SB-334867) gesynthetiseerd (Porter et al., 2001; Smart et al., 2001).

Zijn er functionele relaties tussen adrenale en gonadale orexin-systemen? Orexine immunoreactiviteit is gedetecteerd in de ratten-testis (Mitsuma et al., 2000), werden orexin-receptoren gevonden in testis van ratten en mensen (Jöhren et al., 2001; Barreiro et al., 2004; Karteris et al., 2004), en van orexine-A is gerapporteerd dat het de secretie van testosteron versterkt, zowel in vivo als in vitro bij de rat (Barreiro et al., 2004). Hoewel in de rat de hypothalamus orexine-expressie verhoogd is in pro-oestrus en tijdens de zwangerschap (zie rubriek III.A.1.), Lijkt de expressie van orexinereceptor in bijnieren neerwaarts gereguleerd door oestrogenen en omhoog gereguleerd door androgenen (zie rubriek IV.A). .2.). Verdere experimenten zijn nodig om vast te stellen of het testis-orexinesysteem en de gonadale hormonen de gendergerelateerde verschillen in expressies van het orexine-systeem in de HPA-as kunnen verklaren (zie sectie IV.A.2.).

Is het orexin-systeem betrokken bij de pathofysiologie van adrenale tumoren? Cortisol-afscheidende bijnieradenomen werden niet alleen gevonden om up-gereguleerde orexinereceptoren te bezitten, maar ook om aanzienlijke hoeveelheden orexine-A (12 fmol / mg) te bevatten, die aanleiding zouden kunnen geven tot lokale concentraties (bij benadering 10-7 M) ruim boven die in vitro secretoire en proliferatieve responsen kunnen opwekken (zie sectie VB). Ondanks het feit dat de effecten van orexine op de productie van catecholamine uit bijniermedulla twijfelachtig zijn (zie rubriek IV.B.4.), Is aangetoond dat orexins de catecholamine-uitscheiding uit menselijke feochromocytomen stimuleren (zie rubriek VC2). Helaas is noch het orexinegehalte van feochromocytomen noch het mogelijke effect ervan op tumorcelgroei bestudeerd. Bijkomend onderzoek moet worden uitgevoerd om de aannemelijke mogelijkheid te onderzoeken dat het orexinesysteem een ​​relevante rol speelt bij de controle van secretie en groei van adrenale tumoren.

De antwoorden op deze vragen, samen met de ontwikkeling van krachtige en selectieve antagonisten van orexinereceptoren, zullen niet alleen ons begrip van de fysiologie van de HPA-as vergroten maar ook nieuwe perspectieven openen in de therapie van vele ziekten gekoppeld aan ontregeling van de bijnierfunctie .

Dankwoord

We danken Alberta Coi voor secretariële ondersteuning en onschatbare hulp bij het aanbieden van bibliografische items.

voetnoten

  • 1 Afkortingen: OX1-R, orexin type 1-receptor; OX2-R, orexine type 2-receptor; HPA, hypothalamus-hypofyse-bijnier; NPY, neuropeptide Y; pp, prepro; CHO, eierstok van de Chinese hamster; PLC, fosfolipase C; IK P3inositoltrifosfaat; PK, proteïnekinase; AC, adenylaatcyclase; ICC, immunocytochemie; PVN, paraventriculaire kern; RT, reverse transcriptie; PCR, polymerasekettingreactie; ACTH, adrenocorticotroop hormoon; CRH, corticotropine-releasing hormoon; AVP, arginine-vasopressine; ZF, zona fasciculata; ZG, zona glomerulosa; ZR, zona reticularis; SQ-22536, 9- (tetrahydro-2'-furyl) adenine; H89, N-[2-(4-bromocinnamylamino)ethyl]-5-isoquinoline; U-73122, 1-[6-[[17β-methoxyestra-1,3,5(10)-trien-17-yl]amino]hexyl]-1Hpyrrol-2,5-dion; MAPK, met mitogeen geactiveerd proteïnekinase; PD98059, 2'-amino-3'-methoxyflavon; SB203580, 4- (4-fluorfenyl) -2- (4-methylsulfinylfenyl) -5- (4-pyridyl) 1H-imidazole; SB-334867, 1-(2-methylylbenzoxanzol-6-yl)-3-(1,5)naphthyridin-4-yl-urea hydrochloride.

  • Artikel, publicatiedatum en citatiegegevens zijn te vinden op http://pharmrev.aspetjournals.org.

  • doi: 10.1124 / pr.58.1.4.

Referenties

  1. Ahima RS en Flier JS (2000) Leptine. Annu Rev Physiol 62: 413-437.
  2. Al-Barazanji KA, Wilson S, Baker J, Jessop DS en Harbuz MS (2001) Centrale orexin-A activeert de hypothalamus-hypofyse-bijnieras en stimuleert de hypothalamische corticotropine afgevende factor en arginine vasopressine-neuronen bij bewuste ratten. J Neuroendocrinol 13: 421-424.
