Amfetamine verandert gedrag en mesocorticolimbische dopamine receptor expressie in de monogame vrouwelijke prairie-woelmuis (2011)

Brain Res. Auteur manuscript; beschikbaar in PMC Jul 25, 2011.

Gepubliceerd in definitief bewerkte vorm als:

PMCID: PMC3143067

NIHMSID: NIHMS312646

De definitieve bewerkte versie van dit artikel is beschikbaar op Brain Res

Zie andere artikelen in PMC dat citeren het gepubliceerde artikel.

Ga naar:

Abstract

We hebben onlangs de sociaal monogame prairiewolf (Microtus ochrogaster) als een diermodel om de betrokkenheid van mesocorticolimbic dopamine (DA) in de door amfetamine (AMPH) geïnduceerde verslechtering van sociaal gedrag te onderzoeken. Aangezien het merendeel van ons werk tot op heden gericht is op mannen, en sekseverschillen vaak worden gemeld in de gedrags- en neurobiologische reacties op AMPH, was de huidige studie bedoeld om de gedrags- en neurobiologische effecten van AMPH-behandeling in vrouwelijke volken te onderzoeken. We gebruikten een geconditioneerd plaats voorkeur (CPP) paradigma om een ​​dosis-responscurve voor de gedragseffecten van AMPH in vrouwelijke prairie woelmuizen te bepalen, en vonden dat conditionering met laag tot intermediair (0.2 en 1.0 mg / kg), maar niet erg laag ( 0.1 mg / kg), doses AMPH veroorzaakten een CPP. We vonden ook dat blootstelling aan een gedragsrelevante dosis AMPH (1.0 mg / kg) een verhoging van de DA-concentratie in de nucleus accumbens (NAcc) en het caudate putamen induceerde, maar niet de mediale prefrontale cortex of het ventrale tegmentale gebied (VTA). Ten slotte verhoogde herhaalde blootstelling aan AMPH (1.0 mg / kg eenmaal per dag gedurende 3 opeenvolgende dagen, een injectieparadigma waarvan recent is aangetoond dat het DA-receptor-expressie verandert en sociale binding in mannelijke prairiewolmelen vermindert) verhoogde D1, maar niet D2, receptor-mRNA in de NAcc en verminderde D2-receptor-mRNA en D2-achtige receptorbinding in de VTA. Samen geven deze gegevens aan dat AMPH mesocorticolimbische DA-neurotransmissie op een gebieds- en receptorspecifieke manier verandert, wat op zijn beurt ernstige gevolgen zou kunnen hebben voor sociaal gedrag bij vrouwelijke weidevliegen.

sleutelwoorden: Psychostimulant, Nucleus accumbens, Ventral tegmental area, Autoreceptor, Pair bonding, Geconditioneerde locatievoorkeur

1. Inleiding

Van drugs wordt aangenomen dat ze misbruik maken van hun krachtige controle over gedrag, gedeeltelijk door hun effecten op het mesocorticolimbische dopamine (DA) -systeem (Kelley en Berridge, 2002; Nesse en Berridge, 1997; Nestler, 2004, 2005; Panksepp et al., 2002), een neuraal circuit dat bestaat uit DA-producerende cellen die afkomstig zijn uit het ventrale tegmentale gebied (VTA) en projecteren naar verschillende voorhersenen, inclusief de mediale prefrontale cortex (PFC) en nucleus accumbens (NAcc). Dit sterk geconserveerde neurale circuit, dat een belangrijke rol speelt bij het genereren van adaptief, doelgericht gedrag (Zahm, 2000) - inclusief gedrag dat alomtegenwoordig is voor alle dieren (bijv.Narayanan et al., 2010; Palmiter, 2007)) en die soortenspecifiek zijn (bijv. paarbinding in monogame soorten (Aragona en Wang, 2009; Curtis et al., 2006; Young et al., 2010)) - is aanzienlijk veranderd door blootstelling aan drugs of misbruik. Bijvoorbeeld, acute en / of herhaalde blootstelling aan psychostimulerende drugs van misbruik, zoals cocaïne of amfetamine (AMPH), resulteert in gewijzigde DA-afgifte, DA-receptor-expressie en -gevoeligheid en neuronale morfologie in mesocorticolimbische hersengebieden (Henry et al., 1989; Henry en White, 1995; Hu et al., 2002; Nestler, 2005; Pierce en Kalivas, 1997; Robinson et al., 2001, 1988; Robinson en Kolb, 1997; White en Kalivas, 1998). Er wordt gedacht dat deze neuroadaptaties ten grondslag kunnen liggen aan door drugs geïnduceerde veranderingen in het gedrag van dieren (Robinson en Becker, 1986), inclusief sociaal gedrag (ter beoordeling, zie (Young et al., 2011)).

Recent werk van ons laboratorium heeft de prairiemuis gevestigd als een diermodel om de betrokkenheid van mesocorticolimbic DA bij de effecten van drugsmisbruik op sociaal gedrag te onderzoeken (Liu et al., 2010). Prairie-woelmuizen zijn sociaal monogame knaagdieren die voorkeuren vormen voor een vertrouwde partner (dwz partnervoorkeuren) na uitgebreid samenleven en / of paren (Insel et al., 1995; Williams et al., 1992; Winslow et al., 1993), en mesocorticolimbische DA - met name DA-neurotransmissie in de NAcc - is essentieel voor dit proces (Aragona et al., 2003, 2006; Aragona en Wang, 2009; Curtis et al., 2006; Gingrich et al., 2000; Liu en Wang, 2003; Wang et al., 1999; Young et al., 2010). Interessant is dat blootstelling aan AMPH de mesocorticolimale DA-activiteit en neurotransmissie in mannelijke weideweesters aanzienlijk verandert. Een enkele AMPH-injectie verhoogde bijvoorbeeld extracellulaire DA-niveaus in de NAcc (Curtis en Wang, 2007). Bovendien veranderde drie dagen blootstelling aan AMPH, die de vorming van een geconditioneerde plaatsvoorkeur (CPP) induceerde wanneer deze gepaard ging met een omgevingscontext, DA-receptor-expressie in de NAcc op een receptor-specifieke manier (Liu et al., 2010). Belangrijk is dat dezelfde medicamenteuze behandeling de vorming van paring-geïnduceerde partnervoorkeuren remde, wat erop wijst dat AMPH-geïnduceerde veranderingen in mesocorticolimbische DA neurotransmissie ten grondslag kunnen liggen aan de door AMPH geïnduceerde verslechtering van paarbinding in deze soort (Liu et al., 2010).

Hoewel de hierboven beschreven studies de prairiewolf hebben vastgesteld als een uitstekend model om de AMPH-geïnduceerde verslechtering van sociale binding en de onderliggende neurale mechanismen te onderzoeken, werden ze uitsluitend bij mannen uitgevoerd. Bijgevolg weten we heel weinig over de gedrags- en neurobiologische effecten van AMPH in vrouwelijke weidewormen. Er zijn aanwijzingen dat vrouwelijke weidewolfmuizen gevoeliger zijn voor AMPH dan mannelijke weidewormen (Aragona et al., 2007) en studies bij andere soorten rapporteren over het algemeen sekseverschillen in zowel de gedrags- als neurobiologische effecten van AMPH en andere psychostimulerende drugs van misbruik (Becker en Hu, 2008; Fattore et al., 2008; Lynch, 2006). Vrouwelijke ratten vertonen bijvoorbeeld een grotere locomotorische activiteit en een snellere inductie van gedragssensibilisatie als reactie op AMPH (Camp en Robinson, 1988), zelfcommunicatie met cocaïne en metamfetamine snellerHu et al., 2004; Lynch, 2006; Lynch en Carroll, 1999; Roth en Carroll, 2004), en demonstreren een hogere mate van motivatie om psychostimulantia te verkrijgen (Roberts et al., 1989; Roth en Carroll, 2004) dan mannen. Bovendien zijn er geslachtsverschillen geconstateerd in de neurobiologische respons op psychostimulantia, waaronder verschillen in AMPH-geïnduceerde DA-afgifte (Becker, 1990; Becker en Ramirez, 1981), DA-metabolisme (Camp en Robinson, 1988) en onmiddellijke vroege genexpressie (Castner en Becker, 1996). Het onderzoeken van de neurobiologische effecten van AMPH in vrouwelijke weidewolken is daarom essentieel om het prairiezwaardmodel volledig vast te stellen voor onderzoeken naar de relatie tussen drugsmisbruik, sociaal gedrag en mesocorticolimbische DA.

