De paraventriculaire nucleus van de thalamus wordt gerekruteerd door zowel natuurlijke beloningen als drugs van misbruik: recent bewijs van een centrale rol voor signalering van orexine / hypocretine in deze thalamische kern in drugzoekgedrag (2014)

Front Behav Neurosci. 2014; 8: 117.

Gepubliceerd online 2014 apr 3. doi:  10.3389 / fnbeh.2014.00117

PMCID: PMC3982054

Dit artikel is geweest geciteerd door andere artikelen in PMC.

Ga naar:

Abstract

Een grote uitdaging voor de succesvolle behandeling van drugsverslaving is de langdurige gevoeligheid voor terugval en meerdere processen die betrokken zijn geweest bij de dwang om de inname van geneesmiddelen tijdens de onthouding te hervatten. Onlangs is aangetoond dat het orexin / hypocretine (Orx / Hcrt) -systeem een ​​rol speelt bij het zoeken naar drugs. Het Orx / Hcrt-systeem regelt een breed scala aan fysiologische processen, waaronder voeding, energiemetabolisme en opwinding. Er is ook aangetoond dat het wordt gerekruteerd door drugs van misbruik. Orx / Hcrt-neuronen bevinden zich voornamelijk in de laterale hypothalamus die naar de paraventriculaire kern van de thalamus (PVT) projecteert, een regio die is geïdentificeerd als een "way-station" dat informatie verwerkt en vervolgens de mesolimbische beloning en extrahypothalamische stresssystemen moduleert . Hoewel het niet wordt gedacht deel uit te maken van het "drugsverslavingscircuit", wijst recent bewijsmateriaal erop dat de PVT betrokken is bij de modulatie van de beloningsfunctie in het algemeen en drugsgerelateerd gedrag in het bijzonder. Bewijs wijst op een rol voor Orx / Hcrt-transmissie in de PVT in de modulatie van de beloningsfunctie in het algemeen en drugsgericht gedrag in het bijzonder. Een hypothese is dat na herhaalde blootstelling aan drugs het Orx / Hcrt-systeem een ​​voorkeursrol krijgt bij het bemiddelen van de effecten van geneesmiddelen vs. natuurlijke beloningen. De huidige beoordeling bespreekt recente bevindingen die wijzen op slecht aangepaste werving van de PVT door misbruik van drugs, met name Orx / Hcrt-PVT neurotransmissie.

sleutelwoorden: paraventriculaire kern van de thalamus, orexin / hypocretin, drugsverslaving, drugzoekgedrag, natuurlijke beloning

Introductie

Drugsverslaving is een chronische relapsing-aandoening die wordt gekenmerkt door aanhoudend gedrag ten aanzien van het opzoeken van drugs en het nemen van drugs (O'Brien en McLellan, 1996; Leshner, 1997; O'Brien et al., 1998; McLellan et al., 2000). Opheldering van de neurobiologische mechanismen die ten grondslag liggen aan de chronisch recidiverende aard van verslaving en identificatie van farmacologische behandelingsdoelen voor terugvalpreventie is naar voren gekomen als een centrale kwestie in verslavingsonderzoek.

Verschillende onderzoeken hebben geprobeerd de neuronale substraten die de dwangmatige gedragskenmerken van verslaving reguleren te verhelderen. Hersenregio's waarvan is vastgesteld dat ze betrokken zijn bij terugval (drugs zoeken) -achtig gedrag omvatten de mediale prefrontale cortex, basolaterale amygdala, centrale kern van de amygdala, bedkern van de stria-terminus, hippocampus, nucleus accumbens en dorsale striatum (Everitt et al., 2001; McFarland en Kalivas, 2001; Cardinal et al., 2002; Goldstein en Volkow, 2002; Ito et al., 2002; Zien, 2002; Kalivas en Volkow, 2005; Weiss, 2005; Belin en Everitt, 2008; Steketee en Kalivas, 2011). Onlangs heeft nieuw bewijsmateriaal voorgesteld dat de thalamus ook zou kunnen worden opgenomen in het neurocircuit van verslaving. Het wordt inderdaad beschouwd als een belangrijke sleutelrelatie tussen het ventrale striatopallidum en het dorsale striatum en kan bijdragen aan de ontwikkeling van compulsief drugszoekgedrag (Pierce en Vanderschuren, 2010).

Onder de kernen van de thalamus heeft de paraventriculaire kern van de thalamus (PVT) een centrale neuroanatomische positie en beïnvloedt daarom structuren die betrokken zijn geweest bij drugszoekend gedrag (Moga et al., 1995; Bubser en Deutch, 1998; Van der Werf et al., 2002). Van opmerkelijke relevantie voor deze beoordeling is hypothalamische orexin / hypocretin (Orx / Hcrt) innervatie van de PVT. Orx / Hcrt-peptiden worden aangetroffen in vezels die zich in alle regio's van deze thalamische kern bevinden, terwijl relatief bescheiden vezeldichtheid wordt gevonden in de aangrenzende middellijn en intralaminaire thalamische kernen (Kirouac et al., 2005). Hoewel overtuigend bewijs een rol toont voor Orx / Hcrt bij opwinding en onderhoud van de waaktoestand (de Lecea, 2012), verder bewijs ondersteunt een belangrijke en specifieke rol in de algemene verwerking van beloningen en drugsmisbruik in het bijzonder (voor een overzicht, zie Mahler et al., 2012).

Een belangrijke overweging bij het verwijzen naar algemene beloningsverwerking is wat neurale signalering onderscheidt die gerelateerd is aan "normaal" appetijtgedrag vs. drugsgericht gedrag. Een mogelijkheid is dat de neuronale circuits die de controle over drugsgebruik en drugsgebruik reguleren, gemeenschappelijke motiverende neurale substraten zijn die krachtiger worden geactiveerd door geneesmiddelen en niet specifiek zijn voor aan verslaving gerelateerde processen. Door geneesmiddelen geïnduceerde neuronale activering die "normaal gesproken" reageert op natuurlijke beloningen kan nieuwe motivationele toestanden creëren of signalering omleiden die normaal de reacties regelt op natuurlijke beloning in de richting van drugsgestuurd gedrag (Kelley en Berridge, 2002). Het doel van deze review is om recente bevindingen samen te vatten die wijzen op maladaptieve recrutering van de PVT door drugsmisbruik, met name Orx / Hcrt-PVT-transmissie, als een nieuw neurotransmissiesysteem in de etiologie van compulsief drugsgebruik.

De PVT

De PVT ligt naast het dorsale aspect van het derde ventrikel. De PVT maakt deel uit van dorsale middellijn thalamische kernen en speelt een belangrijke rol in functies gerelateerd aan opwinding, aandacht en bewustzijn (Bentivoglio et al., 1991; Groenewegen en Berendse, 1994; Van der Werf et al., 2002). Hoewel de middellijn en intralaminaire thalamische kernen voor het eerst werden verondersteld deel te nemen aan de verwerking van niet-discriminerende nociceptieve ingangen (Berendse en Groenewegen, 1991), wordt nu algemeen erkend dat elk lid van deze kernen functioneel verschillende gebieden van de cortex en het striatum binnendringt (Groenewegen en Berendse, 1994; Van der Werf et al., 2002; Smith et al., 2004).

Neuro-anatomische studies hebben aangetoond dat de PVT projecties ontvangt van hersenstamgebieden geassocieerd met opwinding en autonome zenuwstelselfunctie (Cornwall en Phillipson, 1988b; Chen en Su, 1990; Ruggiero et al., 1998; Krout en Loewy, 2000; Krout et al., 2002; Hsu en prijs, 2009). Verder heeft de PVT, via haar projecties naar de prefrontale cortex en nucleus accumbens (Berendse en Groenewegen, 1990; Su en Bentivoglio, 1990; Brog et al., 1993; Freedman en Cassell, 1994; Moga et al., 1995; Bubser en Deutch, 1998; Otake en Nakamura, 1998; Parsons et al., 2007; Li en Kirouac, 2008; Vertes en Hoover, 2008; Hsu en prijs, 2009), plaatst deze thalamische structuur in een unieke positie om cortico-striatale mechanismen die betrokken zijn bij beloning en motivatie te beïnvloeden (Pennartz et al., 1994; Cardinal et al., 2002; Walker et al., 2003).

De PVT ontvangt grote en verschillende inputs uit verschillende gebieden van de hypothalamus, waaronder de suprachiasmatische, boogvormige, dorsomediale en ventromediale kernen, en preoptische en laterale hypothalamische gebieden (Cornwall en Phillipson, 1988; Chen en Su, 1990; Novak et al., 2000; Peng en Bentivoglio, 2004; Kirouac et al., 2005, 2006; Otake, 2005; Hsu en prijs, 2009), kritische structuren voor de uitdrukking van gemotiveerd gedrag (Swanson, 2000). Opmerkelijk genoeg is de PVT het doelwit van Orx / Hcrt-hypothalamische neuronen (Kirouac et al., 2005) en er is aangetoond dat het functioneert als een interface tussen de hypothalamus en cortico-striatale projecties die essentieel zijn voor de integratie van energiebalans, opwinding en voedselbeloning (bijv. Kelley et al., 2005).

Experimenten die neuronale activering van de PVT hebben onderzocht, hebben consequent aangetoond dat dit hersengebied wordt gerekruteerd tijdens perioden van opwinding of stress (Peng et al., 1995; Bhatnagar en Dallman, 1998; Novak en Nunez, 1998; Bubser en Deutch, 1999; Novak et al., 2000b; Otake et al., 2002). De PVT is ook betrokken bij de regulatie van voedselinname en hypothalamus-hypofyse-bijnieractiviteit als reactie op chronische stress, voedselconsumptie en energiebalans (Bhatnagar en Dallman, 1998, 1999; Jaferi et al., 2003). Hoewel het aanvankelijk niet was opgenomen in het neurocircuit van verslaving, impliceert recent bewijs dat de PVT de modulatie van geneesmiddelgericht gedrag beïnvloedt. In feite projecteert de PVT naar hersenregio's die betrokken zijn bij de controle van drugszoekgedrag, zoals de nucleus accumbens, amygdala, bedkern van de stria-terminus en prefrontale cortex (Moga et al., 1995; Bubser en Deutch, 1998; Van der Werf et al., 2002). Belangrijk is dat eerdere bevindingen selectieve activering van de PVT tijdens ethanolzoeken aantoonden (Dayas et al., 2008; Hamlin et al., 2009), en recent bewijs heeft een krachtige en selectieve activering van de PVT aangetoond tijdens het zoeken naar cocaïne dat niet optreedt tijdens natuurlijke beloning (bijv. een zeer smakelijke conventionele versterking) (Martin-Fardon et al., 2013). Van de verschillende hierboven genoemde functies bespreekt deze beoordeling de betrokkenheid van de PVT bij drugsverslaafden. vs. natuurlijk beloningszoekend gedrag (controle op niet-drugs). Deze beoordeling gebruikt de termen "conventionele reinforcer" of "natuurlijke beloning" om losjes een non-drug-conditie te definiëren (meestal een zoete, zeer smakelijke oplossing) die als vergelijkingscontrole voor het medicijn zal dienen.