  3. Ammoun S, Holmqvist T, Shariatmadari R, Oonk HB, Detheux M, Parmentier M, Åkerman KEO en Kukkonen JP (2003) Onderscheidende herkenning van OX1- en OX2-receptoren door orexinepeptiden. J Pharmacol Exp Ther 305: 507-514.
  4. Arihara Z, Takahashi K, Murakami O, Totsune K, Sone M, Satoh F, Ito S, Hayashi Y, Sasano H en Mouri T (2000) Orexin-A in het menselijk brein en tumorweefsels van ganglioneuroblastoom en neuroblastoom. Peptides 21: 565-570.
  5. Arihara Z, Takahashi K, Murakami O, Totsune K, Sone M, Satoh F, Ito S en Mouri T (2001) Immunoreactieve orexine-A in menselijk plasma. Peptides 22: 139-142.
  6. Baker JR, Cardinal K, Bober C, Taylor MM en Samson WK (2003) Neuropeptide W werkt in de hersenen om prolactine, corticosteron en groeihormoon vrij te geven. Endocrinologie 144: 2816-2821.
  7. Barreiro ML, Pineda R, Navarro VM, Lopez M, Suominen JS, Pinilla L, Señaris R, Toppari J, Aguilar E, Dieguez C, et al. (2004) Orexin 1 receptor messenger ribonucleïnezuur expressie en stimulatie van testosteron secretie door orexin-A in ratten-testis. Endocrinologie 145: 2297-2306.
  8. Beuckmann CT en Yanagisawa M (2002) Orexinen: van neuropeptiden tot energiehomeostase en slaap / waakregulatie. J Mol Med 80: 329-342.
  9. Blanco M, Garcia-Caballero T, Fraga M, Gallego R, Cuevas J, Forteza J, Beiras A en Dieguez C (2002) Cellulaire lokalisatie van orexinereceptoren in de humane bijnier, adrenocorticale adenomen en feochromocytomen. Regul Pept 104: 161-165.
  10. Blanco M, Lopez M, Garcia-Caballero T, Gallego R, Vazquez-Boquete A, Morel G, Señaris R, Casanueva F, Dieguez C en Beiras A (2001) Cellulaire lokalisatie van orexinereceptoren in menselijke hypofyse. J Clin Endocrinol Metab 86: 1616-1619.
  11. Blum WF, Englaro P, Hanitsch S, Juul A, Hertel NT, Muller J, Skakkebaek NE, Heiman ML, Birkett M, Attanasio AM, et al. (1997) Leptinespiegels bij gezonde kinderen en adolescenten: afhankelijkheid van de body mass index, lichaamsvet massa, geslacht, pubertal stadium en testosteron. J Clin Endocrinol Metab 82: 2904-2910.
  12. Bornstein SR (1997) Is leptine een stress-gerelateerd peptide? Nat Med 3: 397.
  13. Bornstein SR, Uhlmann K, Haidan A, Ehrhart-Bornstein M en Scherbaum WA (1997) Bewijs voor een nieuwe perifere werking van leptine als metabolisch signaal aan de bijnier: leptine remt de directe afgifte van cortisol. Diabetes 46: 1235-1238.
  14. Brunton PJ en Russell JA (2003) Hypothalamische-hypofyse-bijnierreacties op centraal toegediend orexine-A worden onderdrukt bij zwangere ratten. J Neuroendocrinol 15: 633-637.
  15. Cai XJ, Evans ML, Lister CA, Leslie RA, Arch JRS, Wilson S en Williams G (2001) Hypoglycemie activeert orexine neuronen en verhoogt op selectieve wijze de niveaus van de hypothalamische orexine-B: reacties geremd door voeding en mogelijk gemedieerd door de kern van de solitaire darmkanaal. Diabetes 50: 105-112.
  16. Cai XJ, Widdowson PS, Harrold J, Wilson S, Buckingham RE, Arch JR, Tadayyon M, Clapham JC, Wilding J en Williams G (1999) Hypothalamische expressie van orexine: modulatie door bloedglucose en voeding. Diabetes 48: 2132-2137.
  17. Chemelli RM, Willie JT, Sinton CM, Elmquist JK, Scammell T, Lee C, Richardson JA, Williams SC, Xiong Y, Kisanuki Y, et al. (1999) Narcolepsie in orexine knockout-muizen: moleculaire genetica van slaapregulatie. Cel 98: 437-451.
  18. Chen CT, Dun SL, Kwok EH, Dun NJ en Chang JK (1999) Orexin A-achtige immunoreactiviteit in het brein van de rat. Neurosci Lett 260: 161-164.
  19. Cluderay JE, Harrison DC en Hervieu GJ (2002) Eiwitverdeling van de orexin-2-receptor in het centrale zenuwstelsel van de rat. Regul Pept 104: 131-144.
