De hypocretinen van de hersenen en hun receptoren: bemiddelaars van allostatische opwinding (2009)

Curr Opin Pharmacol. Auteur manuscript; beschikbaar in PMC 2013 Oct 7.

Gepubliceerd in definitief bewerkte vorm als:

PMCID: PMC3791851

NIHMSID: NIHMS468294

De definitieve bewerkte versie van dit artikel is beschikbaar op Curr Opin Pharmacol

Zie andere artikelen in PMC dat citeren het gepubliceerde artikel.

Ga naar:

Abstract

De hypocretinen (afgekort als "Hcrts" - ook wel "orexins" genoemd) zijn twee neuropeptiden die exclusief worden uitgescheiden door een kleine populatie van neuronen in de laterale hypothalamus. Deze peptiden binden aan twee receptoren die zich in de hersenen bevinden in kernen die geassocieerd zijn met diverse cognitieve en fysiologische functies. Aanvankelijk bleek het Hcrt-systeem van de hersenen een belangrijke rol te spelen in de regulatie van slaap / waak-overgangen. Meer recente onderzoeken duiden erop dat HCR mogelijk een rol speelt in andere fysiologische functies, waaronder voedselinname, verslaving en stress. Samengevat suggereren deze studies een algemene rol voor HCRts bij het bemiddelen van opwinding, vooral wanneer een organisme moet reageren op onverwachte stressfactoren en uitdagingen in de omgeving.

Introductie

Het is een decennium geleden sinds de ontdekking van de hypocretinen (Hcrts), en gedurende de afgelopen tien jaar hebben we veel geleerd over hun expressie, structuur en functie. Bijna onmiddellijk na hun ontdekking werd de belangrijke rol van Hcrts bij het handhaven van de waakzaamheid gerapporteerd bij meerdere soorten waaronder mensen [1-5]. Daaropvolgende jaren hebben alleen het bewijs dat Hrts zowel noodzakelijk is om te handhaven als voldoende om wakker te zijn veroorzaakt, gestold en ze worden nu algemeen beschouwd als "arousal-promoting" peptides [6-7]. Onlangs zijn Hcrts ook geïmpliceerd in fysiologische functies en gedragingen anders dan waakzaamheid. In deze review geven we een overzicht van de hersen-hcrts en hun receptoren en onderzoeken de recente studies die een rol betekenen voor HCR's in deze diverse fysiologische functies. Bij het proberen om deze studies te integreren, stellen we voor dat twee algemene functies van Hcrts het bemiddelen van wakker zijn en allostatische opwinding zijn.

De hypocretinen

De Hcrts werden onafhankelijk ontdekt door twee groepen in de late 1990s [8,9]. Ze bestaan ​​uit een paar uitgescheiden peptiden, hypocretine-1 en hypocretine-2 (Hcrt1 en Hcrt2, ook bekend als respectievelijk "orexin A" en "orexin B"). Deze peptiden worden verwerkt uit dezelfde genetische precursor, "preprohypocretine" (ppHCRt) en worden exclusief tot expressie gebracht in het peryonium laterale hypothalamische gebied van de hersenen [8,9]. Hctrs en hun receptoren komen ook tot uitdrukking in de periferie [10], maar in deze review richten we ons op Hctrs van het centrale zenuwstelsel.

Brain Hcrt-neuronen ontvangen afferente projecties van vele kernen in de hypothalamus, de allocortex, claustrum, bedkern van de stria-terminus, periaqueductaal grijs, dorsale raphe-kern en laterale parabrachiale nucleus [11]. Hcrt-neuronen ontvangen input van GABAergic, glutamaterge en cholinerge neuronen [12]. Voorts in vitro elektrofysiologische studies tonen aan dat verschillende neurotransmitters / neuromodulatoren exciteren op Hcrt-neuronen (waaronder corticotropine-afgevende factor, ghreline, neurotensine, vasopressine en oxytocine) of Hcrt-neuronen remmen (waaronder serotonine, noradrenaline, dopamine, neuropeptide Y en leptine) [13].

Hcrt-neuronen projecteren op hun beurt naar verschillende gebieden van het centrale zenuwstelsel, waaronder prominente projecties naar de noradrenerge locus coeruleus (LC), de histaminergische tuberomammilaire kern (TMN), de serotoninerge raphe-kernen, het dopaminerge ventraal tegmentale gebied (VTA), de cholinergic pedunculopontine tegmental area (PPT) en laterodorsal tegmental area (LDT) en de galaninergische ventrolaterale preoptische nucleus (VLPO) [14]. Hcrt-neuronen projecteren ook diffuus door de hersenschors. Hcrts zijn exciterende peptiden en depolariseren daarom hun efferente doelen [8,9].

Samengenomen suggereren deze anatomische en elektrofysiologische studies dat Hcrt-neuronen een verscheidenheid aan homeostatische signalen van het centrale zenuwstelsel en de periferie integreren en naar tal van hersenregio's projecteren, waarvan vele andere neuromodulatoren tot expressie brengen en in staat zijn diverse fysiologische functies en gedragingen te reguleren (Figuur 1).

Figuur 1 

Afferente projecties van hypocretine-neuronen en expressie van hypocretine-receptoren

De hypocretine-receptoren

Beide Hcrt-peptiden binden met verschillende affiniteiten aan twee Hcrt-receptoren, hypocretinereceptor 1 (Hcrtr-1-ook wel "OxR1" genoemd) en 2 (Hcrtr-2-ook wel "OxR2" genoemd) [8,9]. Hcrt-r1 bindt Hcrt1 met hoge affiniteit en bindt Hcrt2 met 100 aan 1000-voudige lagere affiniteit [9,15]. Hcrt-r2 heeft een hoge affiniteit voor zowel Hcrt1 als Hcrt2 (Figuur 2).

