We hebben amfetamine-geïnduceerde dopamineafgifte vergeleken in de nucleus accumbens van volgensoorten die verschillende paringssystemen vertonen om mogelijke interacties tussen sociale organisatie en middelenmisbruik te onderzoeken. We vonden geen soorten of regionale verschillen in basale extracellulaire dopamine, maar monogame woelmuizen hadden grotere en langdurigere verhogingen van extracellulair dopamine na behandeling met amfetamine dan promiscue woelmuizen. We onderzochten vervolgens of door amfetamine geïnduceerde toename van extracellulair dopamine parenbindingen kon veroorzaken in monogame woelmuizen. We vonden dat, ondanks het toenemen van dopamine in de nucleus accumbens, de toediening van amfetamine geen paar-bindingen induceerde in mannelijke prairie-woelen tenzij de dieren voorbehandeld waren om D1-receptoractivering te voorkomen, waarvan bekend is dat het de vorming van paar-binding remt. Deze resultaten ondersteunen suggesties dat sociale hechting en middelenmisbruik een gemeenschappelijk neuraal substraat delen.

vakken

Seksueel naïeve volwassen prairie en weidewalsen werden gebruikt om de effecten van amfetaminebehandeling op extracellulaire niveaus van dopamine en de dopaminemetabolieten DOPAC en HVA in de nucleus accumbens te beoordelen. Onderwerpen waren in gevangenschap gefokte mannetjes die afstamden van populaties uit Zuid-Illinois. Kolonies werden periodiek overschreden om genetische variabiliteit te behouden. Pups werden gespeend op ~ 21-dagen en gehuisvest in paren van hetzelfde geslacht in plastic schoenendoos-stijlkooien (20 × 50 × 40 cm) met een 14L: 10D-fotoperiode en ad libitum voedsel (Purina rabbit chow aangevuld met zwarte olie zonnebloempitten) en water. Dieren werden wekelijks overgebracht naar schone kooien. De soorten en geslachten werden afzonderlijk gehuisvest. Alle procedures werden goedgekeurd door het Institutional Animal Care and Use Committee van de Florida State University.

Microdialyseprobe constructie en implantatie

Microdialyseprobes werden geconstrueerd zoals eerder beschreven (Curtis et al., 2003) behalve dat het actieve gebied 1.5 mm was en de afkapwaarde van het molecuulgewicht 18Kd was. Probes met dit ontwerp hebben een dopamine-terugwinning van 5-7%. Probes werden stereotaxisch geïmplanteerd in de linker nucleus accumbens (coördinaten van bregma: anterieure 2.1 mm, laterale 0.6 mm, ventrale 6.3 mm) onder natriumpentabarbitolanesthesie (1 mg / 10 kg lichaamsgewicht) en de dieren mochten overnacht herstellen. Probes werden continu geperfuseerd met 2.3 ul / min met een oplossing isotoon voor natrium, kalium, calcium en magnesium (144 mM NaCl, 2.8 mM KCl, 1.2 mM CaCl₂en 0.9 mM MgCl₂ (Sved en Curtis, 1993)).

Monsterverzameling en dialysaatanalyse

Dialysaatmonsters werden verzameld in flesjes die 5ul van 0.1N perchloorzuur bevatten en onmiddellijk ingevroren bij -80 ° C tot analyse. Dialysaatniveaus van dopamine, DOPAC en HVA werden bepaald met behulp van hoge prestatie vloeistofchromatografie (HPLC) met elektrochemische detectie (ECD, ESA, Inc., Chelmsford MA, VS). Voor elk monster werd 45ul van dialysaat op kolom geïnjecteerd. Analyten werden gescheiden met behulp van een Alliance Separations Module (Waters, Inc., Milford MA, VS), en een MD-150 kolom (ESA, Inc.) met een mobiele fase (stroomsnelheid 0.7 ul / min) bestaande uit 75 mM natriumdiwaterstof. fosfaatmonohydraat (EM Science, Washington, PA, VS), 1.7 mM 1-octaansulfonzuur natriumzout (Sigma, St. Louis, MO, VS), 0.01% triethylamine (Aldrich, VS), 25uM EDTA (Fisher, Pittsburgh, PA , VS), pH aangepast tot 3.0 met ~ 2ml / l van 85% fosforzuur (Fisher). Analytdetectie werd bereikt door eerst de monsters te oxideren bij 400mV, gevolgd door reductie bij -350mV. DOPAC en HVA werden gekwantificeerd met behulp van oxidatiepieken bij lage versterking, terwijl dopamine werd gekwantificeerd met behulp van reductiepieken bij hoge versterking. Piekgebieden werden omgezet in hoeveelheden (pg analyt / 45 ul, niet gecorrigeerd voor probe-herstel) door vergelijkingen met pieken geproduceerd met behulp van standaarden met bekende concentratie. De kwantificatielimiet voor dopamine was ~ 2 pg / 45 ul injectie en de detectiegrens was ~ 0.5 pg / 45 ul injectie.

Acute effecten van perifere amfetamine behandeling

Na overnacht herstel werden vier 20-minieme basislijnmonsters verzameld, waarna elk mannetje een intraperitoneale (ip) injectie kreeg van 200ul / 40g lichaamsgewicht van zoutoplossing of van zoutoplossing die 3mg / kg amfetamine bevatte. Monsters werden vervolgens gedurende drie uur verzameld met intervallen van twintig minuten en geanalyseerd met behulp van HPLC-ECD.