Het Orx / Hcrt-systeem

Orx / Hcrt-peptiden, orexine A en B (Orx-A en Orx-B), ook bekend als hypocretinen (Hcrt-1 en Hcrt-2), zijn neuropeptiden die exclusief tot expressie worden gebracht in neuronen van dorsale tuberale hypothalamische kernen: laterale hypothalamus, perniculaire kern en dorsomediale hypothalamus (de Lecea et al., 1998; Sakurai et al., 1998b). Orx-A / Hcrt-1 en Orx-B / Hcrt-2 zijn producten van een gemeenschappelijk enkelvoudig precursorpolypeptide, prepro-orexine, via gebruikelijke proteolytische verwerking (de Lecea et al., 1998). Deze peptiden delen sequentieovereenkomst en zijn de liganden voor twee receptoren: Hcrt-r1 en Hcrt-r2. Hcrt-r1 bindt Orx-A met 20-30 nM-affiniteit maar heeft veel lagere affiniteit (10- tot 1000-voudig lager) voor Orx-B, terwijl Hcrt-r2 beide peptiden met vergelijkbare affiniteit bindt (in het 40 nM-bereik; Sakurai et al., 1998; Ammoun et al., 2003; Scammell en Winrow, 2011). Veel studies hebben gesuggereerd dat Orx / Hcrt-receptoren aan G-eiwitten zijn gekoppeld. De G-koppeling van deze receptoren is echter verre van duidelijk, maar op basis van verschillende bevindingen zullen zowel Hcrt-r1 als Hcrt-r2 waarschijnlijk G koppelenio, Gs en Gq familie G-eiwitten (Gotter et al., 2012; Kukkonen, 2013).

Orx / Hcrt-neuronen ontvangen input van verschillende hersengebieden en projecteren de hele hersenen, waardoor ze meerdere neuronale circuits beïnvloeden (Peyron et al., 1998; Date et al., 1999; Nambu et al., 1999). Dichte Orx / Hcrt-terminals kunnen worden gevonden in de hersenschors, olfactoriusbol, hippocampus, amygdala, basale voorhersenen, hypothalamus, tuberomammillary nucleus, PVT, boogvormige nucleus van de hypothalamus en hersenstam (Peyron et al., 1998; Date et al., 1999; Nambu et al., 1999). Orx / Hcrt-neuronen ontvangen projecties van de mediale prefrontale cortex, nucleus accumbens omhulsel, amygdala, bedkern van de stria-terminus, boogvormige kern van de hypothalamus en het preoptische gebied (Sakurai et al., 2005). Met betrekking tot Hcrt-rs zijn beperkte overlappende distributies van Hcrt-r1 en Hcrt-r2 mRNA's getoond, met functionele verschillen tussen Hcrt-r1 en Hcrt-r2 (Trivedi et al., 1998; Lu et al., 2000; Marcus et al., 2001; ter beoordeling, zie Aston-Jones et al., 2010), waarbij verschillende fysiologische rollen worden voorgesteld voor elk receptorsubtype.

Vanwege zijn verbindingen is het Orx / Hcrt-systeem betrokken bij een groot aantal fysiologische functies. Het Orx / Hcrt-systeem is sterk betrokken bij de regulering van voeding, opwinding, slaap / waaktoestanden, de stressrespons, energiehomeostase en beloning (voor een overzicht, zie Tsujino en Sakurai, 2013). Vooral belangrijk voor deze beoordeling, bewijs ondersteunt een belangrijke en specifieke rol voor het Orx / Hcrt-systeem in drugsverslaving (ter beoordeling, zie Mahler et al., 2012), specifiek Orx / Hcrt-neuronen gelokaliseerd in de laterale hypothalamus (Harris et al., 2005). Met name projecteren deze neuronen op de PVT, nucleus accumbens omhulsel, ventrale pallidum, ventrale tegmentale gebied, centrale kern van de amygdala en bedkern van de stria terminalis (Peyron et al., 1998; Baldo et al., 2003; Winsky-Sommerer et al., 2004). Oorspronkelijk betrokken bij de regulering van het voedingsgedrag (Sakurai et al., 1998; Edwards et al., 1999; Haynes et al., 2000, 2002), spelen deze neuronen een modulerende rol in de beloningsfunctie, met een specifieke bijdrage aan drugsgerelateerd gedrag (Harris et al., 2005).

Het Orx / Hcrt-systeem is verantwoordelijk voor de gedragseffecten van misbruikmisbruik

Van Orx / Hcrt is gerapporteerd dat het de stimulerende motivatie-effecten versterkt van stimuli die afhankelijk zijn van de beschikbaarheid van geneesmiddelen, de motivatie verhoogt om het medicijn te zoeken en de versterkende werking van drugs van misbruik vergroot.

In feite produceert intra-ventrale tegmentale gebied-micro-injectie van Orx-A een vernieuwing van morfine-geïnduceerde geconditioneerde plaatsvoorkeur (CPP), terwijl toediening van de Hcrt-r1-antagonist N- (2-methyl-6-benzoxazolyl) -N'-1,5-n-aphthyridine-4-ylureum (SB334867) verzwakt de expressie van morfine-geïnduceerde CPP (Harris et al., 2005). Consistent met de rol van Orx / Hcrt in de expressie van CPP, wanneer systematisch geïnjecteerd, de Hcrt-r1-antagonisten SB334867 en 5-broom-N- [(2S,5S) -1- (3-fluor-2-methoxybenzoyl) -5-methylpiperidine-2-yl] methyl-pyridine-2-amine (GSK1059865) verminderen de expressie van door cocaïne en amfetamine geïnduceerde CPP (Gozzi et al., 2011; Hutcheson et al., 2011; Sartor en Aston-Jones, 2012), wat suggereert dat Hcrt-r1 een prominente rol speelt in de belonende effecten van cocaïne en amfetamine. Interessant is dat de deelname van Hcrt-r2 onlangs is beschreven in een aantal van de gedragseffecten van ethanol. Blokkade van Hcrt-r2 met behulp van (2,4-dibroom-phenyl) -3 - ([4S,5S] -2,2-dimethyl-4-fenyl- [1,3] dioxaan-5-yl) -urea (JNJ-10397049) werd gerapporteerd om de acquisitie, expressie en heropstart van door ethanol geïnduceerde CPP te verminderen (Shoblock et al., 2011), wat suggereert dat Hcrt-r2 voornamelijk betrokken kan zijn bij het belonende effect van ethanol.

Orx / Hcrt is ook beschreven als een rol te spelen bij psychostimulant-geïnduceerde locomotor sensibilisatie. SB334867 dat perifeer of in het ventrale tegmentale gebied is geïnjecteerd, blokkeerde de acquisitie van cocaïne-sensitisatie, antagoniseerde de potentiatie van excitatoire stromen die door cocaïne worden veroorzaakt in dopaminerge neuronen van het ventrale tegmentale gebied (Borgland et al., 2006), en blokkeerde de expressie van amfetamine sensibilisatie (Quarta et al., 2010). Bovendien blokkeerde de duale Hcrt-r1 / Hcrt-r-2 antagonist N-bifenyl-2-yl-1 - [[(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) sulfanyl] acetyl] -l-prolinamide op vergelijkbare wijze de expressie van amfetamine sensitisatie en aan plasticiteit gerelateerde genexpressie in het ventrale tegmentale gebied na chronische amfetamine (Winrow et al., 2010).

Orx / Hcrt is ook gemeld bij het reguleren van de motivatie om medicijnen te nemen. Wanneer geïnjecteerd in het ventrale tegmentale gebied, verhoogt Orx-A / Hcrt-1 het breekpunt voor zelftoediening door cocaïne op een schema met progressieve ratio van versterking (España et al., 2011). Het antagoniseren van Hcrt-r1 met SB334867 vermindert de motivatie om zelf cocaïne toe te dienen en verzwakt de door cocaïne geïnduceerde verhoging van dopaminerge signalering in de nucleus accumbens wanneer het in het ventrale tegmentale gebied wordt geïnjecteerd (España et al., 2010). Bovendien verlaagt de blokkering van Hcrt-r1 nicotine (Hollander et al., 2008) en heroïne (Smith en Aston-Jones, 2012) zelftoediening en zowel het Hcrt-r1- als het Hcrt-r2-antagonisme vermindert zelftoediening door ethanol, zonder de zelftoediening door sucrose te belemmeren (Lawrence et al., 2006; Shoblock et al., 2011; Brown et al., 2013). Ten slotte hebben recente bevindingen aangetoond dat Hcrt-r2-antagonisme compulsieve zelftoediening door heroïne vermindert (Schmeichel et al., 2013).

Orx / Hcrt speelt een belangrijke rol bij drugszoekgedrag veroorzaakt door stress of drugsgerelateerde omgevingsstimuli. Intracerebroventriculaire (ICV) injectie van Orx-A / Hcrt-1 verhoogt de drempels voor intracraniële zelfstimulatie (ICSS) en herstelt het zoeken naar cocaïne en nicotine (Boutrel et al., 2005; Plaza-Zabala et al., 2010). Bovendien voorkomt de blokkering van Hcrt-r1 cue- en stress-geïnduceerde herstel van cocaïne, ethanol en heroïne zoeken (Boutrel et al., 2005; Lawrence et al., 2006; Richards et al., 2008; Smith et al., 2010; Jupp et al., 2011b; Smith en Aston-Jones, 2012; Martin-Fardon en Weiss, 2014,b).

Het Orx / Hcrt-systeem bleek ook een rol te spelen bij het stoppen van drugs. SB334867 verzwakt de somatische tekenen van nicotine- en morfineontwenning (Sharf et al., 2008; Plaza-Zabala et al., 2012), en Orx / Hcrt-neuronen worden geactiveerd na acute toediening van nicotine en tijdens nicotine (Pasumarthi et al., 2006; Plaza-Zabala et al., 2012) en morfine (Georgescu et al., 2003) intrekking. Sommige studies suggereren het bestaan ​​van een correlatie tussen bloed Orx / Hcrt-spiegels en de symptomen van terugtrekking uit alcohol bij mensen (Bayerlein et al., 2011; von der Goltz et al., 2011), ter ondersteuning van de hypothese dat het Orx / Hcrt-systeem belangrijk is voor gedragsveranderingen die verband houden met drugsverslaving en terugtrekking bij dieren en mensen.

Een centrale rol voor Orx / Hcrt-neuronen in de laterale hypothalamus bij drugsverslaving bestaat (Harris et al., 2005). Orx / Hcrt-neuronen in de laterale hypothalamus worden geactiveerd door stimuli die zijn geassocieerd met cocaïne, ethanol, morfine en voedsel (Harris et al., 2005; Dayas et al., 2008; Martin-Fardon et al., 2010; Jupp et al., 2011b), en Orx / Hcrt-micro-injectie in de laterale hypothalamus verhoogt de vrijwillige ethanolinname (Schneider et al., 2007). De expressie van CPP geïnduceerd door voedsel, morfine en cocaïne is geassocieerd met de activering van laterale hypothalamus Orx / Hcrt neuronen (Harris et al., 2005). Interessant genoeg was cocaïne-geïnduceerde CPP geassocieerd met een afname van Orx / Hcrt-mRNA-expressie in de laterale hypothalamus, wat enige vorm van compensatoire feedback suggereert die volgt op sterke neuronale activering geïnduceerd door cocaïne (Zhou et al., 2008).