De huidige studie was bedoeld om de gedrags- en neurobiologische effecten van AMPH-blootstelling in de vrouwelijke prairiezwalde te onderzoeken. We gebruikten een CPP-paradigma dat eerder was vastgesteld in mannelijke weidewolfsmuizen (Liu et al., 2010) om de gedragsrelevantie van verschillende doses AMPH bij vrouwen te onderzoeken. Omdat vrouwtjes een grotere gedragsgevoeligheid voor AMPH vertonen dan mannen (Aragona et al., 2007; Becker et al., 2001; Camp en Robinson, 1988), veronderstelden we dat vrouwelijke prairiewolven een CPP zouden vormen bij lagere doses AMPH dan die gemeld voor mannen. We onderzochten ook de effecten van AMPH-blootstelling op DA-concentratie en DA-receptorgenexpressie en binding in verschillende mesocorticolimbische hersenregio's. We veronderstelden dat blootstelling aan AMPH DA-concentratie en DA-receptorexpressie zou veranderen op een receptor- en regiospecifieke manier. Resultaten van het huidige onderzoek zullen nuttige inzichten verschaffen voor toekomstige studies naar de effecten van AMPH op sociaal gedrag bij vrouwen van deze soort.

2. Resultaten

2.1. Experiment 1: door AMPH geconditioneerde CPP

Experiment 1 heeft een dosis-responscurve vastgesteld voor AMPH-geïnduceerde CPP in vrouwelijke volken. Om uiteindelijk de dosis-responscurve van vrouwen te vergelijken met mannen, hebben we een conditioneringsparadigma gebruikt dat identiek is aan het paradigma dat recent is ontwikkeld in mannelijke weidewormen (Liu et al., 2010). Onderwerpen werden willekeurig toegewezen aan een van de vier experimentele groepen die werden gedifferentieerd door de concentratie van AMPH [0.0 (n= 20), 0.1 (n= 8), 0.2 (n= 12), of 1.0 mg / kg (n= 13)] die zij ontvingen tijdens AMPH-conditioneringssessies (zie Experimentele procedures voor details). Alle proefpersonen werden getest op de aanwezigheid van een CPP in een drugsvrije staat op de dag na de laatste conditioneringssessie. Een CPP werd gedefinieerd door een aanzienlijke toename van de tijd doorgebracht in de met medicijnen gepaard kooi tijdens de achteraftest vergeleken met de voorafgaande test.

Personen behandeld met alleen zoutoplossing [0.0 mg / kg; t(19)= 1.65; p<0.12] of zoutoplossing die de laagste [0.1 mg / kg; t(7)= 1.89; p<0.90] concentratie van AMPH bracht statistisch gelijke hoeveelheden tijd door in de kamer met geneesmiddelenparen voor en na conditionering en vormde daarom geen CPP (Fig. 1A). In plaats daarvan worden personen behandeld met 0.2 [t(11)= 2.77; p<0.02] of 1.0 mg / kg [t(12)= 2.53; p<0.03] AMPH vertoonde een robuuste CPP, aangezien ze tijdens de posttest significant meer tijd in de met geneesmiddelen gepaarde kamer doorbrachten dan tijdens de pretest (Fig. 1A). Er werden geen verschillen in locomotorische activiteit vastgesteld binnen of tussen groepen vóór of na de medicamenteuze behandeling (Fig. 1B).

Fig 1 

Door amfetamine (AMPH) geïnduceerde geconditioneerde plaatsvoorkeur (CPP) en locomotorische activiteit bij vrouwelijke weidewolfmuizen. Vrouwen die 0.0 (alleen zoutoplossing) of 0.1 mg / kg AMPH ontvingen gedurende 3 dagen van conditionering vormden geen CPP, omdat ze evenveel tijd spendeerden ...

2.2. Experiment 2: AMPH-behandeling veranderde mesocorticolimbische DA-concentratie

Experiment 2 onderzocht het effect van een enkele AMPH-behandeling op DA-concentratie in geselecteerde hersengebieden, waaronder de PFC, NAcc, caudate putamen (CP) en VTA (Fig. 2A). De proefpersonen werden willekeurig toegewezen aan een van de twee experimentele groepen die een enkele ip-injectie van 0.9% zoutoplossing kregen (n= 6) of 1.0 mg / kg AMPH opgelost in zoutoplossing (n= 6). Deze dosis werd gekozen omdat het voldoende was om een ​​CPP te induceren in vrouwelijke (Experiment 1) en mannelijke prairie-woelmuizen (Aragona et al., 2007; Liu et al., 2010), wat aangeeft dat het gedrag relevant is voor beide geslachten. Alle patiënten werden 30 min na injectie opgeofferd en de concentratie van DA in hun hersenweefsel werd gemeten met behulp van hogedrukvloeistofchromatografie met elektrochemische detectie (HPLC-ECD).

Fig 2 

De effecten van een enkele AMPH-injectie (1 mg / kg) op de DA-concentratie in mesocorticolimbische hersenregio's. Schematische illustratie van tissue-punch locaties voor de mediale prefrontale cortex (PFC), nucleus accumbens (NAcc), caudate putamen (CP) en ventrale ...

Een enkele AMPH-behandeling veranderde de DA-concentratie op een regiospecifieke manier binnen het mesocorticolimbische DA-systeem (Fig. 2B). Patiënten behandeld met AMPH hadden een significant hogere concentratie van DA in de NAcc [t(10) = 2.06; p<0.03] en CP [t(10)= 2.07, p<0.03] dan met zoutoplossing geïnjecteerde controles. Er werden echter geen groepsverschillen gevonden in de PFC [t(10)= 0.03; p<0.49] of VTA [t(10)= 1.41; p<0.09].

2.3. Experimenten 3 en 4: herhaalde blootstelling aan AMPH verandert DA-receptor mRNA-expressie en binding

Experimenten 3 en 4 onderzochten de effecten van herhaalde AMPH-behandeling op respectievelijk D1-receptor en D2-receptor-mRNA-expressie en D1-achtige en D2-achtige receptorbinding. Eerdere experimenten in mannelijke prairiewolmelen hebben aangetoond dat herhaalde blootstelling aan AMPH (1.0 mg / kg eenmaal per dag gedurende 3 opeenvolgende dagen) DA-receptor-expressie significant verandert in de NAcc 24 h na de laatste injectie en dat deze verandering ten grondslag kan liggen aan de AMPH-geïnduceerde stoornis van sociale binding (Liu et al., 2010). Daarom hebben we dit paradigma voor geneesmiddelinjectie gebruikt om de neurobiologische effecten van herhaalde AMPH-blootstelling bij vrouwen te onderzoeken. Onderwerpen werden willekeurig toegewezen aan een van de twee groepen die ip-injecties met zoutoplossing ontvingen (controle, n= 6) of zoutoplossing met 1.0 mg / kg AMPH (n= 8), eenmaal per dag gedurende drie opeenvolgende dagen. Alle proefpersonen werden 24 h opgeofferd na de laatste injectie. De dichtheden van D1-receptor-mRNA en D1-achtige receptorbinding werden gemeten in de NAcc en CP, terwijl D2-receptor-mRNA en D2-achtige receptorbinding werden gemeten in de NAcc, CP en VTA. D1R mRNA en D1-achtige receptorbinding werden niet gemeten in de VTA vanwege het ontbreken van hun aanwezigheid in dit hersengebied (Weiner et al., 1991).