Figuur 2 

De hypocretinen van de hersenen en hun receptoren

De Hcrt-receptoren bevinden zich op postsynaptische terminals in een patroon dat overeenkomt met de anterograde projecties van hypocretine-neuronen die hierboven zijn beschreven (Cijfers 1 en and2) 2) [6,8,9,14]. Hcrt-r1-mRNA wordt gedetecteerd in de hypothalamus, de LC, de hersenschors en verschillende hersenstamkernen. Daarentegen wordt Hcrt-r2-mRNA tot expressie gebracht in cholinergische kernen in de hersenstam, het ventrale tegmentale gebied en TMN, evenals overlappende expressie met Hcrt-r1 in de hypothalamus. Gedeeltelijk vanwege een tekort aan specifieke antagonisten (Box 1), is er weinig bekend over de verschillende functies van Hcrt-r1 en Hcrt-r2. Echter, Hcrt-r2 knock-out dieren, maar niet Hcrt-r1 muizen, vertonen narcolepsie en ondersteunen daarom een ​​prominente rol voor deze receptor in arousal stability.

Box 1

Farmacologische verstoring van het Hcrt-systeem

Gezien de belangrijke rol van de HCR's bij slaap en andere neurologische aandoeningen, hebben veel farmaceutische bedrijven geprobeerd om middelen te ontwikkelen om zich op het HCRT-systeem te richten in vivo [49]. De meest gebruikte Hcrt-antagonist in de literatuur is SB-334867 [50]. Deze antagonist kan systemisch worden geïnjecteerd en reversibel blokkeert Hcrtr-1-binding, hoewel het niet duidelijk is of deze ook de Hcrtr-2-binding beïnvloedt. SB-334867 is in veel gevallen gebruikt in vitro studies van Hcrt-neuronen maar ook in meer dan 100 + in vivo onderzoeken, die de rol van HCR verklaren in veel gedrag, waaronder voedselinname, slaap, stress en verslaving.

De nieuwste Hcrt-receptorantagonist, ACT-078573 ("Almorexant") [51], oraal kan worden toegediend, gemakkelijk de bloed-hersenbarrière passeert en beide Hcrt-receptoren met hoge affiniteit op reversibele wijze blokkeert. Misschien nog belangrijker is dat in preliminaire studies deze verbinding geen kataplexie veroorzaakt (ondanks wat kan worden voorspeld door een efficiënte antagonist voor beide HCR-receptoren), waardoor het een interessant vooruitzicht is voor behandeling van slapeloosheid. ACT-078573 zal dus waarschijnlijk het onderwerp zijn van veel toekomstig onderzoek, zowel op de laboratoriumbank als in de kliniek.

Er zijn momenteel geen krachtige Hcrt-agonisten die kunnen worden gebruikt in vivo andere dan de twee Hcrt-peptiden zelf. In dieronderzoek worden deze peptiden vaak direct in micro-injectie in afzonderlijke hersengebieden geïnjecteerd of intracerebroventriculair in het ventrikelsysteem van de hersenen geïnjecteerd. Bij mensen en dieren zijn Hcrt-peptiden echter relatief ineffectief wanneer ze systemisch worden geïnjecteerd [52]. Daarom worden narcolepsie- of kataplexy-symptomen het vaakst behandeld met behulp van verbindingen die gericht zijn op andere hersens opwekkende systemen. Modafinil is bijvoorbeeld door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van narcolepsie en andere slaapstoornissen. Deze zogbevorderende verbinding remt waarschijnlijk de dopaminetransporter, maar het exacte werkingsmechanisme is onbekend [52].

Gezien de nieuw ontdekte rollen van het Hcrt-systeem in voedselinname, beloningsverwerking, stress, waakzaamheid en depressie, is het aanlokkelijk om te speculeren dat manipulatie van het Hcrt-systeem nuttig kan zijn voor de behandeling van aandoeningen zoals obesitas, drugsverslaving, angst, aandachtstekortstoornis of depressie. Ten minste enkele van deze mogelijke behandelingsopties zijn nu mogelijk, gegeven de ontwikkeling van de hierboven beschreven nieuwe en verbeterde Hcrt-receptorantagonisten.

De cruciale rol van hypocretines in arousal stability

Uitgebreid bewijsmateriaal toont aan dat HCRts wakkerheid bevordert en onderhoudt, zoals grondiger beschreven in andere uitstekende recensies [6-7,13]. Groot bewijs komt voort uit de oorspronkelijke bevinding dat verslechtering van het Hcrt-systeem de slaapstoornis narcolepsie veroorzaakt bij muizen, honden en mensen [1-5]. De meeste menselijke narcolepsie hebben verlaagde niveaus van HCR in hun hersenvocht en postmortale analyse onthult een vermindering van Hcrt-neuronen in menselijke narcoleptische hersenen [4,5]. Interessant is dat het Hcrt-systeem ook noodzakelijk is voor normale opkomst van algemene anesthesie [16]. Intracerebroventriculaire (icv) injectie van Hcrt1 en / of Hcrt2 verhoogt de tijd die gespendeerd wordt en vermindert de tijd die doorgebracht wordt in slow-wave en REM-slaap in een verscheidenheid aan gewervelde soorten [17-18]. Bovendien verhoogt kunstmatige stimulatie van Hcrt-neuronen met behulp van een licht-geactiveerd kationkanaal, channelrhodopsin-2, de waarschijnlijkheid van overgangen van slaap naar waakzaamheid tijdens zowel slow-wave als REM-slaap [19]. Er is nu dus een solide bewijs dat Hrts nodig is om te handhaven en voldoende is om wakker te worden.