Gedrags- en functioneel bewijs geeft een rol aan voor Orx / Hcrt-signalering in de neurologische en motivationele effecten van ethanol en andere drugs van misbruik (Borgland et al., 2006; Bonci en Borgland, 2009; Thompson en Borgland, 2011). Belangrijk is dat Orx / Hcrt hypothalamische neuropeptiden zijn waarvan oorspronkelijk werd gerapporteerd dat ze de voeding reguleren (Sakurai et al., 1998). De blokkering van Hcrt-r1 door SB334867 vermindert de voedselinname (Haynes et al., 2000; Rodgers et al., 2001; Ishii et al., 2005), en het Orx / Hcrt-systeem lijkt te worden gerekruteerd voor het reguleren van de inname van zeer smakelijk voedsel (Nair et al., 2008; Borgland et al., 2009; Choi et al., 2010).

Hoewel het Orx / Hcrt-systeem welbekend is om de (natuurlijke) beloningsfunctie te reguleren, geven de bovengenoemde bevindingen aan dat het Orx / Hcrt-systeem ook een cruciale rol speelt in de neurologische en motivationele effecten van misbruik drugs. Recente onderzoeken wezen uit dat het Orx / Hcrt-systeem sterker betrokken is bij misbruikmisbruik dan bij niet-medicijnversterkers. Hcrt-r1 of Hcrt-r2-blokkering is bijvoorbeeld effectiever in het verminderen van zelftoediening door ethanol dan de inname van sucrose (Shoblock et al., 2011; Jupp et al., 2011; Brown et al., 2013). Daarnaast gebruikt farmacologische manipulatie van Hcrt-r1 selectief omgekeerde geconditioneerde re-integratie geïnduceerd door een cocaïne- of ethanol-gerelateerde stimulus, maar met behulp van een geconditioneerd herstelmodel van terugval, waarbij stimuli geconditioneerd aan cocaïne, ethanol en conventionele versterkers gelijke niveaus van herstel bewerkstelligen. had geen effect op dezelfde prikkel geconditioneerd aan een conventionele wapening (Martin-Fardon en Weiss, 2009, 2014,b; Martin-Fardon et al., 2010).

De PVT draagt ​​bij aan het zoeken naar drugs

De PVT is voorgesteld als een sleutelrelais dat Orx / Hcrt-gecodeerde beloningsgerelateerde communicatie tussen de laterale hypothalamus en het ventrale en dorsale striatum ondersteunt (Kelley et al., 2005). Dit hypothalamisch-thalamisch-striatale neurocircuit kan zijn geëvolueerd om centrale motivationele toestanden te verlengen en het voeden bevorderen boven het vervullen van de onmiddellijke energiebehoeften, waardoor energiereserves worden gecreëerd voor mogelijke toekomstige voedseltekorten (Kelley et al., 2005). Er wordt verondersteld dat slecht geadapteerde recrutering van dit systeem door drugsmisbruik de functie ervan kan "kantelen" naar excessief, door drugs gestuurd gedrag, wat de verhoogde gevoeligheid van het Orx / Hcrt-systeem voor antagonistinterferentie met drugzoekgedrag in tegenstelling tot gedrag kan verklaren gericht op natuurlijke beloning.

Veel bewijsmateriaal ondersteunt de betrokkenheid van de PVT bij het herstel van het drugzoekgedrag, met name veroorzaakt door stimuli die zijn afgestemd op de beschikbaarheid van het medicijn zelf. Bijvoorbeeld, context- of cue-geïnduceerde herstel van alcohol zoeken is geassocieerd met significante PVT-rekrutering (Wedzony et al., 2003; Dayas et al., 2008; Perry en McNally, 2013). Bovendien voorkomt inactivatie van de PVT context-geïnduceerde heroprichting van het zoeken naar ethanol (Hamlin et al., 2009; Marchant et al., 2010), door cocaïne geïnduceerde herstelherstel (James et al., 2010), cocaïne-sensibilisatie (Young en Deutch, 1998) en de expressie van door cocaïne geïnduceerde CPP (Browning et al., 2014). Bovendien worden PVT-neuronen geactiveerd door opnieuw bloot te stellen aan cocaïne-gepaarde (Brown et al., 1992; Franklin en Druhan, 2000), methamfetamine-gepaarde (Rhodes et al., 2005), en met ethanol gepaard (Wedzony et al., 2003; Dayas et al., 2008) contextuele stimuli, terwijl blootstelling aan sucrose-gerelateerde stimuli geen PVT-activering induceert (Wedzony et al., 2003).

Naast de talrijke studies die een bijdrage van de PVT in verschillende aspecten van drugsverslaving aantoonden, heeft de specifieke bijdrage van Orx / Hcrt-signalering in deze thalamische kern recentelijk veel aandacht getrokken. De PVT wordt dicht geïnnerveerd door Orx / Hcrt-vezels (Kirouac et al., 2005; Parsons et al., 2006) en is een belangrijke bron van glutamaterge afferenten van de nucleus accumbens, de bedkern van de stria-terminus, de centrale kern van de amygdala en de mediale prefrontale cortex (Parsons et al., 2007; Li en Kirouac, 2008; Vertes en Hoover, 2008; Hsu en prijs, 2009). Deze hersengebieden maken deel uit van het neurocircuit van verslaving. Eerdere bevindingen hebben aangetoond dat blokkering van Hcrt-r1-receptoren in de PVT geen enkele vermindering van cue-geïnduceerde herstelling van cocaïne zoeken veroorzaakte (James et al., 2011) suggererend dat het antagoniseren van Hcrt-r2 binnen dit hersengebied efficiënter kan zijn in het blokkeren van drugs met misbruikseffecten. In overeenstemming met deze hypothesen hebben andere onderzoeken aangetoond dat micro-injectie van de Hcrt-r2-antagonist (2S)-1-(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-2(1H) -isoquinolinyl) -3,3-dimethyl-2 - [(4-pyridinylmethyl) amino] -1-butanonhydrochloride (TCSOX229) maar niet SB334867 in de PVT verminderde de expressie van door naloxon geïnduceerde geconditioneerde plaatsaversie (CPA; ., 2011), wat een specifieke rol voor PVT Hcrt-r2 impliceert in het bemiddelen van morfineontwenning. Bovendien verhoogde acute nicotine de expressie van Fos in Orx / Hcrt-neuronen die uitsteken van de laterale hypothalamus naar de PVT (Pasumarthi en Fadel, 2008), wat de deelname van deze route aan nicotine opwinding suggereert. Een rol voor Orx / Hcrt-projecties van de laterale hypothalamus naar de PVT bij het zoeken naar ethanol wordt ondersteund door bevindingen die aantoonden dat alcoholgerelateerde contextuele aanwijzingen deze neuronen activeren (Dayas et al., 2008). Specifiek werden meer Fos-positieve hypothalamische Orx / Hcrt-neuronen waargenomen bij ratten blootgesteld aan contextuele stimuli die eerder geassocieerd waren met ethanolbeschikbaarheid vs. ratten blootgesteld aan dezelfde stimuli die eerder gepaard gingen met niet-beloning, en de aan ethanol gerelateerde stimuli verhoogden het aantal Fos-positieve PVT-neuronen die nauw verbonden waren met Orx / Hcrt-vezels (Dayas et al., 2008).

Belangrijk is dat de PVT is gemeld om deel te nemen aan de regulering van het voeren. Bijvoorbeeld laesies van de PVT (Bhatnagar en Dallman, 1999) of remming van PVT-neuronen met GABAA antagonist muscimol (Stratford en Wirtshafter, 2013) werden getoond om het voeden te verhogen. Evenzo induceerde elektrolytische laesie van de PVT een verzwakking van verhoogde motorische en bloedcorticosteronspiegels die normaal worden geproduceerd door het anticiperen op het verkrijgen van voedsel (Nakahara et al., 2004). Slechts enkele voorbeelden van de rol van deze thalamische kern in de voedselinnamevoorschriften worden hier genoemd, en het verder bespreken van dit onderwerp valt buiten de reikwijdte van deze beoordeling. In de volgende paragrafen worden recente bevindingen van dit laboratorium besproken die de specifieke betrokkenheid van de PVT (en Orx / Hcrt-transmissie) bij het zoeken naar drugs beschrijven. vs. normaal gemotiveerd gedrag ten opzichte van een conventionele versterker.

De PVT wordt differentieel gerekruteerd door cocaïne vs. natuurlijke beloning: correlatie met zoeken naar cocaïne

Verder bewijs van dit laboratorium (Martin-Fardon et al., 2013) heeft een differentieel rekruteringspatroon van de PVT aangetoond door aan cocaïne gerelateerde stimuli vs. stimuli gepaard met een zeer smakelijke conventionele reinforcer, gezoete gecondenseerde melk (SCM). Het doel van deze studie was het vaststellen van het rekruteringspatroon van de PVT geïnduceerd door de presentatie van een discriminerende stimulus (S.D) geconditioneerd aan cocaïne of SCM met behulp van een eerder beschreven diermodel van terugval (bijv. Baptista et al., 2004; Martin-Fardon et al., 2007, 2009). In het kort werden mannelijke Wistar-ratten getraind om de S te associërenD met de beschikbaarheid van cocaïne of SCM (S.+) vs. zout of niet-beloning (S-). Na het uitsterven van met cocaïne en SCM versterkt antwoord, werden de ratten gepresenteerd met de respectievelijke S+ of S- alleen. Presentatie van de cocaïne S+ of SCM S+ (maar niet de niet-beloning S-) na uitsterving stimuli veroorzaakten identieke niveaus van herstel zoals beschreven in eerdere studies (Baptista et al., 2004; Martin-Fardon et al., 2007, 2009). De hersenen werden gelabeld voor Fos in de PVT en Fos-positieve neuronen werden geteld na cocaïne S+ of SCM S+ presentatie en vergeleken met tellingen verkregen na S- presentatie. Presentatie van de cocaïne S+ maar niet zoutoplossing S- geactiveerde c-fos. Daarentegen is de presentatie van zowel de SCM S+ en niet-beloning S- produceerde identieke neurale activatie. Een correlatieplot tussen de herstelreacties en het aantal FOS-positieve cellen in de PVT onthulde een significante correlatie in de cocaïnegroep, maar niet in de SCM-groep (Martin-Fardon et al., 2013). Deze gegevens suggereren dat de PVT specifiek wordt gerekruteerd tijdens het geconditioneerde herstel van het zoeken naar cocaïne, maar niet naar SCM-zoeken, en ondersteunt verder de hypothese dat deze thalamicestructuur betrokken is bij de drugverslavingscircuits.