Herhaalde blootstelling aan AMPH veranderde expressie van DA-receptor-mRNA op een receptor- en regiospecifieke wijze. Personen die herhaalde AMPH-behandeling ontvingen, vertoonden een significant hoger niveau van D1-receptor mRNA-labeling in de NAcc [t(12)= 2.85; p <0.01], maar niet de CP [t(12)= 1.96; p <0.07], dan met zoutoplossing geïnjecteerde controles (Fig. 3A en B). Er werden geen groepsverschillen gevonden in de mRNA-labeling van D2-receptor in ofwel de NAcc [t(12)= 1.56; p <0.14] of CP [t(12)= 1.79; p <0.10] (Fig. 3C en D). Echter, herhaalde behandeling met AMPH verminderde het niveau van D2 receptor mRNA in de VTA [t(12)= 3.11; p <0.01] (Fig. 3Een F).

Fig 3 

De effecten van herhaalde toediening van AMPH (1 mg / kg / dag gedurende 3 opeenvolgende dagen) op dopaminereceptor mRNA-labeling in de vrouwelijke prairiewolf. Herhaalde AMPH-behandeling verhoogde de mRNA-labeling van D1-receptor (D1R) in de nucleus accumbens (NAcc), maar niet ...

Herhaalde blootstelling aan AMPH had geen effect op de D1-achtige receptor (Fig. 4A en B) of D2-achtige receptor (Fig. 4C en D) bindingsniveaus in de NAcc [D1-achtig: t(12)= 0.40; p <0.35, D2-achtig: t(12)= 0.77; p<0.23] of CP [D1-achtig: t(12)= 0.63; p<0.27, D2-achtig: t(12)= 0.91; p<0.19]. AMPH-behandelde proefpersonen hadden echter een significant lager niveau van D2-achtige receptorbinding in de VTA dan met zoutoplossing geïnjecteerde controles [t(12)= 1.91; p<0.04] (Fig. 4E en F).

Fig 4 

De effecten van herhaalde toediening van AMPH (1 mg / kg / dag gedurende opeenvolgende dagen van 3) op dopaminereceptorbindingsniveaus in de vrouwelijke prairie-woldmuis. Herhaalde AMPH-behandeling veranderde de D1-achtige (A en B) of D2-achtige receptorbindingsniveaus (C en D) in de ...

3. Discussie

De huidige studie onderzocht de gedrags- en neurobiologische effecten van blootstelling aan AMPH in vrouwelijke weideweelde. Gezamenlijk laten onze gegevens zien dat AMPH dosisafhankelijke effecten heeft op het gedrag, de DA-concentratie verhoogt in de NAcc en CP en DA-receptorgenexpressie en binding op een receptor- en regiospecifieke manier verandert. Deze gegevens kunnen uiteindelijk nuttige inzichten opleveren voor toekomstige onderzoeken naar de effecten van AMPH op sociaal gedrag bij vrouwen van deze soort.

Een CPP weerspiegelt een voorkeur voor een omgevingscontext die gepaard is gegaan met een primaire bekrachtiging (Bardo en Bevins, 2000) - in dit geval AMPH - en wordt vaak gebruikt als een gedragsrelevante, zij het indirecte, mate van geneesmiddelbeloning. Onze resultaten tonen aan dat vrouwelijke prairiewolven een CPP vormen na behandeling met lage tot middelmatige doses AMPH. In vergelijking met onze recente resultaten in mannelijke weidevluchtmuizen die werden bereikt met hetzelfde CPP-paradigma (Liu et al., 2010), tonen deze gegevens samen een linkse verschuiving aan in de dosis-responscurve voor CPP in vrouwelijke weidevliegen. In het bijzonder, 0.2 mg / kg of hogere doses AMPH induceerden een CPP bij vrouwen, terwijl 1.0 mg / kg of hogere doses AMPH nodig waren voor de inductie van een CPP bij mannen (Liu et al., 2010). Deze verschuiving naar links in de dosis-responscurve van vrouwen komt overeen met een eerdere studie in prairiewolven die een ander conditioneringsparadigma gebruikten (Aragona et al., 2007), en suggereert dat vrouwen gevoeliger zijn voor de gedragseffecten en misschien kwetsbaarder voor de lonende effecten van AMPH dan mannen - een bevinding die consequent is aangetoond bij andere soorten (Camp en Robinson, 1988; Hu et al., 2004; Lynch, 2006; Lynch en Carroll, 1999; Roberts et al., 1989; Roth en Carroll, 2004) en dat kan belangrijke gevolgen hebben voor de effecten van AMPH op sociaal gedrag bij vrouwelijke weidewolfsmuizen.

In de huidige studie vonden we ook dat toediening van AMPH - bij een gedragsrelevante dosis (1.0 mg / kg) voor vrouwelijke volken van de prairie - de DA-concentratie verhoogde in de NAcc en CP, maar niet de PFC of VTA. Deze resultaten duiden op een regiospecifieke AMPH-geïnduceerde verhoging van de DA-concentratie. Aangezien eerdere studies met een aantal soorten de inductie van extracellulaire DA-afgifte in de NAcc en CP kort na AMPH-injectie hebben aangetoond (Cho et al., 1999; Clausing en Bowyer, 1999; Curtis en Wang, 2007; Di Chiara et al., 1993; Drevets et al., 2001), kan de toegenomen DA-concentratie in deze regio's in het huidige onderzoek te wijten zijn aan een AMPH-geïnduceerde verhoging van de DA-afgifte. Aangezien DA-concentratie echter ook wordt beïnvloed door DA-synthese en metabolisme, moet deze speculatie in verdere experimenten worden getest. Bovendien was er een opmerkelijke trend in de richting van een afname van DA-concentratie in de VTA na blootstelling aan AMPH in vrouwelijke weidevliegen. Hoewel dit effect niet significant was (p <0.09), is verder experimenteren vereist om een ​​effect van AMPH op de DA-concentratie in dit hersengebied in te sluiten of uit te sluiten.

Om de neurobiologische gevolgen van AMPH-blootstelling in vrouwelijke prairiewolven te begrijpen, onderzochten we de effecten van herhaalde AMPH-behandeling op DA-receptor-mRNA-expressie en -binding in verschillende hersenregio's. We gebruikten een AMPH-dosis en een injectieparadigma waarvan onlangs is aangetoond dat het de DA-receptor-expressie verandert en het sociale gedrag in mannelijke weidewormen doet afnemen (Liu et al., 2010). Onze gegevens wijzen erop dat herhaalde blootstelling aan AMPH het niveau van D1-receptor-mRNA in de NAcc aanzienlijk deed toenemen. Een soortgelijk, maar niet significant (p <0.07), werd effect opgemerkt in de CP, wat aangeeft dat AMPH ook effecten kan hebben op D1R-mRNA-expressie in dit gebied. Ondanks deze veranderingen in genexpressie, veranderde AMPH-blootstelling het niveau van D1-achtige receptorbinding in de NAcc of CP niet. Er zijn twee soorten D1-achtige receptoren - D1-receptoren en D5-receptoren - die beide het potentieel hadden om te worden gelabeld door de D1-achtige ligand die in ons receptorbindingsexperiment werd gebruikt. Omdat D5-receptoren echter vrijwel niet bestaan ​​in de NAcc en CP (Missale et al., 1998; Tiberi et al., 1991), onze gegevens suggereren een gebrek aan verandering, met name in D1-receptoreiwitniveaus. Evenzo hebben eerdere rapporten van andere knaagdiersoorten aangegeven dat herhaalde blootstelling aan AMPH of andere psychostimulantia de D1-receptoraffiniteit of -dichtheid in deze hersenregio's niet op betrouwbare wijze verandert (voor een overzicht zie (Pierce en Kalivas, 1997; White en Kalivas, 1998)), ondanks het verbeteren van de responsiviteit van NAcc-neuronen op D1-receptoragonisten tot maximaal één maand na behandeling met geneesmiddelen (Henry et al., 1989; Henry en White, 1991, 1995). We rapporteren ook geen veranderingen in D2 receptor mRNA of D2-achtige receptorbindingsniveaus in de NAcc of CP in vrouwelijke weidevliegen na AMPH-behandeling, een bevinding die consistent is met die in ratten en muizen (Richtand et al., 1997; Sora et al., 1992) en de suggestie dat NAcc D1-receptoren een grotere rol spelen in de respons op herhaalde AMPH-blootstelling (Berke en Hyman, 2000).

