De rol van de laterale hypothalamus en orexine in het gedrag van de opname: een model voor de vertaling van ervaringen uit het verleden en waargenomen tekortkomingen in gemotiveerd gedrag (2014)

Front Syst Neurosci. 2014 Nov 13; 8: 216. doi: 10.3389 / fnsys.2014.00216. eCollection 2014.

Hurley SW1, Johnson AK2.

Abstract

De hypothalamus is erkend vanwege zijn betrokkenheid bij zowel het handhaven van de homeostase als het bemiddelen van gemotiveerd gedrag. Het huidige artikel bespreekt een regio van de hypothalamus die bekend staat als het laterale hypothalamische gebied (LHA). Er wordt voorgesteld dat hersenkernen in het LHA inclusief het dorsale gebied van de laterale hypothalamus (LHAd) en perifornical area (PeF) een link vormen tussen neurale systemen die homeostase reguleren en die kernen die gemotiveerd gedrag beïnvloeden. Functionele en immunohistochemische gegevens wijzen erop dat de LHA veel gemotiveerd gedrag bevordert, waaronder voedselinname, waterinname, zoutinname en seksueel gedrag. Anatomische traceringsexperimenten tonen aan dat de LHA is gepositioneerd om input te ontvangen van hersengebieden die betrokken zijn bij het reguleren van lichaamsvloeistof en energiehomeostase. Gebieden binnen de LHA sturen dichte projecties naar het ventrale tegmentale gebied (VTA), waardoor een pad wordt geboden voor de LHA om dopaminerge systemen te beïnvloeden die algemeen worden erkend als zijnde betrokken bij gemotiveerd gedrag en hun versterking. Verder bevat het LHA neuronen die orexin / hypocretine synthetiseren, een neuropeptide dat veel eetlust gemotiveerd gedrag bevordert. De LHA ontvangt ook input van hersengebieden die betrokken zijn bij beloningsgerelateerd leren en orexine neuronenactivatie kan geconditioneerd raken voor omgevingsprikkels die geassocieerd zijn met beloningen. Daarom wordt verondersteld dat de LHA signalering integreert uit gebieden die de lichaamsvloeistof en energiebalans en beloningsgerelateerd leren reguleren. Op zijn beurt wordt deze informatie "ingevoerd" in de mesolimbische circuits om de prestaties van gemotiveerd gedrag te beïnvloeden. Deze hypothese kan experimenten bevorderen die zullen leiden tot een beter begrip van de LHA-functie. Een beter begrip van de LHA-functie kan helpen bij de behandeling van stoornissen die verband houden met een overmaat of stoornis in de expressie van het eetgedrag, waaronder obesitas, anorexia, stoornissen in de dorst, zoutvraatzucht en zoutgebrek.

sleutelwoorden: motivatie, homeostase, laterale hypothalamus, neurale plasticiteit, zout eetlust, dorst, voedselinname, orexin

Introductie

Om te overleven moeten dieren energie en vochthomeostase behouden. Calorieën worden voortdurend verloren door processen die de basisfuncties van het leven en als gevolg van gedrag behouden. Evenzo verliezen terrestrische dieren continu water en natrium aan het milieu als gevolg van normale fysiologische en omgevingsprocessen, waaronder ademhaling, transpiratie, transpiratie, urineren en ontlasting. Sommige minder algemene omstandigheden vormen een aanzienlijke bedreiging voor zowel energie als lichaamsvloeistimulatie. Ziekten kunnen bijvoorbeeld toestanden van hypofagie oproepen, gekoppeld aan diarree en braken die het lichaam van water en natrium uitputten. Zodra het lichaam tekort is aan calorieën, water of natrium, is het van cruciaal belang voor een dier om stoffen in de omgeving op te sporen en in te nemen om de homeostase te herstellen.

Het centrale zenuwstelsel genereert motivationele toestanden om het zoeken en opnemen van stoffen in de omgeving te bevorderen. De motiverende staat van honger, of het zoeken en opnemen van voedsel, is noodzakelijk voor een dier om tekorten in energiehomeostase te herstellen. Dorst en natrium-eetlust (ook bekend als [AKA] zout eetlust), of de verwerving en consumptie van water en natrium, zijn noodzakelijk om de vochtbalans te herstellen. Deze gemotiveerde toestanden gaan gepaard met processen van het centrale zenuwstelsel die gedrag stimuleren (dwz een staat van psychologische opwinding produceren en locomotorisch gedrag aanmoedigen) en doelgericht gedrag bevorderen (Bindra, 1959; Bolles, 1975). Er is aangetoond dat veel motivationele toestanden gepaard gaan met een hedonische verschuiving waarbij de aangename of aversieve reacties opgewekt door specifieke stimuli worden versterkt of geremd (Garcia et al., 1974; Fanselow en Birk, 1982; Berridge et al., 1984; Mehiel en Bolles, 1988; Berridge en Schulkin, 1989). Wanneer natrium-verzadigde ratten bijvoorbeeld intra-orale infusies van hypertone zoutoplossingen ontvangen, vertonen ze soort-specifieke gedragsreacties die wijzen op aversie (Grill en Norgren, 1978; Berridge et al., 1984) en natrium-verzadigde ratten zullen over het algemeen hypertonische zoutoplossingen vermijden (Robinson en Berridge, 2013). Wanneer ratten echter natriumarm worden vertonen ze benaderingsgedrag ten opzichte van zoutoplossingen en zullen ze reacties uitvoeren die van belang zijn om natrium te verkrijgen (AKA-operante responsen; Berridge et al., 1984; Clark en Bernstein, 2006; Robinson en Berridge, 2013). Onder natrium-deficiënte condities vertonen ze zelfs gedragsresponsen die een indicatie zijn van plezier in plaats van aversie wanneer hypertone zoutoplossingen intra-oraal worden toegediend (Berridge et al., 1984). Evenzo beoordelen mensen zout voedsel als beter verteerbaar als ze natriumarm zijn (McCance, 1936; Beauchamp et al., 1990).

De gemotiveerde toestanden van honger, dorst en zoute eetlust worden sterk beïnvloed door de huidige staat van energie en vochtbalans van het dier (dwz de homeostatische toestand). Het is redelijk om het neurale apparaat dat energie en vloeibare homeostase controleert, te conceptualiseren als sensorische systemen op zich. Met betrekking tot energiebalans heeft de boogvormige kern van de hypothalamus (ARH) aanzienlijke aandacht gekregen voor zijn rol in het waarnemen van perifere signalen gerelateerd aan honger en verzadiging (Schwartz et al., 2000). Een ensemble van voorhersenen gelegen langs de lamina-terminal (LT) zijn belangrijk voor het detecteren van signalen gerelateerd aan de status van lichaamsvloeistoffen (Denton et al., 1996; Johnson en Thunhorst, 1997). De specifieke structuren langs de LT zijn het subfornical orgel (SFO), mediaan preoptisch gebied (MnPO) en organum vasculosum van de lamina terminalis (OVLT). Om expositie te vergemakkelijken worden deze structuren gezamenlijk aangeduid als de LT. De SFO en OVLT zijn sensorische circumventriculaire organen of hersengebieden zonder een echte bloed-hersenbarrière (Johnson en Gross, 1993) waarmee ze stoffen in het bloed kunnen controleren die fungeren als indicatoren van de status van lichaamsvloeistoffen (Johnson en Thunhorst, 1997, 2007). Het is ook vermeldenswaard dat er momenteel discussie is of de ARH een bloed-hersenbarrière mist en een echt circumventriculair orgaan is (Mimee et al., 2013). Als zodanig is voorgesteld dat de LT ook kan functioneren om signalen te detecteren die gerelateerd zijn aan energiebalans (Mimee et al., 2013; Smith en Ferguson, 2014).