Effecten van amfetamine binnen nucleus accumbens

Twee extra groepen mannetjes van elke soort werden gebruikt om de effecten van amfetamine direct in de NAcc via omgekeerde microdialyse te onderzoeken terwijl monsters voor dopamine-analyse werden verzameld. In de eerste groep, na basismonsters, werd de dialysevloeistof overgeschakeld naar één die 1 mM amfetamine bevat gedurende drie bemonsteringsperioden van twintig minuten gevolgd door terugkeer naar standaard dialysevloeistof gedurende nog eens twee uur. Dit experiment was bedoeld om maximaal gestimuleerde kortetermijnrespons op behandeling met amfetamine te beoordelen. In de tweede groep, na basismonsters, werd de dialysevloeistof vervangen door een die 100 uM amfetamine bevatte. Daarna namen de amfetaminewaarden toe door de concentratie na elk tweede monster te verhogen. De geteste amfetamineconcentraties waren 0, 100, 200, 400 en 800 uM en 1 mM. Omdat het ongeveer 12 minuten vergde voordat een nieuwe concentratie amfetamine het actieve gebied van de sonde bereikte na veranderingen tussen oplossingen, was het eerste monster bij elke concentratie een overgangsmonster, terwijl de doelconcentratie van amfetamine drie minuten vóór, aanwezig was, en vervolgens gedurende de tweede bemonsteringsperiode bij elke concentratie. Dit experiment is ontwikkeld om langdurige reacties op de behandeling met amfetamine te testen.

Beoordeling van plaatsing van microdialyseprobes

Aan het einde van de periode van de microdialysebemonstering kregen de dieren een overdosis natriumpentabarbitol en werden de hersenen verwijderd voor beoordeling van probe-plaatsingen. Hersenen werden gesegmenteerd bij 40μm op een cryostaat en secties door het NAcc werden ontdooid op microscoopglaasjes. Plaatsing van de sonde werd beoordeeld in vers gemonteerd weefsel, of in sommige gevallen, in nissl gekleurd weefsel. Bepaling van de plaatsing werd gemaakt met behulp van de regionale afbakeningen beschreven door Paxinos en Watson (1998). Het genu van het corpus callosum werd gebruikt om anterior af te lijnen van posterieure plaatsing binnen de NAcc. Probes met sporen mediaal naar de laterale ventrikel werden beschouwd als zijnde in de NAcc-schaal, terwijl die met sporen lateraal naar de ventrikel werden beschouwd als zijnde in de NAcc-kern. Voor opname in de studie moest ten minste 80% van het actieve gebied zich binnen de kern of shell bevinden. Dieren met sondes die grote delen van meer dan één regio overspanden, werden uitgesloten.

Effecten van behandeling met amfetamine op de vorming van partnervoorkeuren

In het eerste experiment kregen mannelijke prairiewolven (n = 7-10 / groep) ip-injecties met 200 ul / 40 g lichaamsgewicht van zoutoplossing of van zoutoplossing met 0.5, 1.0 of 3.0 mg / kg amfetamine. Elk mannetje werd vervolgens gepaard met een seksueel niet-receptieve, ovariectomized vrouw van vergelijkbare grootte en leeftijd voor zes uur niet-seksuele samenwoning. Interacties tussen leden van elk paar werden op video gefilmd voor daaropvolgende verificatie dat paring niet plaatsvond tijdens samenwonen en om mogelijke gedragstekorten te bepalen die werden veroorzaakt door medicamenteuze behandeling.

Direct na de samenlevingsperiode van zes uur werd elk mannetje getest op een partnervoorkeur (Williams et al., 1992). Het apparaat voor de partnervoorkeurstest bestond uit een neutrale kooi (20 × 50 × 40 cm) verbonden door buizen aan twee identieke kooien, waarvan één de bekende vrouwelijke partner bevatte, terwijl de andere een onbekende vrouw bevatte waarmee het mannetje nooit had geopereerd . Vrouwtjes werden vastgebonden in hun respectieve kooien en hadden dus geen contact met elkaar, terwijl het mannelijke subject onbelemmerde toegang had tot alle drie de kooien. Een aangepast computerprogramma (R. Henderson, de Florida State University) met behulp van een reeks lichtstralen over de verbindingsbuizen bewaakte de beweging van het mannetje onder de kooien. Testen duurde voor 3 h. Nogmaals, de dieren werden op video opgenomen voor gedetailleerde gedragsanalyse. De variabelen die werden beoordeeld, omvatten de tijd die in nauw contact met elk stimulusvrouwtje is doorgebracht als maat voor het gedrag van de aangeslotene, de hoeveelheid tijd doorgebracht in de neutrale kooi als een maat voor algemeen niet-sociaal gedrag en het aantal kruisingen tussen kooien als maatstaf voor algemene activiteit.

In het tweede experiment werden mannelijke prairiewolmijten geïnjecteerd (ip) met 100 ug / kg SCH23390, een D1-type dopaminereceptorantagonist. Dertig minuten later ontving elk mannetje een drager of 1mg / kg amfetamine (ip), werd het gepaard met een vrouwtje voor 6 h en vervolgens getest op een partnervoorkeur zoals hierboven beschreven.

Data-analyse

Absolute hoeveelheden dialysaat dopamine werden gebruikt voor species, regionale en tussen behandelingsgroepenvergelijkingen van basislijnhoeveelheden door Analysis of Variance (ANOVA) (Statistica). Voor deze vergelijkingen werd het gemiddelde van de vier basislijnmonsters voor elk dier gebruikt. Gedetailleerde beschrijvingen van de verschillende combinaties van factoren die in de ANOVA's worden gebruikt, worden samen met de resultaten gepresenteerd. Soortenvergelijkingen voor basale DOPAC en HVA werden gemaakt met behulp van onafhankelijke t-tests.