Andere potentiële functies van het hypocretine-systeem

Hcrts zijn betrokken bij vele fysiologische functies anders dan het handhaven van waakzaamheid. Bijvoorbeeld, de alternatieve naam van Hcrts, "orexins", werd aangewezen omdat icv-infusie van Hcrts de voedselinname bij knaagdieren [9]. Deze resultaten worden nu beschouwd als een indirect effect van de zogbevorderende effecten van HCR, maar dit is nog steeds een actief onderzoeksgebied. Micro-injectie van Hcrts in de boogvormige nucleus stimuleert orexigenic GABAergic neuronen en remt anorexigenic POMC tot expressie brengende neuronen. Hcrts remmen ook neuronen in de ventromediale hypothalamus, een gevestigd verzadigingscentrum [20]. Dus, Hcrts werkt op een wederzijdse manier om het verzadigingshormoon leptine in belangrijke energie-homeostatische regio's van de hypothalamus.

Onlangs is een opwindende rol voor HCRts vastgesteld in beloning en verslaving. Activering van Hcrt-neuronen is gecorreleerd met aanwijzingen die verband houden met geneesmiddel- en voedselbeloning. Stimulatie van Hcrt-neuronen of micro-injectie van Hcrt1 in de VTA of ventrikels herstelt eerder gedoofd gedrag op zoek naar drugs en deze effecten worden geblokkeerd door een Hcrtr-1-antagonist [21,22]. Deze baanbrekende studies hebben geleid tot een snel groeiend aantal onderzoeken dat herhaaldelijk bevestigt dat HRT de verwerking van beloningen moduleert [23].

Stimuli die de opwinding / waakzaamheid verhogen, verhogen ook vaak stress en angst. Daarom suggereert het vermogen van Hcrts om waakzaamheid te bevorderen dat deze peptiden een rol kunnen spelen bij het verhogen van de gedrags- en fysiologische kenmerken van stress. Ter ondersteuning van deze hypothese lokt icv-injectie van Hcrt1 veel stressgerelateerd gedrag uit [17,24]. Verhoogde HCR-activiteit is ook gecorreleerd met een verscheidenheid aan stress-gerelateerde autonome processen, zoals verhoging van gemiddelde arteriële bloeddruk, hartslag, zuurstofverbruik en lichaamstemperatuur [25-27]. Bovendien projecteren Hcrt-vezels corticotropine-afgevende factor (CRF) neuronen in de paraventriculaire kern (PVN) [28-29], neuronen die de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA) as-organismale reactie op stress activeren. Badtoepassing van Hcrt1 veroorzaakt depolarisatie en verhoogde spike-frequenties in deze CRF-cellen [28]. Dit bewijs suggereert dat HCRts kan interageren met centrale CRF-systemen om de HPA-as en andere stressgerelateerde processen te activeren.

Naast voedselinname, verslaving en stress zijn Hcrts ook betrokken bij knaagdiermodellen van aandacht [30] en mannelijk seksueel gedrag [31]. Van hcrts is ook verondersteld dat ze een rol spelen bij de symptomen van de ziekte van Parkinson [32], schizofrenie [33-34] en depressie [35-36]. Kortom, studies van het Hcrt-systeem zijn veel verder gegaan dan de eerste ontdekking van de betrokkenheid van HCRS bij slaap en waakzaamheid. Deze onderzoeken werpen de vraag op: Hoe kunnen Hcrts een rol spelen in zo'n divers arsenaal aan gedrag, variërend van wakker zijn tot voedselinname, verslaving, stress, waakzaamheid en zelfs seksueel gedrag? Hieronder geven we een voorlopig antwoord op deze vraag.

Hypocretinen: regulatoren van arousal en allostasis

De rol van het hypocretine-systeem bij het bevorderen van waakzaamheid wordt vaak beschreven als een rol bij 'opwinding'. Gegeneraliseerde opwinding wordt gekenmerkt door verhoogde motorische activiteit en verhoogde gevoeligheid voor sensorische en emotioneel opvallende stimuli [37-40]. Minder vaak benadrukt, echter, is dat opwindingssystemen betrokken zijn bij veel meer dan alleen het reguleren van slaap / waak cycli, zoals de waakzaamheid, angst en symptomen van veel psychiatrische stoornissen [41]. Belangrijk is dat hersenstructuren betrokken zijn bij gegeneraliseerde opwinding, inclusief de reticulaire vorming van het medulla en pons, de middenhersenen en de paraventriculaire, dorsomediale en laterale hypothalamische kernen [42], ontvang projecties van Hcrt-neuronen. We stellen voor dat als Hcrts dit opwindingsnetwerk kan moduleren, ze waarschijnlijk ook in staat zijn het gedrag van dit netwerk te moduleren. Door de rol van opwinding te kennen, is bekend dat deze speelt in dergelijke gedragingen die buiten het slaapveld zijn bestudeerd, kunnen onderzoekers mogelijk steeds nieuwe en toch specifieke hypothesen maken over de functie van HCR in niet-slaapgedrag. Recente rapporten bijvoorbeeld dat HCRts gedrag moduleert in muismodellen van depressie [35-36] is begrijpelijk en zelfs te verwachten in het licht van jarenlang psychiatrisch onderzoek dat aantoont dat opwinding bij volwassenen met depressie [43].