  20. Crawley JN en Corwin RL (1994) Biologische acties van cholecystokinine. Peptides 15: 731-755.
  21. Cutler DJ, Morris R, Sheridhar V, Wattam TA, Holmes S, Patel S, Arch JR, Wilson S, Buckingham RE, Evans ML, et al. (1999) Differentiële verdeling van orexin-A en orexin-B immunoreactiviteit in de hersenen van de rat en het ruggenmerg. Peptides 20: 1455-1470.
  22. Dallman MF, Akana SF, Bhatnagar S, Bell ME, Choi S, Chu A, Horsley C, Levin N, Meijer O, Soriano LR, et al. (1999) Honger: vroege signalen, sensoren en gevolgen. Endocrinologie 135: 4015-4023.
  23. Datum Y, MS van Mondal, Matsukura S, Ueta Y, Yamashita H, Kaiya H, Kangawa K en Nakazato M (2000) Verdeling van orexin / hypocretine in de mediane eminentie en hypofyse van de rat. Mol Brain Res 76: 1-6.
  24. Datum Y, Ueta Y, Yamashita H, Yamaguchi H, Matsukura S, Kangawa K, Sakurai T, Yanagisawa M en Nakazato M (1999) Orexinen, orexigenic hypothalamic peptides, hebben een wisselwerking met autonome, neuroendocriene en neuroregulatorische systemen. Proc Natl Acad Sci USA 96: 748-753.
  25. De Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, Gao XB, Foye PE, Danielson PE, Fukuhara C, Battenberg ELF, Gautvik VT, Bartlett FS, et al. (1998) De hypocretinen: hypothalamus-specifieke peptiden met neuro-exciterende activiteit. Proc Natl Acad Sci USA 95: 322-327.
  26. De Lecea L en Sutcliffe JG (1999) De hypocretinen / orexinen: nieuwe hypothalamische neuropeptiden die betrokken zijn bij verschillende fysiologische systemen. Cell Mol Life Sci 56: 473-480.
  27. Dyer CJ, Touchette KJ, Carroll JA, Allee GL en Matteri RL (1999) Klonen van cDNA van prepro-orexine uit varken en effecten van een intramusculaire injectie van synthetisch varkens-orexine-B op voedselinname bij jonge varkens. Domest Anim Endocrinol 16: 145-148.
  28. Engelmann M, Landgraf R en Wotjak CT (2004) Het hypothalamic-neurohypophyseal systeem reguleert de hypothalamus-hypofyse-bijnieras onder stress: een oud concept opnieuw bezocht. Front Neuroendocrinol 25: 132-149.
  29. Ferguson AV en Samson WK (2003) Het orexin / hypocretin-systeem: een kritische regulator van de neuroendocriene en autonome functie. Front Neuroendocrinol 24: 141-150.
  30. Funahashi H, Hori T, Shimoda Y, Mizushima H, Ryushi T, Katoh S en Shioda S (2000) Morfologisch bewijs voor neurale interacties tussen leptine en orexine in de hypothalamus. Regul Pept 92: 31-35.
  31. Glasow A en Bornstein SR (2000) Leptine en de bijnier. Eur J Clin Invest 3: 39-45.
  32. Glasow A, Haidan A, Hilbers U, Breidert M, Gillespie J, Scherbaum WA, Chrousos GP en Bornstein SR (1998) Expressie van de Ob-receptor in normale menselijke bijnieren: differentiële regulatie van adrenocorticale en adrenomedullaire functie door leptine. J Clin Endocrinol Metab 83: 4459-4466.
  33. Heiman ML, Ahima RS, Craft LS, Schoner B, Stephens TW en Flier JS (1997) Leptine-remming van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras als reactie op stress. Endocrinologie 138: 3859-3863.
  34. Hervieu GJ, Cluderay JE, Harrison DC, Roberts JC en Leslie RA (2001) Genexpressie en eiwitverdeling van de orexin-1-receptor in de hersenen van de rat en het ruggenmerg. Neuroscience 103: 777-797.
  35. Hochól A, Albertin G, Nussdorfer GG, Spinazzi R, Ziolkowska A, Rucinski M en Malendowicz LK (2004) Effecten van neuropeptiden B en W op de secretie en groei van adrenocorticale cellen van ratten. Int J Mol Med 14: 843-847.
  36. Holmqvist T, Åkerman KEO en Kukkonen JP (2001) Hoge specificiteit van menselijke orexine-receptoren voor orexines boven neuropeptide Y en andere neuropeptiden. Neurosci Lett 305: 177-180.
  37. Holmqvist T, Johansson L, Östman M, Ammount S, Åkerman KEO en Kukkonen JP (2005) OX1-orexinereceptoren koppelen aan adenylylcyclase regulatie via meerdere mechanismen. J Biol Chem 280: 6570-6579.
  38. Horvath T, Diano S en Van den Pol AN (1999) Synaptische interactie tussen hypocretine (orexine) en neuropeptide Y-cellen in de hypothalamus van het knaagdier en de primaat: een nieuw circuit dat betrokken is bij metabole en endocriene voorschriften. J Neurosci 19: 1072-1087.