Voor alle andere vergelijkingen werden de hoeveelheden dopamine of zijn metabolieten in elk basislijn- en post-amfetaminemonster uitgedrukt als een percentage van de gemiddelde basislijnhoeveelheid. Deze waarden werden vervolgens gebruikt in ANOVA's met herhaalde metingen met verandering in analythoeveelheid in de tijd als de herhaalde meting. In een klein aantal gevallen was het nodig om waarden voor ontbrekende monsters te schatten om analyses met herhaalde metingen te gebruiken. In deze gevallen werd het gemiddelde van alle monsters voor de juiste tijdsperiode berekend. Mediane interpolatie werd vervolgens gebruikt om een ​​tweede schatting van de ontbrekende waarde te genereren. Het gemiddelde van deze twee waarden werd vervolgens gebruikt om de ontbrekende steekproefwaarde te vervangen. Geen enkel dier dat in de analyses werd opgenomen, had op deze manier meer dan één monsterwaarde gegenereerd. Post-hocanalyses van Student-Neuman-Keuls (SNK) werden gebruikt om significante hoofdeffecten of interacties verder te onderzoeken (p <0.05). Opnieuw worden bij de resultaten beschrijvingen gepresenteerd van de verschillende factoren die in de ANOVA's worden gebruikt. Om een ​​monster als significant verschillend van de basislijn te beschouwen, moest dat monster significant verschillen van ten minste drie van de vier basislijnmonsters zoals beoordeeld door SNK post-hocanalyse. Behandelingseffecten op partnervoorkeuren werden beoordeeld met behulp van gepaarde t-tests om de groepsgemiddelden te vergelijken voor de hoeveelheid tijd doorgebracht in nauw contact met de partner versus met de vreemdeling. Onderzoek naar ander gedrag tijdens de partnervoorkeurstest werd gedaan met behulp van ANOVA's gevolgd door SNK post-hocanalyses wanneer significante hoofdeffecten of interacties werden gevonden.

Vergelijkingen van soorten, regio en subkern van basale dopaminewaarden

Een drieweg-ANOVA werd gebruikt om baseline-dopaminegehalten te vergelijken. Een totaal van 48-dieren voldeed aan de criteria voor het plaatsen van sondes (Figuur 1) voor opname in de soort (n = 20 weidewalsen; 28 prairie-woelmuizen), regio (n = 29 rostraal; 19 caudaal) en sub-nucleus (n = 18 kern; 30 schaal) vergelijkingen. Basale extracellulaire dopamine (Tabel 1) verschilde niet tussen soorten (F_1,40 = 0.08, p = 0.78), sub-kernen (F_1,40 = 0.85, p = 0.36) of rostraal / caudaal niveaus (F_1,40 = 0.33, p = 0.57) en er waren geen statistisch significante interacties.

Soortenvergelijkingen na toediening van perifere amfetamine

Mannelijke weiden en prairiewolken ontvingen een 200ul / 40g-lichaamsgewicht van zoutoplossing ip (n = 5 voor elke soort) of van zoutoplossing met 3 mg / kg amfetamine (n = 8 weidewol, 6 prairie-woelmuizen). Twee-weg ANOVA met behulp van species en behandeling als factoren onthulden geen verschillen in baseline dopamine niveaus (Tabel 2) tussen soorten (F_1,23 = 1.29, p = 0.27) of tussen behandelingsgroepen (F_1,23 = 0.97, p = 0.33), hoewel er een significante interactie was (F_1,23 = 5.11, p = 0.04). De post-hoc beoordeling van de interactie bracht geen significante paarsgewijze verschillen aan het licht binnen soort of tussen behandelingsgroepen, hoewel er een marginaal verschil was tussen de amfetamine- en zoutgroepen voor weidewalsen (p = 0.08).

Perifere toediening van 3mg / kg amfetamine verhoogde de extracellulaire dopaminespiegels in de NAcc in beide soorten (F_1,15 = 7.27, p <0.02); de omvang en duur van de toename verschilden echter (soortvergelijking F_1,15 = 17.10, p <0.01; soort door tijdinteractie F_12,180 = 2.24, p <0.02) tussen soorten (Figuur 2). In prairiewolven verhoogde amfetamine extracellulair dopamine tot ongeveer 275% van de basislijn, en hoewel er een geleidelijke afname was, bleven de dopaminegehalten significant boven de basislijn voor ten minste 5-bemonsteringsperioden van twintig minuten. Daarentegen verhoogde amfetamine de extracellulaire dopamine slechts tot ongeveer 175% van de basislijn in weidevogels, en waren de niveaus significant verhoogd ten opzichte van de basislijn gedurende slechts 40 minuten. Dopamine niveaus waren onveranderd na behandeling met saline in beide soorten. Het patroon werd gezien voor absolute hoeveelheden dopamine alsook voor procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde. Toen de absolute hoeveelheid dopamine die in elk monster werd teruggewonnen, werd vergeleken tussen prairie en weidevogels die een amfetamine behandeling kregen, was er een significant soorteffect (F_13,117 = 8.09, p <0.001). Bij vergelijking van individuele tijdstippen waren er geen soortverschillen tussen de basislijnwaarden, maar veldmuizen vertoonden grotere absolute hoeveelheden extracellulaire dopamine (30.5 ± 9.8 pg / monster) na toediening van amfetamine dan veldmuizen (18.7 ± 4.2 pg / monster) .