Het is belangrijk om te beseffen dat de inname van voedsel, water en natrium een ​​gecoördineerde activiteit vereisen tussen neurale circuits die de energie- en vloeistofstatus detecteren en het neurale circuit dat betrokken is bij het mobiliseren van gemotiveerd gedrag (Garcia et al., 1974; Roitman et al., 1997; Kelley en Berridge, 2002; Liedtke et al., 2011). Daarom moeten de hersengebieden die de vloeistof- en energiestatus bewaken, kunnen projecteren op de gebieden die de motivatie en beloning reguleren. Een laatste gemeenschappelijk pad dat betrokken is bij het genereren van alle appetijtgemotiveerde gedragingen die tot nu toe zijn onderzocht, is de dopaminergische projectie van het ventrale tegmentale gebied (VTA) naar de nucleus accumbens (AKA het mesolimbische dopaminesysteem en de A10 dopaminerge celgroep; Mogenson et al. ., 1980; Bozarth, 1994). De ARH en de LT, die betrokken zijn bij het meten van energie en vochtbalans, lijken niet direct de VTA te innerven (Phillipson, 1979; Geisler en Zahm, 2005; de ARH projecteert echter rechtstreeks naar de nucleus accumbens; Yi et al., 2006; van den Heuvel et al., 2014). Omdat er geen directe voorspellingen voor de VTA zijn, is het waarschijnlijk dat gebieden in de hypothalamus kunnen helpen bij het 'overbruggen van de kloof' tussen homeostase en motivatie- en beloningssystemen (Mogenson et al., 1980; Swanson en Mogenson, 1981; Swanson en Lind, 1986). Retrograde traceringstudies hebben bijvoorbeeld aangetoond dat een groot deel van de hypothalamus neuronen bevat die naar de VTA projecteren (Geisler en Zahm, 2005). Dit gebied strekt zich uit van de dorsomediale hypothalamus (DMH) naar het dorsale gebied van de laterale hypothalamus (LHAd) en lijkt aanwezig te zijn over de gehele anterieure posterieure omvang van de hypothalamus.

Het bewijsmateriaal dat een rol voor de LHA ondersteunt bij de integratie van homeostatische toestanden met motivatie- en beloningssystemen

In een klassiek document, Stellar (1954) stelde een hypothalamus-gecentreerde theorie van motivatie voor. Stellar theoretiseerde dat de hypothalamus anatomisch dissocieerbare 'centra' bevatte en dat elk centrum een ​​cruciale rol speelde bij de promotie van specifiek gemotiveerd gedrag. Hij stelde bijvoorbeeld dat de hypothalamus centra bevatte die specifiek controle hebben over seks, verzadiging, honger en slaap. Het voorstel van Stellar ontving een zorgvuldig experimenteel onderzoek en bleek ontoereikend te zijn om de opkomende gegevens te verklaren (Miller et al., 1964; Molenaar, 1965; Hoebel en Teitelbaum, 1966; Booth et al., 1969). Ondanks het feit dat de theorie van Stellar er niet in slaagde de rol van de hypothalamus op te helderen in specifiek gemotiveerd gedrag, suggereert aanzienlijk bewijs dat gebieden binnen de hypothalamus in feite een belangrijke rol spelen bij het bevorderen van gemotiveerd eetgedrag in het algemeen.

Klassieke experimenten met korte bursts van elektrische stimulatie gericht op het laterale hypothalamische gebied (LHA) toonden aan dat de LHA betrokken is bij motivatie- en beloningsprocessen. Olds en Milner (1954) vonden oorspronkelijk dat ratten een operant zullen uitvoeren om acute elektrische stimulatie van het LHA te verkrijgen, een experimenteel paradigma dat soms zelfstimulering of hersenstimulatiebeloning wordt genoemd. Ze interpreteerden hun bevinding om te bedoelen dat elektrische stimulatie van de LHA lonend was (dat wil zeggen, LHA-stimulatie wekte een subjectieve staat van genot op). Als deze beoordeling correct is, zou het suggereren dat sommige neuronen binnen de LHA functioneel belangrijk zijn voor het coderen van plezier uit de consumptie van beloningen. Anderen hebben echter gesuggereerd dat LHA-stimulatie daadwerkelijk een subjectieve staat van verlangen kan produceren in plaats van genot werkt (Berridge en Valenstein, 1991). Als deze interpretatie waar is, zou het suggereren dat een subset van neuronen die zich in de LHAd bevinden, betrokken zijn bij het verlangen dat dieren drijft om naar beloningen te streven. Het is waarschijnlijk dat de motiverende en belonende eigenschappen van LHA-stimulatie het resultaat zijn van de activering van neuronen in de LHA die projecteren naar het mesolimbische dopaminesysteem (Phillipson, 1979; Geisler en Zahm, 2005). Recente experimenten met behulp van anatomische mapping van 'hedonistische hotspots' of hersengebieden die plezier lijken te coderen (Peciña en Berridge, 2000), tonen aan dat neuronen die zich in het voorste LHA-project bevinden, naar een hedonistische hotspot in de dorsomediale nucleus accumbens-schaal (Thompson en Swanson, 2010), en het is mogelijk dat LHA-stimulatie deze projectie-neuronen activeert om een ​​gevoel van plezier op te wekken. Interessant is dat als het LHA voldoende intervallen stimuleert (~ 10-30 s) ratten gemotiveerd gedrag vertonen, waaronder drinken, eten en copulatory gedrag (Wise, 1968). Bovendien, laesies van de LHA afschaffen voedsel en water inname, copulatie, en verminderen of afschaffen van de natrium eetlust (Anand en Brobeck, 1951; Montemurro en Stevenson, 1957; Teitelbaum en Epstein, 1962; Wolf, 1964; Wolf en Quartermain, 1967; Cagguila et al., 1973; Grossman et al., 1978; Hansen et al., 1982).

Verstoringen in energie of vochtbalans veranderen in respons op zelfstimulatie (Olds, 1958; Morris et al., 2006, 2010). Olds (1958) vond oorspronkelijk dat voedsel beroofde ratten en het induceren van de motivationele staat van honger verhoogd reageren op zelfstimulatie. Bovendien kan een verhoogde respons op zelfstimulatie tijdens voedselontbering worden voorkomen door toediening van leptine, een hormoon dat verzadiging bevordert (Fulton et al., 2000). In tegenstelling tot voedseldeprivatie, vermindert natriumuitputting voor zelfstimulering (Morris et al., 2010). Verminderde respons voor zelfstimulering wordt zelfs waargenomen wanneer ratten zout hongerig worden gemaakt door toediening van een exogeen hormoon dat zout eetlust bevordert; ondanks het feit dat ratten de natriumbalans tijdens deze behandeling handhaven (Morris et al., 2006). Het is onduidelijk waarom de motiverende staten van honger en zoutzucht tegengestelde effecten hebben op zelfstimulatie. Deze onderzoeken tonen echter aan dat honger en zoutlust zelf-stimulatie reageren en dit effect lijkt onafhankelijk te zijn van feitelijke verstoringen in energie of vochthomeostase. Leptine normaliseert bijvoorbeeld zelfstimulatie door te reageren zonder verloren calorieën te corrigeren (Fulton et al., 2000) en respons op zelfstimulatie kan worden verminderd door manipulaties die zouthonger opwekken zonder daadwerkelijk een natriumtekort te veroorzaken (Morris et al., 2006). Belangrijk is dat deze experimenten de huidige hypothese ondersteunen door te laten zien dat de LHA gevoelig is voor de motivatie van een dier.

