Curr Opin Pharmacol. Auteur manuscript; beschikbaar in PMC 2013 Oct 7.
Gepubliceerd in definitief bewerkte vorm als:
PMCID: PMC3791851
NIHMSID: NIHMS468294
De definitieve bewerkte versie van dit artikel is beschikbaar op Curr Opin Pharmacol
Zie andere artikelen in PMC dat citeren het gepubliceerde artikel.
Abstract
De hypocretinen (afgekort als "Hcrts" - ook wel "orexins" genoemd) zijn twee neuropeptiden die exclusief worden uitgescheiden door een kleine populatie van neuronen in de laterale hypothalamus. Deze peptiden binden aan twee receptoren die zich in de hersenen bevinden in kernen die geassocieerd zijn met diverse cognitieve en fysiologische functies. Aanvankelijk bleek het Hcrt-systeem van de hersenen een belangrijke rol te spelen in de regulatie van slaap / waak-overgangen. Meer recente onderzoeken duiden erop dat HCR mogelijk een rol speelt in andere fysiologische functies, waaronder voedselinname, verslaving en stress. Samengevat suggereren deze studies een algemene rol voor HCRts bij het bemiddelen van opwinding, vooral wanneer een organisme moet reageren op onverwachte stressfactoren en uitdagingen in de omgeving.
Introductie
Het is een decennium geleden sinds de ontdekking van de hypocretinen (Hcrts), en gedurende de afgelopen tien jaar hebben we veel geleerd over hun expressie, structuur en functie. Bijna onmiddellijk na hun ontdekking werd de belangrijke rol van Hcrts bij het handhaven van de waakzaamheid gerapporteerd bij meerdere soorten waaronder mensen [1-5]. Daaropvolgende jaren hebben alleen het bewijs dat Hrts zowel noodzakelijk is om te handhaven als voldoende om wakker te zijn veroorzaakt, gestold en ze worden nu algemeen beschouwd als "arousal-promoting" peptides [6-7]. Onlangs zijn Hcrts ook geïmpliceerd in fysiologische functies en gedragingen anders dan waakzaamheid. In deze review geven we een overzicht van de hersen-hcrts en hun receptoren en onderzoeken de recente studies die een rol betekenen voor HCR's in deze diverse fysiologische functies. Bij het proberen om deze studies te integreren, stellen we voor dat twee algemene functies van Hcrts het bemiddelen van wakker zijn en allostatische opwinding zijn.
De hypocretinen
De Hcrts werden onafhankelijk ontdekt door twee groepen in de late 1990s [8,9]. Ze bestaan uit een paar uitgescheiden peptiden, hypocretine-1 en hypocretine-2 (Hcrt1 en Hcrt2, ook bekend als respectievelijk "orexin A" en "orexin B"). Deze peptiden worden verwerkt uit dezelfde genetische precursor, "preprohypocretine" (ppHCRt) en worden exclusief tot expressie gebracht in het peryonium laterale hypothalamische gebied van de hersenen [8,9]. Hctrs en hun receptoren komen ook tot uitdrukking in de periferie [10], maar in deze review richten we ons op Hctrs van het centrale zenuwstelsel.
Brain Hcrt-neuronen ontvangen afferente projecties van vele kernen in de hypothalamus, de allocortex, claustrum, bedkern van de stria-terminus, periaqueductaal grijs, dorsale raphe-kern en laterale parabrachiale nucleus [11]. Hcrt-neuronen ontvangen input van GABAergic, glutamaterge en cholinerge neuronen [12]. Voorts in vitro elektrofysiologische studies tonen aan dat verschillende neurotransmitters / neuromodulatoren exciteren op Hcrt-neuronen (waaronder corticotropine-afgevende factor, ghreline, neurotensine, vasopressine en oxytocine) of Hcrt-neuronen remmen (waaronder serotonine, noradrenaline, dopamine, neuropeptide Y en leptine) [13].
Hcrt-neuronen projecteren op hun beurt naar verschillende gebieden van het centrale zenuwstelsel, waaronder prominente projecties naar de noradrenerge locus coeruleus (LC), de histaminergische tuberomammilaire kern (TMN), de serotoninerge raphe-kernen, het dopaminerge ventraal tegmentale gebied (VTA), de cholinergic pedunculopontine tegmental area (PPT) en laterodorsal tegmental area (LDT) en de galaninergische ventrolaterale preoptische nucleus (VLPO) [14]. Hcrt-neuronen projecteren ook diffuus door de hersenschors. Hcrts zijn exciterende peptiden en depolariseren daarom hun efferente doelen [8,9].