Een interessante bevinding in de onderhavige studie is dat herhaalde AMPH-behandeling de niveaus van D2-receptorgenxpressie en D2-achtige receptorbinding in de VTA van vrouwelijke weidewormen aanzienlijk verminderde. D2-receptoren in de VTA bevinden zich op somatodendritische gebieden van A10 DA neuronen (DA projectie-neuronen die hun oorsprong vinden in de VTA en projecteren naar mesocorticolimbische gebieden) (Aghajanian en Bunney, 1977; Mercuri et al., 1997; Oades and Halliday, 1987; White en Wang, 1984b). Deze receptoren werken als autoreceptoren en hun activering leidt tot hyperpolarisatie van het celmembraan en de remming van celverbranding (Mercuri et al., 1997) (voor beoordeling zie (Mercuri et al., 1992)), waardoor de hoeveelheid DA die wordt vrijgegeven in doelregio's zoals de NAcc (Usiello et al., 2000). Dienovereenkomstig resulteert D2-receptorblokkade of gendeletie in een gebrek aan A10-celremming en een daaropvolgende overloop van DA in de NAcc als reactie op een verscheidenheid aan stimuli (Mercuri et al., 1997; Rouge-Pont et al., 2002). Daarom kan de afname van D2-receptoren in de VTA die in deze studie wordt vermeld, wijzen op een AMPH-geïnduceerde downregulatie van somatodendritische autoreceptoren in de vrouwelijke prairie. Aangezien de auto-receptordichtheid omgekeerd evenredig is aan de activiteitssnelheid van A10 DA-neuronen (White en Wang, 1984a), dit effect kan leiden tot verbeterde DA-afgifte en neurotransmissie in de NAcc. Evenzo heeft eerder onderzoek een subsensitiviteit van somatodendritische autoreceptoren op A10 DA-neuronen aangetoond na herhaalde blootstelling aan psychostimulant, resulterend in verhoogde spontane activiteit en basale stooksnelheid van A10 DA-cellen (Henry et al., 1989) die dagen na het einde van de medicamenteuze behandeling kan aanhouden (Ackerman en White, 1990). Het is echter belangrijk op te merken dat zowel D2- als D3-receptoren tot expressie worden gebracht in de VTA en lokaal presynaptisch op dopaminerge neuronen worden gelokaliseerd (Diaz et al., 1995; Mercuri et al., 1997), wat aangeeft dat de huidige afname in D2-achtige receptorbinding zou kunnen worden toegeschreven aan veranderingen in één of beide receptorsubtypen. Kennis van het specifieke receptorsubtype beïnvloed door AMPH-blootstelling is belangrijk voor onze gegevensinterpretatie, omdat D2, maar niet D3, receptoren noodzakelijk zijn voor de autoreceptorinhibitie van DA-neuronen (Mercuri et al., 1997; Rouge-Pont et al., 2002). Toch is de expressie van D3-receptor extreem laag in de VTA ten opzichte van die van D2-receptoren (Bouthenet et al., 1991) en spiperone vertoont een hogere affiniteit voor de D2 dan de D3-receptor (Missale et al., 1998), is het waarschijnlijk dat de huidige effecten op D2-achtige receptorbinding een specifieke afname in de niveaus van D2 vertegenwoordigen in plaats van D3-receptoren.

Hoewel de neurobiologische effecten van herhaalde blootstelling aan AMPH bij vrouwen enige gelijkenis vertonen met die eerder gevonden in mannelijke weidevliegen (Liu et al., 2010), twee belangrijke verschillen zijn duidelijk. Ten eerste, hoewel de AMPH-ervaring bij beide geslachten het D1-receptor-mRNA in het NAcc verhoogde, werden de functionele gevolgen van deze transcriptie alleen bij mannen behouden (dwz vrouwen vertoonden geen enkele verandering in D1-achtige receptorbindingsniveaus, terwijl AMPH NAcc D1-receptoreiwitniveaus verhoogde in mannetjes). Deze verschillen kunnen te wijten zijn aan het gebruik van verschillende kwantitatieve technieken om deze functionele gevolgen te detecteren (dwz receptorbinding werd gebruikt bij vrouwen terwijl Western-blotting werd gebruikt bij mannen) of kan wijzen op geslachtsspecifieke effecten van herhaalde AMPH-behandeling op D1-receptoren in de NAcc van veldmuizen. Ten tweede had de AMPH-behandeling geen effect op de expressie van de mRNA van de D2-receptor in de VTA in mannelijke weidevliegen (Liu et al., 2010), maar significant verlaagd, evenals de D2-receptorbindingsniveaus bij vrouwen, wat er verder op wijst dat de neurobiologische effecten van AMPH seksespecifiek zijn. Dit idee wordt ondersteund door bevindingen in andere soorten die wijzen op geslachtsverschillen in genexpressie na behandeling met AMPH (Castner en Becker, 1996).

AMPH-geïnduceerde veranderingen in het mesocorticolimbische DA-systeem kunnen belangrijke gevolgen hebben voor sociaal gedrag bij wilde weiden. Zoals eerder genoemd, vormen volwassen mannelijke en vrouwelijke prairiewolven na het paar paren blijvende parenbindingen (Carter et al., 1995; Williams et al., 1992; Winslow et al., 1993) en NAcc DA reguleert dit gedrag bij beide geslachten op een receptor-specifieke manier: D2-achtige receptoractivering faciliteert en D1-achtige receptoractivering remt partnervoorkeuren (Aragona et al., 2003, 2006; Aragona en Wang, 2009; Gingrich et al., 2000; Liu en Wang, 2003; Wang et al., 1999). Als zodanig kunnen AMPH-geïnduceerde veranderingen in mesocorticolimbische hersenregio's, waaronder de hier vermelde, ingrijpende gevolgen hebben voor het paarbindingsgedrag in de prairiewolf. Bij mannen wordt bijvoorbeeld aangenomen dat AMPH-geïnduceerde verhogingen van D1-achtige receptoren in de NAcc ten grondslag liggen aan de door AMPH geïnduceerde verslechtering van partnervoorkeuren (Liu et al., 2010), omdat de NAcc D1-receptoractivering door paring veroorzaakte partnervoorkeuren remt (Aragona et al., 2006). Bovendien elimineerde de farmacologische blokkade van D1-receptoren tijdens AMPH-behandeling op dosisafhankelijke wijze de door AMPH geïnduceerde verslechtering van vorming van partnervoorkeur, hetgeen verder aangeeft dat AMPH paarbinding door een door D1-receptor gemedieerd mechanisme kan beïnvloeden (Liu et al., 2010). Bij vrouwen daarentegen, vanwege het gebrek aan remming van de autoreceptor geïmpliceerd door de huidige bevindingen (d.w.z. verminderde expressie van de D2-receptor in de VTA), zou paring-geïnduceerde DA-afgifte in de NAcc waarschijnlijk worden versterkt in AMPH-behandelde woelmuizen. Als robuuste verhogingen in DA-concentratie activeren D1-receptoren met lage affiniteit (Richfield et al., 1989), deze neuroadaptatie kan belangrijke gedragsgevolgen hebben voor sociale binding bij vrouwen.

Concluderend toont de huidige studie aan dat een gedragsrelevante dosis AMPH de DA-concentratie en receptor-expressie wijzigt binnen het mesocorticolimbische DA-systeem van vrouwelijke weidewormen, een belangrijk circuit dat betrokken is bij het monogame sociale gedrag van deze soort. Deze resultaten vormen een basis voor toekomstige studies in vrouwelijke prairieeters om de effecten van AMPH op paarbinding en de betrokken neurochemische mechanismen te onderzoeken.