Enkele van de sterkste aanwijzingen die een rol voor de hypothalamus ondersteunen bij het bevorderen van gemotiveerd gedrag, zijn studies die orexin (AKA hypocretine) onderzoeken. Orexin is een neuropeptide dat voornamelijk tot expressie komt in de caudale helft van de hypothalamus, waar het wordt verdeeld in een boog die zich uitstrekt van de DMH naar de LHAd (figuur (Figure1) .1). Orexin lijkt het enige bekende gecentraliseerde peptide-neurotransmittersysteem te zijn, omdat orexine neuronen uit een relatief omlijnd gebied distale projecties naar verschillende hersengebieden sturen (Peyron et al., 1998). Functioneel zijn orexine neuronen sterk betrokken bij een verscheidenheid aan gemotiveerd gedrag (Harris et al., 2005; Borgland et al., 2009). Orexin heeft veel aandacht gekregen voor zijn vermogen om robuuste voedselinname aan te wakkeren (vandaar de naam orexin; Sakurai et al., 1998; Choi et al., 2010) maar het is ook betrokken bij het bevorderen van dorst, zout eetlust (Kunii et al., 1999; Hurley et al., 2013) en reproductiegedrag (Muschamp et al., 2007; Di Sebastiano et al., 2010). Orexine-neuronen kunnen vermoedelijk worden georganiseerd in drie celclusters in de hypothalamus: een cluster in de DMH, het perifornian area (PeF) en de LHAd (figuur (Figure1) .1). Zowel de PeF als de LHAd zijn gebieden die zich in de LHA bevinden, terwijl de DMH mediaal ligt waar deze tegen de derde ventrikel aanligt. Elke orexin-celt-cluster bevat een subset van orexine-neuronen die naar de VTA projecteren (Figuur (Figure1; 1; Fadel en Deutch, 2002) en orexine is in staat om neuronen in de VTA te depolariseren (Korotkova et al., 2003). Daarom verschaffen orexine neuronen een mechanisme voor gebieden binnen de LHA om gebruik te maken van systemen die traditioneel worden beschouwd als betrokken bij motivatie en beloning. Bewijs geeft ook aan dat orexine-neuronen directe projecties hebben naar de kern van de nucleus accumbens (Peyron et al., 1998; Kampe et al., 2009) waar ze kunnen optreden om gemotiveerd gedrag te bevorderen (Thorpe en Kotz, 2005).

Figuur 1 

Niet-gepubliceerde gegevens van auteurs. Co-labelling tussen orexine en VTA-projectie-neuronen in de hypothalamus. De retrograde tracer Fluoro-Gold (Fluorochrome, Denver CO) werd micro-geïnjecteerd (2% in 250 nl) in de VTA, de hersenen werden verzameld en in plakjes gesneden bij 40μm, ...

Andere belangrijke functies van orexine zijn het bevorderen van opwinding (Hagan et al., 1999) en sympathische reacties van het zenuwstelsel, waaronder de verhoging van de bloeddruk (Samson et al., 1999; Ferguson en Samson, 2003; Kayaba et al., 2003) en de afgifte van stresshormonen (Kuru et al., 2000; Spinazzi et al., 2006). Het is waarschijnlijk dat orexine-neuronen worden geactiveerd terwijl een dier een calorische, hydratische of natriumdeficiëntie ervaart of in een staat van seksuele opwinding verkeert. De daaropvolgende afgifte van orexine doorheen de neuraxis stimuleert de uitvoering van doelgericht gedrag door het activeren van hersensystemen die betrokken zijn bij het bevorderen van opwinding, aandacht, sympathieke activiteit en gemotiveerd gedrag. Sympathische activering ondersteunt energiemobilisatie (bijv. Verhoogde bloeddruk en beschikbare glucosespiegels en afgifte van stresshormoon) en de herverdeling van bloed die nodig is om verhoogde locomotorische activiteit te ondersteunen. Samen dienen deze centrale en perifere reacties om de kans te vergroten dat een dier met succes omgevingsversterkers zal zoeken en consumeren die energie en hydrationale homeostase herstellen.

Anatomische en immunohistochemische studies ondersteunen het idee dat de LHA helpt bij het integreren van signalering van orexigenic peptides met neurocircuits die betrokken zijn bij motivatie en beloning. Neuropeptide Y (NPY) wordt tot expressie gebracht in ARH-neuronen (Hahn et al., 1998) en dit neuropeptide induceert voeding (Schwartz et al., 2000). Interessant is dat NPY-neuronen dichte projecties sturen die zich in aanhechting bevinden met orexine-neuronen die zich in de LHA bevinden (Broberger et al., 1998). Behandelingen die honger induceren, zoals hypoglycemie of toediening van orexigenic peptiden waaronder ghreline en NPY induceren c-fos expressie in orexine bevattende neuronen (Moriguchi et al., 1999; Niimi et al., 2001; Toshinai et al., 2003). Bovendien verzwakt compromitterende orexine neurotransmissie voeding veroorzaakt door toediening van NPY of ghreline. Neuronen in de dorsomediale ARH, een regio van de ARH die een meerderheid van NPY-neuronen bevat, projecteren ook naar de PeF en mogelijk de LHAd (figuur (Figure2; 2; Hahn en Swanson, 2010).

Figuur 2 

Niet-gepubliceerde gegevens van auteurs. Retrograde labeling van de LHAd en PeF naar de LT en boogvormige nucleus van de hypothalamus. 2% Fluor-goud in fysiologische zoutoplossing werd iontoforese in de PeF en LHAd (A). Retrograde labeling werd waargenomen in de ...

In tegenstelling tot studies over voedselinname is er relatief weinig werk verricht om te bepalen hoe de LT de motivatie kan beïnvloeden en neurale circuits kan belonen. De LT lijkt niet direct op de VTA te projecteren (Phillipson, 1979; Geisler en Zahm, 2005) of de nucleus accumbens (Brog et al., 1993), maar op een of andere manier moeten gebieden die informatie over de lichaamsvloeistofhomeostase detecteren en verwerken, gebruikmaken van motivatie en neurocircuits belonen. Van de SFO is aangetoond dat deze projecties naar de DMH, PeF en LHAd verzendt (Swanson en Lind, 1986; Hurley et al., 2013). Bovendien hebben recente experimenten in ons laboratorium aangetoond dat iontoforetische toepassing van de retrograde tracer Fluor-goud in het achterste deel van de DMH, PeF en LHAd retrograde labeling toont over het geheel van de LT (een voorbeeld van retrograde labeling van een injectie die spreiding van de PeF naar de LH wordt weergegeven in de figuur Figure2) .2). Anderen hebben aangetoond dat de PeF projecties ontvangt van het geheel van de LT (Hahn en Swanson, 2010). Bovendien hebben we onlangs ontdekt dat orexine-neuronen worden geactiveerd wanneer ratten die zijn uitgeput van water en natrium water en hypertone zoutoplossing kunnen inslikken en dat micro-injectie van een orexinereceptorantagonist in de VTA gecombineerde water- en natriumopname in uitgeputte ratten (Hurley et al. ., 2013). Daarom is het waarschijnlijk dat de LT projecten uitvoert bij de DMH, PeF en LHAd die op hun beurt orexinerge projecties naar de VTA sturen. Orexine-afgifte in de VTA bevordert de inname van water en natrium. Deze experimenten bieden zowel anatomische als functionele ondersteuning voor de hypothese dat de LHA informatie over homeostatische toestand met motivatie- en beloningssystemen integreert.

Het bewijsmateriaal ter ondersteuning van een rol voor de LHA in beloningsgerelateerd leren

Experimenten die het effect van aanhoudende LHA-stimulatie op gemotiveerd gedrag onderzochten, leverden een aantal van de vroegste aanwijzingen dat de LHA mogelijk betrokken is bij beloningsgerelateerd leren. Wanneer individuele ratten LHA-stimulatie ontvangen, vertonen ze initieel één specifiek gemotiveerd gedrag (Valenstein et al., 1970). Sommige ratten eten, terwijl anderen zullen drinken of copulatiegedrag vertonen. Het gemotiveerde gedrag van elke rat wordt aangeduid als het prepotente gedrag. Belangrijk is dat het prepotente gedrag dat wordt uitgevoerd tijdens LHA-stimulatie, kan worden gewijzigd door ervaring (Valenstein et al., 1970). Als het gewenste doelobject tijdens LHA-stimulatie wordt verwijderd, zullen ratten hun gemotiveerde gedrag richten op een ander doelobject dat in de omgeving aanwezig is. Als een rat bijvoorbeeld eet tijdens LHA-stimulatie, kan voedsel worden verwijderd terwijl een drinktuit overblijft. In deze situatie zal de gestimuleerde rat nu uit de tuit drinken. Belangrijk is dat wanneer de LHA wordt gestimuleerd in toekomstige proeven wanneer zowel voedsel als water aanwezig zijn, de rat zijn tijd in hoofdzaak zal verdelen tussen eten en drinken. Daarom zorgt het paren van LHA-stimulatie met de aanwezigheid van een initieel niet-voorkeursdoelobject ervoor dat een rat iets van zijn gedrag richt op het eerder genegeerde doelobject. Het lijkt erop dat LHA-stimulatie en de daaropvolgende consumptie van een doelobject resulteert in een vorm van associatief leren die tot uiting komt door veranderingen in prepotent gedrag.