Hctrs lijken hun grootste invloed te hebben wanneer opwinding nodig is om basale homeostatische druk te reguleren, zoals honger, angst of de drang naar seks. Daarom stellen we voor dat HCR's vooral belangrijk zijn voor allostasis. In tegenstelling tot homeostase handhaaft allostasis de stabiliteit op niveaus buiten het normale bereik en wordt bereikt door het interne milieu te variëren om te voldoen aan de waargenomen en verwachte milieueisen [44,45]. Overweeg bijvoorbeeld een recent onderzoek naar de effecten van caloriebeperking op stress en depressie [46]. Werkverbindingsstress en depressie laten zien dat preprohypocretine knock-out muizen en Hcrt neuron-ablated muizen verminderde stressreacties vertonen op acute en chronische stressoren [47]. Sommige stressreacties blijven echter behouden, zowel voor acute stress veroorzaakt door de geforceerde zwemtest als chronische stress veroorzaakt door chronische sociale nederlagen. Deze stress veroorzaakt symptomen van depressie [46]. Fascinerend genoeg kan Hcrts, onder allostatische druk, stress-geïnduceerde depressieve symptomen daadwerkelijk remmen, waardoor "homeostatische" controle van hersens opwekkend wordt hersteld. Caloriebeperkende muizen presteren beter in een geforceerde zwemtest (hebben langere latenties tot immobiliteit en minder totale immobiliteit) en vertonen geen sociale interactietekorten in vergelijking met ad libitummuizen gevoed. Hcrt nulmuizen tonen geen van deze caloriebeperkende voordelen. Bovendien correleert het aantal c-Fos-positieve Hcrt-neuronen geïnduceerd door calorierestrictie sterk met de verbetering van de sociale interactietest [46]. Dit suggereert dat Hcrt-neuronen een allostatische gegeneraliseerde stressreactie op calorierestrictie mediëren die een dier toestaat onaangepaste depressieve symptomen te overwinnen die worden veroorzaakt door chronische stress. Evenzo, hoewel Hcrts niet noodzakelijk de voedselinname onder normale omstandigheden stimuleert, in situaties van calorierestrictie, zijn HCR's noodzakelijk voor adaptieve toenames in voedsel anticiperend gedrag [48]. Deze studie toont verder aan dat Hcrt-neuronen allostatische gedragsveranderingen mediëren, in dit geval door ervoor te zorgen dat dieren wakker en gemotiveerd zijn om voedsel te verkrijgen gedurende de beperkte tijd dat het beschikbaar is. Hoewel er meer onderzoek nodig is om de functies van HCR's in verschillende soorten milieu-uitdagingen te begrijpen, illustreren deze voorbeelden hoe de fysiologische functies van HCR's pas volledig blootgelegd kunnen worden als we de rol van Hctrs in homeostase en allostasis waarderen.

Conclusies

In de tien jaar sinds hun ontdekking hebben we veel geleerd over het Hcrt-systeem. Inderdaad, de rol van Hcrts bij het bevorderen van wakker zijn is onbetwistbaar. Deze beoordeling suggereert een raamwerk voor het nadenken over een algemene rol voor HCRts in ander gedrag. Hoewel er meer onderzoek nodig is om de precieze functies van Hcrts op te helderen, zal de rol van het Hcrt-systeem misschien alleen ten volle worden gewaardeerd in de context van organismale homeostase en allostasis. Met geavanceerde nieuwe beeldvormende en optogenetische technologieën zullen de komende tien jaar ongetwijfeld voortdurende verbeteringen bevatten in ons begrip van dit fascinerende hersensysteem.

​ 

Box 2

Onopgeloste vragen over het hypocretine-systeem

  • Zijn er functionele onderverdelingen binnen Hcrt-kernen? Er is gesuggereerd dat er ten minste twee discrete functionele populaties van Hcrt-neuronen zijn: een laterale populatie die een rol speelt bij voedselinname en verslaving en een meer mediale populatie die een rol speelt bij opwinding en stress [53]. Toekomstige studies zijn nodig om deze hypothese te testen.
  • Behandelen de twee Hcrt-receptoren verschillende fysiologische functies en gedragingen op verschillende manieren? Zijn beide noodzakelijk voor het reguleren van een gedrag of is een enkele receptor voldoende?
  • Helpen neuronen van Hcrt wakker te worden door naar veel plaatsen in de hersenen te projecteren, of slechts een paar belangrijke populaties van neuronen? Verschillende modellen van slaap / waakschakelingen, zoals het flip / flop slaapmodel, suggereren dat Hcrt een wakkere toestand verbetert door naar andere opwindingscentra zoals de LC-, TMN- en dorsale raphe-kernen [te projecteren] [7]. Letsels van deze kernen leiden echter niet tot een robuust fenotype en normale waakzaamheid blijft behouden, zelfs wanneer al deze kernen in hetzelfde dier worden geablateerd [54]. Aldus zijn de postsynaptische plaatsen die nodig zijn om de werking van Hcrt-neurotransmissie te mediëren nog steeds onduidelijk.
  • Welke allostatische druk is nodig of voldoende om Hcrt-gemedieerde opwinding te veroorzaken? Hoe vertalen milieudruk zich in activering van het Hcrt-systeem?