  39. Hungs M en Mignot E (2001) Hypocretine / orexine, slaap en narcolepsie. Bioessays 23: 397-408.
  40. Ida T, Nakahara K, Murakami T, Hanada R, Nakazato M en Murakami N (2000) Mogelijke betrokkenheid van orexine bij de stressreactie bij ratten. Biochem Biophys Res Commun 270: 318-323.
  41. Jaszberényi M, Bujdosó E, Pataki I en Telegdy G (2000) Effecten van orexins op het hypothalamus-hypofyse-bijnier-systeem. J Neuroendocrinol 12: 1174-1178.
  42. Jaszberényi M, Bujdosó E en Telegdy G (2001) De rol van neuropeptide Y in door orexine geïnduceerde hypothalamus-hypofyse-bijnieractivatie. J Neuroendocrinol 13: 438-441.
  43. Jöhren O, Brüggemann N, Dendorfer A en Dominiak P (2003) Gonadale steroïden reguleren differentieel de boodschapper-ribonucleïnezuur-expressie van XGUMX-receptoren van het hypofyse-type en 1-receptoren van het bijnier-orexinetype. Endocrinologie 2: 1219-1225.
  44. Jöhren O, Brüggemann N, en Dominiak P (2004) Orexins (hypocretinen) en bijnierfunctie. Horm Metab Res 36: 370-375.
  45. Jöhren O, Neidert SJ, Kummer M, Dendorfer A en Dominiak P (2001) Prepro-orexine- en orexinereceptor-mRNA's komen differentieel tot expressie in perifere weefsels van mannelijke en vrouwelijke ratten. Endocrinologie 142: 3324-3331.
  46. Kane JK, Tanaka H, ​​Parker SL, Yanagisawa M en Li MD (2000) Gevoeligheid van binding van orexine-A aan fosfolipase C-remmers, neuropeptide Y en secretine. Biochem Biophys Res Commun 272: 959-965.
  47. Kanenishi K, Ueno M, Momose S, Kuwabara H, Tanaka H, ​​Sato C, Kobayashi T, Hino O, Sakamoto H en Hata T (2004) Prepro-orexine mRNA-expressie in de hersenen van de rat wordt verhoogd tijdens de zwangerschap. Neurosci Lett 368: 73-77.
  48. Karteris E, Chen J en Randeva HS (2004) Expressie van humane prepro-orexine en signaleringseigenschappen van orexine-receptoren in het mannelijke voortplantingssysteem. J Clin Endocrinol Metab 89: 1957-1962.
  49. Karteris E, Machado RJ, Chen J, Zervou S, Hillhouse EW en Randeva HS (2005) Voedseldeprivatie moduleert differentieel orexine receptor expressie en signalering in rattenhypothalamus en bijnierschors. Am J Physiol 288: E1089-E1100.
  50. Karteris E, Randeva HS, Grammatopoulos DK, Jaffe RB en Hillhouse EW (2001) Expressie- en koppelingseigenschappen van de CRH- en orexin-type 2-receptoren in humane foetale bijnieren. J Clin Endocrinol Metab 86: 4512-4519.
  51. Kastin AJ en Akerstrom V (1999) Orexin A maar niet orexine B komt snel de hersenen uit het bloed binnen door eenvoudige diffusie. J Pharmacol Exp Ther 289: 219-223.
  52. Kawada Y, Ueno S, Asayama K, Tsutsui M, Utsunomiya K, Toyohira Y, Morisada N, Tanaka K, Shirahata A en Yanagihara N (2003) Stimulatie van catecholamine-synthese door orexin-A in boviene adrenale medullaire cellen via orexinereceptor 1 . Biochem Pharmacol 66: 141-147.
  53. Kok SW, Roelfsema F, Overeem S, Lammers GJ, Strijers RL, Frölich M, Meinders AE en Pijl H (2002) Dynamiek van het hypofyse-bijnierensemble bij hypocretine-deficiënte, narcoleptische mensen: blunted basale adrenocorticotropine-afgifte en bewijs voor normale tijd - houden door de master-pacemaker. J Clin Endocrinol Metab 87: 5085-5091.
  54. Khorooshi RMH en Klingenspor M (2005) Neuronale verdeling van melanine-concentrerend hormoon, met cocaïne en amfetamine gereguleerd transcript en orexine B in de hersenen van de Djungarian hamster (Phodopus sungorus). J Chem Neuroanat 29: 137-148.
  55. Kreegipuu A, Blom N en Brunak S (1999) PhosphoBase, een database van fosforyleringsites: release 2.0. Nucleïnezuren Res 27: 237-239.
  56. Krysiak R, Obuchowicz E, en Herman ZS (1999) Interacties tussen het neuropeptide Y-systeem en de hypothalamus-hypofyse-bijnieras. Eur J Endocrinol 140: 130-136.
  57. Kukkonen JP, Holmqvist T, Ammoun S en Åkerman KEO (2002) Functies van het orexinerge / hypocretinerge systeem. Am J Physiol 283: C1567-C1591.