Activering van Orexin-neuronen kan ook worden geconditioneerd door prikkels in de omgeving. In geconditioneerde plaatsvoorkeurparadigma's wordt een nieuwe omgevingscontext geassocieerd met een beloning. Na herhaalde combinaties van een omgevingscontext met een beloning, zullen ratten een voorkeur hebben voor de context die gepaard ging met beloning. De voorkeur die zich ontwikkelt in geconditioneerde plaatsvoorkeurparadigma's lijkt geassocieerd te zijn met orexine neuronenactivatie. Orexine-neuronen brengen c- tot expressiefos in reactie op omgevingscontexten die geassocieerd zijn met drugs van misbruik en seks (Harris et al., 2005; Di Sebastiano et al., 2011). Bovendien voorkomt lesioning ofexine neuronen met een orexine geconjugeerd-saporine dat mannelijke ratten een geconditioneerde plaatsvoorkeur vertonen voor een omgevingscontext geassocieerd met copulatie (Di Sebastiano et al., 2011).

Verder bewijs dat de betrokkenheid van LHA bij associatieve vormen van belonen van beloning ondersteunt, komt voort uit het fenomeen van cue-geïnduceerde voeding. In het cue-geïnduceerde voedingsparadigma mogen ratten waaraan voedsel is onthouden eten in de aanwezigheid van een ecologische keu. Deze cue wordt in wezen een geconditioneerde stimulus (CS +) die in staat is voedselinname te induceren. Wanneer de CS + aan ratten wordt gepresenteerd, zelfs wanneer ze in verzadigde toestand zijn, zullen ze beginnen te eten (Petrovich et al., 2007). Interessant is dat ratten alleen significante hoeveelheden van het specifieke voedsel in combinatie met de CS + binnenkrijgen, maar geen nieuwe of bekende voedingsmiddelen (Petrovich en Gallagher, 2007). Daarom lijkt het erop dat de presentatie van de CS + een specifieke hunkering oproept voor het voedsel in combinatie met de CS +, in plaats van honger werkt. De LHA is een gebied dat cruciaal is voor de uitvoering van cue-geïnduceerde voeding (Petrovich en Gallagher, 2007; Petrovich et al., 2005). De LHA ontvangt input van gebieden die betrokken zijn bij associatieve vormen van beloningsleren, waaronder de amygdala (Krettek en Price, 1978; Everitt et al., 1999) en prefrontale cortex (Gallagher et al., 1999). Neuronen die naar de LHA projecteren vanuit de basolaterale / basomediale amygdala en orbitomediale prefrontale cortex worden geactiveerd als reactie op de presentatie van de CS + (Petrovich et al., 2005). Bovendien voorkomen contralaterale asymmetrische laesies van de basolaterale amygdala en LHA cue-geïnduceerde voeding (Petrovich et al., 2005). Orexine lijkt ook een rol te spelen bij cue-geïnduceerde voeding, omdat ratten die worden blootgesteld aan CS + express significant meer c-fos positieve orexine neuronen in de PeF (Petrovich et al., 2012).

Ten slotte is de LHA betrokken bij niet-associatieve vormen van beloningsgerelateerd leren. Wanneer ratten herhaaldelijk van natrium worden ontdaan, vertonen ze een toename in natriuminname (Falk, 1965; Sakai et al., 1987, 1989), een fenomeen dat de sensitisatie van de natriumlekkage wordt genoemd (Hurley et al., 2013b). Overgevoeligheid voor de eetlust van natrium is waarschijnlijk een vorm van niet-associatief leren (Falk, 1966; Frankmann et al., 1986) die afhankelijk is van glutamaterge NMDA-receptor-afhankelijke neurale plasticiteit (Hurley en Johnson, 2013). Er zijn aanwijzingen dat de natriumsensibilisatie door neurale plasticiteit gepaard gaat met twee neurale circuits: een circuit dat de lichaamsvloeistofhomeostase regelt en een ander circuit dat de motivatie en beloning medieert (Roitman et al., 2002; Na et al., 2007). c-fos expressie geïnduceerd door natriumdepletie is verhoogd bij ratten met een voorgeschiedenis van natriumdepleties in de SFO, basolaterale amygdala, mediale prefrontale cortex en nucleus accumbens in vergelijking met ratten zonder geschiedenis van natriumdepleties (Na et al., 2007). Bovendien vertonen ratten met een geschiedenis van natriumdepleties verbeterde dendritische arborisatie en lengte in de nucleus accumbens (Roitman et al., 2002). Veel van de gebieden die lijken te worden gesensibiliseerd tijdens natriumdepletie sturen ook projecties naar de LHA, inclusief de SFO, prefrontale cortex en basolaterale amygdala. De LHA verzendt projecties naar de VTA, die op zijn beurt in staat is neurale plasticiteit in nucleus accumbens neuronen te induceren (Mameli et al., 2009). Ten slotte ondersteunt aanvullend bewijs de mogelijkheid dat orexine-neuronen neurale plasticiteit van natriumdepletie ondergaan (Liedtke et al., 2011). Activiteitgereguleerd cytoskelet-geassocieerd eiwit, dat een cruciale rol speelt in neurale plasticiteit (Tzingounis en Nicoll, 2006; Shepherd and Bear, 2011), wordt upregulated in PeF orexin neuronen tijdens natriumdepletie (Liedtke et al., 2011).

Synthese en conclusies

De herziene experimenten ondersteunen de hypothese dat de LHA bijdraagt ​​aan de integratie van informatie met betrekking tot homeostatische toestand en ervaringen uit het verleden met motivatie- en beloningssystemen. Een samenvatting van de anatomische en functionele gegevens is weergegeven in de figuur Figure3.3. Kernen in het LHA, waaronder de PeF en LHAd, ontvangen projecties van hersengebieden die energie en lichaamsvloeistofhomeostase reguleren, naast gebieden die betrokken zijn bij associatief leren (Broberger et al., 1998; Petrovich et al., 2005; Hurley et al., 2013). Op hun beurt verzenden deze gebieden van de LHA projecties naar de VTA waar ze gemotiveerd gedrag bevorderen, ten minste gedeeltelijk door de afgifte van orexine in de VTA (Phillipson, 1979; Fadel en Deutch, 2002; Geisler en Zahm, 2005). Hoewel figuur Figure33 toont een hiërarchisch model van LHA-werking gedomineerd door efferente verbindingen met stroomafwaartse hersengebieden, het kan zijn dat dit circuit eigenlijk een neuraal netwerk is dat bestaat uit bidirectionele inputs tussen gebieden die betrokken zijn bij leren, homeostase, en motivatie en beloning. In dit opzicht zou het gebruik van co-injecties met anterograde en retrograde tracer nuttig zijn bij het identificeren of deze gebieden een neuronaal netwerk vormen (zie bijvoorbeeld Thompson en Swanson, 2010).

Figuur 3 

Een schematische samenvatting van de beoordeelde experimenten. Gebieden die betrokken zijn bij associatief leren (groen) en het handhaven van homeostase (blauw) project voor de LHA. De LHA stuurt projecties naar motivatie- en beloningsgebieden (rood) om gemotiveerd gedrag te initiëren. De ...