4. Experimentele procedures

4.1. Dieren

In gevangenschap gefokte vrouwelijke weidewolfmuizen (Microtus ochrogaster) afstammelingen van populaties in het zuiden van Illinois werden gespeend op 21-dagen en vervolgens gehuisvest in broers en zussen van hetzelfde geslacht in plastic kooien (29 × 18 × 13 cm) met beddengoed van cederchips. Ze werden onderhouden op een 14: 10 licht: donker cyclus (licht aan met 0700 h) met ad libitum toegang tot voedsel en water. De temperatuur werd op 21 ± 1 ° C gehouden. Alle in dit onderzoek gebruikte dieren waren tussen 90 en 120-dagen oud. Experimenten werden uitgevoerd in overeenstemming met de richtlijnen van het Institutional Animal Care and Use Committee van de Florida State University.

4.2. Geconditioneerd plaatsvoorkeursparadigma

Het CPP-apparaat was identiek aan dat eerder beschreven en bestond uit twee plastic kooien die visueel van elkaar verschilden (wit tegen zwart) en met elkaar verbonden door een holle buis (Aragona et al., 2007; Liu et al., 2010). We gebruikten een conditioneringsparadigma dat recentelijk ontwikkeld is in mannelijke weidewormen (Liu et al., 2010). Kort gezegd, alle proefpersonen kregen een 30 min-pre-test op dag 1 en de hoeveelheid tijd die in elke kooi werd doorgebracht, werd gekwantificeerd. De kooi waarin een individu tijdens de pre-test minder tijd doorbracht, werd aangeduid als de met medicijnen gepaard kooi en de andere werd aangeduid als de in zoutoplossing gepaarde kooi. De conditionering vond plaats gedurende twee 40-minutenessies elke dag gedurende de volgende drie dagen (dagen 2-4). Tijdens de ochtendsessies (0900 h) kregen proefpersonen intraperitoneale (ip) injecties met 0.0, 0.1, 0.2 of 1.0 mg / kg d-AMPH-sulfaat (Sigma, St. Louis, MO, VS) opgelost in een zoutoplossing, onmiddellijk voordat ze werden geplaatst in de met medicijnen gepaard gaande kooi. Tijdens de middagsessies (1500 h) kregen proefpersonen onmiddellijk een ip-injectie met een zoutoplossing voordat ze in de met zoutoplossing gepaard gaande kooi werden geplaatst. Dit twee keer per dag trainingsschema is toegepast bij ratten (Campbell en Speer, 1999; Zhou et al., 2010) en werd gebruikt in onze vorige studie bij mannelijke weidewormen (Liu et al., 2010). Verder werd dit paradigma gekozen omdat onze pilootgegevens geen verschil in gedrag aantoonden tussen patiënten behandeld met gecompenseerde en gefixeerde injectie / conditioneringsparadigma's (ongepubliceerde gegevens) en omdat gestandaardiseerde injectie- en weefselverzamelingsschema's belangrijk waren voor de meting van DA-markerexpressie in latere experimenten evenals voor directe vergelijkingen met gegevens van mannelijke weidewolfsmuizen (Liu et al., 2010). Op dag 5 werden alle onderwerpen getest op de aanwezigheid van een CPP in een 30 min-posttest. Het aantal keren dat dieren kruisten tussen kooien werd geregistreerd tijdens de pre- en posttest en gebruikt als een index van locomotorische activiteit.

4.3. Tissue voorbereiding

Proefpersonen werden snel na injectie 30 onthoofd in Experiment 2 en 24 h na de laatste injectie in Experimenten 3 en 4. Hun hersenen werden snel verwijderd en onmiddellijk bevroren op droog ijs, voordat ze werden bewaard bij -80 ° C. Hersenen van Experiment 2 werden coronaal coupon gesegmenteerd met 300 μm en secties werden ontdooid gemonteerd op Superfrost / plus dia's. De hersenenlasa van Paxinos en Watson-rat (Paxinos en Watson, 1998) werd gebruikt om verschillende hersengebieden te identificeren, waaronder de PFC (platen 8-10), NAcc (platen 9-11), CP (platen 10-12) en VTA (platen 40-43), van waaruit bilaterale weefselponsjes van een 1 mm diameter zijn genomen (Fig. 2A) en opgeslagen bij -80 ° C tot verwerkt. Hoewel het geen mesocorticolimbisch hersengebied was, werd de CP wel in onze analyse opgenomen omdat het, net als de NAcc en PFC, DAergische input van de VTA ontvangt (Oades and Halliday, 1987) maar lijkt niet betrokken te zijn bij de DAergische regulering van vorming van prairie en vleselijke partnervoorkeuren (Aragona et al., 2003, 2006; Liu en Wang, 2003). Voor experimenten 3 en 4 werden hersenen coronaal gesneden in 10-sets van 14 μm-secties die op Superfrost / plus dia's werden ontdooid.

4.4. DA-extractie en HPLC-ECD-analyse

DA-extractie werd uitgevoerd zoals eerder beschreven (Aragona et al., 2002), behalve dat weefselmonsters werden gesoniceerd in 50 μL 0.1 M perchloorzuur met 0.02% EDTA. De DA-concentratie werd bepaald met behulp van hogedrukvloeistofchromatografie met elektrochemische detectie (HPLC-ECD) zoals eerder beschreven (Curtis et al., 2003) met de volgende uitzonderingen. De mobiele fase bestond uit 75 mM natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, 1.7 mM 1-octaansulfonzuur natriumzout, 0.01% triethylamine, 25 um EDTA en 7% acetonitril en de pH werd aangepast tot 3.0 met 85% fosforzuur. De stroomsnelheid was 0.5 ml / min. De standaardcurve en het piekoppervlak werden berekend zoals eerder beschreven (Aragona et al., 2003). De detectielimiet was ~ 10 pg per monster.

4.5. In situ hybridisatie voor D1 en D2 receptor-mRNA

Alternatieve sets van hersensecties van Experiment 3 werden verwerkt in situ hybridisatie-labeling van DA-receptor-mRNA. Antisense en sense riboprobes (genereus verschaft door Dr. O. Civelli van de University of California, Irvine, CA) werden gebruikt voor het merken van D1 en D2 receptor mRNA en bereid zoals eerder beschreven (Liu et al., 2010). Probes werden individueel gelabeld bij 37 ° C voor 1 h in een voor transcriptie geoptimaliseerde buffer bestaande uit 0.5 μg / μl van de respectievelijke DNA-matrijs, [35S] -CTP, 4 mM ATP, UTP en GTP, 0.2 M dithiothreitol (DTT), RNasin (40 U / pl) en RNA-polymerase (20 U / pl). Het DNA-sjabloon werd vervolgens gedigereerd met 1 U / μl DNaseI. Sondes werden gezuiverd met behulp van chromatografiekolommen (Bio-Rad, Hercules, CA) en vervolgens verdund in hybridisatiebuffer bestaande uit 50% gedeïoniseerd formamide, 10% dextraansulfaat, 3 x SSC, 10 mM natriumfosfaatbuffer (PB, pH 7.4), 1 × Denhardt's oplossing, 0.2 mg / ml gist-tRNA en 10 mM DTT om 5 × 10 op te leveren6 cpm / ml.

Hersensecties werden gefixeerd in 4% paraformaldehyde in 0.1 M fosfaat-gebufferde zoutoplossing (PBS) bij 4 ° C gedurende 20 min, gespoeld in PBS voor 10 min, en behandeld met 0.25% azijnzuuranhydride in triethanolamine (pH 8.0) voor 15 min om te verminderen niet-specifieke binding. Dia's werden vervolgens gewassen in 2 x zout natriumcitraat (SSC), gedehydrateerd door toenemende concentraties ethanol (ETOH) (70, 95 en 100%) en aan de lucht gedroogd.