  58. Kuru M, Ueta Y, Serino R, Nakazato M, Yamamoto Y, Shibuya I en Yamashita H (2000) Centraal toegediende orexin / hypocretine activeert de HPA-as in ratten. Neuroreport 11: 1977-1980.
  59. Larsson KP, Peltonen HM, Bart G, Louhivuori LM, Penttonen A, Antikainen M, Kukkonen JP en Åkerman KEO (2005) Orexin-A-geïnduceerde Ca2+ binnenkomst: bewijs voor betrokkenheid van TRPC-kanalen en proteïnekinase C-regulatie. J Biol Chem 280: 1771-1781.
  60. Leal-Cerro A, Considine RV, Peino R, Venegas E, Astorga R, Casanueva FF en Dieguez C (1996) Serum immunoreactieve leptinespiegels zijn verhoogd bij patiënten met het syndroom van Cushing. Horm Metab Res 28: 711-713.
  61. Lin L, Faraco J, Li R, Kadotani H, Rogers W, Lin X, Qiu X, De Jong PJ, Nishino S en Mignot E (1999) De slaapstoornis canine narcolepsie wordt veroorzaakt door een mutatie in de hypocretine (orexin) receptor 2 gen. Cel 98: 365-376.
  62. Lopez M, Señaris R, Gallego R, Garcia-Caballero T, Lago F, Seoane L, Casanueva F en Dieguez C (1999) Orexine-receptoren komen tot uitdrukking in de bijniermerg van de rat. Endocrinologie 140: 5991-5994.
  63. Lopez M, Seoane L, Garcia MC, Lago F, Casanueva FF, Señaris R en Dieguez C (2000) Leptine regulatie van mRNA-niveaus van de prepro-orexine en orexine receptor in de hypothalamus. Biochem Biophys Res Commun 269: 41-45.
  64. Lopez M, Seoane L, Señaris RM en Dieguez C (2001) Prepro-orexine mRNA-niveaus in de rattenhypothalamus en orexinereceptor mRNA-niveaus in de rattenhypothalamus en bijnier worden niet beïnvloed door de schildklierstatus. Neurosci Lett 300: 171-175.
  65. Lu XY, Bagnol D, Burke S, Akil H en Watson SJ (2000) Differentiële distributie en regulatie van OX1 en OX2 orexin / hypocretin receptor messenger RNA in de hersenen bij vasten. Horm Behav 37: 335-344.
  66. Lund PE, Shariatmadari R, Uustare A, Detheux M, Parmentier M, Kukkonen JP en Åkerman KEO (2000) De orexin OX1-receptor activeert een nieuwe Ca2+ influxroute noodzakelijk voor koppeling aan fosfolipase C. J Biol Chem 275: 30806-30812.
  67. Malendowicz LK, Hochól A, Ziolkowska A, Nowak M, Gottardo L en Nussdorfer GG (2001a) Langdurige orexine toediening stimuleert steroïde-hormoonsecretie, rechtstreeks op de bijnieren van de rat. Int J Mol Med 7: 401-404.
  68. Malendowicz LK, Jedrzejczak N, Belloni AS, Trejter M, Hochól A en Nussdorfer GG (2001b) Effecten van orexine A en B op de secretoire en proliferatieve activiteit van onvolgroeide en regenererende bijnieren van de rat. Histol Histopathol 16: 713-717.
  69. Malendowicz LK, Nowak M, Gottardo L, Tortorella C, Majchrzak M en Nussdorfer GG (2001c) Cholecystokinine stimuleert de uitscheiding van aldosteron uit gedispergeerde rattenzona glomerulosacellen, die werken via cholecystokinine-receptoren 1 en 2 gekoppeld aan de adenylaatcyclase-afhankelijke cascade. Endocrinologie 142: 4251-4255.
  70. Malendowicz LK, Spinazzi R, Majchrzak M, Nowak M, Nussdorfer GG, Ziolkowska A, Macchi C en Trejter M (2003) Effecten van langdurige toediening van cholecystokinine op de hypofyse-adrenocorticale as van de rat: rol van de CCK-receptorsubtypen 1 en 2. Int J Mol Med 12: 903-909.
  71. Malendowicz LK, Tortorella C en Nussdorfer GG (1999a) Orexinen stimuleren de secretie van corticosteron van adrenocorticale cellen van de rat door de activering van de adenylaatcyclase-afhankelijke signaalcascade. J Steroid Biochem Mol Biol 70: 185-188.
  72. Malendowicz LK, Tortorella C en Nussdorfer GG (1999b) Acute effecten van orexins A en B op de hypofyse-bijniortale as van de rat. Biomed Res 20: 301-304.
  73. Mantzoros CS en Moschos SJ (1998) Leptine: op zoek naar rol (len) in de menselijke fysiologie en pathofysiologie. Clin Endocrinol (Oxford) 49: 551-567.
  74. Marcus JN, Aschkenasi CJ, Lee CE, Chemelli RM, Saper CB, Yanagisawa M en Elmqvist JK (2001) Differentiële expressie van orexine-receptoren 1 en 2 in het brein van de rat. J Comp Neurol 435: 6-25.