Aangezien orexin niet uitsluitend betrokken is bij het bemiddelen van slechts een enkel gemotiveerd gedrag, is het waarschijnlijk dat orexine werkt om doelgerichte reacties te versterken die geassocieerd zijn met verschillende gemotiveerde toestanden (Borgland et al., 2009). Cues gerelateerd aan de presentatie en consumptie van beloning kunnen ook activatie van orexine neuronen induceren (Harris et al., 2005; Di Sebastiano et al., 2011; Petrovich et al., 2012), wat suggereert dat ervaringen uit het verleden invloed hebben op de activiteit van neuronen. Daarom zijn er ten minste twee aandoeningen die orexine neuronactiviteit induceren: (1) het daadwerkelijk zoeken en consumeren van beloningen; en (2) leerde associaties met beloningen. Met betrekking tot het tweede punt is het belangrijk erop te wijzen dat orexine neurale plasticiteit in de VTA zelf kan induceren (Borgland et al., 2006). Het is onwaarschijnlijk dat orexine alle effecten medieert op gemotiveerd gedrag waargenomen door manipulaties van het LHA, omdat veel projecties van de hypothalamus tot de VTA niet-orexinerge zijn.

Toekomstig werk dat gericht is op het zorgvuldig onderzoeken van de rol van kernen binnen de LHA zal vruchtbaar zijn. De LHA bestaat eigenlijk uit een verzameling heterogene hersengebieden met unieke neuroanatomische verbindingen en cytoarchitecture (Swanson et al., 2005; Hahn en Swanson, 2010). Verder lijkt het erop dat afzonderlijke orexine neuronclusters worden geactiveerd onder verschillende experimentele omstandigheden (Harris et al., 2005; Harris en Aston-Jones, 2006; Petrovich et al., 2012). Optogenetische manipulaties verschaffen een methode om te testen of deze orexine celclusters een functioneel significante projectie hebben naar de VTA of nucleus accumbens. Bovendien zou inactivatie van orexine-celclusters de activiteit van VTA- en nucleus accumbens-neuronen beïnvloeden. Ten slotte is het vermeldenswaard dat veel van de besproken experimenten niet dissociëren en de rollen van hersenkernen definiëren binnen het LHA en de rol van DMH in gemotiveerd gedrag niet hebben besproken. De DMH ontvangt ook projecties van lichaamsfluïdum homeostase gebieden (Swanson en Lind, 1986), stuurt projecties naar de VTA (Geisler en Zahm, 2005), en bevat orexine neuronen (Fadel en Deutch, 2002), die allemaal mogelijk betrokken zijn bij homeostatisch gedrag.

Gevolgen voor de gezondheid

Vanuit een gedragsperspectief, kunnen sommige stoornissen worden opgevat als problemen van inname. Anorexia falen bijvoorbeeld om voldoende hoeveelheden voedsel binnen te krijgen, terwijl mensen die lijden aan obesitas te veel voedsel binnenkrijgen. Evenzo nemen sommige personen veel te veel natrium in; een fenomeen dat soms wordt aangeduid als zoutvraatzucht (Schulkin, 1986), terwijl anderen te weinig natrium binnenkrijgen en bijgevolg natriumarmoede worden waardoor ze autonome en cardiovasculaire stoornissen ervaren (Bou-Holaigah et al., 1995). Bovendien kunnen oudere personen een verminderde dorst en daaropvolgende dehydratie vertonen (Rolls en Phillips, 1990; Warren et al., 1994). Eén benadering om deze kwalen te begrijpen die worden gekenmerkt door een overschot of overdaad aan eetgedrag, is ze te beschouwen als problemen van het functioneren van het centrale zenuwstelsel met betrekking tot het handhaven van de homeostase en het op gepaste wijze inschakelen van gemotiveerd gedrag. Omdat de LHA kritisch betrokken is bij zowel het handhaven van homeostase als het bemiddelen van gemotiveerd gedrag, kan een beter begrip van de LHA helpen bij het diagnosticeren en behandelen van aandoeningen van ingestie.

Belangenconflict verklaring

De auteurs verklaren dat het onderzoek is uitgevoerd in afwezigheid van commerciële of financiële relaties die kunnen worden beschouwd als een potentieel belangenconflict.

Dankwoord

De auteurs danken Young In Kim voor haar technische assistentie en Marilyn Dennis voor commentaar op het manuscript. Dit onderzoek werd ondersteund door de National Institute of Health-beurzen HL14388, HL098207 en MH08241. De auteurs hebben geen mededelingen te melden.