Soortenvergelijkingen voor plaatsspecifieke toediening van amfetamine

Plaatsgebonden toediening van 1mM-amfetamine in de NAcc via omgekeerde microdialyse verhoogde de extracellulaire dopaminespiegels significant tot ongeveer 2000% van de basislijn in beide soorten (n = 3 weidevliegen en 6 prairiewolven; Figuur 3A). Verder waren de grootheden en duur van de responsen in beide soorten vergelijkbaar. Evenzo werden geen soortverschillen gevonden wanneer de amfetamineconcentratie langzaam werd verhoogd gedurende meerdere uren (n = 4 weidewol en 4 prairiewolven; Figuur 3B). In dit experiment verhoogde reverse dialyse van 100 uM amfetamine extracellulair dopamine tot ongeveer 700% van de basislijn. Dat niveau van dopamine-afgifte was aanhoudend, maar nam niet verder toe ondanks een eventuele vertienvoudiging van de amfetamineconcentratie. Er waren geen verschillen in basaal extracellulair dopamine tussen experimentele groepen (F_1,13 = 0.001, p = 0.97) of tussen soorten (F_1,13 = 0.001, p = 0.98)

Amfetamine effecten op dopamine metabolieten in NAcc

Over het algemeen waren er geen soortverschillen in basislijnniveaus van DOPAC (prairie 1159.7 ± 295.9, weide 1011.2 ± 171.4; t = 0.56, p = 0.58) of HVA (prairie 1033.5 ± 162.2, weide 976.8 ± 165.7; t = 0.24, p = 0.81). Perifere toediening van amfetamine veroorzaakte een significante afname van extracellulaire niveaus van DOPAC (F._12,108 = 13.54, p <0.001) (Figuur 4A). Net als dopamine was de responsgrootte kleiner en de duur korter in weidevluchten vergeleken met die voor prairiewolven. Site-specifieke toediening van 1mM amfetamine in NAcc via reverse dialyse verminderde significant extracellulaire DOPAC-niveaus (F_12,132 = 23.06, p <0.001) in beide soorten (Figuur 4B). Niveaus bleven onder druk gedurende de test ondanks het feit dat de amfetamineoplossing na slechts drie monsters werd vervangen door normale dialysevloeistof. Verhoogde verhogingen van amfetamine in de NAcc produceerden een vergelijkbaar patroon van afname van extracellulaire DOPAC-niveaus (F._12,48 = 15.70, p <0.001); dit toedieningsprotocol produceerde echter een significant effect van soorten (F._1,4 = 17.18, p <0.02) en een soort door behandelingsinteractie (F._12,48 = 2.24, p <0.03). Hoewel beide groepen een afname van extracellulaire DOPAC vertoonden, was het effect robuuster in weidemuizen (Figuur 4C). Extracellulaire niveaus van HVA werden niet beïnvloed door perifere of plaatsspecifieke toediening bij beide soorten (alle p-waarden> 0.20, gegevens niet getoond).

Amfetamine-effecten op paarbinding

Zoals verwacht vertoonden met zoutoplossing behandelde mannen die gedurende zes uur niet-seksueel contact waren blootgesteld aan een vrouw die geen ovariectomie had, niet-selectieve verwantschap (Figuur 5A) wanneer vervolgens een keuze werd gegeven tussen het bekende vrouwtje en een onbekend ovariëctomie vrouwtje (t = 0.69, p = 0.51). Behandeling met amfetamine bij een van de drie doses leidde ook niet tot een partnervoorkeur (0.5 mg / kg: t = 0.71, p = 0.50; 1.0 mg / kg: t = 1.26, p = 0.29; 3 mg / kg: t = 0.05 , p = 0.96). Wanneer echter 1 mg / kg amfetamine werd toegediend na voorbehandeling met de D1-type dopamine-receptorantagonist SCH23390 (Figuur 5B), lieten mannen een voorkeur zien voor contact met de partner (t = 2.46, p <0.05). Dieren die SCH23390 kregen, gevolgd door een injectie met zoutoplossing, vertoonden niet-selectief affiliatief gedrag dat vergelijkbaar was met dat van andere controlemannetjes (t = -0.43, p = 0.68). Er waren geen duidelijke gedragsstoornissen geassocieerd met een van de behandelingen (Tabel 3). In het bijzonder was de totale tijd doorgebracht in nauw contact met de twee vrouwtjes niet verschillend tussen groepen (F_5,46 = 0.46, p = 0.80). Niet-sociaal gedrag zoals tijd doorgebracht in de neutrale kooi (F_5,46 = 0.25, p = 0.94) en locomotorische activiteit (F_5,46 = 1.46, p = 0.23) werden ook niet beïnvloed door de behandeling.

Soorten verschillen in NAcc dopamine reactie op amfetamine

Mannelijke prairie-woelmuizen hadden een meer robuuste en langdurige verlenging van extracellulair dopamine in de NAcc na perifere toediening van amfetamine dan weidevliegen. Deze waarneming suggereert dat monogame woelmuizen gevoeliger kunnen zijn voor de effecten van amfetamine dan promiscue soorten. Bij monogame soorten kunnen de positieve versterkende effecten van geneesmiddelen zoals amfetamine dus robuuster zijn dan die van promiscue soorten. Als alternatief zouden de soortverschillen in geneesmiddel-geïnduceerde dopamine-afgifte erop kunnen duiden dat een amfetamine-dosis die voor promiscueuze volken versterkt, een dergelijke intense respons in monogame wieken zou kunnen produceren om aversief te zijn (Orsini et al., 2004). In beide gevallen zouden veranderingen in centrale pathways geassocieerd met middelenmisbruik kunnen worden versterkt in monogame soorten.