  75. Matsumura K, Tsuchihashi T en Abe I (2001) Centrale orexine-A verhoogt de uitstroming van sympathoadrenal bij bewuste konijnen. Hypertensie 37: 1382-1387.
  76. Mazzocchi G, Malendowicz LK, Aragona F, Rebuffat P, Gottardo L en Nussdorfer GG (2001a) Menselijke feochromocytomen brengen het 2-gen van orexine-receptor tot expressie en vertonen een in vitro secretorische reactie op orexine A en B. J Clin Endocrinol Metab 86: 4818-4821.
  77. Mazzocchi G, Malendowicz LK, Aragona F, Spinazzi R en Nussdorfer GG (2004) Cholecystokinine (CCK) stimuleert de aldosteronsecretie uit humane adrenocorticale cellen via CCK2-receptoren gekoppeld aan de adenylaatcyclase / proteïnekinase A-signaalcascade. J Clin Endocrinol Metab 89: 1277-1284.
  78. Mazzocchi G, Malendowicz LK, Gottardo L, Aragona F en Nussdorfer GG (2001b) Orexin A stimuleert de secretie van cortisol uit humane adrenocorticale cellen door activering van de adenylaatcyclase-afhankelijke signaalcascade. J Clin Endocrinol Metab 86: 778-782.
  79. Mazzocchi G, Rebuffat P, Ziolkowska A, Rossi GP, Malendowicz LK, en Nussdorfer GG (2005) G-eiwitreceptoren (GPR) 7 en 8 worden tot expressie gebracht in menselijke bijniortale cellen en hun endogene liganden neuropeptiden B en W versterken cortisolsecretie door activering van adenylaat cyclase- en fosfolipase C-afhankelijke signaalcascades. J Clin Endocrinol Metab 90: 3466-3471.
  80. McGranaghan PA en Piggins HD (2001) Orexine A-achtige immunoreactiviteit in de hypothalamus en thalamus van de Syrische hamster (Mesocricetus auratus) en Siberische hamster (Phodopus sungorus), met speciale verwijzing naar circadiane structuren. Brain Res 904: 234-244.
  81. Meier CA (1998) Orexinen en anorexinen: gedachten voor voedsel. Eur J Endocrinol 139: 148-149.
  82. Mignot E (2001) Een commentaar op de neurobiologie van het hypocretine / orexinesysteem. Neuropsychopharmacology 25: S5-S13.
  83. Mitsuma T, Hirooka Y, Kayama M, Mori Y, Yokoi Y, Rhue N, Ping J, Izumi M, Ikai R, Adachi K, et al. (2000) Radioimmunoassay voor orexin A. Life Sci 66: 897-904.
  84. Moreno G, Perello M, Gaillard RC en Spinedi E (2005) Orexin A stimuleert de assayfunctie van de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA), maar niet de voedselinname, bij afwezigheid van volledige hypothyamische NPY-erge activiteit. Endocriene 26: 99-106.
  85. Nakabayashi M, Suzuki T, Takahashi K, Totsune K, Muramatsu Y, Kaneko C, datum F, Takeyama J, Darnel AD, Moriya T, et al. (2003) Orexine-A-expressie in menselijke perifere weefsels. Mol Cell Endocrinol 205: 43-50.
  86. Nambu T, Sakurai T, Mizukami K, Hosoya Y, Yanagisawa M en Goto K (1999) Verdeling van orexine-neuronen in de hersenen van volwassen ratten. Brain Res 827: 243-260.
  87. Nanmoku T, Isobe K, Sakurai T, Yamanaka A, Takekoshi K, Kawakami Y, Goto K en Nakai T (2002) Effecten van orexine op gekweekte varkens-adrenale medullaire en cortexcellen. Regul Pept 104: 125-130.
  88. Nanmoku T, Isobe K, Sakurai T, Yamanaka A, Takekoshi K, Kawakami Y, Ishii K, Goto K en Nakai T (2000) Orexinen onderdrukken de catecholaminesynthese en secretie in gekweekte PC12-cellen. Biochem Biophys Res Commun 274: 310-315.
  89. Nishino S, Ripley B, Overeem S, Lammers GJ en Mignot E (2000) Hypocretine (orexine) tekort aan menselijke narcolepsie. Lancet 355: 39-40.
  90. Nowak M, Hochól A, Tortorella C, Jedrzejczak N, Ziolkowska A, Nussdorfer GG en Malendowicz LK (2000) Modulerende effecten van orexins op de functie van de hypofyse-adrenocorticale as van de rat onder basale en stressvolle omstandigheden. Biomed Res 21: 89-93.
  91. Nussdorfer GG (1996) Paracriene controle van adrenale corticale functie door medullaire chromaffinecellen. Pharmacol Rev 48: 495-530.