Orx / Hcrt in de pvt bemiddelt het cocaïne-zoekgedrag bij ratten

De significante correlatie in de cocaïnegroep maar niet in de SCM-groep suggereert sterk dat cocaïne de ontregeling van neurotransmissie in de PVT induceert. Het doel van de volgende studie was om de specifieke rol van transmissie van PVT Orx / Hcrt bij het zoeken naar cocaïne te onderzoeken vs. gedrag gemotiveerd in de richting van SCM zoeken. Mannelijke Wistar-ratten werden getraind voor het zelf toedienen van cocaïnegebeurtenis met korte toegang (ShA; 2 h / dag), lang toegankelijke cocaïne (LgA; 6 h / dag; dwz een diermodel van cocaïneverslaving), of SCM (30 min / dag) voor een totaal van 21-dagen en vervolgens onderworpen aan een dagelijkse uitstervingstraining voor 14-dagen. De volgende dag ontvingen de ratten intra-PVT micro-injecties van Orx-A / Hcrt-1 (0, 0.25, 0.5, 1 en 2 μg) en vervolgens in operante kamers onder uitstervingsomstandigheden voor 2 h. Orx-A / Hcrt-1 herstelde ShA en LgA op zoek naar cocaïne en SCM-zoeken maar met verschillende dosis-responsprofielen. De effecten van het door Orx-A / Hcrt-1 geïnduceerde herstel van het zoeken naar cocaïne in de ShA-groep werden gekenmerkt door een omgekeerde U-vormige dosis-effectfunctie, waarbij lage doses maar geen hoge doses herstelling teweegbrachten (Matzeu et al., 2013). Daarentegen induceerde Orx-A / Hcrt-1 re-integratie in de SCM-groep bij hoge maar niet lage doses. Een linker shift in de Orx-A / Hcrt-1 dosis-effectfunctie werd waargenomen voor het herstel van het zoeken naar ShA-cocaïne in vergelijking met het zoeken naar SCM. Bovendien veroorzaakte Orx-A / Hcrt-1-geïnduceerde herplaatsing in de LgA-groep een linkse verschuiving van de dosis-responsfunctie in vergelijking met de SCM-groep en een opwaartse verschuiving in vergelijking met de ShA-groep. Deze bevindingen suggereren dat een geschiedenis van cocaïneverslaving leidt tot neuroadaptieve veranderingen op het niveau van de PVT, resulterend in "sensitisatie" van LH-PVT-Orx / Hcrt-transmissie, weerspiegeld door verhoogde gevoeligheid (dwz een shift naar links) en verergerde gedragsreacties. (dwz een opwaartse verschuiving) naar de effecten van Orx-A / Hcrt-1, wat verder impliceert dat Orx / Hcrt-PVT wordt overgedragen in cocaïne-zoekgedrag en de specifieke betrokkenheid van de PVT in het neurocircuit geassocieerd met het zoeken naar cocaïne. Wetende dat Orx / Hcrt deelneemt aan de regulatie van een groot aantal fysiologische processen, kan men stellen dat exogene toediening van Orx / Hcrt in de PVT niet-specifieke bijwerkingen kan veroorzaken. Onlangs werd gerapporteerd dat intra-PVT-toediening van Orx-A in doses 1.5- tot 4.5-vouw hoger dan de hier gebruikte maximale dosis het vries- en verzorgingsgedrag aanzienlijk verhoogde, wat interfereren met (dwz verminderen) operante reacties (Li et al., 2010). In de huidige studie herstelde het Orx-A-beleid echter het (verhoogde) beloningszoekgedrag; daarom had Orx-A, over het geselecteerde dosisbereik, geen niet-specifieke veranderingen in "emotioneel" gedrag veroorzaakt die de verschillende in de verschillende groepen geproduceerde dosis-responsfuncties zouden kunnen verklaren.

Conclusie

Een beter begrip van de neurotransmissie die ten grondslag ligt aan compulsief gedrag dat samenhangt met verslaving zal een gerichter en effectiever middel vormen voor het vaststellen en verlengen van drugs- en alcoholonthouding. Gegevens uit dit laboratorium en de literatuur geven aan dat Orx / Hcrt-PVT-transmissie een onderscheidende rol speelt in gedrag dat wordt gemotiveerd door stimuli die zijn geconditioneerd door geneesmiddelen vs. natuurlijke beloningen en dat een geschiedenis van cocaïneverslaving de gevoeligheid van de PVT voor het Orx-A priming-effect verandert. Dit suggereert dat drugsgebruik in het algemeen de neurotransmissie in de PVT verstoren en dat bij langdurig gebruik van drugs of alcohol het Orx / Hcrt-systeem een ​​voorkeursrol krijgt bij het bemiddelen van drugsmisbruik vs. natuurlijke beloning zoeken. Wat nog moet worden opgehelderd zijn de neuromechanismen achter deze differentiële betrokkenheid van Orx / Hcrt-PVT-transmissie. Eén hypothese is dat een voorgeschiedenis van langdurig drugsgebruik leidt tot disregulatie van laterale hypothalamus-Orx / Hcrt-PVT neurotransmissie, weerspiegeld door een verandering in Orx / Hcrt-receptor-expressie in de PVT of een wijziging van Orx / Hcrt-productie in de laterale hypothalamus die in turn wordt weerspiegeld door een correlatie tussen PVT-activering en cocaïne-zoekgedrag. Een voorgeschiedenis van zelftoediening van geneesmiddelen kan ook neuroadaptaties (bijv. Verbeterde synaptische sterkte) in de PVT induceren, die op zijn beurt de "normale" functie verstoort naar excessief, door drugs gestuurd gedrag.

Gezien het belang van terugvalpreventie bij post-afhankelijke personen, zou het belangrijk zijn om te bepalen of de effecten van farmacologische hulpmiddelen (bijv. Hcrt-r-antagonisten) veranderen in post-afhankelijke individuen, zoals eerder beschreven voor metabotrope glutamaatreceptoren (Aujla et al., 2008; Hao et al., 2010; Sidhpura et al., 2010; Kufahl et al., 2011) en het nociceptinesysteem (bijv. Economidou et al., 2008; Martin-Fardon et al., 2010; Aujla et al., 2013) en of deze effecten worden gemedieerd door de PVT. De literatuur en gegevens die door ons laboratorium worden gegenereerd, ondersteunen ten zeerste een eerder niet-erkend mechanisme, namelijk de ontregeling van Orx / Hcrt-PVT-transmissie, in de etiologie van drugsverslaving, die nieuwe therapeutische doelen voor drugsverslaving kan helpen identificeren.

Belangenconflict verklaring

De auteurs verklaren dat het onderzoek is uitgevoerd in afwezigheid van commerciële of financiële relaties die kunnen worden beschouwd als een potentieel belangenconflict.

Dankwoord

Dit is publicatienummer 25036 van The Scripps Research Institute. Dit onderzoek werd ondersteund door NIH / NIDA Grant DA033344 (Remi Martin-Fardon). De auteurs danken M. Arends voor hulp bij de voorbereiding van het manuscript.