Dankwoord

MEC en JSB worden ondersteund door Graduate Research Fellowship Awards van de National Science Foundation. MEC wordt ook ondersteund door een National Research Service Award van de National Institutes of Health. LdL wordt ondersteund door subsidies van het National Institute on Drug Abuse, DARPA en NARSAD.

Referenties

* 1. Lin L, Faraco J, Li R, Kadotani H, Rogers W, Lin X, Qiu X, de Jong PJ, Nishino S, Mignot E. De slaapstoornis canine narcolepsie wordt veroorzaakt door een mutatie in het hypocretine (orexine) receptor 2 gen . Cel. 1999, 98: 365-376. [PubMed]
* 2. Chemelli RM, Willie JT, Sinton CM, Elmquist JK, Scammell T, Lee C, Richardson JA, Williams SC, Xiong Y, Kisanuki Y, et al. Narcolepsie in orexine knockout-muizen: moleculaire genetica van slaapregulatie. Cel. 1999, 98: 437-451. Deze studies waren de eerste om aan te geven dat de dyregulatie van het Hcrt-systeem voldoende is om narcolepsie te veroorzaken. Deze baanbrekende publicaties hebben ons begrip van de oorzaak van narcolepsie en slaapstoornissen enorm vergroot en hebben ook een cruciale rol voor de HCR ontdekt bij het in stand houden van waakzaamheid en opwinding. [PubMed]
3. Hara J, Beuckmann CT, Nambu T, Willie JT, Chemelli RM, Sinton CM, Sugiyama F, Yagami K, Goto K, Yanagisawa M, et al. Genetische ablatie van orexine-neuronen bij muizen resulteert in narcolepsie, hypofagie en obesitas. Neuron. 2001, 30: 345-354. [PubMed]
4. Nishino S, Ripley B, Overeem S, Lammers GJ, Mignot E. Hypocretine (orexine) tekort in menselijke narcolepsie. Lancet. 2000, 355: 39-40. [PubMed]
5. Thannickal TC, Moore RY, Nienhuis R, Ramanathan L, Gulyani S, Aldrich M, Cornford M, Siegel JM. Gereduceerd aantal hypocretine-neuronen bij menselijke narcolepsie. Neuron. 2000, 27: 469-474. [PubMed]
* 6. Sakurai T. Het neurale circuit van orexin (hypocretine): slaap en wakker houden. Nature Reviews Neurowetenschappen. 2007, 8: 171-181. Een uitstekende beoordeling van het Hcrt-systeem en de belangrijke rol van HCR bij het mediëren van slaap / waak overgangen. [PubMed]
* 7. Saper CB, Scammell TE, Lu J. Hypothalamische regeling van slaap- en circadiane ritmes. Natuur. 2005, 437: 1257-1263. Een uitstekende beoordeling van de subcorticale regulatie van slaap- en circadiane ritmen door hersenstam en hypothalamische kernen. Er wordt een model voorgesteld, het "flip / flop" -model van slaapregulatie, waarbij Hcrt-neuronen een sleutelrol spelen bij het handhaven van de waakzaamheid. [PubMed]
** 8. de Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, Gao XB, Foye PE, Danielson PE, Fukuhara C, Battenberg ELF, Gautvik VT, Bartlett FS, II, et al. De hypocretinen: Hypothalamus-specifieke peptiden met neuro-exciterende activiteit. Proceedings van de National Academy of Sciences. 1998, 95: 322-327. [PMC gratis artikel] [PubMed]
** 9. Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H, ​​Williams SC, Richardson JA, Kozlowski GP, Wilson S, et al. Orexins en Orexin Receptors: een familie van hypothalamische neuropeptiden en G-eiwit-gekoppelde receptoren die voedingsgedrag reguleren. Cel. 1998, 92: 573-585. Deze twee studies waren de eersten die het Hcrt-systeem ontdekten, de peptiden identificerend, hun expressie in de laterale hypothalamus, hun receptoren en hun neuro-exciterende activiteit. [PubMed]
10. Heinonen MV, Purhonen AK, Mäkelä KA, Herzig KH. Functies van orexins in perifere weefsels. Acta Physiologica. 2008, 192: 471-485. [PubMed]
11. Yoshida K, McCormack S, Espana RA, Crocker A, Scammell TE. Afferenten voor de orexine neuronen van het brein van de rat. The Journal of Comparative Neurology. 2006, 494: 845-861. [PMC gratis artikel] [PubMed]
12. Henny P, Jones BE. Innervatie van orexine / hypocretine-neuronen door GABAergic, glutamaterge of cholinergische basale voorhersen-terminale uiteinden bewezen door immuunkleuring voor presynaptische vesiculaire transporter en postsynaptische scaffolding-eiwitten. The Journal of Comparative Neurology. 2006, 499: 645-661. [PMC gratis artikel] [PubMed]
13. Ohno K, Sakurait T. Orexin neuronale circuits: rol in de toename van slaap en waakzaamheid. Grenzen in de neurodendocrinologie. 2008, 29: 70-87. [PubMed]
* 14. Peyron C, Tighe DK, van den Pol AN, de Lecea L, Heller HC, Sutcliffe JG, Kilduff TS. Neuronen met hypocretine (Orexin) project voor meerdere neurale systemen. Journal of Neuroscience. 1998, 18: 9996-10015. Deze studie gebruikte immunohistochemie om de efferente projecties van Hcrt-expresserende neuronen in kaart te brengen. Op basis van de diffuse projecties naar veel verschillende kernen speculeren de auteurs dat HCRts betrokken moeten zijn bij veel fysiologische functies, in het bijzonder een rol in de slaap / waakcyclus. [PubMed]