Referenties

  • Anand BK, Brobeck JR (1951). Hypothalamische controle van voedselinname bij ratten en katten. Yale J. Biol. Med. 24, 123-140. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Beauchamp GK, Bertino M., Burke D., Engelman K. (1990). Experimentele natriumuitputting en zoutsmaak bij normale menselijke vrijwilligers. Am. J. Clin. Nutr. 51, 881-889. [PubMed]
  • Berridge KC, Flynn FW, Schulkin J., Grill HJ (1984). Natriumdepletie verbetert de smaak van zout bij ratten. Behav. Neurosci. 98, 652-660. 10.1037 // 0735-7044.98.4.652 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Berridge KC, Schulkin J. (1989). Betrouwbaarheid verschuiving van een zout-geassocieerde stimulans tijdens natriumuitputting. QJ Exp. Psychol. B 41, 121-138. [PubMed]
  • Berridge KC, Valenstein ES (1991). Welk psychologisch proces bemiddelt bij voeding veroorzaakt door elektrische stimulatie van de laterale hypothalamus? Behav. Neurosci. 105, 3-14. 10.1037 // 0735-7044.105.1.3 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Bindra D. (1959). Motivatie: een systematische herinterpretatie. New York, NY: John Wiley and Sons.
  • Bolles RC (1975). Theorie van Motivatie. 2 Edn., New York: Harper en rij.
  • Stand DA, Coons EE, Miller NE (1969). Bloedglucosereacties op elektrische stimulatie van het voedergebied van de hypothalamus. Physiol. Behav. 4, 991-1001 10.1016 / 0031-9384 (69) 90055-9 [Kruis Ref]
  • Borgland SL, Chang SJ, Bowers MS, Thompson JL, Vittoz N., Floresco SB, et al. . (2009). Orexin A / hypocretine-1 bevordert selectief de motivatie voor positieve versterkers. J. Neurosci. 29, 11215-11225. 10.1523 / jneurosci.6096-08.2009 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Borgland SL, Taha SA, Sarti F., Fields HL, Bonci A. (2006). Orexin A in de VTA is van cruciaal belang voor de inductie van synaptische plasticiteit en gedragssensibilisatie voor cocaïne. Neuron 49, 589-601. 10.1016 / j.neuron.2006.01.016 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Bou-Holaigah I., Rowe PC, Kan J., Calkins H. (1995). De relatie tussen neuraal gemedieerde hypotensie en het chronisch vermoeidheidssyndroom. JAMA 274, 961-967. 10.1001 / jama.274.12.961 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Bozarth MA (1994). "Plezier-systemen in de hersenen", in Pleasure: The Politics and the Reality, ed Warburton DM, editor. (New York, NY: John Wiley and Sons;), 5-14.
  • Broberger C., De Lecea L., Sutcliffe J., Hökfelt T. (1998). Hypocretine / orexine en melanine-concentrerende hormoon-exprimerende cellen vormen verschillende populaties in de laterale hypothalamus van het knaagdier: relatie met het neuropeptide Y en agouti-gen-gerelateerde eiwitsystemen. J. Comp. Neurol. 402, 460-474. 10.1002 / (sici) 1096-9861 (19981228) 402: 4 <460 :: aid-cne3> 3.3.co; 2-j [PubMed] [Kruis Ref]
  • Brog JS, Salyapongse A., Deutch AY, Zahm DS (1993). De patronen van afferente innervatie van de kern en schaal in het "Accumbens" -deel van het rattenventrale striatum: immunohistochemische detectie van retrogradisch getransporteerd fluor goud. J. Comp. Neurol. 338, 255-278. 10.1002 / cne.903380209 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Cagguila AR, Antelman SM, Zigmond MJ (1973). Verstoring van copulatie bij mannelijke ratten na hypothalamische laesies: een gedrags-, anatomische en neurochemische analyse. Brain Res. 59, 273-287. 10.1016 / 0006-8993 (73) 90266-7 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Choi D., Davis J., Fitzgerald M., Benoit S. (2010). De rol van orexine-A in voedselmotivatie, op beloningen gebaseerd voedingsgedrag en voedselgeïnduceerde neuronale activering bij ratten. Neuroscience 167, 11-20. 10.1016 / j.neuroscience.2010.02.002 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Clark JJ, Bernstein IL (2006). Sensibilisatie van zoutlust wordt geassocieerd met toegenomen "willen", maar niet "liking" van een zoutbeloning in de natrium-deplete rat. Behav. Neurosci. 120, 206-210 10.1037 / 0735-7044.120.1.206 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Denton DA, McKinley MJ, Weisinger RS ​​(1996). Hypothalamische integratie van lichaamsvloeistofregulatie. Proc. Natl. Acad. Sci. VS 93, 7397-7404. 10.1073 / pnas.93.14.7397 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Di Sebastiano AR, Wilson-Pérez HE, Lehman MN, Coolen LM (2011). Laesies van orexine-neuronen blokkeren geconditioneerde plaatsvoorkeur voor seksueel gedrag bij mannelijke ratten. Horm. Behav. 59, 1-8. 10.1016 / j.yhbeh.2010.09.006 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Di Sebastiano AR, Yong-Yow S., Wagner L., Lehman MN, Coolen LM (2010). Orexin bemiddelt bij de initiatie van seksueel gedrag bij seksueel naïeve mannelijke ratten, maar is niet cruciaal voor seksuele prestaties. Horm. Behav. 58, 397-404. 10.1016 / j.yhbeh.2010.06.004 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Everitt BJ, Parkinson JA, Olmstead MC, Arroyo M., Robledo P., Robbins TW (1999). Associatieve processen in verslaving en beloning van de rol van amygdala-ventrale striatale subsystemen. Ann. NY Acad. Sci. 877, 412-438. 10.1111 / j.1749-6632.1999.tb09280.x [PubMed] [Kruis Ref]
  • Fadel J., Deutch A. (2002). Anatomische substraten van orexine-dopamine-interacties: laterale hypothalamische projecties op het ventrale tegmentale gebied. Neuroscience 111, 379-387. 10.1016 / s0306-4522 (02) 00017-9 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Falk JL (1965). Waterinname en NaCl-eetlust bij natriumuitputting. Psychol. Rep. 16, 315-325. 10.2466 / pr0.1965.16.1.315 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Falk JL (1966). Seriële natriumuitputting en inname van NaCl-oplossing. Physiol. Behav. 1, 75-77 10.1016 / 0031-9384 (66) 90044-8 [Kruis Ref]
  • Fanselow MS, Birk J. (1982). Smaak-smaak associaties induceren hedonistische verschuivingen in smaakvoorkeur. Anim. Leren. Behav. 10, 223-228 10.3758 / bf03212274 [Kruis Ref]
  • Ferguson AV, Samson WK (2003). Het orexin / hypocretine-systeem: een kritische regulator van de neuroendocriene en autonome functie. Voorkant. Neuroendocrinol. 24, 141-150. 10.1016 / s0091-3022 (03) 00028-1 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Frankmann SP, Dorsa DM, Sakai RR, Simpson JB (1986). "Een enkele ervaring met hyperoncotische colloïd dialyse verandert voortdurend water en natrium inname," in The Physiology of Thirst and Sodium Appetite, eds de Caro GE, Epstein AN, Massi M., editors. (New York, NY: Plenum Press;), 115-121.
  • Fulton S., Woodside B., Shizgal P. (2000). Modulatie van brain reward circuits door leptin. Wetenschap 287, 125-128. 10.1126 / science.287.5450.125 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Gallagher M., McMahan RW, Schoenbaum G. (1999). Orbitofrontale cortex en representatie van stimulerende waarde in associatief leren. J. Neurosci. 19, 6610-6614. [PubMed]
  • Garcia J., Hankins WG, Rusiniak KW (1974). Gedragsregulatie van het milieu interne in mens en rat. Wetenschap 185, 824-831. 10.1126 / science.185.4154.824 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Geisler S., Zahm DS (2005). Afferenten van het ventrale tegmentale gebied in het rat-anatomische substraat voor integratieve functies. J. Comp. Neurol. 490, 270-294. 10.1002 / cne.20668 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Grill HJ, Norgren R. (1978). De smaakreactiviteitstest. I. Mimetische reacties op smaakstimuli in neurologisch normale ratten. Brain Res. 143, 263-279. 10.1016 / 0006-8993 (78) 90568-1 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Grossman SP, Dacey D., Halaris AE, Collier T., Routtenberg A. (1978). Aphagia en adipsie na preferentiële vernietiging van zenuwcellichamen in hypothalamus. Wetenschap 202, 537-539. 10.1126 / science.705344 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Hagan JJ, Leslie RA, Patel S., Evans ML, Wattam TA, Holmes S., et al. . (1999). Orexin A activeert locus coeruleus celverbranding en verhoogt de opwinding bij de rat. Proc. Natl. Acad. Sci. VS 96, 10911-10916. 10.1073 / pnas.96.19.10911 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Hahn TM, Breininger JF, Baskin DG, Schwartz MW (1998). Co-expressie van Agrp en NPY in vasten-geactiveerde hypothalamische neuronen. Nat. Neurosci. 1, 271-272. [PubMed]