Samengenomen suggereren deze anatomische en elektrofysiologische studies dat Hcrt-neuronen een verscheidenheid aan homeostatische signalen van het centrale zenuwstelsel en de periferie integreren en naar tal van hersenregio's projecteren, waarvan vele andere neuromodulatoren tot expressie brengen en in staat zijn diverse fysiologische functies en gedragingen te reguleren (Figuur 1).
De hypocretine-receptoren
Beide Hcrt-peptiden binden met verschillende affiniteiten aan twee Hcrt-receptoren, hypocretinereceptor 1 (Hcrtr-1-ook wel "OxR1" genoemd) en 2 (Hcrtr-2-ook wel "OxR2" genoemd) [8,9]. Hcrt-r1 bindt Hcrt1 met hoge affiniteit en bindt Hcrt2 met 100 aan 1000-voudige lagere affiniteit [9,15]. Hcrt-r2 heeft een hoge affiniteit voor zowel Hcrt1 als Hcrt2 (Figuur 2).
De Hcrt-receptoren bevinden zich op postsynaptische terminals in een patroon dat overeenkomt met de anterograde projecties van hypocretine-neuronen die hierboven zijn beschreven (Cijfers 1 en and2) 2) [6,8,9,14]. Hcrt-r1-mRNA wordt gedetecteerd in de hypothalamus, de LC, de hersenschors en verschillende hersenstamkernen. Daarentegen wordt Hcrt-r2-mRNA tot expressie gebracht in cholinergische kernen in de hersenstam, het ventrale tegmentale gebied en TMN, evenals overlappende expressie met Hcrt-r1 in de hypothalamus. Gedeeltelijk vanwege een tekort aan specifieke antagonisten (Box 1), is er weinig bekend over de verschillende functies van Hcrt-r1 en Hcrt-r2. Echter, Hcrt-r2 knock-out dieren, maar niet Hcrt-r1 muizen, vertonen narcolepsie en ondersteunen daarom een prominente rol voor deze receptor in arousal stability.
Box 1
Farmacologische verstoring van het Hcrt-systeem
Gezien de belangrijke rol van de HCR's bij slaap en andere neurologische aandoeningen, hebben veel farmaceutische bedrijven geprobeerd om middelen te ontwikkelen om zich op het HCRT-systeem te richten in vivo [49]. De meest gebruikte Hcrt-antagonist in de literatuur is SB-334867 [50]. Deze antagonist kan systemisch worden geïnjecteerd en reversibel blokkeert Hcrtr-1-binding, hoewel het niet duidelijk is of deze ook de Hcrtr-2-binding beïnvloedt. SB-334867 is in veel gevallen gebruikt in vitro studies van Hcrt-neuronen maar ook in meer dan 100 + in vivo onderzoeken, die de rol van HCR verklaren in veel gedrag, waaronder voedselinname, slaap, stress en verslaving.
De nieuwste Hcrt-receptorantagonist, ACT-078573 ("Almorexant") [51], oraal kan worden toegediend, gemakkelijk de bloed-hersenbarrière passeert en beide Hcrt-receptoren met hoge affiniteit op reversibele wijze blokkeert. Misschien nog belangrijker is dat in preliminaire studies deze verbinding geen kataplexie veroorzaakt (ondanks wat kan worden voorspeld door een efficiënte antagonist voor beide HCR-receptoren), waardoor het een interessant vooruitzicht is voor behandeling van slapeloosheid. ACT-078573 zal dus waarschijnlijk het onderwerp zijn van veel toekomstig onderzoek, zowel op de laboratoriumbank als in de kliniek.
Er zijn momenteel geen krachtige Hcrt-agonisten die kunnen worden gebruikt in vivo andere dan de twee Hcrt-peptiden zelf. In dieronderzoek worden deze peptiden vaak direct in micro-injectie in afzonderlijke hersengebieden geïnjecteerd of intracerebroventriculair in het ventrikelsysteem van de hersenen geïnjecteerd. Bij mensen en dieren zijn Hcrt-peptiden echter relatief ineffectief wanneer ze systemisch worden geïnjecteerd [52]. Daarom worden narcolepsie- of kataplexy-symptomen het vaakst behandeld met behulp van verbindingen die gericht zijn op andere hersens opwekkende systemen. Modafinil is bijvoorbeeld door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van narcolepsie en andere slaapstoornissen. Deze zogbevorderende verbinding remt waarschijnlijk de dopaminetransporter, maar het exacte werkingsmechanisme is onbekend [52].