We vonden geen regionale verschillen in basale extracellulaire dopaminegehalten in weide- en weidewalsen en we hebben ook geen soortverschillen gezien wanneer amfetamine rechtstreeks in de NAcc werd toegediend. Deze resultaten leveren verder bewijs dat soortverschillen in bloedvormende systemen waarschijnlijk niet het gevolg zijn van fundamentele verschillen in dopamine-neurocircuits (Curtis et al., 2003). Integendeel, de soortverschillen komen waarschijnlijk voort uit subtiele verschillen in dopamine-afgifte of -klaring, in de verdeling of dichtheid van dopaminereceptoren, of in dopamine-interacties met andere neurotransmittersystemen (Liu en Wang, 2003; Lim en Young, 2004). Aangezien amfetamine de dopaminetransporter beoogt (Jones et al., 1998), suggereert het ontbreken van soortverschillen in gestimuleerde niveaus in reactie op plaatsspecifieke amfetaminetoediening dat de soorten niet verschillen in de dichtheid of functie van dopaminetransporters. Oppervlakkig gezien suggereert het gebrek aan soortverschillen als reactie op aanhoudende toediening van amfetamine dat de soorten niet verschillen in hun capaciteiten om dopamine te produceren. Het soortverschil in extracellulaire DOPAC na aanhoudende amfetaminebehandeling zou echter tegen een dergelijke interpretatie kunnen redeneren (Jones et al., 1998). Net als dopamine waren de effecten van amfetamine op extracellulaire DOPAC groter en langer in prairiewolken dan in weidevliegen na perifere toediening, maar wanneer amfetamine direct in NAcc werd toegediend, was er een grotere DOPAC-afname in weidewalsen. Gezien het gebrek aan soortverschillen in extracellulair dopamine na behandeling met amfetamine bij dezelfde dieren, is het onduidelijk hoe deze resultaten moeten worden geïnterpreteerd. Een mogelijkheid is dat de grotere afname van extracellulaire DOPAC na plaatsspecifieke amfetaminetoediening in weidevogels de lagere niveaus van intracellulair dopamine in promiscueuze woelmuizen kan weerspiegelen. Opgemerkt moet worden dat we de mogelijkheid niet kunnen uitsluiten dat de soortverschillen die worden waargenomen na toediening van perifere amfetamine eenvoudigweg verschillen in de soort in het vermogen om amfetamine te metaboliseren kunnen weergeven.

Amfetamine en paarbinding

De tweede belangrijke bevinding in de huidige studie was dat behandeling met amfetamine geen partnervoorkeuren induceerde in de afwezigheid van D1 dopamine-receptorblokkade. Op het eerste gezicht is dit een onverwacht resultaat. Verhogingen van extracellulair dopamine in NAcc zijn gecorreleerd met de vorming van een paarbindingen (Gingrich et al., 2000), en kortstondige activatie van de mesolimbische route is voldoende om partnervoorkeuren te induceren (Gingrich et al., 2000; Aragona et al., 2003; Curtis en Wang, 2005; Aragona et al., 2006). Aangezien de microdialyse resultaten aantonen dat de behandeling met amfetamine de dopamine-afgifte in de wilde polen van prairie verhoogt, a priori men zou kunnen voorspellen dat amfetaminebehandeling paar-bindingen zou veroorzaken. Waarom heeft amfetamine dan geen partnervoorkeuren veroorzaakt?

Het antwoord kan liggen in de relatieve rollen die activering van dopamine-receptoren van het D1- en D2-type in pair-bonding spelen (Aragona et al., 2003). Vroege studies naar de betrokkenheid van dopamine bij pair-bonding suggereerden dat, hoewel de activering van D2-receptoren de vorming van een paarbindingen vergemakkelijkt, D1-receptoren niet bij dit proces betrokken waren (Wang et al., 1999). Daaropvolgend werk heeft echter aangetoond dat activering van dopamine-receptoren van het D1-type daadwerkelijk de vorming van partnervoorkeuren veroorzaakt, geïnduceerd door farmacologische activering van D2-receptoren of door paring (Aragona et al., 2006). Deze tegengestelde modulatie wordt geïllustreerd door het feit dat de dopaminereceptoragonist apomorfine paarbindingen op een dosisafhankelijke manier induceert (Aragona et al., 2006). Bij lage concentraties bindt apomorfine zich voornamelijk aan D2-receptoren, wat het koppelen van het paar vergemakkelijkt. Bij hogere concentraties bindt apomorfine echter ook aan D1-receptoren, waardoor de effecten van D2-activering teniet worden gedaan. Een vergelijkbaar resultaat zou worden verwacht voor geneesmiddelen zoals amfetamine die in wezen globale verhogingen van extracellulair dopamine produceren (Becker, 1990; Young en Rees, 1998; Yurek et al., 1998). Het is onwaarschijnlijk dat een dergelijke verhoging preferentiële activering van slechts een specifieke subset van dopaminereceptoren veroorzaakt, maar eerder niet-specifieke activering van alle dopaminereceptoren opwekt. Omdat gelijktijdige activering van D1- en D2-receptoren schadelijk is voor pair-bonding (Aragona et al., 2006), amfetamine-geïnduceerde dopamine-afgifte induceert geen partnervoorkeuren in afwezigheid van D1-blokkade. Eerdere behandeling met een D1-antagonist leidt echter in de eerste plaats tot D2-activering na amfetamine en dus worden partnervoorkeuren uitgedrukt na gelijktijdige behandeling met beide geneesmiddelen.

Deze resultaten helpen ook om de rol van D1-receptoren in pair-bonding uit te werken. Hoewel er goede aanwijzingen zijn dat de activering van D1 de vorming van paarobligaties remt en een belangrijke rol speelt bij het afwijzen van potentiële nieuwe partners (Aragona et al., 2006; Curtis et al., 2006), voorheen, was het onbekend of blokkade van D1-receptoren alleen voldoende was om paar-bindingen te induceren. In de huidige studie leidde de D1-blokkade alleen niet tot de vorming van partnervoorkeuren. Dus, in de afwezigheid van D2-activering, is het eenvoudigweg verminderen van de D1-activering niet voldoende om paarsgewijs binden te realiseren.