  • Hahn JD, Swanson LW (2010). Verschillende patronen van neurale inputs en outputs van de juxtaparaventriculaire en suprafornische regio's van het laterale hypothalamische gebied bij de mannelijke rat. Brain Res. Rev. 64, 14-103. 10.1016 / j.brainresrev.2010.02.002 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Hansen S., Goldstein M., Steinbusch H. (1982). Effecten van door iboteninezuur geïnduceerde neuronale degeneratie in het mediale preoptische gebied en het laterale hypothalamische gebied op seksueel gedrag bij de mannelijke rat. Brain Res. 239, 213-232. 10.1016 / 0006-8993 (82) 90843-5 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Harris GC, Aston-Jones G. (2006). Opwinding en beloning: een dichotomie in orexine-functie. Trends Neurosci. 29, 571-577. 10.1016 / j.tins.2006.08.002 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Harris GC, Wimmer M., Aston-Jones G. (2005). Een rol voor laterale hypothalamische orexine neuronen bij het zoeken naar beloningen. Natuur 437, 556-559. 10.1038 / nature04071 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Hoebel BG, Teitelbaum P. (1966). Gewichtsregulatie bij normale en hypothalamische hyperfagische ratten. J. Comp. Physiol. Psychol. 61, 189-193. 10.1037 / h0023126 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Hurley SW, Arseth HA, Johnson AK (2013a). "Een rol voor orexine neuronen bij water- en natriuminname," in Society for Neuroscience (San Diego, CA:).
  • Hurley SW, Johnson AK (2013). Dissociatie van dorst en natrium-eetlust in het furo / cap-model van extracellulaire dehydratie en een rol voor N-methyl-D-aspartaatreceptoren bij de sensibilisering van de natriumlekkage. Behav. Neurosci. 127, 890-898. 10.1037 / a0034948 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Hurley SW, Thunhorst RL, Johnson AK (2013b). "Sodium appetite sensitization," in Neurobiology of Body Fluid Homeostasis: Transduction and Integration (Series IV: Frontiers in Neuroscience), eds De Luca LA, Johnson AK, Menani JV, editors. (Boca Raton, FL: Taylor en Francis;), 279-301.
  • Johnson AK, Gross PM (1993). Sensorische circumventriculaire organen en homeostatische paden in de hersenen. FASEB J. 7, 678-686. [PubMed]
  • Johnson AK, Thunhorst RL (1997). De neuro-endocrinologie van dorst en zout eetlust: viscerale sensorische signalen en mechanismen van centrale integratie. Voorkant. Neuroendocrinol. 18, 292-353. 10.1006 / frne.1997.0153 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Johnson A., Thunhorst R. (2007). De neuroendocrinologie, neurochemie en moleculaire biologie van dorst en zoutlust. Handb. Neurochem. Mol. Neurobiol. Behav. Neurochem. Neuroendocrinol. Mol. Neurobiol. 3, 641-687 10.1007 / 978-0-387-30405-2_17 [Kruis Ref]
  • Kampe J., Tschöp MH, Hollis JH, Oldfield BJ (2009). Een anatomische basis voor de communicatie van hypothalamische, corticale en mesolimbische circuits in de regulering van de energiebalans. EUR. J. Neurosci. 30, 415-430. 10.1111 / j.1460-9568.2009.06818.x [PubMed] [Kruis Ref]
  • Kayaba Y., Nakamura A., Kasuya Y., Ohuchi T., Yanagisawa M., Komuro I., et al. . (2003). Verzwakte afweerreactie en lage basale bloeddruk in orexine knock-out muizen. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 285, R581-R593. 10.1152 / ajpregu.00671.2002 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Kelley AE, Berridge KC (2002). De neurowetenschap van natuurlijke beloningen: relevantie voor verslavende drugs. J. Neurosci. 22, 3306-3311. [PubMed]
  • Korotkova TM, Sergeeva OA, Eriksson KS, Haas HL, Brown RE (2003). Excitatie van ventrale tegmentale gebieden dopaminerge en niet-dopaminergische neuronen door orexins / hypocretinen. J. Neurosci. 23, 7-11. [PubMed]
  • Krettek JE, prijs JL (1978). Amygdaloid projecties naar subcorticale structuren in de basale voorhersenen en hersenstam bij rat en kat. J. Comp. Neurol. 178, 225-253. 10.1002 / cne.901780204 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Kunii K., Yamanaka A., Nambu T., Matsuzaki I., Goto K., Sakurai T. (1999). Orexines / hypocretines reguleren het drinkgedrag. Brain Res. 842, 256-261. 10.1016 / s0006-8993 (99) 01884-3 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Kuru M., Ueta Y., Serino R., Nakazato M., Yamamoto Y., Shibuya I., et al. . (2000). Centraal toegediende orexine / hypocretine activeert de HPA-as bij ratten. Neuroreport 11, 1977-1980. 10.1097 / 00001756-200006260-00034 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Liedtke WB, McKinley MJ, Walker LL, Zhang H., Pfenning AR, Drago J., et al. . (2011). Relatie van verslavingsgenen met hypothalamische genveranderingen die genese en bevrediging van een klassiek instinct, natriumattractie onderverdelen. Proc. Natl. Acad. Sci. VS 108, 12509-12514. 10.1073 / pnas.1109199108 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Mameli M., Halbout B., Creton C., Engblom D., Parkitna JR, Spanagel R., et al. . (2009). Cocaïne opgewekte synaptische plasticiteit: persistentie in de VTA triggers aanpassingen in het NAc. Nat. Neurosci. 12, 1036-1041. 10.1038 / nn.2367 [PubMed] [Kruis Ref]
  • McCance RA (1936). Experimenteel natriumchloridetekort bij de mens. Proc. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 119, 245-268 10.1098 / rspb.1936.0009 [Kruis Ref]
  • Mehiel R., Bolles RC (1988). Hedonic shift-leren op basis van calorieën. Bull. Psychon. Soc. 26, 459-462 10.3758 / bf03334913 [Kruis Ref]
  • Miller NE (1965). Chemische codering van gedrag in de hersenen. Wetenschap 148, 328-338. 10.1126 / science.148.3668.328 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Miller NE, Gottesman KS, Emery N. (1964). Dosisrespons op carbachol en norepinefrine in rattenhypothalamus. Am. J. Physiol. 206, 1384-1388. [PubMed]
  • Mimee A., Smith PM, Ferguson AV (2013). Circumventriculaire organen: doelen voor integratie van circulerende vocht- en energiebalanssignalen? Physiol. Behav. 121, 96-102. 10.1016 / j.physbeh.2013.02.012 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Mogenson GJ, Jones DL, Yim CY (1980). Van motivatie naar actie: functionele interface tussen het limbisch systeem en het motorsysteem. Prog. Neurobiol. 14, 69-97. 10.1016 / 0301-0082 (80) 90018-0 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Montemurro D., Stevenson J. (1957). Adipsia geproduceerd door hypothalamische laesies bij de rat. Kan. J. Biochem. Physiol. 35, 31-37. 10.1139 / o57-005 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Moriguchi T., Sakurai T., Nambu T., Yanagisawa M., Goto K. (1999). Neuronen die orexine bevatten in het laterale hypothalamische gebied van de hersenen van volwassen ratten worden geactiveerd door insuline-geïnduceerde acute hypoglykemie. Neurosci. Lett. 264, 101-104. 10.1016 / s0304-3940 (99) 00177-9 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Morris MJ, Na ES, Grippo AJ, Johnson AK (2006). De effecten van door deoxycorticosteron geïnduceerde natriumstilstand op hedonisch gedrag bij de rat. Behav. Neurosci. 120, 571-578. 10.1037 / 0735-7044.120.3.571 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Morris MJ, Na ES, Johnson AK (2010). Mineralocorticoïd-receptorantagonisme voorkomt hedonische tekorten veroorzaakt door een chronische natriumlekkage. Behav. Neurosci. 124, 211-224. 10.1037 / a0018910 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Muschamp JW, Dominguez JM, Sato SM, Shen RY, Hull EM (2007). Een rol voor hypocretine (orexine) in mannelijk seksueel gedrag. J. Neurosci. 27, 2837-2845. 10.1523 / jneurosci.4121-06.2007 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Na ES, Morris MJ, Johnson RF, Beltz TG, Johnson AK (2007). De neurale substraten van toegenomen zoutlust na herhaalde natriumdepleties. Brain Res. 1171, 104-110. 10.1016 / j.brainres.2007.07.033 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Niimi M., Sato M., Taminato T. (2001). Neuropeptide Y in centrale controle van voeding en interacties met orexine en leptine. Endocrine 14, 269-273. 10.1385 / ENDO: 14: 2: 269 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Olds J. (1958). Effecten van honger en mannelijk geslachtshormoon op zelfstimulatie van de hersenen. J. Comp. Physiol. Psychol. 51, 320-324. 10.1037 / h0040783 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Olds J., Milner P. (1954). Positieve versterking veroorzaakt door elektrische stimulatie van het septumgebied en andere gebieden van het brein van de rat. J. Comp. Physiol. Psychol. 47, 419-427. 10.1037 / h0058775 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Peciña S., Berridge KC (2000). Opioïde site in nucleus accumbens shell bemiddelt eten en hedonistische 'liking' voor voedsel: kaart op basis van micro-injectie Fos pluimen. Brain Res. 863, 71-86. 10.1016 / s0006-8993 (00) 02102-8 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Petrovich GD, Gallagher M. (2007). Controle van voedselconsumptie door aangeleerde signalen: een voorhersenen-hypothalamisch netwerk. Physiol. Behav. 