15. Lang M, Bufe B, De Pol S, Reiser O, Meyerhof W, Beck-Sickinger AG. Structurele eigenschappen van orexins voor activering van hun receptoren. Journal of Peptide Science. 2006, 12: 258-266. [PubMed]
* 16. Kelz MB, Sun Y, Chen J, Cheng Meng Q, Moore JT, Veasey SC, Dixon S, Thornton M, Funato H, Yanagisawa M. Een essentiële rol voor orexins bij het ontstaan ​​van algemene anesthesie. Proceedings van de National Academy of Sciences. 2008, 105: 1309-1314. Deze studie toont aan dat HCRT's noodzakelijk zijn voor de normale opkomst van bewusteloosheid na toediening van de gebruikelijke anesthetica isofluoraan en sevofluoraan. Dit toont aan dat het optreden van anesthesie afhankelijk is van het slaap / wekkerschema en dat het Hcrt-systeem een ​​belangrijke speler is. [PMC gratis artikel] [PubMed]
17. Espana RA, Baldo BA, Kelley AE, Berridge CW. Waakbevorderende en slaaponderdrukkende acties van hypocretine (orexin): basale voorhersenen sites van actie. Neuroscience. 2001, 106: 699-715. [PubMed]
18. Piper DC, Upton N, Smith MI, Hunter AJ. Het nieuwe hersenneuropeptide, orexine-A, moduleert de slaap-waakcyclus van ratten. European Journal of Neuroscience. 2000, 12: 726-730. [PubMed]
** 19. Adamantidis AR, Zhang F, Aravanis AM, Deisseroth K, de Lecea L. Neurale substraten van ontwaken onderzocht met optogenetische controle van hypocretine-neuronen. Natuur. 2007, 450: 420-424. Optogenetische technologie wordt toegepast op het Hcrt-systeem, wat aantoont dat stimulatie van Hcrt-neuronen voldoende is om de waarschijnlijkheid van een ontwakingsgebeurtenis tijdens slow-wave-slaap of REM-slaap te vergroten. Dit effect wordt geblokkeerd in Hcrt KO-muizen en in de aanwezigheid van een Hcrtr-1-antagonist, hetgeen aantoont dat Hcrt-peptiden, en niet andere neurotransmitters, nodig zijn voor de kielbevorderende effecten van Hcrt-neuronen. [PubMed]
20. Muroya S, Funahashi H, Yamanaka A, Kohno D, Uramura K, Nambu T, Shibahara M, Kuramochi M, Takigawa M, Yanagisawa M, et al. Orexins (hypocretinen) werken direct in op neuropeptide Y, POMC en op glucose reagerende neuronen om Ca te reguleren2+ signalering op een reciproque manier naar leptine: orexigenic neuronale routes in de mediobasale hypothalamus. European Journal of Neuroscience. 2004, 19: 1524-1534. [PubMed]
** 21. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Een rol voor laterale hypothalamische orexine neuronen bij beloning zoeken. Natuur. 2005, 437: 556-559. [PubMed]
** 22. Boutrel B, Kenny PJ, Specio SE, Martin-Fardon R, Markou A, Koob GF, de Lecea L. De rol voor hypocretine bij het veroorzaken van stress-geïnduceerde herstel van cocaïne-zoekgedrag. Proceedings van de National Academy of Sciences. 2005, 102: 19168-19173. Deze studies toonden eerst een belangrijke rol voor het Hcrt-systeem in beloningszoekgedrag, een actief gebied van huidig ​​verslavingsonderzoek. [PMC gratis artikel] [PubMed]
* 23. Aston-Jones G, Smith RJ, Moorman DE, Richardson KA. De rol van laterale hypothalamische orexine-neuronen bij beloningsverwerking en -verslaving. Neurofarmacologie. 2008-artikel in de pers (online beschikbaar) Een uitstekende recensie over het recente onderzoek naar de rol van HCR in beloningzoekend gedrag. [PMC gratis artikel] [PubMed]
* 24. Winsky-Sommerer R, Boutrel B, de Lecea L. Stress en opwinding: de corticotropine-afgevende factor / hypocretine-circuits. Moleculaire neurobiologie. 2005, 32: 285-294. Een review die het bewijs bevat dat HCRS een belangrijke rol spelen bij het reguleren van de verhoogde opwinding in verband met de reactie op omgevingsstressoren. [PubMed]
25. Chen CT, Hwang LL, Chang JK, Dun NJ. Pressoreffecten van orexins die intracisternaal zijn geïnjecteerd en op het rostrale ventrolaterale medulla van verdoofde ratten. American Journal of Physiology - Regulatory, Integrative and Comparative Physiology. 2000; 278: R692–697. [PubMed]
26. Samson WK, Gosnell B, Chang JK, Resch ZT, Murphy TC. Cardiovasculaire regulerende acties van de hypocretinen in de hersenen. Brain Research. 1999, 831: 248-253. [PubMed]
27. Shirasaka T, Nakazato M, Matsukura S, Takasaki M, Kannan H. Sympathische en cardiovasculaire acties van orexins bij bewuste ratten. American Journal of Physiology. 1999, 277: R1780-1785. [PubMed]