Opgemerkt moet worden dat de effecten van D1-blokkade niet het gevolg waren van gedragsonderdrukking tijdens de keuzetest. In één onderzoek produceerde de dosis D1-antagonist die hier werd gebruikt enige motorische kortstondigheid (Weatherford et al., 1990). We vonden echter geen duidelijke motorische tekortkomingen; behandelde mannen verschilden niet van controlemannen in niet-sociaal gedrag tijdens de partnervoorkeurstest. Dit kan verschillen in de timing van tests weerspiegelen. In de huidige studie waren er minstens 30 minuten tussen de injectie van het geneesmiddel en het begin van gedragsinteracties en de kritische afhankelijke variabele werd pas na 6-9 uren na de medicamenteuze behandeling beoordeeld. De toename in tijd doorgebracht met de vertrouwde partner was dus niet het gevolg van veranderingen in het algemene sociale contact, de locomotorische activiteit of de tijd doorgebracht in isolatie. Het verschil in affiliatief gedrag was eerder het gevolg van een overstap van niet-selectieve affiliatie naar een voorkeur voor contact met de partner. Het is ook mogelijk dat D1 gedrag tijdens de eerste samenlevingsperiode blokkeert. Mannen bleken tijdens het samenwonen normaal met vrouwen samen te werken. Het typische gedrag tijdens deze periode is echter dat paren gedurende de meerderheid van de samenlevingsperiode rustig in een hoek van de kooi kruipen. Dus gedragsonderdrukking zou moeilijk te detecteren zijn zonder meer invasieve maatregelen.

Zoals hierboven opgemerkt, richten verslavende stoffen zich vaak op dezelfde centrale routes die sociale binding moduleren. Hoewel de huidige studie zich richtte op het mesolimbische dopamine-systeem, moet worden opgemerkt dat centrale opiaatsystemen een rol spelen bij sociale binding (Panksepp et al., 1997), en kunnen ook doelwitten zijn van verslavende stoffen (De Vries en Shippenberg, 2002) gedeeltelijk via interacties met dopamine (Koob et al., 1998). Als wederzijdse effecten tussen drugsmisbruik en sociale binding optreden, kunnen veranderingen in het centrale functioneren die samenhangen met reacties op geneesmiddelen de vorming van paar-bindingen beïnvloeden, en omgekeerd. Misbruikbare drugs kunnen bijvoorbeeld signaleringsroutes veranderen die geassocieerd zijn met D1-receptoren (Nestler, 2001), waarvan de activering de sociale binding schaadt (Aragona et al., 2006). Zo kunnen misbruikende drugs in monogame woelingen centrale veranderingen veroorzaken die het vervolgens moeilijker maken om sociale banden te vormen. Hoe dit zich zou kunnen vertalen naar andere soorten moet nog worden bepaald, maar deze resultaten suggereren dat drugsmisbruik aanzienlijke gevolgen kan hebben voor menselijke binding.

Dit werk werd ondersteund door NIH verleent HD48462 (JTC) en MH58616 en DA19627 (ZW)

• DOPAC
• 3,4-dihydroxyfenylazijnzuur
• HVA
• homovanillinezuur
• VTA
• ventrale tegmental gebied
• NACC
• nucleus accumbens
• EDTA
• ethyleendiaminetetraazijnzuur
• ip
• intraperitoneale

Disclaimer uitgever: Dit is een PDF-bestand van een onbewerkt manuscript dat is geaccepteerd voor publicatie. Als service aan onze klanten bieden wij deze vroege versie van het manuscript. Het manuscript zal een copy-editing ondergaan, een typografie en een review van het resulterende bewijs voordat het in zijn definitieve citeervorm wordt gepubliceerd. Houd er rekening mee dat tijdens het productieproces fouten kunnen worden ontdekt die van invloed kunnen zijn op de inhoud en alle wettelijke disclaimers die van toepassing zijn op het tijdschrift.