Elke dia ontving 100 μl hybridisatie-oplossing met de juiste 35S-gelabelde probe werd bedekt met afdekking en vervolgens gedurende de nacht geïncubeerd bij 55 ° C in een bevochtigde kamer. Na incubatie werden dekglaasjes verwijderd in 2 x SSC, plaatjes werden tweemaal gewassen in 2 x SSC gedurende 5 min en daarna gewassen bij 37 ° C voor 1 h in RNase buffer (8 mM Tris-HCl, 0.8 mM EDTA en 0.4 M NaCl, pH 8.0) met 25 mg / ml RNaseA. Vervolgens werden dia's gewassen in afnemende concentraties van SSC (2 x SSC, 1 x SSC en 0.5 x SSC) elk voor 5 min en werden ze geïncubeerd in 0.1 x SSC bij 65 ° C gedurende 60 min. Tenslotte werden objectglaasjes op kamertemperatuur gebracht, gedehydrateerd door toenemende concentraties van ETOH en aan de lucht gedroogd. Secties werden toegevoegd aan BioMax MR-film (Kodak, Rochester, NY) voor verschillende tijdsperioden, afhankelijk van de probe en het interessegebied, om optimale autoradiogrammen te genereren. Voor de NAcc en CP werden D1R en D2R mRNA gelabelde secties toegevoegd om respectievelijk te filmen voor 14 en 60 h, terwijl secties gelabeld voor D1-achtige en D2-achtige receptorbinding werden toegevoegd voor respectievelijk 15 en 6.5 h. Voor de VTA werden secties gelabeld voor D2R mRNA toegevoegd voor 60 h en die gelabeld voor D2-achtige binding werden toegevoegd voor 40 h. Een sense RNA-controle werd ook getest voor elke probe en leverde geen labels op, zoals verwacht.

4.6. DA-receptor autoradiografie

Voor Experiment 4 werden alternatieve sets hersencoupes verwerkt voor D1-achtige en D2-achtige receptor-autoradiografie. De D1-achtige ligand [125I] SCH23982 en de D2-achtige ligand [125I] 2'-joodspiperon werd verkregen van PerkinElmer (Waltham, MA). DA-receptor autoradiografie werd uitgevoerd zoals eerder beschreven (Aragona et al., 2006).

4.7. Gegevensanalyse

Voor experiment 1 werd een CPP gedefinieerd door een significante toename in de tijd doorgebracht in de met geneesmiddelen gepaard gaande kooi tijdens de posttest in vergelijking met de pre-test, zoals gemeten door een gepaarde t-test. Locomotorische activiteit werd geanalyseerd met behulp van een tweewegs herhaalde ANOVA-metingen waarbij de voor- vs. nametest-voortbeweging (binnen-subject-variabele) en voortbeweging door behandeling (tussen-subject variabele) werd vergeleken. Voor experiment 2 werd de DA-concentratie van elk monster genormaliseerd met behulp van de totale eiwitconcentratie van dat monster om te regelen voor de hoeveelheid verzameld weefsel. De genormaliseerde waarde van de DA-concentratie (pg / μg weefsel) werd vervolgens omgezet in een percentage van de gemiddelde DA-concentratie van de zoutoplossingcontrole. Voor elk hersengebied werd de procent DA-concentratie tussen groepen vergeleken met een t-test. In de experimenten 3 en 4 werden autoradiogrammen geanalyseerd op de optische densiteiten van mRNA-labeling of receptorbinding in de NAcc, CP en VTA met behulp van een geautomatiseerd beeldprogramma (NIH IMAGE 1.60) (de PFC was niet opgenomen in de analyse omdat dit gebied geen respons vertoonde tot AMPH-behandeling in Experiment 2). De rostrale / caudale omvang van de beeldanalyse voor de NAcc, CP en VTA was hetzelfde als beschreven voor Experiment 2. Neuro-anatomisch onderscheid tussen de NAcc en CP werd gemaakt met behulp van de Paxinos en Watson rattenhersenatlas (Paxinos en Watson, 1998) als een gids, refererend aan zowel de vorm van de labels als de locatie van de voorste commissuur. Secties voor elk hersengebied werden anatomisch aangepast tussen proefpersonen, en individuele middelen voor elk subject werden verkregen door de optische dichtheid bilateraal te meten in drie secties van elk hersengebied per dier. De achtergronddensiteit werd afgetrokken van de meting van elke sectie. De uiteindelijke optische dichtheden werden omgezet in procent van het gemiddelde zoutoplossing-gemiddelde. Groepsverschillen in mRNA of bindingsniveaus in het hersengebied werden geanalyseerd voor elke DA-receptor met behulp van a t-test. Het significantieniveau is ingesteld op p

Dankwoord

We danken Kevin Young en Adam Smith voor hun kritische lezing van het manuscript. Dit werk werd ondersteund door de National Institutes of Health verleent DAF31-25570 aan KAY, MHF31-79600 aan KLG en DAR01-19627, DAK02-23048 en MHR01-58616 aan ZXW.

voetnoten

Afkortingen: AMPH, amfetamine; ANOVA, variantieanalyse; CP, caudate putamen; CPP, geconditioneerde plaatsvoorkeur; DTT, dithiothreitol; DA, dopamine; ETOH, ethanol; HPLC, hoge prestatie vloeistofchromatografie; ip, intraperitonaal; PCF, mediale prefrontale cortex; NAcc, nucleus accumbens; PBS, fosfaat-gebufferde zoutoplossing; SSC, zout natriumcitraat; PB, natriumfosfaatbuffer; VTA, ventrale tegmentale ruimte

