Nat Med. Auteur manuscript; beschikbaar in PMC 2011 Mar 16.
Gepubliceerd in definitief bewerkte vorm als:
PMCID: PMC3058782
NIHMSID: NIHMS277755
De Romeinse god Janus vertoont twee gezichten, de ene achterom kijkend en de andere in de richting van wat voor hen ligt. Net als Janus kunnen we terugkijken op de laatste paar jaar en waarderen hoeveel we hebben geleerd over de rollen van de orexine-neuropeptiden in de regulatie van wakker zijn en slapen, de controle van het lichaamsgewicht en metabolisme en de regulatie van motivatie en verslaving1. Vooruitblikkend kunnen we binnenkort de toepassing van deze ontdekkingen in de klinische praktijk zien.
In dit nummer, Brisbare-Roch et al. een nieuw, oraal toegediend geneesmiddel beschrijven dat slaperigheid veroorzaakt door selectieve blokkering van orexineseinen2. Wellicht is dit medicijn misschien klinisch nuttig voor het bevorderen van slaap, en door beloningscircuits te moduleren, kan het een nieuwe behandeling voor drugsverslaving worden.
Orexin-A en orexin-B (ook bekend als hypocretine-1 en hypocretine-2) worden geproduceerd door een cluster van neuronen in de laterale laterale hypothalamus (Fig 1). De orexine-neuronen helpen wakkerheid te bevorderen en in stand te houden door een stimulerende werking te bieden aan verschillende hersenregio's die opwinding en waakzaamheid regelen. Daarnaast zijn orexins essentiële regulatoren van REM-slaap, het slaapstadium dat wordt gekenmerkt door levendige dromen en verlamming van bijna alle spieren.
Het belang van orexine is vooral duidelijk bij mensen met narcolepsie. Deze individuen hebben een verworven verlies van de orexine-producerende neuronen, wat resulteert in chronische slaperigheid en intrusies in het wakker zijn van REM-slaapachtige verschijnselen, waaronder droomachtige hallucinaties en kataplexie (emotioneel getriggerde episodes van spierzwakte vergelijkbaar met de verlamming van REM-slaap3-5).
Brisbare-Roch et al. ontdekte dat een nieuwe orexine-antagonist (ACT-078573) selectief beide orexinereceptoren blokkeerde (OX1 en OX2) bij nanomolaire concentraties, maar het had weinig affiniteit voor andere G-eiwit-gekoppelde receptoren2. Het medicijn was oraal actief en kwam snel in de hersenen. Wanneer het werd gegeven aan ratten gedurende hun actieve periode, verhoogde het REM- en niet-REM-slaap gedurende ten minste 12-uren, en honden die ermee werden behandeld brachten meer tijd in een slaaphouding door, zoals aangetoond door video-analyse. Bij een klein aantal mensen dat gedurende de dag met het medicijn werd behandeld, voelden velen zich slaperig en vielen ze snel in slaap toen ze een dutje mochten doen. Veel sedativa kunnen gevoelens van dronkenschap of onvastheid produceren, maar deze en andere bijwerkingen kwamen niet vaak voor bij deze orexine-antagonist.
De slaperigheid die door dit medicijn wordt veroorzaakt, bevestigt dat orexins de waakzaamheid bij mensen bevorderen, precies zoals door veel dieronderzoek wordt gesuggereerd. Belangrijker is dat dit medicijn verschillende bruikbare klinische toepassingen kan hebben.
Op het eerste gezicht zou men kunnen denken dat een orexine-antagonist een nuttige aanvulling zou kunnen zijn op de huidige selectie van geneesmiddelen tegen slapeloosheid. Veel van de medicijnen die nu worden gebruikt om slaap te bevorderen, zoals benzodiazepinen en de nieuwere middelen zoals zolpidem, verbeteren de signalering via GABAA receptoren. Andere keuzes zijn GABAB agonisten, antihistaminica en melatonine-agonisten, maar patiënten vinden soms de huidige geneesmiddelen niet effectief of de bijwerkingen zijn ondraaglijk.