Referenties

  1. Ammoun S., Holmqvist T., Shariatmadari R., Oonk HB, Detheux M., Parmentier M., et al. (2003). Duidelijke herkenning van OX1- en OX2-receptoren door orexinepeptiden. J. Pharmacol. Exp. Ther. 305, 507-514 10.1124 / jpet.102.048025 [PubMed] [Kruis Ref]
  2. Aston-Jones G., Smith RJ, Sartor GC, Moorman DE, Massi L., Tahsili-Fahadan P., et al. (2010). Laterale hypothalamische orexine / hypocretine neuronen: een rol bij beloning zoeken en verslaving. Brain Res. 1314, 74-90 10.1016 / j.brainres.2009.09.106 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  3. Aujla H., Cannarsa R., Romualdi P., Ciccocioppo R., Martin-Fardon R., Weiss F. (2013). Modificatie van angstachtig gedrag door nociceptine / orphanine FQ (N / OFQ) en tijdsafhankelijke veranderingen in N / OFQ-NOP-genexpressie na onttrekking van ethanol. Addict. Biol. 18, 467-479 10.1111 / j.1369-1600.2012.00466.x [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  4. Aujla H., Martin-Fardon R., Weiss F. (2008). Ratten met uitgebreide toegang tot cocaïne vertonen verhoogde stressreactiviteit en gevoeligheid voor de anxiolytisch-achtige effecten van de mGluR 2 / 3-agonist LY379268 tijdens onthouding. Neuropsychopharmacology 33, 1818-1826 10.1038 / sj.npp.1301588 [PubMed] [Kruis Ref]
  5. Baldo BA, Daniel RA, Berridge CW, Kelley AE (2003). Overlappende verdelingen van orexin / hypocretine en dopamine-beta-hydroxylase immunoreactieve vezels in rattenhersenregio's die opwinding, motivatie en stress mediëren. J. Comp. Neurol. 464, 220-237 10.1002 / cne.10783 [PubMed] [Kruis Ref]
  6. Baptista MA, Martin-Fardon R., Weiss F. (2004). Preferentiële effecten van de metabotrope glutamaat 2 / 3-receptoragonist LY379268 op geconditioneerde herstelling versus primaire wapening: vergelijking tussen cocaïne en een krachtige conventionele versterker. J. Neurosci. 24, 4723-4727 10.1523 / jneurosci.0176-04.2004 [PubMed] [Kruis Ref]
  7. Bayerlein K., Kraus T., Leinonen I., Pilniok D., Rotter A., ​​Hofner B., et al. (2011). Orexin Een methylatie van expressie en promotor bij patiënten met alcoholafhankelijkheid, waarbij acute en langdurige terugtrekking wordt vergeleken. Alcohol 45, 541-547 10.1016 / j.alcohol.2011.02.306 [PubMed] [Kruis Ref]
  8. Belin D., Everitt BJ (2008). Cocaïne zoekende gewoonten zijn afhankelijk van dopamine-afhankelijke seriële connectiviteit die de ventrale met de dorsale striatum verbindt. Neuron 57, 432-441 10.1016 / j.neuron.2007.12.019 [PubMed] [Kruis Ref]
  9. Bentivoglio M., Balercia G., Kruger L. (1991). De specificiteit van de niet-specifieke thalamus: de middellijnkernen. Prog. Brain Res. 87, 53-80 10.1016 / s0079-6123 (08) 63047-2 [PubMed] [Kruis Ref]
  10. Berendse HW, Groenewegen HJ (1990). Organisatie van de thalamostriatale projecties bij de rat, met speciale nadruk op het ventrale striatum. J. Comp. Neurol. 299, 187-228 10.1002 / cne.902990206 [PubMed] [Kruis Ref]
  11. Berendse HW, Groenewegen HJ (1991). Beperkte corticale terminatievelden van de middellijn en intralaminaire thalamische kernen in de rat. Neuroscience 42, 73-102 10.1016 / 0306-4522 (91) 90151-d [PubMed] [Kruis Ref]
  12. Bhatnagar S., Dallman M. (1998). Neuro-anatomische basis voor het faciliteren van hypothalamus-hypofyse-bijnierreacties op een nieuwe stressor na chronische stress. Neuroscience 84, 1025-1039 10.1016 / s0306-4522 (97) 00577-0 [PubMed] [Kruis Ref]
  13. Bhatnagar S., Dallman MF (1999). De paraventriculaire kern van de thalamus verandert ritmes in de kerntemperatuur en energiebalans op een toestand-afhankelijke manier. Brain Res. 851, 66-75 10.1016 / s0006-8993 (99) 02108-3 [PubMed] [Kruis Ref]
  14. Bonci A., Borgland S. (2009). De rol van orexine / hypocretine en CRF bij de vorming van geneesmiddelafhankelijke synaptische plasticiteit in het mesolimbische systeem. Neuropharmacology 56 (Suppl. 1), 107-111 10.1016 / j.neuropharm.2008.07.024 [PubMed] [Kruis Ref]
  15. Borgland SL, Chang SJ, Bowers MS, Thompson JL, Vittoz N., Floresco SB, et al. (2009). Orexin A / hypocretine-1 bevordert selectief de motivatie voor positieve versterkers. J. Neurosci. 29, 11215-11225 10.1523 / jneurosci.6096-08.2009 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  16. Borgland SL, Taha SA, Sarti F., Fields HL, Bonci A. (2006). Orexin A in de VTA is van cruciaal belang voor de inductie van synaptische plasticiteit en gedragssensibilisatie voor cocaïne. Neuron 49, 589-601 10.1016 / j.neuron.2006.01.016 [PubMed] [Kruis Ref]
  17. Boutrel B., Kenny PJ, Specio SE, Martin-Fardon R., Markou A., Koob GF, et al. (2005). De rol van hypocretine bij het veroorzaken van stress-geïnduceerde herstel van cocaïne-zoekgedrag. Proc. Natl. Acad. Sci. VS 102, 19168-19173 10.1073 / pnas.0507480102 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  18. Brog JS, Salyapongse A., Deutch AY, Zahm DS (1993). De patronen van afferente innervatie van de kern en schil in het "accumbens" -deel van het rattenventrale striatum: immunohistochemische detectie van retrogradely getransporteerd fluor-goud. J. Comp. Neurol. 338, 255-278 10.1002 / cne.903380209 [PubMed] [Kruis Ref]
  19. Brown EE, Robertson GS, Fibiger HC (1992). Bewijs voor conditionele neuronale activering na blootstelling aan een cocaïne-gepaarde omgeving: de rol van limbische structuren van de voorhersenen. J. Neurosci. 12, 4112-4121 [PubMed]
  20. Brown RM, Khoo SY, Lawrence AJ (2013). Centraal orexine (hypocretine) 2-receptorantagonisme vermindert ethanol zelf-toediening, maar niet cue-geconditioneerd ethanol-zoeken, bij ethanol-prefering ratten. Int. J. Neuropsychopharmacol. 16, 2067-2079 10.1017 / s1461145713000333 [PubMed] [Kruis Ref]
  21. Browning JR, Jansen HT, Sorg BA (2014). Inactivatie van de paraventriculaire thalamus doet de expressie van plaatsvoorkeur die door cocaïne is geconditioneerd bij ratten verdwijnen. Drug Alcohol Depend. 134, 387-390 10.1016 / j.drugalcdep.2013.09.021 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  22. Bubser M., Deutch AY (1998). Thalamische paraventriculaire nucleusneuronen bieden een onderpand voor het innervatie van de prefrontale cortex en nucleus accumbens. Brain Res. 787, 304-310 10.1016 / s0006-8993 (97) 01373-5 [PubMed] [Kruis Ref]
  23. Bubser M., Deutch AY (1999). Stress induceert Fos-expressie in neuronen van de thalamische paraventriculaire kern die de limbische voorhersenen innerveren. Synapse 32, 13–22 10.1002 / (sici) 1098-2396 (199904) 32: 1 <13 :: aid-syn2> 3.0.co; 2-r [PubMed] [Kruis Ref]
  24. Kardinaal RN, Parkinson JA, Hall J., Everitt BJ (2002). Emotie en motivatie: de rol van de amygdala, het ventrale striatum en de prefrontale cortex. Neurosci. Biobehav. Rev. 26, 321-352 10.1016 / s0149-7634 (02) 00007-6 [PubMed] [Kruis Ref]
  25. Chen S., Su HS (1990). Afferente verbindingen van de thalamische paraventriculaire en parataëniale kernen in de rat - een studie retrograde tracering met iontoforetische toepassing van Fluoro-Gold. Brain Res. 522, 1-6 10.1016 / 0006-8993 (90) 91570-7 [PubMed] [Kruis Ref]
  26. Choi DL, Davis JF, Fitzgerald ME, Benoit SC (2010). De rol van orexine-A in voedselmotivatie, op beloning gebaseerd voedingsgedrag en voedselgeïnduceerde neuronale activering bij ratten. Neuroscience 167, 11-20 10.1016 / j.neuroscience.2010.02.002 [PubMed] [Kruis Ref]
  27. Cornwall J., Phillipson OT (1988a). Afferente projecties op de dorsale thalamus van de rat zoals blijkt uit retrograde lectinetransport-I. De mediodorsale kern. Neuroscience 24, 1035-1049 10.1016 / 0306-4522 (88) 90085-1 [PubMed] [Kruis Ref]
  28. Cornwall J., Phillipson OT (1988b). Afferente projecties op de dorsale thalamus van de rat zoals aangetoond door retrograde lectinetransport. II. De middellijn van de kernen. Brain Res. Bull. 21, 147-161 10.1016 / 0361-9230 (88) 90227-4 [PubMed] [Kruis Ref]
  29. Datum Y., Ueta Y., Yamashita H., Yamaguchi H., Matsukura S., Kangawa K., et al. (1999). Orexinen, orexigene hypothalamische peptiden, hebben interactie met autonome, neuro-endocriene en neuroregulatoire systemen. Proc. Natl. Acad. Sci. VS 96, 748-753 10.1073 / pnas.96.2.748 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  30. Dayas CV, McGranahan TM, Martin-Fardon R., Weiss F. (2008). Stimuli gekoppeld aan beschikbaarheid van ethanol activeren hypothalamische CART en orexine neuronen in een herstelmodel van terugval. Biol. Psychiatry 63, 152-157 10.1016 / j.biopsych.2007.02.002 [PubMed] [Kruis Ref]
  31. de Lecea L. (2012). Hypocretinen en de neurobiologie van slaap-waak mechanismen. Prog. Brain Res. 198, 15-24 10.1016 / b978-0-444-59489-1.00003-3 [PubMed] [Kruis Ref]
  32. de Lecea L., Kilduff TS, Peyron C., Gao X., Foye PE, Danielson PE, et al. (1998). De hypocretinen: hypothalamus-specifieke peptiden met neuro-exciterende activiteit. Proc. Natl. Acad. Sci. VS 95, 322-327 10.1073 / pnas.95.1.322 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  33. Economidou D., Hansson AC, Weiss F., Terasmaa A., Sommer WH, Cippitelli A., et al. (2008). Ontregeling van nociceptine / orphanine FQ-activiteit in de amygdala is gekoppeld aan overmatig alcoholgebruik bij de rat. Biol. Psychiatry 64, 211-218 10.1016 / j.biopsych.2008.02.004 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  34. Edwards CM, Abusnana S., Sunter D., Murphy KG, Ghatei MA, Bloom SR (1999). Het effect van de orexins op voedselinname: vergelijking met neuropeptide Y, melanine-concentrerend hormoon en galanine. J. Endocrinol. 160, R7-R12 10.1677 / joe.0.160r007 [PubMed] [Kruis Ref]
  35. España RA, Melchior JR, Roberts DC, Jones SR (2011). Hypocretine 1 / orexin A in het ventrale tegmentale gebied verbetert dopamine-reacties op cocaïne en bevordert de zelftoediening van cocaïne. Psychopharmacology (Berl) 214, 415-426 10.1007 / s00213-010-2048-8 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  36. España RA, Oleson EB, Locke JL, Brookshire BR, Roberts DC, Jones SR (2010). Het hypocretine-orexinesysteem reguleert de zelftoediening van cocaïne via acties op het mesolimbische dopaminesysteem. EUR. J. Neurosci. 31, 336-348 10.1111 / j.1460-9568.2009.07065.x [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  37. Everitt BJ, Dickinson A., Robbins TW (2001). De neuropsychologische basis van verslavend gedrag. Brain Res. Brain Res. Rev. 36, 129-138 10.1016 / s0165-0173 (01) 00088-1 [PubMed] [Kruis Ref]