REFERENTIES

  1. Ackerman JM, White FJ. A10 somatodendritische dopamine autoreceptor gevoeligheid na onttrekking aan herhaalde behandeling met cocaïne. Neurosci. Lett. 1990, 117: 181-187. [PubMed]
  2. Aghajanian GK, Bunney BS. Dopamine "autoreceptoren": farmacologische karakterisering door middel van micro-iontoforetische single cell-registratiestudies. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1977, 297: 1-7. [PubMed]
  3. Aragona BJ, Wang Z. Dopamine regulering van sociale keuze in een monogame knaagdiersoort. Voorkant. Behav. Neurosci. 2009, 3: 1-11.
  4. Aragona BJ, Curtis JT, Davidson AJ, Wang Z, Stephan FK. Gedrags- en neurochemisch onderzoek van circadiaanse tijdplaatsleren bij de rat. J. Biol. Ritmes. 2002, 17: 330-344. [PubMed]
  5. Aragona BJ, Liu Y, Curtis JT, Stephan FK, Wang Z. Een cruciale rol voor dopamine accumbens dopamine bij de vorming van partnerpreferenties in mannelijke weidevliegen. J. Neurosci. 2003, 23: 3483-3490. [PubMed]
  6. Aragona BJ, Liu Y, Yu YJ, Curtis JT, Detwiler JM, Insel TR, Wang Z. Nucleus accumbens dopamine bemiddelt op differentiële wijze de vorming en instandhouding van monogame parenbindingen. Nat. Neurosci. 2006, 9: 133-139. [PubMed]
  7. Aragona BJ, Detwiler JM, Wang Z. Amfetamine-beloning in de monogame prairiewolf. Neurosci. Lett. 2007, 418: 190-194. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  8. Bardo MT, Bevins RA. Geconditioneerde plaatsvoorkeur: wat voegt het toe aan ons preklinisch begrip van drugsbeloning? Psychopharmacology (Berl.) 2000; 153: 31-43. [PubMed]
  9. Becker JB. Direct effect van 17 beta-estradiol op striatum: geslachtsverschillen bij de afgifte van dopamine. Synapse. 1990, 5: 157-164. [PubMed]
  10. Becker JB, Hu M. Sekseverschillen in drugsmisbruik. Voorkant. Neuroendocrinol. 2008, 29: 36-47. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  11. Becker JB, Ramirez VD. Geslachtsverschillen in de door amfetamine gestimuleerde afgifte van catecholamines uit ratten-striatum in vitro. Brain Res. 1981, 204: 361-372. [PubMed]
  12. Becker JB, Molenda H, Hummer DL. Genderverschillen in de gedragsreacties op cocaïne en amfetamine. Implicaties voor mechanismen die genderverschillen in drugsmisbruik mediëren. Ann. NY Acad. Sci. 2001, 937: 172-187. [PubMed]
  13. Berke JD, Hyman SE. Verslaving, dopamine en de moleculaire mechanismen van het geheugen. Neuron. 2000, 25: 515-532. [PubMed]
  14. Bouthenet ML, Souil E, Martres MP, Sokoloff P, Giros B, Schwartz JC. Lokalisatie van dopamine D3 receptor mRNA in de hersenen van de rat met behulp van in situ hybridisatie histochemie: vergelijking met dopamine D2 receptor mRNA. Brain Res. 1991, 564: 203-219. [PubMed]
  15. Camp DM, Robinson TE. Gevoeligheid voor sensibilisatie. I. Geslachtsverschillen in de blijvende effecten van chronische D-amfetaminebehandeling op voortbeweging, stereotiep gedrag en hersenmonoaminen. Behav. Brain Res. 1988, 30: 55-68. [PubMed]
  16. Campbell J, Spear LP. Effecten van vroege behandeling op amfetamine-geïnduceerde locomotoractivatie en geconditioneerde plaatsvoorkeur bij de volwassen rat. Psychopharmacology (Berl.) 1999; 143: 183-189. [PubMed]
  17. Carter CS, DeVries AC, Getz LL. Fysiologische substraten van zoogdiermonogamie: het prairie veldmuismodel. Neurosci. Biobehav. Rev. 1995; 19: 303-314. [PubMed]
  18. Castner SA, Becker JB. Geslachtsverschillen in het effect van amfetamine op onmiddellijke vroege genexpressie in het dorsale striatum van de rat. Brain Res. 1996, 712: 245-257. [PubMed]
  19. Cho AK, Melega WP, Kuczenski R, Segal DS, Schmitz DA. Caudate-putamen dopamine en stereotype reactieprofielen na intraveneus en subcutaan amfetamine. Synapse. 1999, 31: 125-133. [PubMed]
  20. Clausing P, Bowyer JF. Tijdsverloop van hersentemperatuur en caudaat / putamen microdialysaatniveaus van amfetamine en dopamine bij ratten na meerdere doses D-amfetamine. Ann. NY Acad. Sci. 1999, 890: 495-504. [PubMed]
  21. Curtis JT, Wang Z. Amfetamine-effecten bij knaagdieren van de knaagdieren: een vergelijkende studie met monogame en promiscue volsoorten. Neuroscience. 2007, 148: 857-866. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  22. Curtis JT, Stowe JR, Wang Z. Differentiële effecten van intraspecifieke interacties op het striatale dopamine-systeem in sociale en niet-sociale woelmuizen. Neuroscience. 2003, 118: 1165-1173. [PubMed]
  23. Curtis JT, Liu Y, Aragona BJ, Wang Z. Dopamine en monogamie. Brain Res. 2006, 1126: 76-90. [PubMed]
  24. Di Chiara G, Tanda G, Frau R, Carboni E. Over de preferentiële afgifte van dopamine in de nucleus accumbens door amfetamine: verder bewijs verkregen door verticaal geïmplanteerde concentrische dialysesondes. Psychopharmacology (Berl.) 1993; 112: 398-402. [PubMed]
  25. Diaz J, Levesque D, Lammers CH, Griffon N, Martres MP, Schwartz JC, Sokoloff P. Fenotypische karakterisering van neuronen die de dopamine D3-receptor in de hersenen van de rat tot expressie brengen. Neuroscience. 1995, 65: 731-745. [PubMed]
  26. Drevets WC, Gautier C, Price JC, Kupfer DJ, Kinahan PE, Grace AA, Price JL, Mathis CA. Amfetamine-geïnduceerde dopamine-afgifte in humaan ventrale striatum correleert met euforie. Biol. Psychiatrie. 2001, 49: 81-96. [PubMed]
  27. Fattore L, Altea S, Fratta W. Geslachtsverschillen in drugsverslaving: een overzicht van dier- en mensstudies. Gezondheid van vrouwen (Lond. Engl.) 2008; 4: 51-65. [PubMed]
  28. Gingrich B, Liu Y, Cascio C, Wang Z, Insel TR. Dopamine D2-receptoren in de nucleus accumbens zijn belangrijk voor sociale hechting bij vrouwelijke weidewormen (Microtus ochrogaster) Behav. Neurosci. 2000, 114: 173-183. [PubMed]
  29. Henry DJ, White FJ. Herhaalde toediening van cocaïne veroorzaakt een aanhoudende verbetering van de gevoeligheid van D1 dopamine-receptor in de nucleus accumbens van de rat. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991, 258: 882-890. [PubMed]
  30. Henry DJ, White FJ. De persistentie van gedragssensibilisatie voor cocaïne is vergelijkbaar met een verhoogde remming van nucleus accumbens neuronen. J. Neurosci. 1995, 15: 6287-6299. [PubMed]
  31. Henry DJ, Greene MA, White FJ. Elektrofysiologische effecten van cocaïne in het mesoaccumbens-dopaminesysteem: herhaalde toediening. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1989, 251: 833-839. [PubMed]
  32. Hu XT, Koeltzow TE, Cooper DC, Robertson GS, White FJ, Vezina P. Herhaald ventrale tegmentale gebied amfetamine-toediening wijzigt dopamine D1-receptorsignalering in de nucleus accumbens. Synapse. 2002, 45: 159-170. [PubMed]
  33. Hu M, Crombag HS, Robinson TE, Becker JB. Biologische basis van sekseverschillen in de neiging om cocaïne zelf toe te dienen. Neuropsychopharmacology. 2004, 29: 81-85. [PubMed]
  34. Insel TR, Preston S, Winslow JT. Paring bij de monogame man: gedragsconsequenties. Physiol. Behav. 1995, 57: 615-627. [PubMed]
  35. Kelley AE, Berridge KC. De neurowetenschap van natuurlijke beloningen: relevantie voor verslavende drugs. J. Neurosci. 2002, 22: 3306-3311. [PubMed]
  36. Liu Y, Wang ZX. Nucleus accumbens oxytocine en dopamine werken samen om de vorming van paarlobbigen in vrouwelijke volken te reguleren. Neuroscience. 2003, 121: 537-544. [PubMed]
  37. Liu Y, Aragona BJ, Young KA, Dietz DM, Kabbaj M, Mazei-Robison M, Nestler EJ, Wang Z. Nucleus accumbens dopamine bemiddelt door amfetamine geïnduceerde verslechtering van sociale binding in een monogame knaagdiersoort. Proc.Natl. Acad.Sci.USA 2010; 107: 1217-1222. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  38. Lynch WJ. Geslachtsverschillen in kwetsbaarheid voor zelftoediening door geneesmiddelen. Exp. Clin. Psychopharmacol. 2006, 14: 34-41. [PubMed]