De vroege bevindingen met deze orexine-antagonist laten zien dat het slaap kan bevorderen, maar niet iedereen met slaapproblemen vindt het waarschijnlijk effectief. De auteurs laten zien dat deze verbinding in de actieve periode matig effectief was in het bevorderen van slaap wanneer ze werd toegediend aan ratten en honden, maar in tegenstelling tot traditionele sedativa had het geen effect wanneer het tijdens de rustperiode werd gegeven. Orexinen komen vrij tijdens actief waken maar niet tijdens de slaapperiode6-8, dus dit medicijn kan de meeste mensen met slapeloosheid niet helpen. Aan de andere kant kan het zeer effectief zijn bij ploegenarbeiders of mensen met een jetlag die proberen te slapen wanneer hun biologische klok waakzaamheid aangeeft.
Bij muizen, ratten, honden en mensen veroorzaakt verstoorde orexinsignalering narcolepsie met kataplexie3-5,9-11. Hoewel de nieuwe orexine-antagonist de signalering grondig blokkeert en slaperigheid produceert, lijkt het verrassend genoeg geen kataplexie te produceren. Gedeeltelijk kan dit een gevolg zijn van de definitie van kataplexie door de auteurs die verschilt van eerdere onderzoeken bij narcoleptische knaagdieren (waarbij het EEG-patroon tijdens kataplexie lijkt op dat wat wordt gezien bij REM-slaap, zie ref. 10,12). Maar zelfs toen dit medicijn aan mensen werd gegeven, trad er geen duidelijke kataplexie op.
Dit gebrek aan kataplexie kan te wijten zijn aan de experimentele omstandigheden: kataplexie bij mensen wordt vaak veroorzaakt door gelach, en oprechte vrolijkheid is erg moeilijk op te roepen in het lab. Het is ook mogelijk dat kataplexie zich alleen ontwikkelt bij chronisch verlies van signalering van orexine, dus het is belangrijk om zorgvuldig te beoordelen of kataplexie zich ontwikkelt na weken behandeling met de antagonist.
Een ander mogelijk gebruik van deze orexine-antagonist wordt gesuggereerd door nieuw werk dat aangeeft dat orexine-neuronen een essentiële rol spelen bij het moduleren van beloningsroutes.13. Belonende stimuli zoals cocaïne, morfine en voedsel triggeren de afgifte van dopamine uit de mesolimbische dopamine-projecties en overmatige activiteit in dit pad kan verslaving veroorzaken. Orexinen verbeteren de signalering in dit beloningsnetwerk en muizen zonder oraal eten eten niet alleen minder, maar vertonen ook veel minder verslavend gedrag met morfine of amfetaminen14,15. Dus, door activiteit in beloningsroutes te verminderen, kan een orexine-antagonist nuttig zijn bij de behandeling van obesitas of drugsverslaving door het verminderen van de eetlust of het verlangen naar voedsel en het risico van terugval. Toch is dit misschien niet zo eenvoudig als het lijkt: ratten en honden die werden behandeld met de orexine-antagonist waren traag en bewogen minder rond hun kooien. Het is onduidelijk of ze minder verplaatsten omdat ze slaperig waren of omdat hun beloningsroutes waren geïnactiveerd (waardoor hun motivatie om te bewegen verminderde).
Daarom kan een orexine-antagonist mensen die last hebben van middelenmisbruik alleen helpen als het kan worden gegeven in een dosis die de activiteit remt in beloningsroutes zonder te veel verdoving of een algemeen gebrek aan motivatie te produceren.
Een schat aan dieronderzoek heeft het belang aangetoond van orexins bij het bevorderen van opwinding, het reguleren van beloning en rij-eetlust, en deze nieuwe antagonist biedt een mogelijkheid om de functies van orexins in menselijk gedrag beter te begrijpen. De vroege bevindingen met dit medicijn zijn bemoedigend, maar er moet nog veel meer worden gedaan voordat het naar de kliniek kan worden gebracht. Ten eerste is het essentieel om te bepalen welke patiënten het meest waarschijnlijk zullen profiteren van de sederende werking van dit medicijn; dan moeten slaapopnamen in detail worden onderzocht om ervoor te zorgen dat acuut en chronisch gebruik van de antagonist slaap van goede kwaliteit produceert zonder kataplexie te veroorzaken wanneer de patiënten wakker zijn. Het kan ook de moeite waard zijn om deze antagonist te testen als een nieuwe therapie voor de behandeling van middelenmisbruik.
Echter, net als de twee gezichten van Janus, zal het belangrijk zijn om orexine-antagonisten te evalueren om op hun hoede te zijn voor de implicaties van hun andere gezicht: het verminderen van de motivatie die de levenselixer is.
Referenties
;