  38. Franklin TR, Druhan JP (2000). Expressie van Fos-gerelateerde antigenen in de nucleus accumbens en bijbehorende regio's na blootstelling aan een cocaïne-gepaarde omgeving. EUR. J. Neurosci. 12, 2097-2106 10.1046 / j.1460-9568.2000.00071.x [PubMed] [Kruis Ref]
  39. Freedman LJ, Cassell MD (1994). Relatie van thalamic basale forebrain projectie neuronen met de peptidergische innervatie van de middellijn thalamus. J. Comp. Neurol. 348, 321-342 10.1002 / cne.903480302 [PubMed] [Kruis Ref]
  40. Georgescu D., Zachariou V., Barrot M., Mieda M., Willie JT, Eisch AJ, et al. (2003). Betrokkenheid van het laterale hypothalamische peptide orexin bij morfineafhankelijkheid en terugtrekking. J. Neurosci. 23, 3106-3111 [PubMed]
  41. Goldstein RZ, Volkow ND (2002). Drugsverslaving en de onderliggende neurobiologische basis: neuroimaging-bewijs voor de betrokkenheid van de frontale cortex. Am. J. Psychiatry 159, 1642-1652 10.1176 / appi.ajp.159.10.1642 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  42. Gotter AL, Webber AL, Coleman PJ, Renger JJ, Winrow CJ (2012). Internationale unie van basis- en klinische farmacologie. LXXXVI. Orexinereceptorfunctie, nomenclatuur en farmacologie. Pharmacol. Rev. 64, 389-420 10.1124 / pr.111.005546 [PubMed] [Kruis Ref]
  43. Gozzi A., Turrini G., Piccoli L., Massagrande M., Amantini D., Antolini M., et al. (2011). Functionele magnetische resonantie beeldvorming onthult verschillende neurale substraten voor de effecten van orexine-1 en orexine-2 receptorantagonisten. PLoS One 6: e16406 10.1371 / journal.pone.0016406 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  44. Groenewegen HJ, Berendse HW (1994). De specificiteit van de 'niet-specifieke' middellijn en intra-laminaire thalamische kernen. Trends Neurosci. 17, 52-57 10.1016 / 0166-2236 (94) 90074-4 [PubMed] [Kruis Ref]
  45. Hamlin AS, Clemens KJ, Choi EA, McNally GP (2009). Paraventriculaire thalamus bemiddelt context-geïnduceerde re-integratie (hernieuwing) van gedoofde beloning. EUR. J. Neurosci. 29, 802-812 10.1111 / j.1460-9568.2009.06623.x [PubMed] [Kruis Ref]
  46. Hao Y., Martin-Fardon R., Weiss F. (2010). Gedrags- en functioneel bewijs van de metabotrope glutamaatreceptor 2 / 3 en metabotrope glutamaatreceptor 5 ontregeling bij ratten die met cocaïne zijn geëscaleerd: factor in de overgang naar afhankelijkheid. Biol. Psychiatry 68, 240-248 10.1016 / j.biopsych.2010.02.011 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  47. Harris GC, Wimmer M., Aston-Jones G. (2005). Een rol voor laterale hypothalamische orexine-neuronen bij het zoeken naar beloningen. Natuur 437, 556-559 10.1038/natuur04071 [PubMed] [Kruis Ref]
  48. Haynes AC, Chapman H., Taylor C., Moore GB, Cawthorne MA, Tadayyon M., et al. (2002). Anorectische, thermogene en anti-obesitasactiviteit van een selectieve orexine-1-receptorantagonist in ob / ob-muizen. Regul. Pept. 104, 153-159 10.1016 / s0167-0115 (01) 00358-5 [PubMed] [Kruis Ref]
  49. Haynes AC, Jackson B., Chapman H., Tadayyon M., Johns A., Porter RA, et al. (2000). Een selectieve orexine-1-receptorantagonist vermindert de voedselconsumptie bij mannelijke en vrouwelijke ratten. Regul. Pept. 96, 45-51 10.1016 / s0167-0115 (00) 00199-3 [PubMed] [Kruis Ref]
  50. Hollander JA, Lu Q., Cameron MD, Kamenecka TM, Kenny PJ (2008). Insulaire hypocretinetransmissie reguleert de nicotinebeloning. Proc. Natl. Acad. Sci. VS 105, 19480-19485 10.1073 / pnas.0808023105 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  51. Hsu DT, prijs JL (2009). Paraventriculaire thalamische nucleus: subcorticale verbindingen en innervatie door serotonine, orexine en corticotropine-vrijmakend hormoon bij makaken. J. Comp. Neurol. 512, 825-848 10.1002 / cne.21934 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  52. Hutcheson DM, Quarta D., Halbout B., Rigal A., Valerio E., Heidbreder C. (2011). Orexin-1-receptorantagonist SB-334867 vermindert de verwerving en expressie van versterkte cocaïneconditionering en de expressie van beloning met amfetamine. Behav. Pharmacol. 22, 173-181 10.1097 / fbp.0b013e328343d761 [PubMed] [Kruis Ref]
  53. Ishii Y., Blundell JE, Halford JC, Upton N., Porter R., Johns A., et al. (2005). Anorexia en gewichtsverlies bij mannelijke ratten 24 h na behandeling met een enkele dosis met orexin-1-receptorantagonist SB-334867. Behav. Brain Res. 157, 331-341 10.1016 / j.bbr.2004.07.012 [PubMed] [Kruis Ref]
  54. Ito R., Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ (2002). Dopamine-afgifte in het dorsale striatum tijdens het zoeken naar cocaïne onder de controle van een aan drugs gerelateerd signaal. J. Neurosci. 22, 6247-6253 [PubMed]
  55. Jaferi A., Nowak N., Bhatnagar S. (2003). Negatieve feedbackfuncties bij chronisch gestreste ratten: rol van de posterieure paraventriculaire thalamus. Physiol. Behav. 78, 365-373 10.1016 / s0031-9384 (03) 00014-3 [PubMed] [Kruis Ref]
  56. James MH, Charnley JL, Jones E., Levi EM, Yeoh JW, Flynn JR, et al. (2010). Cocaïne- en amfetamine-gereguleerde transcript (CART) signalering binnen de paraventriculaire thalamus moduleert het zoeken naar cocaïne. PLoS One 5: e12980 10.1371 / journal.pone.0012980 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  57. James MH, Charnley JL, Levi EM, Jones E., Yeoh JW, Smith DW, et al. (2011). Orexine-1 receptor signalering binnen het ventrale tegmentale gebied, maar niet de paraventriculaire thalamus, is van kritisch belang voor het reguleren van cue-geïnduceerde herstel van cocaïne zoeken. Int. J. Neuropsychopharmacol. 14, 684-690 10.1017 / s1461145711000423 [PubMed] [Kruis Ref]
  58. Jupp B., Krivdic B., Krstew E., Lawrence AJ (2011a). De orexinereceptorantagonist SB-334867 dissocieert de motiverende eigenschappen van alcohol en sucrose bij ratten. Brain Res. 1391, 54-59 10.1016 / j.brainres.2011.03.045 [PubMed] [Kruis Ref]
  59. Jupp B., Krstew E., Dezsi G., Lawrence AJ (2011b). Discrete keu-geconditioneerde alcohol-zoeken na langdurige onthouding: patroon van neurale activering en betrokkenheid van orexine-receptoren. Br. J. Pharmacol. 162, 880-889 10.1111 / j.1476-5381.2010.01088.x [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  60. Kalivas PW, Volkow ND (2005). De neurale basis van verslaving: een pathologie van motivatie en keuze. Am. J. Psychiatry 162, 1403-1413 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403 [PubMed] [Kruis Ref]
  61. Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE (2005). Een voorgestelde hypothalamus-thalamic-striatale as voor de integratie van energiebalans, arousal en voedselbeloning. J. Comp. Neurol. 493, 72-85 10.1002 / cne.20769 [PubMed] [Kruis Ref]
  62. Kelley AE, Berridge KC (2002). De neurowetenschap van natuurlijke beloningen: relevantie voor verslavende drugs. J. Neurosci. 22, 3306-3311 [PubMed]
  63. Kirouac GJ, Parsons MP, Li S. (2005). Orexin (hypocretine) innervatie van de paraventriculaire kern van de thalamus. Brain Res. 1059, 179-188 10.1016 / j.brainres.2005.08.035 [PubMed] [Kruis Ref]
  64. Kirouac GJ, Parsons MP, Li S. (2006). Innervatie van de paraventriculaire nucleus van de thalamus van met cocaïne en amfetamine gereguleerd transcript (CART) dat neuronen van de hypothalamus bevat. J. Comp. Neurol. 497, 155-165 10.1002 / cne.20971 [PubMed] [Kruis Ref]
  65. Krout KE, Belzer RE, Loewy AD (2002). Hersenstam-projecties tot middellijn en intralaminaire thalamische kernen van de rat. J. Comp. Neurol. 448, 53-101 10.1002 / cne.10236 [PubMed] [Kruis Ref]
  66. Krout KE, Loewy AD (2000). Parabrachiale kernprojecties naar middellijn en intralaminaire thalamische kernen van de rat. J. Comp. Neurol. 428, 475-494 10.1002 / 1096-9861 (20001218) 428: 3 <475 :: AID-CNE6> 3.0.CO; 2-9 [PubMed] [Kruis Ref]
  67. Kufahl PR, Martin-Fardon R., Weiss F. (2011). Verbeterde gevoeligheid voor verzwakking van geconditioneerd herstel door de mGluR 2 / 3-agonist LY379268 en verhoogde functionele activiteit van mGluR 2 / 3 bij ratten met een voorgeschiedenis van ethanolafhankelijkheid. Neuropsychopharmacology 36, 2762-2773 10.1038 / npp.2011.174 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  68. Kukkonen JP (2013). Fysiologie van het orexinerge / hypocretinerge systeem: een nieuw bezoek in 2012. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 304, C2-C32 10.1152 / ajpcell.00227.2012 [PubMed] [Kruis Ref]
  69. Lawrence AJ, Cowen MS, Yang HJ, Chen F., Oldfield B. (2006). Het orexin-systeem reguleert alcohol-zoeken bij ratten. Br. J. Pharmacol. 148, 752-759 10.1038 / sj.bjp.0706789 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  70. Leshner AI (1997). Verslaving is een hersenziekte en het is belangrijk. Wetenschap 278, 45-47 10.1126 / science.278.5335.45 [PubMed] [Kruis Ref]
  71. Li S., Kirouac GJ (2008). Projecties van de paraventriculaire kern van de thalamus naar de voorhersenen, met speciale nadruk op de verlengde amygdala. J. Comp. Neurol. 506, 263-287 10.1002 / cne.21502 [PubMed] [Kruis Ref]
  72. Li Y., Li S., Wei C., Wang H., Sui N., Kirouac GJ (2010). Veranderingen in emotioneel gedrag geproduceerd door orexine micro-injecties in de paraventriculaire kern van de thalamus. Pharmacol. Biochem. Behav. 95, 121-128 10.1016 / j.pbb.2009.12.016 [PubMed] [Kruis Ref]
  73. Li Y., Wang H., Qi K., Chen X., Li S., Sui N., et al. (2011). Orexinen in de middellijn thalamus zijn betrokken bij de expressie van geconditioneerde plaatsafkeer tegen morfineontwenning. Physiol. Behav. 102, 42-50 10.1016 / j.physbeh.2010.10.006 [PubMed] [Kruis Ref]