Gezien de nieuw ontdekte rollen van het Hcrt-systeem in voedselinname, beloningsverwerking, stress, waakzaamheid en depressie, is het aanlokkelijk om te speculeren dat manipulatie van het Hcrt-systeem nuttig kan zijn voor de behandeling van aandoeningen zoals obesitas, drugsverslaving, angst, aandachtstekortstoornis of depressie. Ten minste enkele van deze mogelijke behandelingsopties zijn nu mogelijk, gegeven de ontwikkeling van de hierboven beschreven nieuwe en verbeterde Hcrt-receptorantagonisten.
De cruciale rol van hypocretines in arousal stability
Uitgebreid bewijsmateriaal toont aan dat HCRts wakkerheid bevordert en onderhoudt, zoals grondiger beschreven in andere uitstekende recensies [6-7,13]. Groot bewijs komt voort uit de oorspronkelijke bevinding dat verslechtering van het Hcrt-systeem de slaapstoornis narcolepsie veroorzaakt bij muizen, honden en mensen [1-5]. De meeste menselijke narcolepsie hebben verlaagde niveaus van HCR in hun hersenvocht en postmortale analyse onthult een vermindering van Hcrt-neuronen in menselijke narcoleptische hersenen [4,5]. Interessant is dat het Hcrt-systeem ook noodzakelijk is voor normale opkomst van algemene anesthesie [16]. Intracerebroventriculaire (icv) injectie van Hcrt1 en / of Hcrt2 verhoogt de tijd die gespendeerd wordt en vermindert de tijd die doorgebracht wordt in slow-wave en REM-slaap in een verscheidenheid aan gewervelde soorten [17-18]. Bovendien verhoogt kunstmatige stimulatie van Hcrt-neuronen met behulp van een licht-geactiveerd kationkanaal, channelrhodopsin-2, de waarschijnlijkheid van overgangen van slaap naar waakzaamheid tijdens zowel slow-wave als REM-slaap [19]. Er is nu dus een solide bewijs dat Hrts nodig is om te handhaven en voldoende is om wakker te worden.
Andere potentiële functies van het hypocretine-systeem
Hcrts zijn betrokken bij vele fysiologische functies anders dan het handhaven van waakzaamheid. Bijvoorbeeld, de alternatieve naam van Hcrts, "orexins", werd aangewezen omdat icv-infusie van Hcrts de voedselinname bij knaagdieren [9]. Deze resultaten worden nu beschouwd als een indirect effect van de zogbevorderende effecten van HCR, maar dit is nog steeds een actief onderzoeksgebied. Micro-injectie van Hcrts in de boogvormige nucleus stimuleert orexigenic GABAergic neuronen en remt anorexigenic POMC tot expressie brengende neuronen. Hcrts remmen ook neuronen in de ventromediale hypothalamus, een gevestigd verzadigingscentrum [20]. Dus, Hcrts werkt op een wederzijdse manier om het verzadigingshormoon leptine in belangrijke energie-homeostatische regio's van de hypothalamus.
Onlangs is een opwindende rol voor HCRts vastgesteld in beloning en verslaving. Activering van Hcrt-neuronen is gecorreleerd met aanwijzingen die verband houden met geneesmiddel- en voedselbeloning. Stimulatie van Hcrt-neuronen of micro-injectie van Hcrt1 in de VTA of ventrikels herstelt eerder gedoofd gedrag op zoek naar drugs en deze effecten worden geblokkeerd door een Hcrtr-1-antagonist [21,22]. Deze baanbrekende studies hebben geleid tot een snel groeiend aantal onderzoeken dat herhaaldelijk bevestigt dat HRT de verwerking van beloningen moduleert [23].