* 28. Winsky-Sommerer R, Yamanaka A, Diano S, Borok E, Roberts AJ, Sakurai T, Kilduff TS, Horvath TL, de Lecea L. Wisselwerking tussen het Corticotropin-releasing-factorsysteem en Hypocretins (Orexins): een romancircuit-mediërende stressrespons . Journal of Neuroscience. 2004, 24: 11439-11448. Deze studie presenteert anatomisch en elektrofysiologisch bewijs dat Hcrt-neuronen exciterende input ontvangen van CRF-bevattende neuronen en dat dit circuit de toename in opwinding geassocieerd met de stressreactie kan mediëren. [PubMed]
29. Samson W, Taylor M, Ferguson A. De hypocretinen / orexins en de hypothalamo-hypofyse-bijnieras. In: de Lecea L, Sutcliffe J, redacteuren. Hypocretins: Integrators of Physiological Functions. Springer; 2005. pp. 369-382.
30. Lambe EK, Olausson P, Horst NK, Taylor JR, Aghajanian GK. Hypocretine en nicotine wekken dezelfde Thalamocorticale synapsen in pre-frontale cortex op: correlatie met verbeterde aandacht in ratten. Journal of Neuroscience. 2005, 25: 5225-5229. [PubMed]
* 31. Muschamp JW, Dominguez JM, Sato SM, Shen RY, Hull EM. Een rol voor hypocretine (Orexin) in mannelijk seksueel gedrag. Journal of Neuroscience. 2007, 27: 2837-2845. Deze interessante studie toont aan dat HCR's noodzakelijk zijn voor de normale toename van opwinding in verband met mannelijk seksueel gedrag. Verder suggereert elektrofysiologisch bewijs dat Hcrts het mesolimbische dopaminerge systeem activeert, en dat dit circuit de opwinding voor natuurlijke beloningen, zoals seks, kan vergemakkelijken. [PubMed]
32. Fronczek R, Overeem S, Lee SYY, Hegeman IM, van Pelt J, van Duinen SG, Lammers GJ, Swaab DF. Hypocretine (orexine) verlies bij de ziekte van Parkinson. Hersenen. 2007, 130: 1577-1585. [PubMed]
* 33. Salomon RM. Hypocretinemaatregelen bij psychiatrische stoornissen. In: Nishino S, Sakurai T, redacteuren. Het Orexin / Hypocretin-systeem. Humana Press; 2005. pp. 317-327. Dit hoofdstuk schetst gegevens die suggereren dat het Hcrt-systeem enkele symptomen van een psychiatrische aandoening zou kunnen faciliteren, met de nadruk op schizofrenie, depressie en middelenmisbruik. Het stelt ook methoden voor om het Hcrt-systeem te gebruiken om andere hersensystemen te identificeren die verantwoordelijk zijn voor psychiatrische stoornissen.
34. Deutch AY, Bubser M. The Orexins / Hypocretins and Schizophrenia. Schizophrenia Bulletin. 2007, 33: 1277-1283. [PMC gratis artikel] [PubMed]
35. Brundin L, Björkqvist M, Å Petersén, Träskman-Bendz L. Gereduceerde orexinewaarden in de hersenvocht van suïcidale patiënten met depressieve stoornis. Europese neuropsychofarmacologie. 2007, 17: 573-579. [PubMed]
36. Feng P, Vurbic D, Wu Z, Hu Y, Strohl K. Veranderingen in de hersen-orexinespiegels in een ratmodel van depressie veroorzaakt door neonatale toediening van clomipramine. Journal of Psychopharmacology. 2008, 22: 784-791. [PMC gratis artikel] [PubMed]
* 37. Pfaff D, Ribeiro A, Matthews J, Kow LM. Concepten en mechanismen van gegeneraliseerd centraal zenuwstelsel Opwinding. Annalen van de New York Academy of Sciences. 2008, 1129: 11-25. Deze theoretische paper biedt bewijs voor het bestaan ​​van een gegeneraliseerd arousalsysteem in het CNS en stelt vervolgens een operationele definitie voor voor de controle van dit systeem. Het beschrijft de neuroanatomische, neurofysiologische en genomische mechanismen die ten grondslag liggen aan algemene opwinding, waarbij het wordt onderscheiden van specifieke opwinding. Het verhoogt ook het interessante idee dat specifieke opwindingsstelsels tegenstrijdig kunnen zijn, zoals wanneer honger een dier ertoe brengt om wakker te worden tijdens zijn circadiane slaapcyclus. [PubMed]
38. Garey J, Goodwillie A, Frohlich J, Morgan M, Gustafsson JA, Smithies O, Korach KS, Ogawa S, Pfaff DW. Genetische bijdragen aan gegeneraliseerde opwinding van hersenen en gedrag. Proceedings van de National Academy of Sciences van de Verenigde Staten van Amerika. 2003, 100: 11019-11022. [PMC gratis artikel] [PubMed]
39. Levenson RW. Autonomic Nervous Systems Differences Among Emotions. Psychological Science. 1992, 3: 23-27.
40. Levenson RW. Bloed, zweet en angst. Annalen van de New York Academy of Sciences. 2003, 1000: 348-366. [PubMed]
41. Bryant RA, Harvey AG, Guthrie RM, Mallen ML. Een prospectieve studie van psychofysiologische opwinding, acute stressstoornis en posttraumatische stressstoornis. Journal of Abnormal Psychology. 2000, 109: 341-344. [PubMed]
42. Kerman I. Organisatie van hersensomatomotorische sympathische circuits. Experimenteel hersenonderzoek. 2008, 187: 1-16. [PubMed]