  74. Lu XY, Bagnol D., Burke S., Akil H., Watson SJ (2000). Differentiële distributie en regulatie van OX1 en OX2 orexin / hypocretin receptor messenger RNA in de hersenen bij vasten. Horm. Behav. 37, 335-344 10.1006 / hbeh.2000.1584 [PubMed] [Kruis Ref]
  75. Mahler SV, Smith RJ, Moorman DE, Sartor GC, Aston-Jones G. (2012). Meerdere rollen voor orexin / hypocretine bij verslaving. Prog. Brain Res. 198, 79-121 10.1016 / b978-0-444-59489-1.00007-0 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  76. Marchant NJ, Furlong TM, McNally GP (2010). Mediale dorsale hypothalamus medieert de remming van beloning na uitroeiing. J. Neurosci. 30, 14102-14115 10.1523 / jneurosci.4079-10.2010 [PubMed] [Kruis Ref]
  77. Marcus JN, Aschkenasi CJ, Lee CE, Chemelli RM, Saper CB, Yanagisawa M., et al. (2001). Differentiële expressie van orexine-receptoren 1 en 2 in het brein van de rat. J. Comp. Neurol. 435, 6-25 10.1002 / cne.1190 [PubMed] [Kruis Ref]
  78. Martin-Fardon R., Baptista MA, Dayas CV, Weiss F. (2009). Dissociatie van de effecten van MTEP [3 - [(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl) ethynyl] piperidine] bij geconditioneerde herstelling en versterking: vergelijking tussen cocaïne en een conventionele versterker. J. Pharmacol. Exp. Ther. 329, 1084-1090 10.1124 / jpet.109.151357 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  79. Martin-Fardon R., Matzeu A., Cauvi G., Weiss F. (2013). De paraventriculaire nucleus van de thalamus wordt differentieel gerekruteerd door cocaïne versus natuurlijke beloning: correlatie met zoeken naar cocaïne. Program No. 350.14. 2013 Neuroscience Meeting Planner, San Diego, CA: Society for Neuroscience 2013, online.
  80. Martin-Fardon R., Maurice T., Aujla H., Bowen WD, Weiss F. (2007). Differentiële effecten van sigma1-receptorblokkade op zelftoediening en geconditioneerde re-integratie gemotiveerd door cocaïne versus natuurlijke beloning. Neuropsychopharmacology 32, 1967-1973 10.1038 / sj.npp.1301323 [PubMed] [Kruis Ref]
  81. Martin-Fardon R., Weiss F. (2009). Differentiële effecten van een Orx / Hcrt-antagonist bij herstel, geïnduceerd door een richtsnoer geconditioneerd aan cocaïne versus smakelijke natuurlijke beloning. Program No. 65.21. 2009 Neuroscience Meeting Planner, Chicago, IL: Society for Neuroscience, 2009. Online.
  82. Martin-Fardon R., Weiss F. (2014a). Blokkade van hypocretine receptor-1 voorkomt bij voorkeur cocaïne zoeken: vergelijking met natuurlijke beloning zoeken. Neuroreport [Epub ahead of print]. 10.1097 / wnr.0000000000000120 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  83. Martin-Fardon R., Weiss F. (2014b). N- (2-methyl-6-benzoxazolyl) -N'-1,5-naftyridine-4-yl-ureum (SB334867), een hypocretinereceptor-1-antagonist, voorkomt bij voorkeur het zoeken naar ethanol: vergelijking met natuurlijk belonen. Addict. Biol. 19, 233-236 10.1111 / j.1369-1600.2012.00480.x. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  84. Martin-Fardon R., Zorrilla EP, Ciccocioppo R., Weiss F. (2010). De rol van aangeboren en door drugs geïnduceerde disregulatie van hersenstress en opwindingssystemen bij verslaving: focus op corticotropine-afgevende factor, nociceptine / orphanine FQ en orexin / hypocretine. Brain Res. 1314, 145-161 10.1016 / j.brainres.2009.12.027 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  85. Matzeu A., Kerr T., Weiss F., Martin-Fardon R. (2013). Orexin / hypocretine in de paraventriculaire kern van de thalamus medieert cocaïne-zoekgedrag bij ratten. Program No. 350.19. 2013 Neuroscience Meeting Planner, San Diego, CA: Society for Neuroscience 2013, online.
  86. McFarland K., Kalivas PW (2001). De schakeling bemiddelt door cocaïne geïnduceerd herstel van drugszoekend gedrag. J. Neurosci. 21, 8655-8663 [PubMed]
  87. McLellan AT, Lewis DC, O'Brien CP, Kleber HD (2000). Drugsverslaving, een chronische medische aandoening: implicaties voor behandeling, verzekering en uitkomstenevaluatie. JAMA 284, 1689-1695 10.1001 / jama.284.13.1689 [PubMed] [Kruis Ref]
  88. Moga MM, Weis RP, Moore RY (1995). Effe rende projecties van de paraventriculaire thalamische kern in de rat. J. Comp. Neurol. 359, 221-238 10.1002 / cne.903590204 [PubMed] [Kruis Ref]
  89. Nair SG, Golden SA, Shaham Y. (2008). Differentiële effecten van de hypocretine 1-receptorantagonist SB 334867 op voedseltoevoeging met hoog vetgehalte en herstel van het opzoeken van voedsel bij ratten. Br. J. Pharmacol. 154, 406-416 10.1038 / sj.bjp.0707695 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  90. Nakahara K., Fukui K., Murakami N. (2004). Betrokkenheid van thalamische paraventriculaire nucleus in de anticiperende reactie onder voedselbeperking bij de rat. J. Vet. Med. Sci. 66, 1297-1300 10.1292 / jvms.66.1297 [PubMed] [Kruis Ref]
  91. Nambu T., Sakurai T., Mizukami K., Hosoya Y., Yanagisawa M., Goto K. (1999). Verdeling van orexine neuronen in de hersenen van volwassen ratten. Brain Res. 827, 243-260 10.1016 / s0006-8993 (99) 01336-0 [PubMed] [Kruis Ref]
  92. Novak CM, Harris JA, Smale L., Nunez AA (2000a). Suprachiasmatische nucleusprojecties naar de paraventriculaire thalamische nucleus bij nachtelijke ratten (Rattus norvegicus) en diurnale nijlgrasratten (Arviacanthis niloticus). Brain Res. 874, 147-157 10.1016 / s0006-8993 (00) 02572-5 [PubMed] [Kruis Ref]
  93. Novak CM, Nunez AA (1998). Dagelijkse ritmes in Fos-activiteit in het ventrolaterale preoptische gebied van ratten en middellijn thalamische kernen. Am. J. Physiol. 275, R1620-R1626 [PubMed]
  94. Novak CM, Smale L., Nunez AA (2000b). Ritmen in Fos-expressie in hersengebieden gerelateerd aan de slaap-waakcyclus in de dagelijkse Arvicanthis niloticus. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 278, R1267-R1274 [PubMed]
  95. O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R., Robbins SJ (1998). Conditionerende factoren bij drugsmisbruik: kunnen ze dwangmatigheid verklaren? J. Psychopharmacol. 12, 15-22 10.1177 / 026988119801200103 [PubMed] [Kruis Ref]
  96. O'Brien CP, McLellan AT (1996). Mythen over de behandeling van verslaving. Lancet 347, 237-240 10.1016 / s0140-6736 (96) 90409-2 [PubMed] [Kruis Ref]
  97. Otake K. (2005). Cholecystokinine en substance P-immuunreactieve projecties op de paraventriculaire thalamische nucleus bij de rat. Neurosci. Res. 51, 383-394 10.1016 / j.neures.2004.12.009 [PubMed] [Kruis Ref]
  98. Otake K., Kin K., Nakamura Y. (2002). Fos-expressie in afferenten van de thalamus van de middellijn van de rat na immobilisatiestress. Neurosci. Res. 43, 269-282 10.1016 / s0168-0102 (02) 00042-1 [PubMed] [Kruis Ref]
  99. Otake K., Nakamura Y. (1998). Enkele middellijn thalamische neuronen die naar zowel het ventrale striatum als de prefrontale cortex in de rat projecteren. Neuroscience 86, 635-649 10.1016 / s0306-4522 (98) 00062-1 [PubMed] [Kruis Ref]
  100. Parsons MP, Li S., Kirouac GJ (2006). De paraventriculaire kern van de thalamus als een interface tussen de orexine en CART peptiden en de schil van de nucleus accumbens. Synapse 59, 480-490 10.1002 / syn.20264 [PubMed] [Kruis Ref]
  101. Parsons MP, Li S., Kirouac GJ (2007). Functionele en anatomische verbinding tussen de paraventriculaire kern van de thalamus en dopaminevezels van de nucleus accumbens. J. Comp. Neurol. 500, 1050-1063 10.1002 / cne.21224 [PubMed] [Kruis Ref]
  102. Pasumarthi RK, Fadel J. (2008). Activering van orexine / hypocretine-projecties op basale voorhersenen en paraventriculaire thalamus door acute nicotine. Brain Res. Bull. 77, 367-373 10.1016 / j.brainresbull.2008.09.014 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  103. Pasumarthi RK, Reznikov LR, Fadel J. (2006). Activering van orexine neuronen door acute nicotine. EUR. J. Pharmacol. 535, 172-176 10.1016 / j.ejphar.2006.02.021 [PubMed] [Kruis Ref]
  104. Peng ZC, Bentivoglio M. (2004). De thalamische paraventriculaire kern relais informatie van de suprachiasmatische kern naar de amygdala: een gecombineerde anterograde en retrograde tracingsstudie bij de rat op het niveau van licht en elektronenmicroscopie. J. Neurocytol. 33, 101-116 10.1023 / b: neur.0000029651.51195.f9 [PubMed] [Kruis Ref]
  105. Peng ZC, Grassi-Zucconi G., Bentivoglio M. (1995). Fos-gerelateerde eiwitexpressie in de middellijn paraventriculaire kern van de thalamus van de rat: basale oscillatie en relatie met limbische efferenten. Exp. Brain Res. 104, 21-29 10.1007 / bf00229852 [PubMed] [Kruis Ref]
  106. Pennartz CM, Groenewegen HJ, Lopes da Silva FH (1994). De kern accumbens als een complex van functioneel verschillende neuronale ensembles: een integratie van gedrags-, elektrofysiologische en anatomische gegevens. Prog. Neurobiol. 42, 719-761 10.1016 / 0301-0082 (94) 90025-6 [PubMed] [Kruis Ref]
  107. Perry CJ, McNally GP (2013). Een rol voor het ventrale pallidum in context-geïnduceerde en primer herstel van alcohol zoeken. EUR. J. Neurosci. 38, 2762-2773 10.1111 / ejn.12283 [PubMed] [Kruis Ref]
  108. Peyron C., Tighe DK, van den Pol AN, de Lecea L., Heller HC, Sutcliffe JG, et al. (1998). Neuronen die hypocretine (orexine) bevatten, projecteren naar meerdere neuronale systemen. J. Neurosci. 18, 9996-10015 [PubMed]
  109. Pierce RC, Vanderschuren LJ (2010). De gewoonte neerschieten: de neurale basis van ingebakken gedrag bij cocaïneverslaving. Neurosci. Biobehav. Rev. 35, 212-219 10.1016 / j.neubiorev.2010.01.007 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  110. Plaza-Zabala A., Flores A., Maldonado R., Berrendero F. (2012). Hypocretine / orexine signalering in de hypothalame paraventriculaire nucleus is essentieel voor de expressie van nicotineontwenning. Biol. Psychiatry 71, 214-223 10.1016 / j.biopsych.2011.06.025 [PubMed] [Kruis Ref]