1. Aragona BJ, Liu Y, Curtis JT, Stephan FK, Wang Z. Een cruciale rol voor dopamine accumbens dopamine bij de vorming van partnerpreferenties in mannelijke weidevliegen. J Neurosci. 2003, 23: 3483-3490. [PubMed]
2. Aragona BJ, Liu Y, Yu YJ, Curtis JT, Detwiler JM, Insel TR, Wang Z. Nucleus accumbens dopamine bemiddelt op differentiële wijze de vorming en instandhouding van monogame parenbindingen. Nat Neurosci. 2006, 9: 133-139. [PubMed]
3. Bamshad M, Novak MA, De Vries GJ. Verschillen in geslacht en soort in de vasopressine-innervatie van seksueel naïeve en ouderlijke prairieheersmotten, Microtus ochrogaster en Weidewolms, Microtus pennsylvanicus. J Neuroendocrinol. 1993, 5: 247-255. [PubMed]
4. Becker JB. Oestrogeen versterkt snel amfetamine-geïnduceerde striatale dopamine-afgifte en rotatiegedrag tijdens microdialyse. Neurosci Lett. 1990, 118: 169-171. [PubMed]
5. Bell NJ, Forthun LF, Sun SW. Gehechtheid, competenties van adolescenten en middelengebruik: ontwikkelingsoverwegingen bij de studie van risicogedrag. Subst Subst Misbruik gebruiken. 2000, 35: 1177-1206. [PubMed]
6. Curtis JT, Liu Y, Aragona BJ, Wang ZX. Dopamine en monogamie. Brain Res. 2006, 1126: 76-90. [PubMed]
7. Curtis JT, Stowe JR, Wang Z. Differentiële effecten van intraspecifieke interacties op het striatale dopamine-systeem in sociale en niet-sociale woelmuizen. Neuroscience. 2003, 118: 1165-1173. [PubMed]
8. Curtis JT, Wang Z. Ventral tegmental gebiedsbetrokkenheid bij pair bonding in mannelijke weidevliegen. Physiol Behav. 2005, 86: 338-346. [PubMed]
9. Cushing BS, Martin JO, Young LJ, Carter CS. De effecten van peptiden op de vorming van partnervoorkeuren worden voorspeld door habitat in prairie-woelmuizen. Horm Behav. 2001, 39: 48-58. [PubMed]
10. De Vries TJ, Shippenberg TS. Neurale systemen die ten grondslag liggen aan opiaatverslaving. J Neurosci. 2002, 22: 3321-3325. [PubMed]
11. Dewsbury DA. Een oefening in de voorspelling van monogamie in het veld uit laboratoriumgegevens over 42-soorten Muroid-knaagdieren. Bioloog. 1981, 63: 138-162.
12. Di Chiara G. Nucleus accumbens shell and core dopamine: differentiële rol in gedrag en verslaving. Gedrag Brain Res. 2002, 137: 75-114. [PubMed]
13. Ellickson PL, Collins RL, Bell RM. Gebruik van andere illegale drugs dan marihuana door adolescenten: hoe belangrijk is sociale binding en voor welke ethische groepen? Subst Misbruik gebruiken. 1999, 34: 317-346. [PubMed]
14. Getz LL, Carter CS, Gavish L. Het paarsysteem van de veldmuismuis, Microtus ochrogaster: veld- en laboratoriumbewijs voor pair-bonding. Gedrag Ecol Sociobiol. 1981, 8: 189-194.
15. Gingrich B, Liu Y, Cascio C, Wang Z, Insel TR. Dopamine D2-receptoren in de nucleus accumbens zijn belangrijk voor sociale hechting in vrouwelijke prairie-woelmuizen (Microtus ochrogaster) Behav Neurosci. 2000, 114: 173-183. [PubMed]
16. Gruder-Adams S, Getz LL. Vergelijking van het paarsysteem en het gedrag van de vader in Microtus ochrogaster en Microtus pennsylvanicus. J Mammal. 1985, 66: 165-167.
17. Havassy BE, Wasserman DA, Hall SM. Sociale relaties en onthouding van cocaïne in een Amerikaans behandelingsmonster. Verslaving. 1995, 90: 699-710. [PubMed]
18. Heidbreder C, Feldon J. Amfetamine-geïnduceerde neurochemische en locomotorische responsen worden differentieel uitgedrukt in de anteroposterieure as van de kern en de shell-subterritoria van de nucleus accumbens. Synapse. 1998, 29: 310-322. [PubMed]
19. Hofmann JE, Getz LL, Gavish L. Thuisaanbod overlappen elkaar en nestelen samenwonende mannelijke en vrouwelijke weidewolfmuizen. Am Midl Nat. 1984, 112: 314-319.
20. Howes SR, Dalley JW, Morrison CH, Robbins TW, Everitt BJ. Linkse verschuiving in de acquisitie van cocaïne zelftoediening bij in isolatie gefokte ratten: relatie tot extracellulaire niveaus van dopamine, serotonine en glutamaat in de nucleus accumbens en amygdala-striatale FOS-expressie. Psychopharmacology (Berl) 2000; 151: 55-63. [PubMed]
21. Insel TR. Is sociale hechting een verslavende stoornis? Physiol Behav. 2003, 79: 351-357. [PubMed]
22. Insel TR, Preston S, Winslow JT. Paring bij de monogame man: gedragsconsequenties. Physiol Behav. 1995, 57: 615-627. [PubMed]
23. Insel TR, Shapiro LE. Oxytocinereceptorverdeling weerspiegelt sociale organisatie in monogame en polygame woelmuizen. Proc Natl Acad Sci US A. 1992; 89: 5981-5985. [PMC gratis artikel] [PubMed]
24. Jones SR, Gainetdinov RR, Jaber M, Giros B, Wightman RM, Caron MG. Diepgaande neuronale plasticiteit als reactie op inactivatie van de dopaminetransporter. Proc Natl Acad Sci US A. 1998; 95: 4029-4034. [PMC gratis artikel] [PubMed]
25. Kaestner R. De effecten van cocaïne en marihuana op het huwelijk en de stabiliteit van het huwelijk. Werkdocument van het Nationaal Bureau voor economisch onderzoek nr. 5038; 1995.
26. Kalivas PW, Duffy P. Herhaalde cocaïneadministratie verandert extracellulair glutamaat in het ventrale tegmentale gebied. J Neurochem. 1998, 70: 1497-1502. [PubMed]
27. Kandel DB, Rosenbaum E, Chen K. Effect van maternaal drugsgebruik en levenservaringen op pre-adolescente, van kinderen geboren tot tienermoeders. J Huwelijk Fam. 1994, 56: 325-340.
28. Koob GF, Sanna PP, Bloom FE. Neurowetenschap van verslaving. Neuron. 1998, 21: 467-476. [PubMed]