  92. Nussdorfer GG, Rossi GP, Malendowicz LK en Mazzocchi G (1999) Autocrine-paracriene endotheline systeem in de fysiologie en pathologie van steroïde secreterende weefsels. Pharmacol Rev 51: 403-438.
  93. Nussdorfer GG, Spinazzi R en Mazzocchi G (2005) Cholecystokinine (CCK) en bijnierschorssecretie. Vitam Horm 71: 433-453.
  94. Ouedraogo R, Näslund E en Kirchgessner AL (2003) Glucose reguleert de afgifte van orexine-A uit de endocriene pancreas. Diabetes 52: 111-117.
  95. Peyron C, Faraco J, Rogers W, Ripley B, Overeem S, Charnay Y, Nevsimalova S, Aldrich M, Reynolds D, Albin R, et al. (2000) Een mutatie in het geval van vroeg optredende narcolepsie en een gegeneraliseerde afwezigheid van hypocretine-peptiden in menselijke narcoleptische hersenen. Nat Med 6: 991-997.
  96. Porkka-Heiskanen T, Kalinchuk A, Alanko L, Huhtaniemi I en Stenberg D (2004) Orexin A- en B-spiegels in de hypothalamus van vrouwelijke ratten: de effecten van de oestrische cyclus en leeftijd. Eur J Endocrinol 150: 737-742.
  97. Porter RA, Chan WN, Coulton S, Johns A, Hadley MS, Widdowson K, Jerman JC, Brough SJ, Coldwell M, Smart D, et al. (2001) 1,3-biarylurea als selectieve niet-peptide antagonisten van de orexin-1-receptor. Bioorg Med Chem Lett 11: 1907-1910.
  98. Pralong FP, Roduit R, Waeber G, Castillo E, Mosimann F, Thorens B en Gaillard RC (1998) Leptine remt rechtstreeks glucocorticoïdsecretie door normale menselijke en ratale bijnieren. Endocrinologie 139: 4264-4268.
  99. Randeva HS, Karteris E, Grammatopoulos DK en Hillhouse EW (2001) Expressie van orexin-A en functionele orexin-type 2-receptoren in de menselijke volwassen bijnieren: implicaties voor de bijnierfunctie en energiehomeostase. J Clin Endocrinol Metab 86: 4808-4813.
  100. CrossRefMedline
  • Renshaw D en Hinson JP (2001) Neuropeptide Y en de bijnier: een overzicht. Peptides 22: 429-438.
  • Rouet-Benzineb P, Rouyer-Fessard C, Jarry A, Avondo V, Pouzet C, Yanagisawa M, Laboisse C, Laburthe M en Voisin T (2004) Orexinen die werken op natieve OX1-receptor in colonkanker en neuroblastoomcellen of bij recombinant OX1 receptor onderdrukt celgroei door apoptose te induceren. J Biol Chem 279: 45875-45886.
  • Russell SH, Small CJ, Dakin CL, Abbott CR, Morgan DGA, Ghatei MA en Bloom SR (2001) De centrale effecten van orexin-A in de hypothalamus-hypofyse-bijnieras in vivo en in vitro bij mannelijke ratten. J Neuroendocrinol 13: 561-566.
  • Sakurai T (1999) Orexine- en orexinereceptoren: implicatie in voedingsgedrag. Regul Pept 85: 25-30.
  • Sakurai T (2005) Reverse farmacologie van orexine: van een wees-GPCR naar integratieve fysiologie. Regul Pept 126: 3-10.
  • Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H, ​​Williams SC, Richardson JA, Kozlowski GP, Wilson S, et al. (1998) Orexinen en orexine-receptoren: een familie van hypothalamische neuropeptiden en G-eiwit-gekoppelde receptoren die het voedingsgedrag reguleren. Cel 92: 573-585.
  • Sakurai T, Moriguchi T, Furuya K, Kajiwara N, Nakamura T, Yanagisawa M en Goto K (1999) Structuur en functie van het menselijk prepro-orexinegen. J Biol Chem 274: 17771-17776.
  • Samson WK en Resch ZT (2000) Het verhaal van hypocretine / orexine. Trends Endocrinol Metab 11: 257-262.
  • Samson WK en Taylor MM (2001) Hypocretine / orexine onderdrukt de gevoeligheid van corticotropen in vitro. Am J Physiol 281: R1140-R1145.
  • Samson WK, Taylor MM, Follwell M en Ferguson AV (2002) Orexinewerkingen in de hypothalamische paraventriculaire kern: fysiologische gevolgen en cellulaire correlaten. Regul Pept 104: 97-103.
  • Siegel JM, Moore R, Thannickal T en Nienhuis R (2001) Een korte geschiedenis van hypocretine / orexine en narcolepsie. Neuropsychopharmacology 25: S14-S20.
  • Smart D, Jerman JC, Brough SJ, Rushton SL, Murdock PR, Jewitt F, Elshourbagy NA, Ellis CE, Middlemiss DN en Brown F (1999) Karakterisering van recombinante humane orexine receptor farmacologie in een ovariumcellijn van een Chinese hamster met behulp van FLIPR . Br J Pharmacol 128: 1-3.