Stimuli die de opwinding / waakzaamheid verhogen, verhogen ook vaak stress en angst. Daarom suggereert het vermogen van Hcrts om waakzaamheid te bevorderen dat deze peptiden een rol kunnen spelen bij het verhogen van de gedrags- en fysiologische kenmerken van stress. Ter ondersteuning van deze hypothese lokt icv-injectie van Hcrt1 veel stressgerelateerd gedrag uit [17,24]. Verhoogde HCR-activiteit is ook gecorreleerd met een verscheidenheid aan stress-gerelateerde autonome processen, zoals verhoging van gemiddelde arteriële bloeddruk, hartslag, zuurstofverbruik en lichaamstemperatuur [25-27]. Bovendien projecteren Hcrt-vezels corticotropine-afgevende factor (CRF) neuronen in de paraventriculaire kern (PVN) [28-29], neuronen die de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA) as-organismale reactie op stress activeren. Badtoepassing van Hcrt1 veroorzaakt depolarisatie en verhoogde spike-frequenties in deze CRF-cellen [28]. Dit bewijs suggereert dat HCRts kan interageren met centrale CRF-systemen om de HPA-as en andere stressgerelateerde processen te activeren.
Naast voedselinname, verslaving en stress zijn Hcrts ook betrokken bij knaagdiermodellen van aandacht [30] en mannelijk seksueel gedrag [31]. Van hcrts is ook verondersteld dat ze een rol spelen bij de symptomen van de ziekte van Parkinson [32], schizofrenie [33-34] en depressie [35-36]. Kortom, studies van het Hcrt-systeem zijn veel verder gegaan dan de eerste ontdekking van de betrokkenheid van HCRS bij slaap en waakzaamheid. Deze onderzoeken werpen de vraag op: Hoe kunnen Hcrts een rol spelen in zo'n divers arsenaal aan gedrag, variërend van wakker zijn tot voedselinname, verslaving, stress, waakzaamheid en zelfs seksueel gedrag? Hieronder geven we een voorlopig antwoord op deze vraag.
Hypocretinen: regulatoren van arousal en allostasis
De rol van het hypocretine-systeem bij het bevorderen van waakzaamheid wordt vaak beschreven als een rol bij 'opwinding'. Gegeneraliseerde opwinding wordt gekenmerkt door verhoogde motorische activiteit en verhoogde gevoeligheid voor sensorische en emotioneel opvallende stimuli [37-40]. Minder vaak benadrukt, echter, is dat opwindingssystemen betrokken zijn bij veel meer dan alleen het reguleren van slaap / waak cycli, zoals de waakzaamheid, angst en symptomen van veel psychiatrische stoornissen [41]. Belangrijk is dat hersenstructuren betrokken zijn bij gegeneraliseerde opwinding, inclusief de reticulaire vorming van het medulla en pons, de middenhersenen en de paraventriculaire, dorsomediale en laterale hypothalamische kernen [42], ontvang projecties van Hcrt-neuronen. We stellen voor dat als Hcrts dit opwindingsnetwerk kan moduleren, ze waarschijnlijk ook in staat zijn het gedrag van dit netwerk te moduleren. Door de rol van opwinding te kennen, is bekend dat deze speelt in dergelijke gedragingen die buiten het slaapveld zijn bestudeerd, kunnen onderzoekers mogelijk steeds nieuwe en toch specifieke hypothesen maken over de functie van HCR in niet-slaapgedrag. Recente rapporten bijvoorbeeld dat HCRts gedrag moduleert in muismodellen van depressie [35-36] is begrijpelijk en zelfs te verwachten in het licht van jarenlang psychiatrisch onderzoek dat aantoont dat opwinding bij volwassenen met depressie [43].