91, 397-403. 10.1016 / j.physbeh.2007.04.014 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Petrovich G., Hobin M., Reppucci C. (2012). Selectieve FOS-inductie in hypothalamische orexine / hypocretine, maar niet melanine-concentrerende hormoonneuronen, door een aangeleerd voedingsmiddel dat het eten in ratten met een verzadigd gevoel stimuleert. Neuroscience 224, 70-80. 10.1016 / j.neuroscience.2012.08.036 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Petrovich GD, Holland PC, Gallagher M. (2005). Amygdalar en prefrontale paden naar de laterale hypothalamus worden geactiveerd door een aangeleerd richtsnoer dat het eten stimuleert. J. Neurosci. 25, 8295-8302. 10.1523 / jneurosci.2480-05.2005 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Petrovich GD, Ross CA, Gallagher M., Holland PC (2007). Geleerde contextuele keu versterkt het eten bij ratten. Physiol. Behav. 90, 362-367. 10.1016 / j.physbeh.2006.09.031 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Peyron C., Tighe DK, van den Pol AN, de Lecea L., Heller HC, Sutcliffe JG, et al. . (1998). Neuronen die hypocretine (orexine) bevatten, projecteren naar meerdere neuronale systemen. J. Neurosci. 18, 9996-10015. [PubMed]
  • Phillipson O. (1979). Afferente projecties naar het ventrale tegmentale gebied van Tsai en interfasciculaire nucleus: een mierikswortelperoxidaseonderzoek bij de rat. J. Comp. Neurol. 187, 117-143. 10.1002 / cne.901870108 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Robinson MJ, Berridge KC (2013). Onmiddellijke transformatie van geleerde afstoting in motiverend "willen". Curr. Biol. 23, 282-289. 10.1016 / j.cub.2013.01.016 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Roitman MF, Na E., Anderson G., Jones TA, Bernstein IL (2002). Inductie van een zout eetlust verandert de dendritische morfologie in nucleus accumbens en sensibiliseert ratten voor amfetamine. J. Neurosci. 22, RC225-RC230. [PubMed]
  • Roitman MF, Schafe GE, Thiele TE, Bernstein IL (1997). Eetlust voor Dopamine en natrium: antagonisten onderdrukken schijn-drinken van NaCl-oplossingen bij de rat. Behav. Neurosci. 111, 606-611. 10.1037 // 0735-7044.111.3.606 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Rolt BJ, Phillips PA (1990). Veroudering en verstoringen van dorst en vochtbalans. Nutr. Rev. 48, 137-144. 10.1111 / j.1753-4887.1990.tb02915.x [PubMed] [Kruis Ref]
  • Sakai RR, Fine WB, Epstein AN, Frankmann SP (1987). Zout eetlust wordt versterkt door een eerdere episode van natriumuitputting bij de rat. Behav. Neurosci. 101, 724-731. 10.1037 // 0735-7044.101.5.724 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Sakai RR, Frankmann SP, Fine WB, Epstein AN (1989). Voorafgaande periodes van natriumuitputting verhogen de behoefte aan vrije natriumopname van de rat. Behav. Neurosci. 103, 186-192. 10.1037 // 0735-7044.103.1.186 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Sakurai T., Amemiya A., Ishii M., Matsuzaki I., Chemelli RM, Tanaka H., et al. . (1998). Orexinen en orexine-receptoren: een familie van hypothalamische neuropeptiden en G-eiwit-gekoppelde receptoren die het voedingsgedrag reguleren. Cel 92, 573-585. 10.1016 / s0092-8674 (00) 80949-6 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Samson WK, Gosnell B., Chang J., Resch ZT, Murphy TC (1999). Cardiovasculaire regulerende acties van de hypocretinen in de hersenen. Brain Res. 831, 248-253. 10.1016 / s0006-8993 (99) 01457-2 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Schulkin J. (1986). "De evolutie en expressie van zoutlust", in The Physiology of Thirst and Sodium Appetite, red. De Caro G., Epstein AN, Massi M., editors. (New York: Plenum Press;), 491-496).
  • Schwartz MW, Woods SC, Porte D., Seeley RJ, Baskin DG (2000). Beheersing van voedselinname door het centrale zenuwstelsel. Natuur 404, 661-671. 10.1038 / 35007534 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Shepherd JD, Bear MF (2011). Nieuwe inzichten van Arc, een meesterregulateur van synaptische plasticiteit. Nat. Neurosci. 14, 279-284. 10.1038 / nn.2708 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Smith PM, Ferguson AV (2014). Metabolische signalering naar het centrale zenuwstelsel: routes door de bloed-hersenbarrière. Curr. Pharm. Des. 20, 1392-1399. 10.2174 / 13816128113199990560 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Spinazzi R., Andreis PG, Rossi GP, Nussdorfer GG (2006). Orexinen bij de regulatie van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras. Pharmacol. Rev. 58, 46-57. 10.1124 / pr.58.1.4 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Stellar E. (1954). De fysiologie van motivatie. Psychol. Rev. 61, 5-22. 10.1037 / h0060347 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Swanson L., Lind R. (1986). Neurale projecties die de initiatie van een specifiek gemotiveerd gedrag bij de rat bepalen: nieuwe projecties van het subfornische orgaan. Brain Res. 379, 399-403. 10.1016 / 0006-8993 (86) 90799-7 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Swanson L., Mogenson G. (1981). Neurale mechanismen voor de functionele koppeling van autonome, endocriene en somatomotorische responsen in adaptief gedrag. Brain Res. 3, 1-34. 10.1016 / 0165-0173 (81) 90010-2 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Swanson LW, Sanchez-Watts G., Watts AG (2005). Vergelijking van melanine-concentrerend hormoon en hypocretine / orexine mRNA-expressiepatronen in een nieuw verkavelingsschema van de laterale hypothalamische zone. Neurosci. Lett. 387, 80-84. 10.1016 / j.neulet.2005.06.066 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Teitelbaum P., Epstein AN (1962). Het laterale hypothalamische syndroom: herstel van voeding en drinken na laterale hypothalamische lesies. Psychol. Rev. 69, 74-90. 10.1037 / h0039285 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Thompson RH, Swanson LW (2010). Door hypothesen aangestuurde structurele connectiviteitsanalyse ondersteunt netwerk via hiërarchisch model van hersenarchitectuur. Proc. Natl. Acad. Sci. VS 107, 15235-15239. 10.1073 / pnas.1009112107 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Thorpe A., Kotz C. (2005). Orexine A in de nucleus accumbens stimuleert de voedings- en locomotorische activiteit. Brain Res. 1050, 156-162. 10.1016 / j.brainres.2005.05.045 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Toshinai K., datum Y., Murakami N., Shimada M., Mondal MS, Shimbara T., et al. . (2003). Door ghreline geïnduceerde voedselinname wordt gemedieerd via de orexin-route. Endocrinologie 144, 1506-1512. 10.1210 / en.2002-220788 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Tzingounis AV, Nicoll RA (2006). Arc / Arg3. 1: koppeling van genexpressie aan synaptische plasticiteit en geheugen. Neuron 52, 403-407. 10.1016 / j.neuron.2006.10.016 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Valenstein ES, Cox VC, Kakolewski JW (1970). Reexamination van de rol van de hypothalamus in motivatie. Psychol. Rev. 77, 16-31. 10.1037 / h0028581 [PubMed] [Kruis Ref]
  • van den Heuvel JK, Furman K., Gumbs MC, Eggels L., Opland DM, Land BB, et al. . (2014). Neuropeptide Y-activiteit in de nucleus accumbens moduleert voedingsgedrag en neuronale activiteit. Biol. Psychiatry [Epub ahead of print]. 10.1016 / j.biopsych.2014.06.008 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Warren JL, Bacon WE, Harris T., McBean AM, Foley DJ, Phillips C. (1994). De last en uitkomsten geassocieerd met uitdroging onder Amerikaanse ouderen, 1991. Am. J. Volksgezondheid 84, 1265-1269. 10.2105 / ajph.84.8.1265 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Wijs RA (1968). Hypothalamische motivatiesystemen: vaste of plastic neurale circuits? Wetenschap 162, 377-379. 10.1126 / science.162.3851.377 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Wolf G. (1964). Het effect van dorsolaterale hypothalamuslaesies op de natriumbehoefte veroorzaakt door desoxycorticosteron en door acute hyponatriëmie. J. Comp. Physiol. Psychol. 58, 396-402. 10.1037 / h0048232 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Wolf G., Quartermain D. (1967). Natriumchloride-inname van adrenalectomized ratten met laterale hypothalamische laesies. Am. J. Physiol. 212, 113-118. [PubMed]
  • Yi CX, van der Vliet J., Dai J., Yin G., Ru L., Buijs RM (2006). Ventromediale boogvormige nucleus communiceert perifere metabole informatie naar de suprachiasmatische kern. Endocrinologie 147, 283-294. 10.1210 / en.2005-1051 [PubMed] [Kruis Ref]