  • Smart D, Sabido-David C, Brough SJ, Jewitt F, Johns A, Porter RA en Jerman JC (2001) SB-334867-A: de eerste selectieve orexin-1-receptorantagonist. Br J Pharmacol 132: 1179-1182.
  • Spinazzi R, Andreis PG en Nussdorfer GG (2005a) Neuropeptide-Y- en Y-receptoren in de autocriene-paracrine regulatie van de bijnier onder fysiologische en pathofysiologische omstandigheden. Int J Mol Med 15: 3-13.
  • Spinazzi R, Rucinski M, Neri G, Malendowicz LK en Nussdorfer GG (2005b) Prepro-orexine- en orexinereceptoren worden tot expressie gebracht in cortisol-uitscheidende adrenocorticale adenomen en orexins stimuleren in vitro cortisolsecretie en groei van tumorcellen. J Clin Endocrinol Metab 90: 3544-3549.
  • Spinazzi R, Ziolkowska A, Neri G, Nowak M, Rebuffat P, Nussdorfer GG, Andreis PG en Malendowicz LK (2005c) Orexinen moduleren de groei van gekweekte adrenocorticale cellen van de rat, werkend via type 1 en type 2-receptoren gekoppeld aan de MAPK p42 / p44- en p38-afhankelijke cascades. Int J Mol Med 15: 847-852.
  • Stricker-Krongrad A en Beck B (2002) Modulatie van hypothalame hypocretine / orexine mRNA-expressie door glucocorticoïden. Biochem Biophys Res Commun 296: 129-133.
  • Taheri S en Bloom S (2001) Orexins / hypocretins: de wetenschappelijke wereld wakker schudden. Clin Endocrinol (Oxford) 54: 421-429.
  • Taylor MM en Samson WK (2003) De andere kant van de orexins: endocriene en metabolische acties. Am J Physiol 284: E13-E17.
  • Thannickal TC, Moore RY, Nienhuis R, Ramanathan L, Gulyani S, Aldrich M, Cornford M en Siegel JM (2000) Gereduceerd aantal hypocretine-neuronen bij menselijke narcolepsie. Neuron 27: 469-474.
  • Trivedi P, Yu H, Mac Neil DJ, Van der Ploeg LH en Guan XM (1998) Verdeling van orexine receptor-mRNA in het brein van de rat. FEBS Lett 438: 71-75.
  • Van den Pol AN, Gao XB Obrietan K, Kilduff TS en Belousov AB (1998) Presynaptische en postsynaptische acties en modulatie van neuroendocriene neuronen door een nieuw hypothalamisch peptide, hypocretine / orexine. J Neurosci 18: 7962-7971.
  • Wauters M, Considine RV en Van Gaal LF (2000) Menselijke leptine: van een adipocythormoon naar een endocriene mediator. Eur J Endocrinol 143: 293-311.
  • Weise M, Abad V, Considine RV, Nieman L en Rother KI (1999) Leptinesecretie bij het syndroom van Cushing: behoud van het dagelijkse ritme en afwezige respons op corticotropine-afgevend hormoon. J Clin Endocrinol Metab 84: 2075-2079.
  • Willie JT, Chemelli RM, Sinton CM en Yanagisawa M (2001) Eten of slapen? Orexin in de regulering van voeding en waakzaamheid. Annu Rev Neurosci 24: 429-458.
  • Wolf G (1998) Orexinen: een nieuw ontdekte familie van hypothalamische regulatoren van voedselinname. Nutr Rev 56: 172-189.
  • Yamamoto Y, Ueta Y, Hara Y, Serino R, Nomura M, Shibuya I, Shirahata A en Yamashita H (2000) Postnatale ontwikkeling van orexin / hypocretine bij ratten. Mol Brain Res 78: 108-119.
  • Zhang S, Blache D, Vercoe PE, Adam CL, Blackberry MA, Findlay PA, Eidne KA en Martin GB (2005) Expressie van orexine-receptoren in de hersenen en perifere weefsels van de mannelijke schapen. Regul Pept 124: 81-87.
  • Ziolkowska A, Spinazzi R, Albertin G, Nowak M, Malendowicz LK, Tortorella C en Nussdorfer GG (2005) Orexinen stimuleren de secretie van glucocorticoïden uit gekweekte adrenocorticale cellen van ratten en mensen, uitsluitend werkzaam via de OX1-receptor. J Steroid Biochem Mol Biol 96: 423-429.
    • Voeg toe aan CiteULikeCiteULike
    • Voeg toe aan Connoteaconnotea
    • Toevoegen aan DeliciousHeerlijk
    • Toevoegen aan DiggDigg
    • Voeg toe aan FacebookFacebook
    • Google+
    • Toevoegen aan LinkedInLinkedIn
    • Voeg toe aan MendeleyMendeley
    • Toevoegen aan RedditReddit
    • Voeg toe aan TwitterTwitter

    Wat is dit?

    Artikelen die dit artikel citeren