  111. Plaza-Zabala A., Martin-Garcia E., de Lecea L., Maldonado R., Berrendero F. (2010). Hypocretinen reguleren de anxiogeenachtige effecten van nicotine en induceren herstel van nicotineachtig gedrag. J. Neurosci. 30, 2300-2310 10.1523 / jneurosci.5724-09.2010 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  112. Quarta D., Valerio E., Hutcheson DM, Hedou G., Heidbreder C. (2010). De orexine-1-receptorantagonist SB-334867 vermindert door amfetamine opgewekte dopamine-uitstroom in de schil van de nucleus accumbens en vermindert de expressie van amfetamine-sensibilisatie. Neurochem. Int. 56, 11-15 10.1016 / j.neuint.2009.08.012 [PubMed] [Kruis Ref]
  113. Rhodes JS, Ryabinin AE, Crabbe JC (2005). Patronen van hersenactivatie geassocieerd met contextuele conditionering van methamphetamine bij muizen. Behav. Neurosci. 119, 759-771 10.1037 / 0735-7044.119.3.759 [PubMed] [Kruis Ref]
  114. Richards JK, Simms JA, Steensland P., Taha SA, Borgland SL, Bonci A., et al. (2008). Remming van orexine-1 / hypocretine-1-receptoren remt door yohimbine geïnduceerd herstel van het zoeken naar ethanol en sucrose bij Long-Evans-ratten. Psychopharmacology (Berl) 199, 109-117 10.1007 / s00213-008-1136-5 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  115. Rodgers RJ, Halford JC, Nunes de Souza RL, Canto de Souza AL, Piper DC, Arch JR, et al. (2001). SB-334867, een selectieve orexin-1-receptorantagonist, verhoogt het gedragsevenwicht en blokkeert het hyperfage-effect van orexine-A bij ratten. EUR. J. Neurosci. 13, 1444-1452 10.1046 / j.0953-816x.2001.01518.x [PubMed] [Kruis Ref]
  116. Ruggiero DA, Anwar S., Kim J., Glickstein SB (1998). Viscerale afferente paden naar de thalamus en olfactorische tuberkel: gedragsmatige implicaties. Brain Res. 799, 159-171 10.1016 / s0006-8993 (98) 00442-9 [PubMed] [Kruis Ref]
  117. Sakurai T., Amemiya A., Ishii M., Matsuzaki I., Chemelli RM, Tanaka H., et al. (1998a). Orexinen en orexine-receptoren: een familie van hypothalamische neuropeptiden en G-eiwit-gekoppelde receptoren die het voedingsgedrag reguleren. Cel 92, 573-585 10.1016 / s0092-8674 (00) 80949-6 [PubMed] [Kruis Ref]
  118. Sakurai T., Amemiya A., Ishii M., Matsuzaki I., Chemelli RM, Tanaka H., et al. (1998b). Orexinen en orexine-receptoren: een familie van hypothalamische neuropeptiden en G-eiwit-gekoppelde receptoren die het voedingsgedrag reguleren. Cel 92, 1-697 10.1016 / S0092-8674 (02) 09256-5 [PubMed] [Kruis Ref]
  119. Sakurai T., Nagata R., Yamanaka A., Kawamura H., Tsujino N., Muraki Y., et al. (2005). Invoer van orexine / hypocretine-neuronen onthuld door een genetisch gecodeerde tracer in muizen. Neuron 46, 297-308 10.1016 / j.neuron.2005.03.010 [PubMed] [Kruis Ref]
  120. Sartor GC, Aston-Jones GS (2012). Een septum-hypothalamische route stuurt orexine neuronen aan, wat noodzakelijk is voor geconditioneerde cocaïnevoorkeur. J. Neurosci. 32, 4623-4631 10.1523 / jneurosci.4561-11.2012 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  121. Scammell TE, Winrow CJ (2011). Orexine-receptoren: farmacologie en therapeutische mogelijkheden. Annu. Ds. Pharmacol. Toxicol. 51, 243–266 10.1146/annurev-pharmtox-010510-100528 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  122. Schmeichel BE, L.Vendruscolo F., K.Misra K., J.Schlosburg E., Content C., D.Grigoriadis E., et al. (2013). Hypocreathine-2-receptorantagonisme vermindert dosisafhankelijk compulsief-achtige zelftoediening van heroïne bij ratten die deelnemers toegang hebben toegestaan. Program No. 257.13. 2013 Neuroscience Meeting Planner, San Diego, CA: Society for Neuroscience 2013, online.
  123. Schneider ER, Rada P., Darby RD, Leibowitz SF, Hoebel BG (2007). Orexigenische peptiden en alcoholinname: differentiële effecten van orexine, galanine en ghreline. Alcohol. Clin. Exp. Res. 31, 1858-1865 10.1111 / j.1530-0277.2007.00510.x [PubMed] [Kruis Ref]
  124. Zie RE (2002). Neurale substraten van geconditioneerde-cued terugval tot drug-zoekgedrag. Pharmacol. Biochem. Behav. 71, 517-529 10.1016 / s0091-3057 (01) 00682-7 [PubMed] [Kruis Ref]
  125. Sharf R., Sarhan M., Dileone RJ (2008). Orexin bemiddelt de expressie van neergeslagen morfineontwenning en gelijktijdige activering van de nucleus accumbens-schaal. Biol. Psychiatry 64, 175-183 10.1016 / j.biopsych.2008.03.006 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  126. Shoblock JR, Welty N., Aluisio L., Fraser I., Motley ST, Morton K., et al. (2011). Selectieve blokkade van de orexin-2-receptor verzwakt ethanol zelftoediening, plaatst de voorkeur en herstelt. Psychopharmacology (Berl) 215, 191-203 10.1007 / s00213-010-2127-x [PubMed] [Kruis Ref]
  127. Sidhpura N., Weiss F., Martin-Fardon R. (2010). Effecten van de mGlu2 / 3-agonist LY379268 en de mGlu5-antagonist MTEP op het zoeken naar en versterken van ethanol zijn differentieel veranderd bij ratten met een voorgeschiedenis van ethanolafhankelijkheid. Biol. Psychiatry 67, 804-811 10.1016 / j.biopsych.2010.01.005 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  128. Smith RJ, Aston-Jones G. (2012). Orexin / hypocretine 1-receptorantagonist vermindert de zelftoediening door heroïne en het door speuren geïnduceerde zoeken naar heroïne. EUR. J. Neurosci. 35, 798-804 10.1111 / j.1460-9568.2012.08013.x [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  129. Smith RJ, Tahsili-Fahadan P., Aston-Jones G. (2010). Orexin / hypocretine is noodzakelijk voor contextgericht cocaïne zoeken. Neuropharmacology 58, 179-184 10.1016 / j.neuropharm.2009.06.042 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  130. Smith Y., Raju DV, Pare JF, Sidibe M. (2004). Het thalamostriatale systeem: een zeer specifiek netwerk van de basale ganglia-circuits. Trends Neurosci. 27, 520-527 10.1016 / j.tins.2004.07.004 [PubMed] [Kruis Ref]
  131. Steketee JD, Kalivas PW (2011). Drugswens: gedragssensibilisatie en terugval naar drugszoekend gedrag. Pharmacol. Rev. 63, 348-365 10.1124 / pr.109.001933 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  132. Stratford TR, Wirtshafter D. (2013). Injecties van muscimol in de paraventriculaire thalamische nucleus, maar niet mediodorsale thalamische kernen, induceren het eten bij ratten. Brain Res. 1490, 128-133 10.1016 / j.brainres.2012.10.043 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  133. Su HS, Bentivoglio M. (1990). Thalamic middellijn celpopulaties die naar de nucleus accumbens, amygdala en hippocampus in de rat projecteren. J. Comp. Neurol. 297, 582-593 10.1002 / cne.902970410 [PubMed] [Kruis Ref]
  134. Swanson LW (2000). Cerebrale hemisfeer regulering van gemotiveerd gedrag. Brain Res. 886, 113-164 10.1016 / s0006-8993 (00) 02905-x [PubMed] [Kruis Ref]
  135. Thompson JL, Borgland SL (2011). Een rol voor hypocretine / orexine bij motivatie. Behav. Brain Res. 217, 446-453 10.1016 / j.bbr.2010.09.028 [PubMed] [Kruis Ref]
  136. Trivedi P., Yu H., MacNeil DJ, Van der Ploeg LH, Guan XM (1998). Verdeling van orexine receptor-mRNA in de hersenen van de rat. FEBS Lett. 438, 71-75 10.1016 / s0014-5793 (98) 01266-6 [PubMed] [Kruis Ref]
  137. Tsujino N., Sakurai T. (2013). De rol van orexine bij het moduleren van opwinding, voeding en motivatie. Voorkant. Behav. Neurosci. 7: 28 10.3389 / fnbeh.2013.00028 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  138. Van der Werf YD, Witter MP, Groenewegen HJ (2002). De intralaminaire en middellijn van de thalamus. Anatomisch en functioneel bewijs voor deelname aan processen van opwinding en bewustwording. Brain Res. Brain Res. Rev. 39, 107-140 10.1016 / s0165-0173 (02) 00181-9 [PubMed] [Kruis Ref]
  139. Vertes RP, Hoover WB (2008). Projecties van de paraventriculaire en parateniale kernen van de dorsale middellijn thalamus bij de rat. J. Comp. Neurol. 508, 212-237 10.1002 / cne.21679 [PubMed] [Kruis Ref]
  140. von der Goltz C., Koopmann A., Dinter C., Richter A., ​​Grosshans M., Fink T., et al. (2011). Betrokkenheid van orexine bij de regulatie van stress, depressie en beloning bij alcoholafhankelijkheid. Horm. Behav. 60, 644-650 10.1016 / j.yhbeh.2011.08.017 [PubMed] [Kruis Ref]
  141. Walker DL, Toufexis DJ, Davis M. (2003). De rol van de bedkern van de stria-terminis versus de amygdala in angst, stress en angst. EUR. J. Pharmacol. 463, 199-216 10.1016 / s0014-2999 (03) 01282-2 [PubMed] [Kruis Ref]
  142. Wedzony K., Koros E., Czyrak A., Chocyk A., Czepiel K., Fijal K., et al. (2003). Een ander patroon van de expressie van de hersenen c-Fos na hernieuwde blootstelling aan de zelf-toedieningsomgeving van ethanol of sucrose. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 368, 331-341 10.1007 / s00210-003-0811-7 [PubMed] [Kruis Ref]
  143. Weiss F. (2005). Neurobiologie van verlangen, geconditioneerde beloning en terugval. Curr. Opin. Pharmacol. 5, 9-19 10.1016 / j.coph.2004.11.001 [PubMed] [Kruis Ref]
  144. Winrow CJ, Tanis KQ, Reiss DR, Rigby AM, Uslaner JM, Uebele VN, et al. (2010). Orexinereceptorantagonisme voorkomt transcriptionele en gedragsmatige plasticiteit als gevolg van stimulerende blootstelling. Neuropharmacology 58, 185-194 10.1016 / j.neuropharm.2009.07.008 [PubMed] [Kruis Ref]
  145. Winsky-Sommerer R., Yamanaka A., Diano S., Borok E., Roberts AJ, Sakurai T., et al. (2004). Interactie tussen het corticotropine-afgevende factorsysteem en hypocretinen (orexins): een nieuw circuit dat stressreacties medieert. J. Neurosci. 24, 11439-11448 10.1523 / jneurosci.3459-04.2004 [PubMed] [Kruis Ref]
  146. Jonge CD, Deutch AY (1998). De effecten van thalamische paraventriculaire nucleuslaesies op door cocaïne geïnduceerde locomotorische activiteit en sensibilisatie. Pharmacol. Biochem. Behav. 60, 753-758 10.1016 / s0091-3057 (98) 00051-3 [PubMed] [Kruis Ref]
  147. Zhou Y., Cui CL, Schlussman SD, Choi JC, Ho A., Han JS, et al. (2008). Effecten van conditionering van cocaïneplaatsing, chronische escalatie dosis "binge" patroon cocaïneadministratie en acute ontwenning op orexine / hypocretine en preprodynorfine genexpressies in laterale hypothalamus van Fischer- en Sprague-Dawley-ratten. Neuroscience 153, 1225-1234 10.1016 / j.neuroscience.2008.03.023 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]