  39. Lynch WJ, Carroll ME. Geslachtsverschillen bij de verwerving van intraveneus zelf toegediende cocaïne en heroïne bij ratten. Psychopharmacology (Berl.) 1999; 144: 77-82. [PubMed]
  40. Mercuri NB, Calabresi P, Bernardi G. De elektrofysiologische werking van dopamine en dopaminerge geneesmiddelen op neuronen van de substantia nigra pars compacta en het ventrale tegmentale gebied. Life Sci. 1992, 51: 711-718. [PubMed]
  41. Mercuri NB, Saiardi A, Bonci A, Picetti R, Calabresi P, Bernardi G, Borrelli E. Verlies van autoreceptorfunctie in dopaminerge neuronen van dopamine D2-receptor-deficiënte muizen. Neuroscience. 1997, 79: 323-327. [PubMed]
  42. Missale C, Nash SR, Robinson SW, Jaber M, Caron MG. Dopaminereceptoren: van structuur tot functie. Physiol. Rev. 1998; 78: 189-225. [PubMed]
  43. Narayanan NS, Guarnieri DJ, DiLeone RJ. Metabolische hormonen, dopaminecircuits en voeding. Voorkant. Neuroendocrinol. 2010, 31: 104-112. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  44. Nesse RM, Berridge KC. Psychoactief drugsgebruik in evolutionair perspectief. Wetenschap. 1997, 278: 63-66. [PubMed]
  45. Nestler EJ. Moleculaire mechanismen van drugsverslaving. Neurofarmacologie. 2004; 47 (Suppl 1): 24-32. [PubMed]
  46. Nestler EJ. Bestaat er een gebruikelijke moleculaire route voor verslaving? Nat. Neurosci. 2005, 8: 1445-1449. [PubMed]
  47. Oades RD, Halliday GM. Ventraal tegmentaal (A10) systeem: neurobiologie. 1. Anatomie en connectiviteit. Brain Res. 1987, 434: 117-165. [PubMed]
  48. Palmiter RD. Is dopamine een fysiologisch relevante bemiddelaar van voedingsgedrag? Trends Neurosci. 2007, 30: 375-381. [PubMed]
  49. Panksepp J, Knutson B, Burgdorf J. De rol van emotionele hersensystemen bij verslavingen: een neuro-evolutionair perspectief en een nieuw diermodel met 'zelfrapportage'. Verslaving. 2002; 97: 459-469. [PubMed]
  50. Paxinos G, Watson C. De hersenen van ratten in stereotaxische coördinaten. Academische pers; San Diego, CA: 1998.
  51. Pierce RC, Kalivas PW. Een schakelmodel voor de expressie van gedragssensibilisatie voor amfetamine-achtige psychostimulanten. Brain Res. Brain Res. Rev. 1997; 25: 192-216. [PubMed]
  52. Richfield EK, Penney JB, Young AB. Anatomische en affiniteitstoestandvergelijkingen tussen dopamine D1- en D2-receptoren in het centrale zenuwstelsel van de rat. Neuroscience. 1989, 30: 767-777. [PubMed]
  53. Richtand NM, Kelsoe JR, Kuczenski R, Segal DS. Kwantificering van dopamine D1 en D2 receptor mRNA-niveaus geassocieerd met de ontwikkeling van gedragssensibilisatie bij met amfetamine behandelde ratten. Neurochem. Int. 1997, 31: 131-137. [PubMed]
  54. Roberts DC, Bennett SA, Vickers GJ. De oestrische cyclus beïnvloedt de zelftoediening van cocaïne aan een progressief rat schema bij ratten. Psychopharmacology (Berl.) 1989; 98: 408-411. [PubMed]
  55. Robinson TE, Becker JB. Duurzame veranderingen in hersenen en gedrag veroorzaakt door chronische toediening van amfetamine: een evaluatie en evaluatie van diermodellen voor amfetamine-psychose. Brain Res. 1986, 396: 157-198. [PubMed]
  56. Robinson TE, Kolb B. Persistente structurele modificaties in nucleus accumbens en prefrontale cortex-neuronen geproduceerd door eerdere ervaringen met amfetamine. J. Neurosci. 1997, 17: 8491-8497. [PubMed]
  57. Robinson TE, Jurson PA, Bennett JA, Bentgen KM. Persisterende sensitisatie van dopamine-neurotransmissie in ventraal striatum (nucleus accumbens) geproduceerd door eerdere ervaring met (+) - amfetamine: een microdialyseonderzoek bij vrij bewegende ratten. Brain Res. 1988, 462: 211-222. [PubMed]
  58. Robinson TE, Gorny G, Mitton E, Kolb B. Cocaïne zelf-toediening verandert de morfologie van dendrieten en dendritische stekels in de nucleus accumbens en neocortex. Synapse. 2001, 39: 257-266. [PubMed]
  59. Roth ME, Carroll ME. Geslachtsverschillen bij de verwerving van IV methamphetamine zelftoediening en het daaropvolgende onderhoud volgens een progressief ratio schema bij ratten. Psychopharmacology (Berl.) 2004; 172: 443-449. [PubMed]
  60. Rouge-Pont F, Usiello A, Benoit-Marand M, Gonon F, Piazza PV, Borrelli E. Veranderingen in extracellulair dopamine geïnduceerd door morfine en cocaïne: cruciale controle door D2-receptoren. J. Neurosci. 2002, 22: 3293-3301. [PubMed]
  61. Sora I, Fujiwara Y, Tomita H, Ishizu H, Akiyama K, Otsuki S, Yamamura HI. Gebrek aan effect van behandeling met haloperidol of methamfetamine op de mRNA-niveaus van twee dopamine D2-receptor-isovormen in de hersenen van de rat. Jpn. J. Psychiatry Neurol. 1992, 46: 967-973. [PubMed]
  62. Tiberi M, Jarvie KR, Silvia C, Falardeau P, Gingrich JA, Godinot N, Bertrand L, Yang-Feng TL, Fremeau RT, Jr., Caron MG. Klonen, moleculaire karakterisering en chromosomale toewijzing van een gen dat codeert voor een tweede D1-dopaminereceptorsubtype: differentieel expressiepatroon in de hersenen van de rat vergeleken met de D1A-receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. VS 1991; 88: 7491-7495. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  63. Usiello A, Baik JH, Rouge-Pont F, Picetti R, Dierich A, LeMeur M, Piazza PV, Borrelli E. Onderscheidende functies van de twee isovormen van dopamine D2-receptoren. Natuur. 2000, 408: 199-203. [PubMed]
  64. Wang Z, Yu G, Cascio C, Liu Y, Gingrich B, Insel TR. Dopamine D2 receptor-gemedieerde regulatie van partnervoorkeuren in vrouwelijke weidewolftjes (Microtus ochrogaster): een mechanisme voor pair bonding? Behav. Neurosci. 1999, 113: 602-611. [PubMed]
  65. Weiner DM, Levey AI, Sunahara RK, Niznik HB, O'Dowd BF, Seeman P, Brann MR. D1- en D2-dopaminereceptor-mRNA in rattenhersenen. Proc. Natl. Acad. Sci. VS 1991; 88: 1859-1863. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  66. White FJ, Kalivas PW. Neuroadaptaties betrokken bij amfetamine- en cocaïneverslaving. Drug Alcohol Depend. 1998, 51: 141-153. [PubMed]
  67. White FJ, Wang RY. A10 dopamine-neuronen: rol van autoreceptoren bij het bepalen van de snelheid van het afvuren en de gevoeligheid voor dopamine-agonisten. Life Sci. 1984a; 34: 1161-1170. [PubMed]
  68. White FJ, Wang RY. Farmacologische karakterisatie van dopamine-autoreceptoren in het ventrale tegmentale gebied van de rat: micro-iontoforetische onderzoeken. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1984b; 231: 275-280. [PubMed]
  69. Williams JR, Catania KC, Carter CS. Ontwikkeling van partnervoorkeuren in vrouwelijke weidewormen (Microtus ochrogaster): de rol van sociale en seksuele ervaring. Horm. Behav. 1992, 26: 339-349. [PubMed]
  70. Winslow JT, Hastings N, Carter CS, Harbaugh CR, Insel TR. rol voor centrale vasopressine bij pair bonding in monogamous prairie voles. Natuur. 1993, 365: 545-548. [PubMed]
  71. Young KA, Gobrogge KL, Liu Y, Wang Z. De neurobiologie van pair bonding: inzichten van een sociaal monogaam knaagdier. Voorkant. Neuroendocrinol. 2010 doi: 10.1016 / j.yfrne.2010.07.006. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  72. Young KA, Gobrogge KL, Wang ZX. De rol van mesocorticolimbische dopamine bij het reguleren van interacties tussen drugs van misbruik en sociaal gedrag. Neurosci. Biobehav. Rev. 2011; 35: 498-515. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  73. Zahm DS. Een integrerend neuroanatomisch perspectief op sommige subcorticale substraten van adaptief reageren met de nadruk op de nucleus accumbens. Neurosci. Biobehav. Rev. 2000; 24: 85-105. [PubMed]
  74. Zhou JY, Mo ZX, Zhou SW. Effect van rhynchophylline op de niveaus van centrale neurotransmitters in door amfetamine geïnduceerde geconditioneerde plaatskeurende rattenhersenen. Fitoterapia. 2010, 81 (7) 844-848. [PubMed]