29. Lende DH, Smith EO. Evolutie ontmoet biopsychosocialiteit: een analyse van verslavend gedrag. Verslaving. 2002, 97: 447-458. [PubMed]
30. Lim MM, Nair HP, Young LJ. Soorten en geslachtsverschillen in de hersendistributie van corticotropine-releasing factor receptor subtypen 1 en 2 in monogame en promiscue veldmuisdieren. J Comp Neurol. 2005, 487: 75-92. [PMC gratis artikel] [PubMed]
31. Lim MM, Young LJ. Vasopressine-afhankelijke neurale circuits die ten grondslag liggen aan de vorming van paarbindingen in de monogame prairiewolf. Neuroscience. 2004, 125: 35-45. [PubMed]
32. Liu Y, Wang ZX. Nucleus accumbens oxytocine en dopamine werken samen om de vorming van paarlobbigen in vrouwelijke volken te reguleren. Neuroscience. 2003, 121: 537-544. [PubMed]
33. Nestler EJ. Moleculaire basis van langetermijnplasticiteit ten grondslag aan verslaving. Nat Rev Neurosci. 2001, 2: 215-215. [PubMed]
34. Orsini C, Buchini F, Piazza PV, Puglisi-Allegra S, Cabib S. Gevoeligheid voor amfetamine-geïnduceerde plaatsvoorkeur wordt voorspeld door de reactie van de locomotor op nieuwheid en amfetamine in de muis. Psychopharmacology (Berl) 2004; 172: 264-270. [PubMed]
35. Panksepp J, Knutson B, Burgdorf J. De rol van emotionele hersensystemen bij verslavingen: een neuro-evolutionair perspectief en een nieuw 'zelfrapportage' diermodel. Verslaving. 2002; 97: 459-469. [PubMed]
36. Panksepp J, Nelson E, Bekkedal M.Hersensystemen voor de bemiddeling van sociale scheiding-nood en sociale beloning - Evolutionaire antecedenten en neuropeptide-tussenpersonen. Integratie met Neurobiol. 1997; 807: 78-100. [PubMed]
37. Paxinos G, Watson C. De hersenen van ratten in stereotaxische coördinaten. Vierde druk. New York: Academic Press; 1998.
38. Recio Adrados JL. De invloed van familie, school en leeftijdsgenoten op drugsgebruik door adolescenten. Int J Addict. 1995, 30: 1407-1423. [PubMed]
39. Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC. Drugs van misbruik en stress veroorzaken een algemene synaptische aanpassing in dopamine-neuronen. Neuron. 2003, 37: 577-582. [PubMed]
40. Self DW, Barnhart WJ, Lehman DA, Nestler EJ. Tegenover modulatie van cocaïnezoekend gedrag door D1- en D2-achtige dopaminereceptoragonisten. Wetenschap. 1996, 271: 1586-1589. [PubMed]
41. Self DW, Genova LM, Hope BT, Barnhart WJ, Spencer JJ, Nestler EJ. Betrokkenheid van cAMP-afhankelijke proteïnekinase in de nucleus accumbens bij cocaïne zelftoediening en terugval van cocaïnezoekend gedrag. J Neurosci. 1998, 18: 1848-1859. [PubMed]
42. Shapiro LE, Dewsbury DA. Verschillen in affiliatief gedrag, paarbinding en vaginale cytologie bij twee soorten mieren (Microtus ochrogaster en M. montanus) J Comp Psychol. 1990, 104: 268-274. [PubMed]
43. Sved AF, Curtis JT. Aminozuur-neurotransmitters in nucleus tractus solitarius: een in vivo microdialyseonderzoek. J Neurochem. 1993, 61: 2089-2098. [PubMed]
44. Wang Z. Soorten verschillen in de vasopressine-immunoreactieve routes in de bedkern van de stria-terminus en mediale amygdaloidekern in prairieheersmotten (Microtus ochrogaster) en weidewormen (Microtus pennsylvanicus) Gedrag Neurosci. 1995, 109: 305-311. [PubMed]
45. Wang Z, Smith W, Major DE, De Vries GJ. Verschillen in geslacht en soort in de effecten van samenwonen op de expressie van vasopressine in de bedkern van de stria-terminis in veldmuizen (Microtus ochrogaster) en weidewormen (Microtus pennsylvanicus) Brain Res. 1994, 650: 212-218. [PubMed]
46. Wang Z, Yu G, Cascio C, Liu Y, Gingrich B, Insel TR. Dopamine D2 receptor-gemedieerde regulatie van partnervoorkeuren in vrouwelijke weidewolftjes (Microtus ochrogaster): een mechanisme voor pair bonding? Gedrag Neurosci. 1999, 113: 602-611. [PubMed]
47. Weatherford SC, Greenberg D, Gibbs J, Smith GP. De potentie van D-1 en D-2 receptorantagonisten is omgekeerd evenredig met de beloningswaarde van schijn-gevoede maïsolie en sucrose bij ratten. Pharmacol Biochem Behav. 1990, 37: 317-323. [PubMed]
48. Williams JR, Catania KC, Carter CS. Ontwikkeling van partnervoorkeuren in vrouwelijke weidewormen (Microtus ochrogaster): de rol van sociale en seksuele ervaring. Horm Behav. 1992, 26: 339-349. [PubMed]
49. Yamaguchi K, Kandel DB. Over de oplossing van rolincompatibiliteit - een analyse van de geschiedenis van de levensgebeurtenis van gezinsrollen en marihuanagebruik. Ben J Sociol. 1985; 90: 1284-1325.
50. Young AM, Rees KR. Dopamine-afgifte in het amygdaloid-complex van de rat, bestudeerd door micadialyse in de hersenen. Neurosci Lett. 1998, 249: 49-52. [PubMed]
51. Yun IA, Wakabayashi KT, Fields HL, Nicola SM. Het ventrale tegmentale gebied is vereist voor het gedrag en de nucleus accumbens neuronale schietreacties op stimulerende aanwijzingen. J Neurosci. 2004, 24: 2923-2933. [PubMed]
52. Yurek DM, Hipkens SB, Hebert MA, Gash DM, Gerhardt GA. Leeftijdgerelateerde afname van striatale dopamine-afgifte en motorische functie bij bruine Noorwegen / Fischer 344 hybride ratten. Brain Res. 1998, 791: 246-256. [PubMed]
53. Zocchi A, Girlanda E, Varnier G, Sartori I, Zanetti L, Wildish GA, Lennon M, Mugnaini M, Heidbreder CA. Dopamine-respons op misbruik drugs: een shell-core onderzoek in de nucleus accumbens van de muis. Synapse. 2003, 50: 293-302. [PubMed]