43. Moratti S, Rubio G, Campo P, Keil A, Ortiz T. Hypofunction van Right Temporoparietal Cortex During Emotional Arousal in Depression. Archives of General Psychiatry. 2008, 65: 532-541. [PubMed]
* 44. McEwen B, Wingfield JC. Het concept van allostasis in de biologie en de biogeneeskunde. Hormonen en gedrag. 2003, 43: 2-15. Een geweldige inleiding tot het concept van allostasis en de fysiologische mechanismen die het lichaam in staat stellen te reageren op allostatische druk. [PubMed]
* 45. Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Overmatig alcoholgebruik na een geschiedenis van afhankelijkheid: diermodel van allostasis. Neuropsychopharmacology. 2000, 22: 581-594. Deze studie levert bewijs om de hypothese te ondersteunen dat allostatische mechanismen een terugval van het medicijn kunnen verklaren, een gedrag dat toevallig wordt geïnstigeerd door activering van het Hcrt-systeem. [PubMed]
* 46. Lutter M, Krishnan V, Russo SJ, Jung S, McClung CA, Nestler EJ. Orexin signalering bemiddelt het antidepressivum-achtige effect van calorierestrictie. Journal of Neuroscience. 2008, 28: 3071-3075. Deze recente studie illustreert mooi hoe sommige functies van het Hcrt-systeem alleen detecteerbaar zijn in aanwezigheid van allostatische druk. In het onderhavige voorbeeld activeert honger het Hcrt-systeem, dat op zijn beurt de depressieve effecten van chronische stress tegengaat. [PMC gratis artikel] [PubMed]
47. Kayaba Y, Nakamura A, Kasuya Y, Ohuchi T, Yanagisawa M, Komuro I, Fukuda Y, Kuwaki T. Verzwakte afweerreactie en lage basale bloeddruk bij orexin knock-out muizen. American Journal of Physiology - Regulatory, Integrative en Comparative Physiology. 2003; 285: R581–593. [PubMed]
* 48. Akiyama M, Yuasa T, Hayasaka N, Horikawa K, Sakurai T, Shibata S. Verminderde voedsel anticiperende activiteit in genetisch of exie (hypocretine) neuron-ablated muizen. European Journal of Neuroscience. 2004, 20: 3054-3062. Deze studie geeft een ander voorbeeld van hoe sommige functies van het Hcrt-systeem alleen kunnen worden waargenomen wanneer allostatische druk wordt toegepast, opnieuw in de vorm van honger. [PubMed]
* 49. Roecker A, Coleman P. Orexin-receptorantagonisten: medicinale chemie en therapeutisch potentieel. Huidige onderwerpen in Medicinale chemie. 2008, 8: 977-987. Deze beoordeling belicht de vooruitgang van de farmaceutische industrie in het farmacologisch richten van het HCRt-systeem op mogelijke behandelingen in slaap en andere psychiatrische stoornissen. [PubMed]
50. Smart D, Sabido-David C, Brough SJ, Jewitt F, Johns A, Porter RA, Jerman JC. SB-334867-A: de eerste selectieve orexine-1-receptorantagonist. British Journal of Pharmacology. 2001, 132: 1179-1182. [PMC gratis artikel] [PubMed]
* 51. Brisbare-Roch C, Dingemanse J, Koberstein R, Hoever P, Aissaoui H, Flores S, Mueller C, Nayler O, van Gerven J, de Haas SL, et al. Bevordering van slaap door zich te richten op het orexin-systeem bij ratten, honden en mensen. Natuurgeneeskunde. 2007, 13: 150-155. Deze studie beschrijft dat een Hcrt-receptorantagonist die zowel op Hcrt-receptoren gericht is, oraal kan worden toegediend, gemakkelijk de bloed-hersenbarrière passeert, en de Hcrt-functie in vivo reversibel blokkeert. [PubMed]
* 52. Zeitzer JM, Nishino S, Mignot E. De neurobiologie van hypocretinen (orexins), narcolepsie en aanverwante therapeutische interventies. Trends in de farmacologische wetenschappen. 2006, 27: 368-374. Deze review belicht methoden voor het stimuleren van arousal bij patiënten met disregulatie van het Hcrt-systeem, hetzij door te proberen Hcrt-neuronen of Hcrt-niveaus te stimuleren, hetzij door farmacologisch gericht te zijn op andere hersens opwekkende systemen. [PubMed]
53. Harris GC, Aston-Jones G. Opwinding en beloning: een dichotomie in de orexine-functie. Trends in neurowetenschappen. 2006, 29: 571-577. [PubMed]
54. Blanco-Centurion C, Gerashchenko D, Shiromani PJ. Effecten van saporine-geïnduceerde laesies van drie opwindingspopulaties op dagelijkse niveaus van slaap en waak. Journal of Neuroscience. 2007, 27: 14041-14048. Drie populaties van neuronen die zware afferente projecties ontvangen van Hcrt-neuronen worden in hetzelfde dier beschadigd om hun noodzaak in de slaap / waakcyclus te bepalen. Dagelijkse niveaus van slaap en waak zijn relatief normaal, wat suggereert dat de activerende effecten van Hcrt te wijten zijn aan extra of totaal verschillende kernen in de hersenen. [PMC gratis artikel] [PubMed]