Hctrs lijken hun grootste invloed te hebben wanneer opwinding nodig is om basale homeostatische druk te reguleren, zoals honger, angst of de drang naar seks. Daarom stellen we voor dat HCR's vooral belangrijk zijn voor allostasis. In tegenstelling tot homeostase handhaaft allostasis de stabiliteit op niveaus buiten het normale bereik en wordt bereikt door het interne milieu te variëren om te voldoen aan de waargenomen en verwachte milieueisen [44,45]. Overweeg bijvoorbeeld een recent onderzoek naar de effecten van caloriebeperking op stress en depressie [46]. Werkverbindingsstress en depressie laten zien dat preprohypocretine knock-out muizen en Hcrt neuron-ablated muizen verminderde stressreacties vertonen op acute en chronische stressoren [47]. Sommige stressreacties blijven echter behouden, zowel voor acute stress veroorzaakt door de geforceerde zwemtest als chronische stress veroorzaakt door chronische sociale nederlagen. Deze stress veroorzaakt symptomen van depressie [46]. Fascinerend genoeg kan Hcrts, onder allostatische druk, stress-geïnduceerde depressieve symptomen daadwerkelijk remmen, waardoor "homeostatische" controle van hersens opwekkend wordt hersteld. Caloriebeperkende muizen presteren beter in een geforceerde zwemtest (hebben langere latenties tot immobiliteit en minder totale immobiliteit) en vertonen geen sociale interactietekorten in vergelijking met ad libitummuizen gevoed. Hcrt nulmuizen tonen geen van deze caloriebeperkende voordelen. Bovendien correleert het aantal c-Fos-positieve Hcrt-neuronen geïnduceerd door calorierestrictie sterk met de verbetering van de sociale interactietest [46]. Dit suggereert dat Hcrt-neuronen een allostatische gegeneraliseerde stressreactie op calorierestrictie mediëren die een dier toestaat onaangepaste depressieve symptomen te overwinnen die worden veroorzaakt door chronische stress. Evenzo, hoewel Hcrts niet noodzakelijk de voedselinname onder normale omstandigheden stimuleert, in situaties van calorierestrictie, zijn HCR's noodzakelijk voor adaptieve toenames in voedsel anticiperend gedrag [48]. Deze studie toont verder aan dat Hcrt-neuronen allostatische gedragsveranderingen mediëren, in dit geval door ervoor te zorgen dat dieren wakker en gemotiveerd zijn om voedsel te verkrijgen gedurende de beperkte tijd dat het beschikbaar is. Hoewel er meer onderzoek nodig is om de functies van HCR's in verschillende soorten milieu-uitdagingen te begrijpen, illustreren deze voorbeelden hoe de fysiologische functies van HCR's pas volledig blootgelegd kunnen worden als we de rol van Hctrs in homeostase en allostasis waarderen.
Conclusies
In de tien jaar sinds hun ontdekking hebben we veel geleerd over het Hcrt-systeem. Inderdaad, de rol van Hcrts bij het bevorderen van wakker zijn is onbetwistbaar. Deze beoordeling suggereert een raamwerk voor het nadenken over een algemene rol voor HCRts in ander gedrag. Hoewel er meer onderzoek nodig is om de precieze functies van Hcrts op te helderen, zal de rol van het Hcrt-systeem misschien alleen ten volle worden gewaardeerd in de context van organismale homeostase en allostasis. Met geavanceerde nieuwe beeldvormende en optogenetische technologieën zullen de komende tien jaar ongetwijfeld voortdurende verbeteringen bevatten in ons begrip van dit fascinerende hersensysteem.
Box 2
Onopgeloste vragen over het hypocretine-systeem
- Zijn er functionele onderverdelingen binnen Hcrt-kernen? Er is gesuggereerd dat er ten minste twee discrete functionele populaties van Hcrt-neuronen zijn: een laterale populatie die een rol speelt bij voedselinname en verslaving en een meer mediale populatie die een rol speelt bij opwinding en stress [53]. Toekomstige studies zijn nodig om deze hypothese te testen.
- Behandelen de twee Hcrt-receptoren verschillende fysiologische functies en gedragingen op verschillende manieren? Zijn beide noodzakelijk voor het reguleren van een gedrag of is een enkele receptor voldoende?
- Helpen neuronen van Hcrt wakker te worden door naar veel plaatsen in de hersenen te projecteren, of slechts een paar belangrijke populaties van neuronen? Verschillende modellen van slaap / waakschakelingen, zoals het flip / flop slaapmodel, suggereren dat Hcrt een wakkere toestand verbetert door naar andere opwindingscentra zoals de LC-, TMN- en dorsale raphe-kernen [te projecteren] [7]. Letsels van deze kernen leiden echter niet tot een robuust fenotype en normale waakzaamheid blijft behouden, zelfs wanneer al deze kernen in hetzelfde dier worden geablateerd [54]. Aldus zijn de postsynaptische plaatsen die nodig zijn om de werking van Hcrt-neurotransmissie te mediëren nog steeds onduidelijk.
- Welke allostatische druk is nodig of voldoende om Hcrt-gemedieerde opwinding te veroorzaken? Hoe vertalen milieudruk zich in activering van het Hcrt-systeem?
Dankwoord
MEC en JSB worden ondersteund door Graduate Research Fellowship Awards van de National Science Foundation. MEC wordt ook ondersteund door een National Research Service Award van de National Institutes of Health. LdL wordt ondersteund door subsidies van het National Institute on Drug Abuse, DARPA en NARSAD.
Referenties